UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR

DE SAN MARCOS
Facultad de Medicina

EAP.: MEDICINA
HUMANA

DESARROLLO
DESARROLLO DE
DE
INVESTIGACIÓN
INVESTIGACIÓN DE
DE
MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Dr. JUAN ROJAS ARMAS
Profesor Principal

29 de marzo de
2017
Etapas del proceso de descubrimiento y
desarrollo de medicamentos

10

IN ND
D A
Impacto de la nueva tecnología en el
descubrimiento de drogas
 Identificación del blanco
• Es de mayor importancia para el descubrimiento de
drogas.
• Se ha estimado que hasta 10 genes contribuyen a
enfermedades multifactoriales. (Science.
2000;287:1960-1964.)
• Típicamente estas “enfermedades genéticas” están
ligadas a otras 5-10 productos génicos. Hay  5000 a
10000 potenciales blancos de drogas.
• La terapia actual está basada en menos de 500 blancos
moleculares.
• Nuevas técnicas de identificación de blancos:
genómica, bioinformática y proteómica.
 Validación del blanco
• Involucra la demostración de la relevancia del
blanco en el proceso/patogenecidad de la
enfermedad y requiere estudios de pérdida o
ganancia de la función.
• Se consigue con modelos animales knock-out,
moléculas inhibidoras/agonistas/antagonistas,
constructos de ácidos nucleicos antisentido,
ribozimas y anticuerpos neutralizantes.
Identificación del compuesto principal
• Compuestos que interactúan con el blanco y
modulan su actividad.
• Cientos a miles de compuestos químicos son
hechos y probados en un esfuerzo para
encontrar uno que logre los resultados deseados.
• Solo uno de cerca de 10000 compuestos puede
alcanzar el mercado.
• Los compuestos son principalmente identificados
usando métodos de tamizaje o diseño racional.
Identificación del compuesto principal

Tamizaje de alto
rendimiento (High-
throughput Screening)
•Usado para probar un gran
número de compuestos.
•Se tamizan productos
naturales o bibliotecas de
compuestos sintéticos con
millones de compuestos.
Identificación del compuesto principal
Diseño de drogas basado en
la estructura
•Las estructuras
tridimensionales de los
compuestos de bibliote-cas
virtuales o físicamente exis-
tentes son acoplados (docked)
en el sitio de unión de las
proteínas diana con estructura
conocida o predicha.
•Se evalúa la
complementariedad estérica y
electrostática entre los
compuestos y la proteína diana.
Modeling Ligand binding to
CYP2C19
by homology modeling and
docking Drug
Amitriptyline
Reaction
N-deMe
Reactive
conformation
top ranked
Diazepam N-deMe top ranked
Flunitrazepam N-deMe top ranked
Ifosfamide C-hydrox, alifatic top ranked
Imipramine N-deMe top ranked
Indomethacin O-deMe top ranked
Lansoprazole C-hydrox, aromatic top ranked
Methoxychlor O-deMe top ranked
Moclobemide C-hydrox, alifatic top ranked
Omeprazole O-deMe top ranked
Pantoprazole O-deMe top ranked
Phenobarbital C-hydrox, aromatic top ranked
Phenytoin C-hydrox, aromatic top ranked
Rabeprazole O-deMe top ranked
R-mephobarbital C-hydrox, aromatic top ranked
R-warfarin C-hydrox, aromatic top ranked
Sertraline N-deMe top ranked
Testosterone ox, -OH to =O top ranked
Venlafaxine O-deMe top ranked
Nirvanol C-hydrox, aromatic top ranked
Clomipramine N-deMe found
Nordazepam C-hydrox, alifatic found
Nortriptyline N-deMe found
Trimipramine N-deMe found
Citalopram N-deMe found
Carisoprodol N-deMe found
S-mephenytoin C-hydrox, aromatic found
Fluoxetine N-deMe not found
Hexobarbital C-hydrox, aromatic not found
Tolbutamide C-hydrox, alifatic not found
Cyclophosphamide C-hydrox, alifatic docking failed
Desogestrel C-hydrox, alifatic docking failed
Progesterone C-hydrox, alifatic docking failed
Identificación del compuesto principal

Diseño de drogas basado en la estructura (cont.)

•Solo si el hit completa ciertos criterios, es
considerado un compuesto principal (leads). Los
criterios se pueden originar de:
•Propiedades PD: eficacia, potencia, selectividad.

•Propiedades físico-químicas: solubilidad en agua,

estabilidad química.
•Propiedades PK: estabilidad metabólica y aspectos
toxicológicos.
•Potencial de optimización química-fácil síntesis
química.
•Patentabilidad.
Optimización del compuesto principal
• Las moléculas son químicamente modificadas y
subsecuen-temente caracterizadas.
• Los compuestos principales (leads) son
caracterizados con respecto a sus propiedades:
• PD: eficacia y potencia in vitro e in vivo
• PK
• Físico-químicas
• Aspectos toxicológicos.
• La forma de cómo modificar a un compuesto
principal puede provenir del modelamiento
molecular, relación estructura actividad cuantitativa
(QSAR) y del diseño de drogas basado en la
estructura.
Ensayos in vitro claves
Pruebas in vitro para ADME
 Desarrollo preclínico
• Estudios preclínicos: in vitro y animales.
• Amplio rango de dosis de los compuestos son
introducidos a líneas celulares o animales para
obtener información preliminar de la eficacia y
de la PK.
• En los ensayos in vivo se usan diferentes especies:
roedores y no roedores.
Estudios:
• Farmacodinámicos:
• Farmacocinéticos
• Toxicológicos
 Desarrollo preclínico
Farmacodinamia
•CDR

•Binding, inhibición o competición (CI50)

•Parámetros fisiológicos (Ej. hemodinámicos: PA, Fc)

•Sobre órganos especiales

•Efectos a diferentes niveles

Nos informan sobre:

•Efectos de la droga a diferentes niveles: bioquímico,
molecular, subcelular, celular, tisular, órgano y
animal entero.
•Perfil de actividad de la droga

•Efecto principal y asociados

•Probable eficacia clínica

 Desarrollo preclínico

Farmacocinética
•Sitio de absorción, biodisponibilidad, interacciones en la
forma farmacéutica.
•Unión a proteínas, fijación a tejidos, pasaje al SNC, etc.

