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CAPITULO 16 (299-310).

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CAPÍTULO

Inmunodeficiencia
primaria 16
RESUMEN clínicos; el más frecuente de ellos es el déficit de inhibidor
de C1, que tiene como consecuencia el angioedema
• Las enfermedades por inmunodeficiencia primaria se deben
hereditario (EAH). Los déficit hereditarios del complemento
a defectos intrínsecos de las células del sistema inmunitario,
que afectan bien a los últimos componentes de la cascada
de los componentes del complemento y de los fagocitos.
(C5, C6, C7 y C8), o bien a las proteínas de la vía
• Los defectos de la función de las células B tienen como alternativa (factor H, factor I y properdina) provocan una
consecuencia infecciones piogénicas recurrentes. Las extraordinaria susceptibilidad frente a dos especies de
respuestas defectuosas de anticuerpos se deben a anomalías bacterias del género Neisseria, N. gonorrhoeae y
en el funcionamiento de las células B, como sucede en la N. meningitidis.
agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, o a la
• Los defectos genéticos de los fagocitos pueden provocar
incapacidad de las células T para transmitir las señales
infecciones muy graves. Los defectos en la vía de reducción
adecuadas a las células B, como ocurre en el síndrome de
del oxígeno en los fagocitos, debidos a la incapacidad de
hiperinmunoglobulinemia IgM (HIgM), en la
estas células para ensamblar la NADPH oxidasa y producir
inmunodeficiencia variable común (IDVC) y en la
peróxido de hidrógeno y radicales de oxígeno
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
antibacterianos que destruyen a las bacterias, son la causa
• Los defectos de la función de las células T tienen como de la granulomatosis crónica (GC). La persistencia de
consecuencia una mayor susceptibilidad frente a las productos bacterianos en los fagocitos conduce a la
infecciones oportunistas. Se deben a anomalías en el formación de abscesos o granulomas, según el patógeno
funcionamiento de las células T, como ocurre en la de que se trate.
inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), en el déficit de
• Los defectos de la adherencia leucocitaria (DAL) llevan
moléculas MHC de clase II, en la ataxia-telangiectasia (AT) y
asociada una leucocitosis persistente, ya que las integrinas
en los síndromes de Wiskott-Aldrich (SWA) y de DiGeorge.
defectuosas de las células fagocíticas impiden que dichas
• Los déficit hereditarios de componentes del células puedan migrar desde el torrente sanguíneo hasta los
complemento son característicos de una serie de síndromes tejidos a través del endotelio vascular.

LA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA SE DEBE se denominan infecciones piogénicas, porque las bacte-


A DEFECTOS INTRÍNSECOS DE LAS CÉLULAS rias inducen la formación de pus.
DEL SISTEMA INMUNITARIO • Los pacientes con defectos de la inmunidad celular (es de-
Las inmunodeficiencias se deben a la ausencia o al funciona- cir, de las células T), que suelen contraer infecciones graves,
miento anómalo de uno o más elementos del sistema inmu- incluso letales, por microorganismos ambientales de distri-
nitario: bución muy amplia frente a los que los individuos normales
• Las inmunodeficiencias específicas se caracterizan por desarrollan rápidamente resistencia. Por ello, estas infeccio-
anomalías de las células T o B (las células del sistema in- nes se denominan infecciones oportunistas; entre los mi-
munitario adaptativo). croorganismos oportunistas se encuentran las levaduras y
• Las inmunodeficiencias inespecíficas afectan a elementos algunos virus muy comunes, como el de la varicela.
como el complemento o los fagocitos, que desempeñan
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un papel inespecífico en las respuestas inmunitarias.


Las inmunodeficiencias primarias son debidas a defectos in- ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS B
trínsecos de las células del sistema inmunitario, y en la mayo- Los defectos en el funcionamiento
ría de los casos aparecen como consecuencia de anomalías de las células B tienen como consecuencia la
genéticas. aparición de infecciones piogénicas recurrentes
Las inmunodeficiencias hacen a los pacientes más suscep- Los pacientes con los defectos más habituales de las células B
tibles frente a las infecciones. Las infecciones que contraen (fig. 16.1) presentan infecciones piogénicas recurrentes, como:
los pacientes inmunodeprimidos se pueden dividir, a gran- • Neumonías.
des rasgos, en dos categorías: • Otitis media.
• Los pacientes con defectos de las inmunoglobulinas, las • Sinusitis.
proteínas del complemento o los fagocitos, que son muy Cuando estos pacientes no son tratados, desarrollan una en-
susceptibles a las infecciones recurrentes causadas por bac- fermedad pulmonar obstructiva grave (bronquiectasia) se-
terias encapsuladas, como Haemophilus influenzae, Strepto- cundaria a las neumonías recurrentes, que se caracteriza por
coccus pneumoniae y Staphylococcus aureus; estas infecciones la reducción de la elasticidad de las vías respiratorias.

