ANEMIA MEGALOBLASTICA

DRA. KATYA URRUTIA CUARESMA

DR.MARTIN GUTIERREZ MENDEZ
DR.DANDY CONCHA VALENCIA
CAUSAS DE MACROCITOSIS NO MEGALOBLASTICA
1) AUMENTO DE LA ERITROPOYESIS NORMAL
anemia hemolítica
anemia posthemorragica
2) AUMENTO DE LA SUPERFICIE ERITROCITARIA
hepatopatía crónica
Ictericia obstructiva
Postesplenectomia
3) Aplasia medular
4) Diseritropoyesis
5) Hábitos tóxicos: Alcoholismo, tabaquismo.
6) Hipotiroidismo
7) Mieloptisis
8) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
 METABOLISMO DE LA COBALAMINA
 Necesidades diarias 2 y 5 ug.

 No varia con la edad y sexo.

 Cobalamina total: 2-5 mg ( 1mg en hígado, las reservas se agotan en 3-4 años).

 Fuentes de cobalamina son de origen animal (carne, huevo, queso, pescado y

crustáceos).

 Dieta normal contiene 15 a 30 ug; se absorven 2 a 5 ug.

 Formas activas de cobalamina: hidroxicobalamina(preparado farmacológico);

desoxiadenosilcobalamina (hígado de mamífero); Metilcobalamina(Plasma);
Cianocobalamina o Vitamina B12( preparado farmacológico).
 METABOLISMO DE LA COBALAMINA
ABSORCIÓN
1.-COBALOFILINAS: Secretadas por las glándulas salivales y
mucosa gástrica y fijan cualquier tipo de cobalamina activa.
2.-FACTOR INTRINSECO: Secretada por células parietales
gástricas se une a la cobalamina activa.
3.- RECEPTOR CELULAR: Se halla en la membrana de las células
del yeyuno y fija el complejo Cbl-FI para que pueda ser internalizado.
 METABOLISMO DE LA COBALAMINA
PROCESO DE ABSORCIÓN
Etapa salival: liberación de la cobalamina a partir de los alimentos.

Etapa gástrica: Unión de la cobalamina a las cobalofilinas.

Etapa duodenal: proteólisis de la Cobalamina-cobalofilina por efecto de una

proteasa pancreática y liberación de la cobalamina que se une al factor
intrínseco.

Etapa yeyunal: Unión de complejo Cbl-FI a receptores(R) del epitelio

intestinal, Cbl-FI-R, es internalizado y en la célula se libera Cobalamina.
 METABOLISMO DE LA COBALAMINA

TRANSPORTE Y UTILIZACIÓN

1) TRANSCOBALAMINA II: transportador específico.

2) COBALOFILINAS: fijan la cobalamina pero no la transportan.

 FUNCIONES DE LA COBALAMINA
 Los que utilizan metilcobalamina (conversión de
homocisteina en metionina).

 Los que utilizan 5’ desoxiadenosil B12 (isomerización

de metilmalonil- Co A a succinil-Co A).
Un déficit de B12 o de folato producirá un aumento de homocisteina; a partir de la metionina se forma las adenosin metionina que es muy importante para el sistema nervioso central donde participa en reacciones de metilación esto explica las manifestaciones neurológicas del déficit de B12, aunque parece que el déficit de folato también debería afectar a la síntesis de SAM las
complicaciones neurológicas son muy raras en el déficit de folato.
 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
 Su forma activa es el tetrahidrofolato(THF).

 Los derivados activos del THF a excepción del ácido folínico nunca
se encuentran fuera del organismo.

 El de los alimentos y medicamentos debe previamente ser reducido

a THF para ser utilizado.
 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
 Las fuentes son de origen vegetal ( espinaca, lechuga, coles, plátanos,
limones, etc.)

 Requerimientos: 50-100 ug ( incrementa en embarazo y lactancia hasta

500 y 300 ug/día).

 La dieta contiene 200-400 ug/día.

 Reserva es el hígado y no dura más de 3 meses.

 Circula en el plasma en forma de metil THF ( 6-20ug/L) y en el eritrocito

es de 250 a 1000 ug/L.
 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
ABSORCIÓN:
Debido a que los alimentos contienen folatos en forma de poliglutamatos,
previamente a su absorción debe ser hidrolizado a monoglutamato (folato hidrolasa)
en el intestino delgado proximal( difusión pasiva).

