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Graciela Luisa Revuelta

Farmacología I
Universidad Kennedy
TEORIAS FARMACO-RECEPTOR
Los fármacos ejercen sus efectos mediante distintos mecanismos de acción
El receptor farmacológico es el responsable primario de las acciones de los fármacos

La teoría ocupacional de Clark (y sus modificaciones) explica


cuantitativamente las acciones de los fármacos
Los términos “afinidad”, “actividad intrínseca”, “eficacia”, “eficacia intrínseca” condicionan la relación
entre la concentración y los efectos de los fármacos agonistas y antagonistas

La teoría operacional simplifica la teoría ocupacional


La introducción de la constante de “transducción” ayuda a la comprensión de las interacciones
entre los receptores y los mecanismos de respuesta a los fármacos

La teoría cinética de Paton explica algunas anomalías de la teoría ocupacional


Lamentablemente la teoría cinética no se puede corroborar en muchos sistemas

La teoría de los dos estados (y sus ampliaciones) explica los efectos


cooperativos de las proteínas alostéricas
Con esta teoría se puede explicar la actividad constitutiva de los receptores y los efectos de los
“agonistas inversos”
TEORIAS FARMACO-RECEPTOR
TEORÍA OCUPACIONAL:
La respuesta ocurre cuando el receptor está “ocupado”
TEORÍA OPERACIONAL:
Simplifica la teoría ocupacional
TEORÍA CINÉTICA:
La respuesta depende de la “velocidad” con la que el fármaco ocupa el receptor
TEORÍA DE LOS DOS ESTADOS:
Explica los efectos cooperativos de las proteínas alostéricas
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA
POTENCIA

1.0 respuesta máxima


efecto máximo

respuesta máxima
Fracción de la efecto máximo

0.5
EFECTIVIDAD

0.0
0.01 0.1 1 CE50 10 CE50 100 1000

[fármaco] (M)

respuesta basal
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA

1.0 respuesta máxima


respuesta máxima
Fracción de la

D
A
ID
0.5

IL
IB
S
N
E
0.0 S
CE50
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

[fármaco] (M)

respuesta basal
FARMACODINAMIA
Mecanismo de acción:
• conjunto de acciones y efectos que generan una modificación molecular al
unirse un fármaco, tóxico o medicamento con su estructura blanco (sitio de
acción

Efecto:
• Consecuencia final de esa unión, que es clínicamente apreciable y a veces
cuantificable.

Modo de acción.
• Serie de eventos que enlazan el mecanismo de acción con el efecto
RECEPTOR

• Unir el ligando (hormona u


otra molécula usada para
transmitir la señal)
• Transformar el mensaje del
ligando en una respuesta
celular
FARMACODINAMIA
Es el estudio del mecanismo de acción
de los fármacos y sus efectos
bioquímicos y fisiológicos sobre un
organismo; es el estudio de lo que le
sucede al organismo por la acción de
un fármaco.
EFECTOS- ACCIONES
• Efecto primario
Es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.
• Efecto placebo:
Son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.
• Efecto indeseado:
Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las
mismas dosis que se produce el efecto terapéutico.
• Colateral. Efecto indeseado consecuencia directa de la acción principal del medicamento.
• Secundario. Efecto adverso independiente de la acción principal del fármaco.
• Tóxico. Generalmente consecuencia de una dosis en exceso.
SELECTIVIDAD
• Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por
lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos,
mientras que otros son altamente selectivos y ejercen sus
efectos sobre órganos y tejidos específicos.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS- HISTORIA
John Langley (1905)
• Nicotina y curare
• Sustancia Receptiva

Paul Ehrlich (1910)


• Especificidad antiparasitarios
• Quimio-receptores
• “Los fármacos no actúan si no se fijan”
• Toxicidad selectiva
• Índice Terapéutico: D. toxica/D. terapéutica
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
•Componente de una
célula u organismo que
interactúa con un
fármaco e inicia una
cadena de fenómenos
bioquímicos que
originan los efectos
observados del fármaco.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• La interacción con los receptores es la base del mecanismo de acción
farmacológico:

• Los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la


concentración de un medicamento y sus efectos farmacológicos
• Los receptores son responsables de la selectividad del efecto de un
medicamento
• Los receptores median las acciones de los fármacos agonistas y
antagonistas
• La mayoría de los receptores son polipéptidos, con diferentes formas y
cargas eléctricas
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Los receptores farmacológicos son moléculas con que
los fármacos son capaces de interactuar selectivamente,
generándose como consecuencia de ello una
modificación constante y específica en la función celular.
• Son estructuralmente macromoléculas proteicas, las
que pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonados.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Se localizan en la membrana celular, en el citoplasma o
en el núcleo celular.
• Receptores que median la comunicación celular de
compuestos endógenos tales como neurotransmisores,
co-transmisores u hormonas, tienen potencial
capacidad de actuar como receptores farmacológicos
COMPLEJO FÁRMACO- RECEPTOR
• Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano
o tejido blanco, debe en primer lugar poder asociarse a moléculas
celulares con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi siempre de
tipo reversible.
• Las interacciones entre un fármaco y un receptor pueden darse por:
• Enlaces iónicos,
• puentes de hidrógeno,
• interacciones hidrofóbicas o
• uniones covalentes