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16. INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Inmunodeficiencias primarias de las células B Inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X

agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX)

déficit de IgA
p enfermedad granulomatosa crónica (GC)
ligada al cromosoma X
déficit de una subclase de IgG
síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
inmunodeficiencia con exceso de IgM (HIgM)
inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
inmunodeficiencia variable común (IDVC) ligada al cromosoma X

hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia agammaglobulinemia ligada al cromosoma X


q (ALX)
Fig. 16.1 Los defectos de las células B pueden ser desde un inicio
tardío de la producción normal de inmunoglobulinas, pasando
inmunodeficiencia con exceso de IgM (HIgM)
por los déficit de un único isotipo, hasta la agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X
ligada al cromosoma X, en la que los varones afectados
carecen de células B e inmunoglobulinas séricas.
Fig. 16.2 Los genes causantes de muchas inmunodeficiencias
se encuentran situados en el cromosoma X. En todas estas
enfermedades se han identificado los correspondientes
En la ALX existe un defecto en las primeras defectos genéticos. (Adaptada de J. Schwaber y F. S. Rosen, X
fases de maduración de las células B chromosome linked immunodeficiency. Immunodeficiency Rev
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX) 1990; 2:233-251.)
constituye el paradigma de los defectos de las células B y fue
la primera inmunodeficiencia que se llegó a comprender con
cierto detalle; el defecto subyacente se conoce desde 1952.
Los varones afectados carecen total o casi totalmente de Aproximadamente el 20% de los individuos con déficit de
células B en la sangre y en los tejidos linfoides; en conse- IgA carecen también de IgG2 e IgG4, por lo que son muy
cuencia, sus ganglios linfáticos son muy pequeños y están susceptibles frente a las infecciones piogénicas. En los seres
desprovistos de amígdalas. En el suero no se suelen detectar humanos, la mayoría de los anticuerpos frente a los polisa-
IgA, IgM, IgD ni IgE, y sólo poseen pequeñas cantidades de cáridos capsulares de las bacterias piogénicas son de la sub-
IgG (menos de 100 mg/dl). clase IgG2. El déficit aislado de IgG2 también da lugar a in-
A lo largo de los 6-12 primeros meses de vida, los varones fecciones piogénicas recurrentes.
afectados se encuentran protegidos frente a las infecciones por Estos déficit de determinadas clases y subclases de inmu-
las IgG maternas transferidas a través de la placenta durante la noglobulinas son debidos a defectos en la diferenciación fi-
vida fetal. Al irse agotando esta reserva de IgG, empiezan a nal de las células B (v. fig. 16.3).
contraer infecciones piogénicas recurrentes. Su estado de salud
se puede mantener estable mediante la administración por vía En el síndrome de HIgM no se produce el
intravenosa de grandes dosis de gammaglobulinas. cambio entre isotipos de inmunoglobulinas
El gen ALX se encuentra situado en el brazo largo del Existe un tipo peculiar de inmunodeficiencia –inmunodefi-
cromosoma X (fig. 16.2). En esta zona se encuentran tam- ciencia con aumento de IgM (hiper-IgM, HIgM)– que se
bién los genes que provocan muchas otras inmunodeficien- caracteriza por el déficit de IgG e IgA en presencia de gran-
cias hereditarias, por lo que su estudio sirve para establecer des cantidades (más de 200 mg/dl) de IgM policlonal.
un diagnóstico prenatal. Los individuos afectados con este síndrome son suscepti-
Recientemente se ha identificado el gen defectuoso de la bles a las infecciones piogénicas y deben ser tratados con gam-
ALX, que codifica una tirosincinasa citoplasmática de las cé- maglobulinas administradas por vía intravenosa. Tienden a
lulas B (btk) perteneciente a la familia de oncogenes src. To- producir autoanticuerpos de clase IgM frente a sus propios
davía no se comprende bien qué papel desempeña esta enzi- neutrófilos, plaquetas y otros elementos sanguíneos, así como
ma en la maduración de las células B, pero es obvio que frente a antígenos tisulares, con lo que la inmunodeficiencia
dicho papel es esencial en este proceso. La médula ósea de se complica con la aparición de enfermedades autoinmunita-
los varones con ALX contiene una cantidad normal de célu- rias. Los tejidos, especialmente los del tracto gastrointestinal,
las pre-B, pero estas células no pueden madurar y dar lugar quedan infiltrados con células productoras de IgM (fig. 16.4).
a células B debido a las mutaciones en el gen btk (fig. 16.3). En el 70% de los casos, la HIgM se hereda con carácter
recesivo ligado al cromosoma X, siendo debida en este caso
En el déficit de las subclases IgA e IgG se a mutaciones en el ligando de CD40, cuyo gen se encuen-
producen anomalías en la diferenciación final tra situado precisamente en la misma zona del brazo largo de
de las células B dicho cromosoma X.
El déficit de IgA es la inmunodeficiencia más frecuente.
Uno de cada 700 individuos de raza blanca presenta este de- P. ¿Cuál es la función de CD40 y del ligando de CD40 (CD154)?
fecto, que sin embargo sólo afecta en muy raras ocasiones a R. La interacción entre la molécula CD40 presente en la superfi-
los individuos pertenecientes a otros grupos étnicos. cie de las células B y el ligando de CD40 sobre las células T cons-
Los pacientes con déficit de IgA tienden a desarrollar en- tituye una potente señal necesaria para el cambio de clase y la
fermedades por inmunocomplejos (hipersensibilidad de ti- maduración de la afinidad (v. fig. 8.8).
po III).

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ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS B

Maduración de las células B en las inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X

enfermedad

ALX déficit de IgA HIgM IDVC

célula ␮ ␮ ␮ ␮
pre-B

célula B
inmadura IgM IgM IgM

célula B IgM IgM IgM IgM IgM IgM IgM IgM IgM
IgD IgG1,2,3, IgA1 o 2 IgE IgD IgD IgG1,2,3, IgA o 2 IgE
o4 o4

célula B
madura
IgM IgG1,2,3, o 4 IgE IgM IgM

célula
plasmática

anticuerpo
IgM IgG1,2,3,4 IgE IgM IgM
secretado

Fig. 16.3 En la ALX, los niños varones afectados carecen de totalmente y dar lugar a células plasmáticas. Los individuos con
células B y de inmunoglobulinas séricas, con la excepción de inmunodeficiencia con HIgM carecen de IgG e IgA. En la IDVC
pequeñas cantidades de IgG de origen materno. En el déficit de las células B de la mayoría de los isotipos no son capaces de
IgA, las células B productoras de IgA y, en algunos casos, las diferenciarse y dar lugar a células plasmáticas. Las barras negras
productoras de IgG2 e IgG4 no se consiguen diferenciar representan puntos de inhibición.