Favorecen la absorción vitamina C y la disminuyen cicloserina, barbitúricos y

anticonceptivos orales.

El ácido fólico(ácido pteroilmonoglutámico) no constituye una forma activa para ello

debe ser reducido a tetrahidrofólico(THF).

En la célula intestinal, la enzima tetrahidrofolatoreductasa transforma el

pteroilmonoglutamáto en Metil THF que pasa directamente a la circulación.
 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
TRANSPORTE:
El metil THF es transportado por la sangre en su mayoría en forma libre. Una
porción sin embargo se une la albumina y a otras proteínas plasmáticas. Desde
allí será captado ampliamente por todos los tejidos, en especial aquellos con alto
índice mitótico.

FUNCIONES:
El metilen-THF es la coenzima de timidilato-sintetasa enzima que transforma la
desoxiuridina monofosfato ( dUMP) de desoxitimidina monofosfato(dTMP)
impresindible para la síntesis de ADN.

La cobalamina es el cofactor de esta reacción que resulta imprescindible para la

utilización del metil THF y por tanto para la síntesis de ADN.
 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

La anemia megaloblástica es una manifestación de un defecto en la síntesis de ADN,

que compromete a todas las células del organismo con capacidad proliferativa.

La síntesis defectuosa de ADN conduce a la activación de la apoptosis y a la

hemólisis (intra y extramedular) causantes de la hemopoyesis ineficaz y de la
hemólisis periférica.

El 20 al 35% de pacientes con déficit de vitamina B12, presentan trastornos

neurológicos.

En la deficiencia por ácido fólico, la afectación sistémica es rara aunque se ha

observado alteraciones neurológicas y metabólicas de diversa índole.
 CAUSAS

Las causas más frecuentes son las alteraciones metabólicas de la vitamina B12 y de
los folatos (factores de maduración). Éstos participan en el transporte de metilos,
indispensables para la proliferación y división celular.

La vitamina B12 también es necesaria para la síntesis de mielina.

En el déficit de cobalamina predomina la malabsorción, mientras que el caso de ácido

fólico la causa más frecuente es una dieta inadecuada.
 ANEMIA PERNICIOSA
La gastritis crónica atrófica autoinmune, es la que constituye el sustento histológico de la anemia perniciosa,
es la causa más frecuente de déficit de B12 en los países occidentales.

Los últimos estudios epidemiológicos confirman que puede afectar a personas de cualquier edad, raza, sexo o
condición.

La determinación de los niveles séricos de vitamina B12 tiene una limitada sensibilidad y especificidad.

La homocisteína y especialmente el ácido metilmalónico son los marcadores analíticos de elección en la

actualidad para el diagnóstico y seguimiento del déficit de B12.

La evidencia disponible sugiere que la anemia perniciosa incrementa el riesgo de

adenocarcinoma gástrico de forma significativa; por lo tanto se recomienda una EDA al diagnóstico y cada 2-
5 años.

Se relaciona con hipotiroidismo autoinmunitario en 40% de los pacientes, así como con otras enfermedades
como diabetes y vitíligo.
 CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DEFICIT DE COBALAMINA

1) DEFICIT DE COBALAMINA : vegetarianos estrictos.

2) DEFICIT DE FACTOR INTRINSECO: Anemia perniciosa o gastritis atrófica,
gastrectomía
total o parcial.
3) ALTERACIONES DE LA LUZ DEL ÍLEO (MICROAMBIENTE): Insuficiencia pancreática.
Competencia por la cobalamina : sindrome del asa ciega.
Por parásitos (diphylobotrium latum, ankilostoma duodenale).
4) ALTERACIONES DE LA MUCOSA DEL ÍLEO(RECEPTOR DE FI): Resección quirúrgica o
derivaciones, enfermedad de Crohn, tuberculosis.
Inducida por medicamentos: colchicina, azacitidina, azatioprina, metotrexate, 5 fluoruracilo,
anticonvulsivantes, anticonceptivos orales.
Defectos congénitos de Transcobalamina II
 CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DEFICIT DE FOLATO

1) DIETA INSUFICIENTE: desnutrición, etilismo crónico y cirrosis hepática.