•Vías metabólicas, capacidad de inducción.

•Vías de excreción.

•Posible interacción con otros medicamentos.

•Se ensayan diferentes dosis y vías de adm.

•También se puede utilizar el modelo matemático in

silico.
 Desarrollo preclínico

Estudios de toxicidad
•Dosis única o múltiples

•Diferentes vías de administración

•Diferentes especies

•Incluyen:

•Toxicidad aguda, subaguda y crónica

•Toxicidad especial

•Tolerancia local

•Los resultados no siempre son extrapolable al hombre.

 Ensayo clínico

Definición
Es todo estudio experimental
prospectivo realizado en los
seres humanos en el que se
comparan el efecto y el valor
de una intervención con
respecto a un control y en
donde la asignación a los
grupos se realiza de una
manera aleatorizada.
 Ensayo clínico

Objetivos
•Poner de manifiesto los efectos
farmacodinámicos o recoger datos referentes
a su farmacocinética.
•Establecer la eficacia para una indicación
terapéutica, profiláctica o diagnóstica
determinada.
•Conocer el perfil de las reacciones adversas y
establecer su seguridad.
 Elementos esenciales
del consentimiento informado
 Descripción de la investigación
 Riesgos
 Beneficios
 Alternativas
 Confidencialidad
 Indemnización
 Contactos
 Participación voluntaria
 Usos del Placebo
• Distinguir entre los efectos farmacodinámicos
y los efectos psicológicos del acto de medicar
• Distinguir entre los efectos de un fármaco y
los efectos debidos a las fluctuaciones o la
historia natural de una enfermedad.

• Cuando no existe tratamiento estándar

• Cuando un comparador activo tiene un valor

terapéutico dudoso o no demostrado
 Randomización

 Método que permite la asignación aleatoria de

los participantes a una de las intervenciones

 Reduce el SESGO de selección (inicio)

 Randomización Simple
 Randomización en Bloque
 Randomización Estratificada
 CIEGO o enmascaramiento

 Método que permite la evaluación imparcial de

los eventos durante el transcurso del ensayo

 Reduce el SESGO de evaluación (durante)

 Ciego simple
 Doble ciego
 Triple ciego
Supervisión ética de la investigación

 Los COMITÉS DE ÉTICA son esenciales para

la investigación

 Los comités de ética deben seguir estrictas

pautas y reglamentos

 La revisión por parte de los comités de ética

puede mejorar la investigación
 Peso de la evidencia

+ • Revisión sistemática
• Ensayo clínico randomizado
• Ensayo no randomizado
• Cohorte
• Caso-control
• Transversal
• Serie de casos
– • Relato de caso
 Fases del ensayo clínico

Fase I
Voluntarios sanos (20-40)
Objetivo: probar la tolerabilidad del fármaco,

seguridad, las características farmacocinéticas y

farmacodinámicas.
Dosis inicial: 1-2% de la DE en la más sensible de las
especies estudiadas.
Dosis máxima: 10-16% de la dosis límite que no da lugar
a ningún efecto nocivo en los estudios de toxicidad
animal.
Diseño: suele ser cruzado frente a placebo.
 Fases del ensayo clínico

Fase II
Pacientes.

Proporcionan información preliminar sobre eficacia.

Establecen la relación dosis-respuesta y amplían datos de
seguridad.
Controlados, enmascarados y aleatorizados.

Fase IIa (temprana o inicial):

20-50 pacientes. Evaluar posibles efectos terapéuticos,

determinar el rango de dosis terapéuticas.
Fase IIb (tardía o final): 200-500 pacientes. Evaluar la

eficacia terapéutica, elección definitiva de la dosis.

 Fases del ensayo clínico

Fase III
Multicéntricos internacionales.
Objetivo: obtener evidencia definitiva o

confirmatoria de la eficacia y detectar reacciones

adversas.
Doble ciego, controlados y aleatorizados.

Se emplean de 2000 a 5000 pacientes.

Una vez superada la fase III las autoridades

sanitarias aprueban el medicamento para su

comercialización.
 Fases del ensayo clínico

Fase IV
Una vez que se han comercializado.
Provee información adicional de eficacia y perfil de
seguridad.
Objetivos:

- Evaluar los resultados a largo plazo.

- Evaluar nuevas indicaciones, dosis, vías de

administración.
- Detectar reacciones adversas.
Comprende: farmacovigilancia, economía, utilización,
nuevas indicaciones.
Posición por participación en ID Posición por indicación terapéutica
Distribución de compañías de ID por país/región (2015)
 Ensayos clínicos implementados en
América Latina, 2011

Fajardo N, Bayona A. Investigación clínica en el Perú: situación actual y

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 Ensayos clínicos en el Perú (INS)

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 Ensayos clínicos en el Perú
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