Vesícula biliar de un paciente con HIgM En la HIgM las células B no pueden conmutar de la sín-
tesis de las inmunoglobulinas de clase IgM a la síntesis de las
inmunoglobulinas de clase IgG, IgA o IgE, como ocurre
normalmente en el curso de la maduración de las células B.
La HIgM se puede transmitir también con carácter auto-
sómico recesivo, afectando por igual a mujeres y varones. La
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HIgM autosómica recesiva se debe a un defecto genético en


una enzima de las células B denominada citidín desaminasa
inducida por activación (AID). Esta enzima, activada en las
células B estimuladas, transforma a la citidina en uridina en el
ADN de cadena única. La uridina sufre un proceso de degra-
dación que da lugar a uracilo, lo que origina la rotura de la
cadena de ADN y facilita la posterior recombinación de los
genes de las cadenas pesadas, es decir, la recombinación para
el cambio de clase.

Fig. 16.4 La submucosa está repleta de células cuyo citoplasma En la IDVC existen defectos en la transmisión
se tiñe de color rosado y que presentan un núcleo excéntrico. de señales desde las células T a las células B
Estas células están sintetizando y secretando IgM. Los individuos con inmunodeficiencia variable común
(IDVC) presentan una agammaglobulinemia adquirida du-

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16. INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

rante la segunda o tercera décadas de su vida, o incluso aún Inmunodeficiencias primarias de las células T
más tarde.
La enfermedad afecta por igual a ambos sexos y su causa inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
generalmente no se conoce, pero puede aparecer tras la infec-
ción con algún virus, como el virus de Epstein-Barr (VEB). déficit de adenosina desaminasa
Al igual que los pacientes con ALX, los pacientes con
IDVC son muy susceptibles a las infecciones por organismos déficit de nucleósido de purina fosforilasa
piogénicos, así como a las producidas por el protozoo intesti-
déficit de moléculas MHC de clase II
nal Giardia lamblia (fig. 16.5), que provoca una intensa diarrea.
La mayoría de los pacientes con IDVC (80%) poseen cé- síndrome de DiGeorge
lulas B inmaduras que no ejercen sus funciones correctamen-
te. Sin embargo, estas células B no son defectuosas, sino que ataxia-telangiectasia hereditaria (AT)
no reciben las señales adecuadas procedentes de las células T.
No se ha conseguido aclarar todavía cuáles son los defectos síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA)
que presentan las células T de los individuos con IDVC.
Los pacientes con IDVC deben ser tratados con inmuno- Fig. 16.6 Existen muchas causas diferentes que pueden
globulina intravenosa porque proporciona protección frente a provocar anomalías de las células T, desde la ausencia de
las infecciones piogénicas recurrentes. La mayoría de los pa- linfocitos hasta los déficit enzimáticos, pasando por el déficit
cientes desarrollan enfermedades autoinmunitarias, especial- de moléculas MHC. En todos los casos el funcionamiento de
mente anemia perniciosa, aunque el motivo se desconoce. las células es anómalo, lo que conduce a una
La IDVC no es de naturaleza hereditaria, pero se suele en- inmunodeficiencia combinada de las células T y B.
contrar asociada a los haplotipos CPH HLA-B8 y HLA-DR3.

P. ¿En qué otra inmunodeficiencia suelen los pacientes de-


sarrollar autoanticuerpos frente a los elementos de la sangre? ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS T
R. En la HIgM (v. antes). Los defectos de la función de las células T tienen
como consecuencia una mayor susceptibilidad
frente a las infecciones oportunistas
En la hipogammaglobulinemia transitoria En la figura 16.6 se muestran las principales anomalías de las
de la infancia se retrasa el momento en que células T.
comienza la síntesis de IgG Los pacientes que carecen de las mismas, o aquéllos en
Los lactantes están protegidos inicialmente por las IgG de los que su funcionamiento es anómalo, son susceptibles a las
origen materno. Estas IgG maternas se degradan progresi- infecciones oportunistas.
vamente, siendo su vida media de unos 30 días. Los lactan- Como en los seres humanos el buen funcionamiento de
tes normales comienzan a sintetizar sus propias IgG a los las células B depende en gran medida de las células T, las
3 meses de edad, aunque hasta el segundo año de vida no se anomalías de estas últimas originan también una inmunode-
producen anticuerpos específicos frente a los polisacáridos ficiencia de tipo humoral; dicho de otra forma, las anomalías
capsulares bacterianos. En algunos niños, la síntesis normal de las células T dan lugar a una inmunodeficiencia combinada
de IgG se puede retrasar hasta los 36 meses, y hasta enton- en la que resultan afectadas tanto la inmunidad humoral como
ces esos niños son altamente susceptibles a las infecciones la celular.
piogénicas. Las células B de estos niños son normales, pero
parece que las células T CD4+ no les prestan la ayuda nece- En la IDCG existe déficit de linfocitos y falta
saria para sintetizar anticuerpos. de desarrollo del timo
La anomalía hereditaria de la inmunidad celular más grave es
la que padecen los niños con inmunodeficiencia combinada
Giardia lamblia grave (IDCG), que desarrollan infecciones recurrentes desde
el momento de su nacimiento (al contrario de lo que ocurre
en los niños con ALX). Estos niños suelen desarrollar:
• Diarreas prolongadas provocadas por rotavirus o por in-
fecciones bacterianas del tracto gastrointestinal.
• Neumonías, que muchas veces están causadas por el pro-
tozoo Pneumocystis carinii.
La ubicua levadura Candida albicans crece con facilidad en su
boca o en la piel (fig. 16.7).
Cuando se les vacuna con organismos vivos, como el vi-
rus de la polio o el bacilo de Calmette-Guérin (BCG, utili-
zado para la inmunización frente a la tuberculosis), desarro-
llan unas infecciones progresivas por estos organismos
habitualmente inocuos que les conducen a la muerte.
La IDCG es incompatible con la vida, y los niños afecta-
dos suelen morir en el curso de los dos primeros años de vida
Fig. 16.5 En esta figura se observan innumerables parásitos a no ser que el defecto sea corregido mediante un trasplan-
del género Giardia Lamblia creciendo sobre la mucosa del te de médula ósea. Cuando se procede a un trasplante de este
yeyuno de un paciente con IDVC. tipo, los niños se convierten en quimeras linfocitarias y
pueden sobrevivir y llevar una vida normal.