2) HIPERCONSUMO: Embarazo, prematuridad, Sd. Hemolíticos crónicos,
Sd. mieloproliferativos crónicos, hipertiroidismo.
3) Malabsorción : congénita.
Inducida por medicamentos( anticonvulsivantes, ACO).
Inducida por etanol.
Alteraciones de la mucosa intestinal: esprue tropical, enteropatías, resección quirúrgica
amplia del intestino delgado.
4) DEFICIT COMBINADO DE FOLATO Y COBALAMINA: Enf. Celiaca, Enf. De Crohn.
5) TRANSTORNOS DE LA SINTESIS DE ADN INDUCIDA POR MEDICAMENTOS(inhiben la
dihidrofolatoreductasa)
ANTAGONISTAS DEL FOLATO(ANTIFÓLICOS): Metotrexato, pirimetamina, trimetropim.
ANTAGONISTAS DE LA PURINA : 6 mercaptopurina, Tioguanina.
AGENTES ALQUILANTES: Ciclofosfamida.
 FISIOPATOLOGÍA
 Expresión del trastorno madurativo de las células precursoras de la eritropoyesis debido
a la falta de factores vitamínicos esenciales en la síntesis de ADN.

 Hematopoyesis normal: las células con capacidad de autoduplicarse se encuentran la

mayor parte del tiempo en fase de reposo (G0): cuando se inicia la mitosis (S) doblan
rápidamente su contenido de ADN, se dividen y cada célula vuelve a G0.

 Hematopoyesis megaloblástica: el alargamiento de la fase S, hace que existan más

células intentando duplicar su contenido de ADN.
 FISIOPATOLOGÍA
 Asincronia madurativa nucleocitoplasmática.
 Megaloblastos:
 Afecta más la serie eritopoyética, e incide también en la serie granulocítica y
megacariocítica.
 FISIOPATOLOGÍA
 Eritropoyesis ineficaz: incremento de LDH y de la bilirrubina indirecta.
 Alteración de células con elevado recambio ( piel, mucosas y epitelio
gastrointestinal).
 El déficit de cobalamina y ácido fólico tienen el mismo efecto sobre la
hematopoyesis (disminución de la síntesis de ADN)
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Son de instalación lenta e insidiosa.
Manifestaciones de carácter general: lesiones atróficas a veces ulceradas de la mucosa de la
comisura bucal y mucosa lingual, glositis atrófica o de hunter.
 DIAGNÓSTICO
1.- Diagnóstico de anemia megaloblástica.
Edad, sexo, hábitos alimenticios, cirrosis, enfermedades de absorción intestinal,
enfermedades consuntivas o metabólicas. Medicamentos.

La expresión clínica más precoz de la anemia perniciosa: perdida progresiva de fuerza

muscular, especialmente en miembros inferiores, glositis y signos neurológicos como
parestesias y signo de babinski (desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la
médula espinal con degeneración progresiva de los axones).

2. Determinación de las deficiencias causantes de la anemia.

3. Investigación de las causas de dichas deficiencias.

 ESTUDIOS HEMATOLÓGICOS

Hemograma completo.
Estudio de lámina periférica.
Médula ósea: es hipercelular con hiperplasia eritroide, megaloblástica.
 - ERITROPOYESIS:
 - GRANULOPOYESIS:
- MEGACARIOCITOS
DETERMINACIÓN DE LAS DEFICIENCIAS CAUSANTES DE LA ANEMIA

La disminución de HoloTC II en el suero es un marcador precoz de la deficiencia de vitamina B12. No es afectada por la insuficiencia
renal.
La compleja tecnología necesaria para realizar las determinaciones de AMM, HoloTC II y FIGLU hace que las mismas no estén al
alcance de los laboratorios generales.
ácido formiminoglutámico (FIGLU).
 INVESTIGACIÓN DE LAS CAUSAS DE DICHAS DEFI􀂿CIENCIAS.

Interrogatorio: alimentación, hábitos dietéticos, alcohol, carencias, contacto

con agentes químicos, drogas, medicamentos, enfermedades médicas y quirúrgicas.
Antecedentes familiares
Examen físico
Exámenes complementarios ( laboratorio, imágenes, instrumentales).