• Un receptor farmacológico debe interactuar con afinidad y especificidad


y el complejo químico fármaco-receptor resultante de la unión de ambos
genera una modificación en la dinámica celular.
COMPLEJO FÁRMACO- RECEPTOR
• AFINIDAD: Facilidad a unirse al receptor
• EFICACIA: Capacidad de iniciar respuesta, en el organismo,
célula o tejido; guarda relación con la ocupación de receptores
(Afinidad y Actividad Intrínseca)
• ACTIVIDAD INTRÍNSECA: Capacidad del complejo D-R para
generar una respuesta.
• POTENCIA: Capacidad de generar respuesta máxima, en
relación a dosis: depende de la afinidad y la capacidad intrínseca
del fármaco.
AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD
• Afinidad capacidad de formación del complejo
fármaco-receptor a concentraciones muy bajas del
fármaco
• Especificidad del receptor farmacológico se refiere a la
capacidad de éste para discriminar entre una molécula
de ligando de otra pese a que éstas puedan ser muy
similares
ACTIVIDAD INTRÍNSECA
• La capacidad del fármaco para modificar al receptor
farmacológico e iniciar una acción celular se define
como actividad intrínseca (o alfa), la que toma valores
entre 0 y 1.
AGONISTA Y ANTAGONISTA
• Si un fármaco es capaz de inducir una respuesta celular
máxima, entonces se habla de un fármaco agonista con
actividad intrínseca igual a 1; por el contrario, si el
fármaco pese a formar el complejo fármaco-receptor no
es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en
presencia de un fármaco antagonista, con alfa = 0.
AGONISTA PARCIAL
• Los fármacos que inducen una respuesta celular, pero
ésta no es máxima, se dice que es un agonista parcial y
su actividad intrínseca comparativamente tendrá valores
entre 0 y 1.
DOMINIOS
• Dominio de unión a ligando: macromolécula receptora que
interactúa reversiblemente con la molécula del fármaco; dicha
interacción es con afinidad y especificidad.
• El dominio efector, una vez activado por el ligando se origina
y propaga la señal reguladora de la función en la célula diana,
por un efecto intracelular directo, o bien por liberación de otra
molécula reguladora intracelular (2º mensajero)
RESPUESTAS FISIOLÓGICAS
• Hay tres tipos de respuestas fisiológicas que pueden desencadenar los
receptores farmacológicos:
1.- Modificaciones de los movimientos de iones por lo cual cambian los
potenciales de membrana de las células diana.
2.- Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor está
conectado a estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar
reacciones químicas.
3.- Modificación en la producción y/o la estructura de diversas proteínas en
el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de
transcripción y síntesis proteica, gracias a sistemas receptor-efector de
segundos mensajeros.
TIPOS DE RECEPTORES
1.- R intracelulares
2.- R relacionados al transporte iónico.
3.- R relacionados con proteínas G.
4.- R de membrana con actividad enzimática
SISTEMAS EFECTORES
• ADENILATOCICLASA:

Varios ligandos endógenos (y también fármacos) ejercen su


acción celular mediante la activación o inhibición de la enzima
adenilatociclasa, cuya función es la de generar AMP cíclico a
partir de ATP.
El AMPc activa de manera específica la proteína kinasa A, la
cual provoca la fosforilación de varias proteínas.
SISTEMAS EFECTORES
• FOSFOINOSITOLES Y MOVILIZACIÓN de CA2+.
Otra vía transductora de señales es la hidrólisis de
fosfoinositoles, unos fosfolípidos de membrana que
generan productos de diversa actividad biológica y
facilitan la movilización de Ca2+.
SISTEMAS EFECTORES
•FOSFOLIPASA A2.
La enzima fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico (AA) a
partir de fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina y el
ácido fosfatídico. El AA activa la PKC y la PLC, aumenta la
concentración de Ca2+ y modula la actividad de algunos
canales de K+. Además, el AA es el precursor de
prostaglandinas y de interleuquinas.
SISTEMAS EFECTORES
•ACTIVACIÓN DE CANALES IÓNICOS.
Las proteínas G pueden activar canales iónicos por
mecanismos directos e indirectos. En la activación directa la
proteína G activada actúa sobre la molécula del canal sin
compuestos intermedios. La activación indirecta implica que la
proteína G activada provoca la liberación de segundos
mensajeros y sus respectivos sistemas efectores, los que
actúan sobre el canal, modulando su apertura o cierre.
RECEPTORES DE MEMBRANA CON
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Ciertos receptores de membrana poseen actividad