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ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS T

Candida albicans en la boca de un paciente con IDCG Posible papel del déficit de adenosina desaminasa
y de nucleósido de purina fosforilasa en la IDCG

desoxiinosina↓ guanina↓

déficit de déficit de
ADA PNP

desoxiadenosina↑ desoxiguanosina↑

dAMP↑ dGMP↑

dADP↑ dGDP↑

Fig. 16.7 C. albicans crece sin problemas en la boca y la piel


de los pacientes con IDCG.
dATP↑ dGTP↑

El timo en la IDCG inhibición de la


ribonucleótido reductasa

inhibición de la síntesis de ADN


y de la replicación celular

Fig. 16.9 Se cree que los déficit de ADA y PNP inducen la


acumulación de dATP y dGTP, respectivamente. Estos dos
metabolitos son potentes inhibidores de la ribonucleótido
reductasa, una enzima esencial para la síntesis del ADN.

Fig. 16.8 Obsérvese que el estroma tímico no ha sido son debidos a un déficit genético de adenosina desaminasa
colonizado por células linfoides y que no se observan (ADA) o de nucleósido de purina fosforilasa (PNP). El dé-
corpúsculos de Hassall. La glándula presenta el aspecto ficit de estas enzimas que degradan a las purinas provoca la
característico de un timo de origen fetal. acumulación de metabolitos que resultan tóxicos para las célu-
las madre linfoides, principalmente dATP y dGTP (fig. 16.9).
Estos metabolitos inhiben a la enzima ribonucleótido reducta-
Los niños con IDCG poseen muy pocos linfocitos sanguí- sa, necesaria para la síntesis de ADN y, por tanto, para la mul-
neos (menos de 3.000/ml). Su tejido linfoide también carece tiplicación celular.
de ellos o contiene muy pocos. El timo presenta aspecto fetal Como todas las células de los mamíferos contienen ADA y
(fig. 16.8) y sólo contiene las células endodérmicas del estroma PNP, surge la siguiente pregunta: ¿por qué estos defectos sola-
procedentes de la tercera y cuarta bolsa faríngea. Las células mente afectan a los linfocitos? Parece que la razón de este fenó-
madre linfoides, que en los seres humanos suelen colonizar el meno es el déficit relativo de 5’-nucleotidasa propio de las célu-
timo a las 6 semanas de gestación (v. cap. 2), no llegan a apa- las linfoides; en otras células, esta enzima contrarresta el déficit
recer, por lo que el timo no se convierte en un órgano linfoide. de ADA o PNP evitando la acumulación de dAMP y dGMP.
La IDCG es más frecuente en los varones que en las ni- La mutación de cualquiera de estos dos genes RAG-1 o
ñas (3:1), ya que más del 50% de los casos son debidos a un RAG-2 es la causa de una forma autosómica recesiva de IDCG.
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defecto de un gen perteneciente al cromosoma X. El gen de-


fectuoso codifica la cadena γ del receptor de la interleucina-2 P. ¿Cuáles son las funciones de los genes RAG-1 o RAG-2 y
(IL-2). Esta cadena γ también forma parte de los receptores por qué la pérdida de la función produce inmunodeficiencia
de IL-4, IL-7, IL-11 e IL-15. combinada?
R. Los dos genes activadores de la recombinación, RAG-1 y RAG-2,
P. ¿Cuál de estas citocinas es más importante en las prime- son absolutamente necesarios para la escisión de la doble cade-
ras fases del desarrollo de las células T? na de ADN antes de la recombinación del ADN para formar los ge-
R. De ellas, la unión de la IL-7 con el receptor de IL-7 es la más nes de las inmunoglobulinas y los genes que codifican a los recep-
importante para la maduración de las células T. Por tanto, las cé- tores de las células T. Si no se produce esta nueva disposición de los
lulas madres linfoides son incapaces de recibir una serie de se- genes, no se produce el desarrollo de las células T y B (v. fig. 3.29).
ñales necesarias para su crecimiento y maduración (v. fig. 2.29).
El tratamiento de elección para la IDCG es el trasplante de
El resto de los casos de IDCG son debidos a genes rece- médula ósea a partir de un donante totalmente histocompa-
sivos situados en otros cromosomas. La mitad de estos casos tible, generalmente un hermano sano. Aproximadamente el

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16. INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

70% de los pacientes carece de un hermano histocompatible, Síndrome de DiGeorge


en cuyo caso se suele trasplantar médula ósea de uno de los pa-
dres, que al menos presenta un haplotipo idéntico, habiéndo-
se obtenido éxito mediante este sistema en algunas ocasiones.