ESTUDIOS ESPECÍFICOS:
- absorción intestinal de vitamina B12 (Schilling) y de ácido fólico;
- endoscopía digestiva alta;
- factor intrínseco en secreción gástrica;
- anticuerpos anti-factor intrínseco y anti-células parietales gástricas.
- biopsia de mucosa gástrica, de yeyuno, de íleon terminal.
 TEST DE SCHILLING
Este examen se puede llevar a cabo en cuatro etapas diferentes para encontrar la causa de niveles bajos de vitamina B12

Etapa 1: Suministran dos dosis de vitamina B12 (cobalamina). Tomará una primera dosis baja (una forma radiactiva de
B12) por vía oral y le aplicarán una segunda dosis más alta por medio de una inyección una hora más tarde. Será
necesario que se recoja la orina durante las siguientes 24 horas. Se analizará la orina para ver si usted está absorbiendo
la vitamina B12 normalmente. Si la etapa I es anormal, la etapa II se puede realizar de 3 a 7 días más tarde.

Etapa II: Recibe B12 radiactiva junto con el factor intrínseco. Los intestinos puedan absorber la vitamina B12 de manera
eficiente. Indica si los bajos niveles de vitamina B12 son causados por problemas en el estómago que impiden la
producción del factor intrínseco. Si el examen en la etapa II es anormal, se lleva a cabo el examen en la etapa III.

Etapa III: después de que usted haya tomado antibióticos durante dos semanas. Éste puede decir si la proliferación
bacteriana anormal ha causado los bajos niveles de vitamina B12.

Etapa IV: este examen determina si los niveles bajos de vitamina B12 son causados por problemas con el páncreas. Con
este examen, usted tomará enzimas pancreáticas durante tres días, seguidas de una dosis radiactiva de vitamina B12.
 TRATAMIENTO

OBJETIVOS
Prevenir las complicaciones graves como la insuficiencia cardíaca, las alteraciones neurológicas y
psiquiátricas y corregir la anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Minimizar y lograr la curación, si fuera posible, de las alteraciones o afecciones que son la causa de la
anemia megaloblástica y sus complicaciones.
Las preparaciones farmacéuticas efectivas contienen:
- Hidroxicobalamina
- Cianocobalamina (no es fisiológica)
1000 ug diarios durante una semana (total 7 mg) y mantenimiento 1000ug cada mes. Reticulocitos valor mas alto al 10 día.

- Acido fólico (ácido pteroilglutámico) 50-100 ug dia hasta que desaparezca la sintomatología.
- Acido folínico (ácido formiltetrahidrofólico o leucovorina)

La administración se hace por vía oral, o por vía parenteral cuando la absorción intestinal está comprometida.

No se debe administrar ácido fólico o ácido folínico sin vitamina B12 a pacientes en los que no se ha descartado
previamente la deficiencia de vitamina B12, por el riesgo de desencadenar o agravar un síndrome de degeneración
combinada subaguda de la médula espinal (mielosis funicular).

Si fuese necesario comenzar el tratamiento con urgencia:

1) tomar las muestras de sangre, médula ósea y orina para estudio,
2) administrar Hidroxicobalamina y Leucovorina por vía parenteral,
 RECOMENDACIONES

Asegurar un aporte alimentario su􀂿ciente de folato (vegetales de hoja crudos, hígado) y vitamina B12 (carne,
pescado, leche, huevos, hígado) en la población general,especialmente niños y mujeres en edad fértil.

Suplementar con estas vitaminas a los ancianos y enfermos con afecciones del aparato digestivo, o en
tratamiento con anticoagulantes orales, que no ingieren sufciente cantidad de vegetales de hoja crudos.

Suplementar a los pacientes en hemodiálisis crónica con ácido fólico (15 mg/día), vitamina B6 (100 mg/día) y
vitamina B12 (1 mg/día).

Con el objeto de prevenir complicaciones neurológicas severas, no hay que administrarácido fólico o ácido
folínico sin vitamina B12 a pacientes en quienes no se ha descartado previamente la de􀂿ciencia de vitamina B12.

Aconsejar a los pacientes con anemia perniciosa esencial, y a aquellos con gastritis crónica atrófica, que se
controlen por endoscopía digestiva alta en forma periódica.

El riesgo de desarrollar cáncer gástrico es más alto en estos pacientes que en la población general.
 GRACIAS