enzimática per se. La porción extracelular tiene el
dominio de fijación al ligando que, al unirse al receptor,
provoca la modificación necesaria para que la porción
intracelular del receptor, dotada de actividad
enzimática, catalice sustratos específicos.
Ejemplos de estos receptores son los sistemas guanililciclasa y las tirosinkinasas
RECEPTORES DE MEMBRANA CON
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
• Cambios en la secuencia primaria de aminoácidos de la
molécula del receptor determinan nuevas moléculas que
si bien no se diferencian significativamente desde un
punto de vista estructural, si lo hacen funcionalmente.
• Cuando los cambios afectan al dominio de unión a
ligando, se ven afectadas la afinidad y la especificidad
RECEPTORES DE MEMBRANA CON
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
• La implicancia terapéutica de los subtipos de receptores
farmacológicos es clara, en el sentido que permite la
utilización de fármacos con mayor especificidad y
afinidad por un determinado subtipo de receptor y evitar
así los efectos indeseados de fármacos menos
específicos que actúan sin discriminar los subtipos de
receptores.
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• Al igual que otras proteínas de membrana, los
receptores sufren un ciclo natural de síntesis, de
ensamble en la membrana plasmática (donde son
totalmente funcionales) y de su posterior destrucción al
interior celular.
• Hay determinadas situaciones en las cuales los
receptores son regulados en función de la homeostasis
celular.
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• La desensibilización de receptores es un proceso que se
caracteriza por la pérdida de respuesta celular ante la
acción de un ligando endógeno o de un fármaco. Se
trata generalmente de una respuesta homeostática de
protección celular a una estimulación excesiva, crónica o
aguda.
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• Desensibilización homóloga. Es un proceso de pérdida
de la capacidad de respuesta celular consecuencia de
un cambio estructural o funcional ocurrido en la
misma molécula del receptor, ya sea por:
• Una disminución de la afinidad del receptor
• Inhibición de la síntesis de novo de receptores
• Disminución en el número total de receptores funcionales
(down regulation).
REGULACIÓN DE RECEPTORES

• Desensibilización heteróloga. La pérdida de la capacidad


de respuesta celular es debido a cambios que modifican al
sistema efector que transduce la señal del complejo
fármaco-receptor, como puede ser el caso de la
imposibilidad de formar el complejo activo de una
proteína G, o la incapacidad de liberar un segundo
mensajero .
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• La hipersensibilización de receptores es un proceso
que se caracteriza por el aumento de la respuesta
celular ante la acción de un ligando endógeno o de un
fármaco como resultado de la falta temporal del
ligando del fármaco:
• Up-regulation
• ↑ afinidad del receptor con su ligando endógeno
IMPORTANCIA DE LOS RECEPTORES
1.- Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas
entre la dosis de un fármaco y sus efectos farmacológicos.
La afinidad del receptor para unirse a un F. determina la [F] para formar un número
significativo del complejo F-R. l número total de R, con frecuencia limita el efecto máximo
que puede tener un F

2.-La selectividad de la acción de los F, es función de los R.


El tamaño, forma y carga eléctrica de un F determinan si este se unirá o no y con que
intensidad a un R en particular, entre la gran cantidad de sitios de enlace que encuentra
disponible en la célula humana o animal.
En consecuencia los cambios de estructuras Q, pueden incrementar o reducir de manera
notable, la afinidad de un F nuevo por diferentes tipos de R, lo que origina cambios en sus
efectos terapéuticos y tóxicos.

3.- Los R sirven como intermediarios en las acciones de los antagonistas


farmacológicos.
4.-Respuesta Techo, por saturación y desensibilización
TIPOS DE RECEPTORES
• Asociados a canales iónicos: se estimula la apertura del canal.
Muy rápidos (milisegundos)
• Acoplados a Proteínas G: la mayoría de los receptores. Agonista,
receptor, proteínas G (transductores) y efectores celulares
(enzimas y/o canales iónicos)
• Con actividad enzimática propia: la misma proteína reconoce el
ligando (extracelular) y activa el enzima (intracelular)
• Receptores intracelulares: la unión es intracelular. Muy lentos
(horas)
Relación de Dosis - Respuesta
• Tolerancia: como consecuencia de exposiciones repetidas a una sustancia, se
requieren dosis crecientes para alcanzar el mismo efecto
• Taquifilaxia: es una tolerancia desarrollada con rapidez, tras la exposición a una o a
unas pocas dosis
• Idiosincrasia: desviación de tipo cualitativo dada por una respuesta insólita de un
individuo con un efecto distinto del producido por un fármaco
Potenciación del efecto de un fármaco
• Aumentando su concentración a nivel
del receptor
• Aumentando su afinidad por el
receptor
• Aumentando el número de
receptores funcionantes:

• Supersensibilización
• Desensibilización
• Modificando su actividad intrínseca