P. ¿Por qué es necesario que en la IDCG el trasplante de mé-


dula ósea se haga a partir de un donante totalmente histo-
compatible si el sistema inmunitario del receptor es incapaz
de rechazar las células de la médula ósea del donante?
R. Las células de la médula ósea del donante son completa-
mente inmunocompetentes y generarían una reacción contra las
células del receptor. Esto se denomina enfermedad de injerto
frente a huésped (v. fig. 21.8)

Recientemente se han obtenido buenos resultados transfec-


tando linfocitos de los niños con déficit de ADA con un vector
1 2
retrovírico en el que se había insertado previamente el gen de
la enzima. Éste ha sido el primer ejemplo de «tratamiento gé- Fig. 16.10 Obsérvese la gran separación entre los ojos, la
nico» que se ha conseguido llevar a cabo con éxito. Los varo- posición caída de los pabellones auriculares y el acortamiento
nes con IDCG ligada al cromosoma X han sido tratados con del surco subnasal del labio superior. También puede haber
éxito mediante la transducción de sus células de médula ósea anomalías cardiovasculares congénitas.
con un vector vírico en el que se ha insertado previamente el
gen de la cadena γ común del receptor de la IL-2.

El déficit de las células TH se debe a un déficit El síndrome proliferativo ligado


de las moléculas MHC de clase II al cromosoma X aparece tras la infección
La incapacidad para expresar moléculas MHC de clase II en con VEB
las células presentadoras de antígeno (macrófagos y células B) El síndrome proliferativo ligado al cromosoma X se debe
es una enfermedad hereditaria que se transmite con carácter al fallo en el control de la proliferación normal de las célu-
autosómico recesivo, y no va ligada al locus MHC situado en las T citotóxicas que se produce tras la infección con el virus
el brazo corto del cromosoma 6. de Epstein-Barr (VEB), causante de la mononucleosis infec-
Los niños afectados padecen infecciones recurrentes, es- ciosa.
pecialmente del tracto gastrointestinal. Los varones afectados parecen normales hasta que entran
Como el desarrollo de las células T CD4+ colaboradoras en contacto con el VEB, en cuyo caso desarrollan:
(TH) depende de la selección positiva de las moléculas MHC • Mononucleosis infecciosa mortal.
de clase II en el timo (v. cap. 2), los niños con déficit de estas • Destrucción completa de las células B, por lo que apare-
moléculas presentan también un déficit simultáneo de célu- ce una agammaglobulinemia.
las T CD4+. A su vez, la ausencia de estas células provoca un • Neoplasia linfática mortal.
déficit de anticuerpos. El déficit de moléculas MHC de cla- • Anemia aplásica.
se II se produce como consecuencia de defectos en las pro- El gen defectivo del cromosoma X codifica una proteína
teínas promotoras que se unen a la región 5’ no codificado- adaptadora de las células T y B denominada SAP o proteí-
ra de los genes MHC de clase II. na asociada a SLAM. La SLAM se expresa en la superficie
de las células T y B. Su cola intracelular interactúa con la
El síndrome de DiGeorge se debe a un defecto proteína adaptadora SAP. Esta proteína controla la prolife-
en la embriogénesis del timo ración ilimitada de las células T citotóxicas mediante un me-
Como se ha señalado previamente, el epitelio tímico se de- canismo que no se conoce en su totalidad. Un defecto gené-
sarrolla a partir de la sexta semana de gestación y procede tico de la SAP produce la destrucción del tejido linfático y
embriológicamente de la tercera y cuarta bolsa faríngea. Pos- de otros tejidos hematopoyéticos debido a la proliferación
teriormente este armazón endodérmico es colonizado por incontrolada de las células T citotóxicas y las células asesinas
células madre linfoides, que se terminan convirtiendo en cé- maternas.
lulas T. Las glándulas paratiroideas proceden de las mismas
estructuras embrionarias. En la AT existen desperfectos cromosómicos
El síndrome de DiGeorge es debido a un defecto con- que afectan a los genes de los TCR y de las
génito de los órganos que se originan a partir de la tercera y inmunoglobulinas
cuarta bolsa faríngea. La magnitud del déficit de células T es La ataxia-telangiectasia hereditaria (AT) es una enferme-
variable, dependiendo del grado de afectación del timo. Los dad hereditaria que se transmite con carácter autosómico re-
pacientes con síndrome de DiGeorge presentan rasgos facia- cesivo.
les característicos (fig. 16.10), consistentes en una separación Los niños afectados comienzan a caminar de forma titube-
excesiva de los ojos (hipertelorismo), una posición anormal- ante (ataxia) aproximadamente a los 18 meses de edad. Cuan-
mente baja de los pabellones auriculares y un acortamiento do cumplen unos 6 años comienzan a aparecer en sus ojos y
del surco subnasal del labio superior. También presentan piel capilares dilatados (telangiectasia).
malformaciones congénitas del corazón o del cayado aórti- La AT va asociada a un grado variable de déficit de célu-
co, así como una tetania neonatal secundaria a la hipoplasia las T. Aproximadamente el 70% de los pacientes con AT
o aplasia de las glándulas paratiroideas. Estos niños tienen también presenta déficit de IgA, y algunos de ellos también
monosomía parcial de 22q11-pter o 10p. de IgG2 e IgG4.

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DEFECTOS GENÉTICOS DE LAS PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO

P. ¿Cómo están relacionadas las IgA, IgG2 e IgG4 (en oposi-


Este mal funcionamiento de la inmunidad mediada por cé-
lulas se va agravando con el paso del tiempo. Las células T
ción a IgM, IgG1 e IgG3)?
presentan un aspecto anómalo y característico cuando se ob-
R. Todos los genes de las cadenas pesadas de IgA1, IgA2, IgG2
servan mediante microscopia electrónica, debido a un defec-
e IgG4 están situados después de los de IgM, IgG1 e IgG3
to del citoesqueleto. En su superficie celular se observan
(v. fig. 8.19) con respecto al gen VDJ recombinado. Esto puede menos microvellosidades que en las células T normales.
explicar el déficit selectivo en el cambio a IgA, IgG2 e IgG4. El Durante la colaboración de las células B y T para formar
cambio de clase implica la producción y resolución de las rotu- anticuerpos, el citoesqueleto de las células T se reorienta o
ras de la doble cadena de ADN. se polariza hacia las células B. Esta modificación no se pro-
duce en el síndrome de Wiskott-Aldrich y se traduce en una
El número y la capacidad funcional de las células T cir- falta de colaboración entre las células inmunitarias.
culantes están marcadamente reducidos, con la consiguiente
depresión de la respuesta inmunológica mediada por células.
Estos pacientes contraen graves infecciones de los senos pa- DEFECTOS GENÉTICOS DE LAS PROTEÍNAS
ranasales y los pulmones. En sus células se observan desper- DEL COMPLEMENTO
fectos cromosómicos, generalmente en los cromosomas 7 y En el capítulo 4 se han estudiado las proteínas del complemen-
14, en los lugares en que se encuentran situados los genes to y sus interacciones con el sistema inmunitario. En los seres
que codifican a los receptores de las células T (TCR) y las humanos se han encontrado déficit genéticos de prácticamen-
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. te todas las proteínas del complemento (fig. 16.11), habiendo
Los pacientes con AT, así como sus células in vitro, son sido muy útiles estas anomalías para comprender el funcio-
muy sensibles a las radiaciones ionizantes porque el gen de- namiento del sistema de complemento (v. figs. 4.16 y 4.17).
fectivo en la AT codifica una proteína implicada en la repa-
ración de las roturas de la doble cadena de ADN. La eliminación de inmunocomplejos,
la inflamación, la fagocitosis y la bacteriólisis
En el síndrome de Wiskott-Aldrich existen pueden verse afectadas por anomalías
anomalías de las células T y se detectan del complemento
concentraciones anormales de Los individuos con déficit de los componentes de la vía clá-
inmunoglobulinas sica del complemento, C1q, C1r, C1s, C4 y C2, presentan
El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una inmuno- una tendencia a desarrollar enfermedades mediadas por in-
deficiencia ligada al cromosoma X. munocomplejos, como el lupus eritematoso sistémico.
Los varones afectados:
• Tienen plaquetas pequeñas, con formas anómalas y su con- P. ¿Por qué estos defectos producen enfermedad por inmu-
centración es más baja de lo normal (trombocitopenia). nocomplejos?
• Desarrollan un eczema grave, así como infecciones pio- R. La vía clásica del complemento es necesaria para la disolución
génicas y oportunistas. de los inmunocomplejos mediante la unión covalente de C4b y
• Tienen concentraciones séricas elevadas de IgA e IgE, C3b a los componentes de los inmunocomplejos. También es
concentraciones normales de IgG y concentraciones ba- necesaria en el transporte de los inmunocomplejos en los eritro-
jas de IgM. citos en el ser humano (v. fig. 4.6).
• Tienen células T con alteración de su funcionamiento.

Déficit genéticos del complemento humano


Fig. 16.11 Déficit genéticos del
grupo tipo déficit modo de transmisión
complemento humano.
AR AD XL (AR, Fenotípicamente autosómico recesivo;
l enfermedad por C1q • AD, autosómico dominante; XL, recesivo
inmunocomplejos C1s, o C1r + C1s • ligado al cromosoma X.)
C2 •
C4 •
II angioedema inhibidor de C1 •
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III infecciones piogénicas C3 •


recurrentes factor H •
factor I •
IV infecciones recurrentes C5 •
por Neisseria C6 •
C7 •
C8 •
properdina •
factor D •
V asintomático C9 •

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16. INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Los déficit de C3, el factor H o el factor I provocan un El edema es provocado por dos péptidos que se generan
aumento de la susceptibilidad frente a las infecciones pio- por la activación descontrolada de los sistemas del comple-
génicas, lo que se relaciona directamente con el papel cru- mento y de superficie de contacto:
cial que desempeña C3 en la opsonización de las bacterias • Un péptido que se produce en la activación de C2, deno-
piogénicas. minado cinina C2.
Los déficit de los componentes finales de la vía, C5, C6, • La bradicinina, que se genera cuando se activa la vía del
C7 y C8, y los de los componentes de la vía alternativa, el sistema de contacto (fig. 16.13).
factor D y la properdina, provocan una notable susceptibili- Estos péptidos ejercen sus efectos sobre las vénulas poscapi-
dad frente a las infecciones causadas por dos especies pató- lares, provocando la contracción de las células endoteliales
genas del género Neisseria: N. gonorrhoeae y N. meningitidis. que, en consecuencia, dejan ranuras abiertas que permiten la
Esto demuestra claramente la importancia de la vía alterna- extravasación del plasma (v. cap. 2).
tiva y de los complejos macromoleculares de ataque a la Existen dos formas genéticamente determinadas de EAH:
membrana en la bacteriólisis de los organismos pertenecien- • En el tipo I, el gen del inhibidor de C1 es defectuoso y no
tes a este género. se llega a transcribir.
Todos estos déficit genéticos de componentes del com- • En el tipo II, el gen del inhibidor de C1 contiene muta-
plemento se heredan con carácter autosómico recesivo, ex- ciones puntuales, lo que da lugar a la síntesis de molécu-
cepto: las defectuosas.
• El déficit de properdina, que se transmite de forma rece- Esta distinción entre el tipo I y II es importante, ya que la
siva y ligado al cromosoma X. enfermedad de tipo II no puede ser diagnosticada solamen-
• El déficit del inhibidor de C1, que se transmite con ca- te mediante la determinación cuantitativa de la concentra-
rácter autosómico dominante. ción sérica del inhibidor de C1. Se debe determinar simul-
táneamente la concentración de C4. Esta última siempre se
El EAH se debe al déficit del inhibidor de C1 encuentra disminuida en el suero de los pacientes con EAH
Desde un punto de vista clínico, el déficit más importante ya que el C1 activado, que no está sujeto a inhibición, lo des-
del sistema del complemento es el del inhibidor C1. Esta truye continuamente.
molécula es la responsable de la disociación del componen-
te C1 activado, mediante su unión a C1r2C1s2. El déficit
provoca una enfermedad bien conocida, el edema angio- Patogenia del edema angioneurótico hereditario
neurótico hereditario (EAH) (fig. 16.12).
El EAH se transmite con carácter autosómico dominan-
Xl
te. Los pacientes con EAH presentan episodios recurrentes activación
de hinchazón circunscrita a determinadas regiones corpora- Xll Xlla
les (angioedema): superficial
• Cuando el edema afecta al intestino se producen dolores y Xla
calambres abdominales insoportables y vómitos profusos.
• Cuando el edema afecta al tracto respiratorio superior, los
pacientes se pueden llegar a asfixiar debido a la obstruc-
ción de las vías respiratorias, por lo que el angioedema de calicreína precalicreína sistema de
las vías respiratorias superiores constituye una urgencia coagulación
médica que exige la aplicación inmediata de medidas en-
caminadas a garantizar una respiración normal.
El inhibidor de C1 no inhibe únicamente la vía clásica del cininógeno bradicinina
complemento, sino también elementos relacionados de los
sistemas de las cininas, la plasmina y la coagulación.
activador proactivador

Edema angioneurótico hereditario cinina C2

plasmina plasminógeno
C2a

C1 C1
C2

Fig. 16.13 El inhibidor de C1 interviene en la inactivación de


elementos de los sistemas de la coagulación, las cininas, la
plasmina y el complemento, que se pueden poner en
funcionamiento tras la activación superficial del factor XII (factor
de Hageman). Los pasos en los que interviene el inhibidor C1 se
muestran en color rojo. La activación no controlada de estas vías
Fig. 16.12 En esta fotografía se muestra la hinchazón da lugar a la formación de bradicinina y de la cinina C2,
localizada y transitoria que se produce en esta enfermedad. moléculas que inducen la formación de edemas.

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LOS DEFECTOS GENÉTICOS DE LOS FAGOCITOS PUEDEN PROVOCAR INFECCIONES MUY GRAVES

El déficit del inhibidor de C1 se puede adquirir en fases Prueba del nitroazul de tetrazolio
avanzadas de la vida. En algunos de estos casos se ha detec-
tado la presencia de autoanticuerpos frente al mismo. En
otros, existe una proliferación monoclonal de células B,
como ocurre en la leucemia linfocítica crónica, el mieloma
múltiple o el linfoma de células B. Estos pacientes sintetizan
antiidiotipos frente a las inmunoglobulinas producidas en
exceso; las interacciones idiotipo-antiidiotipo provocan, por
razones que no se conocen, consumo de C1, C4, C2 y del
inhibidor de C1, sin que se llegue a formar una C3 conver-
tasa activa (que daría lugar al depósito de C3 y a la elimina-
1 2
ción de los complejos formados por el complemento).
El inhibidor de C1 purificado se halla disponible para el
tratamiento de los ataques agudos de angioedema. La admi- Fig. 16.14 En los polimorfonucleares y monocitos normales la
nistración intravenosa del inhibidor de C1 determina la pron- fagocitosis induce la producción de compuestos reactivos de
ta resolución del edema laríngeo y de los síntomas gastroin- oxígeno (ROI), y el NAT amarillo se convierte en formazán, de
testinales. Su uso no está aprobado en Estados Unidos. color violeta azulado (1). Los pacientes con GC no producen
ROI, por lo que el colorante conserva su color amarillo (2).
(Por cortesía del profesor A. R. Hayward.)
LOS DEFECTOS GENÉTICOS DE LOS
FAGOCITOS PUEDEN PROVOCAR
INFECCIONES MUY GRAVES
Las células fagocíticas –polimorfonucleares y células de es- oscuro; esta reacción no se produce en los fagocitos de los
tirpe monocito/macrófago– son importantes para la defensa pacientes con GC (fig. 16.14).
del huésped frente a las bacterias piogénicas y otros organis- La reacción que cataliza la NADPH oxidasa es compleja,
mos intracelulares. estando compuesta la enzima de múltiples subunidades. La
Cuando la cantidad de leucocitos polimorfonucleares es membrana de los fagocitos en reposo contiene un citocromo
muy inferior a lo normal (neutropenia) se producen graves específico de estas células, el citocromo b558. Éste está com-
infecciones bacterianas. puesto de dos cadenas:
Existen dos defectos genéticos de los fagocitos con im- • Una de 91 kDa codificada por un gen del brazo corto del
portancia clínica, que suelen dar lugar a graves infecciones y cromosoma X.
que muchas veces conducen a la muerte: • Otra de 22 kDa codificada por un gen situado en el cro-
• La granulomatosis crónica (GC). mosoma 16.
• El defecto de adherencia leucocitaria (DAL). Durante el proceso de fagocitosis se fosforilan varias pro-
teínas citosólicas, que a continuación se desplazan hasta la
La GC se debe a un defecto en la vía membrana y se unen al citocromo b558. El complejo forma-
de reducción del oxígeno do presenta actividad enzimática NADPH oxidasa, y catali-
Los pacientes con GC poseen una NADPH oxidasa de- za la reacción en la que el NADPH se oxida y activa la pro-
fectuosa, que no es capaz de catalizar la reacción de trans- ducción de radicales de oxígeno (fig. 16.15).
formación del O2 en •O2– según la reacción: NADPH + La forma más frecuente de GC es la ligada al cromoso-
2O2 → NADP+ + 2•O2– + H+. Por ello, sus fagocitos no son ma X, que se debe a un defecto de la cadena de 91 kDa del
capaces de producir aniones superóxido (ΣO2–) ni peróxido citocromo b558.
de hidrógeno tras la ingestión de microorganismos. Existen otras tres formas de GC que se transmiten con
carácter autosómico recesivo, debidas a defectos en la cade-
P. ¿Cuál es la consecuencia de la ausencia de formación de na de 22 kDa del citocromo b558 o a defectos en una de es-
superóxido? tas dos proteínas, p47phox y/o p67phox.
R. Los fagocitos no pueden destruir con facilidad las bacterias u
hongos fagocitados, especialmente aquellos que producen cata- El DAL se debe a anomalías en el gen
lasa (v. fig. 9.30 y cap. 14). de la integrina
El receptor de la membrana de los fagocitos que se une al
En consecuencia, los microorganismos sobreviven en el C3bi presente en la superficie de los microorganismos opso-
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

seno de los fagocitos de los pacientes con GC. Esto da lugar nizados es esencial para la ingestión de las bacterias por par-
a una respuesta celular frente a los antígenos microbianos te de dichos fagocitos. Los pacientes con DAL carecen de
que persisten en el interior de las células, con la consiguien- este receptor –una integrina denominada receptor de com-
te formación de granulomas. plemento 3 (CR3)–, por lo que contraen graves infecciones
Los niños con GC desarrollan neumonías, infecciones de bacterianas, especialmente en la boca y en el tracto gastroin-
los ganglios linfáticos (linfadenitis) y abscesos cutáneos, he- testinal.
páticos y en otras vísceras. CR3 está compuesto de dos cadenas polipeptídicas:
El diagnóstico de la GC se basa en la incapacidad de los • Una cadena α de 165 kDa (CD11b).
fagocitos activados para reducir el colorante nitroazul de te- • Una cadena β de 95 kDa (CD18).
trazolio (NAT) tras un estímulo fagocítico. Este colorante, En el DAL existe un defecto genético de la cadena β, codi-
transparente y de color amarillo pálido, penetra en los fago- ficada por un gen del cromosoma 21.
citos al mismo tiempo que las partículas ingeridas. El NAT Existen otras dos integrinas de naturaleza proteica que
acepta un H y se reduce como consecuencia de la oxidación comparten la misma cadena β, en concreto el antígeno fun-
del NADPH, dando lugar a un precipitado de color violeta cional leucocitario (LFA-1) y p150.95 (v. cap. 3). Aunque

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16. INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

NADPH y sus componentes El DAL tipo 2 se debe al fallo en la síntesis


de los ligandos de selectina
estado inactivo estado activo Cuando los leucocitos presentes en el torrente circulatorio
penetran en un área de inflamación se produce una gran ra-
O2 •Ο2
lentización en su velocidad de movimiento debido a la inter-
acción de las selectinas (v. fig. 6.9), que se expresan en la su-
t
perficie de los leucocitos con sus ligandos, que se expresan
en la superficie del endotelio en las áreas de inflamación.
GTP Los leucocitos comienzan a desplazarse sobre la superficie
b558 rap-1 b558 rap-1 endotelial antes de la interacción de las integrinas de los leu-
cocitos con las moléculas de adherencia como ICAM-1. Los
P P ligandos con los que interactúan las selectinas son glucopro-
67
teínas que contienen azúcares fucosilados, como el azúcar
␣ ␣
N P 47 P sialilado del grupo sanguíneo de Lewisx. Un defecto genéti-
P P 67 co en la transformación de la manosa en fucosa determina la
N ausencia de la síntesis normal en estos ligandos de la selecti-
P P
P 47 na. Por ello, los leucocitos de estos pacientes no pueden des-
plazarse por el endotelio. Esto causa una segunda forma de
estímulo DAL, denominada DAL tipo 2.
NADPH NADP+
La actividad microbicida de los macrófagos
47
está alterada en las anomalías de la señal
de IFNγ
Fig. 16.15 Nuestros conocimientos actuales sobre la NADPH La destrucción de los microorganismos intracelulares que
oxidasa sugieren que, cuando no se encuentra activada, sobreviven en los macrófagos depende la activación de la ac-
algunos de sus componentes se encuentran situados sobre la tividad microbicida en los macrófagos a través del interfe-
membrana (citocromo b558 y tal vez rap- 1), mientras que rón-γ (IFNγ).
otros están en el citosol (p47phox, p67phox, el componente N Cuando los macrófagos ingieren a los microorganismos,
que se une al NADPH y un posible cuarto componente, secretan IL-12 que se une al receptor de la IL-12 de las cé-
denominado α). Tras los estímulos inducidos por la fagocitosis, lulas T, induciendo la secreción de IFNγ.
los componentes citosólicos se asocian y se desplazan hacia la
Los niños con defectos genéticos en los genes que codifican
a la IL-12, al receptor de la IL-12 o al receptor del IFNγ, pa-
membrana, un acontecimiento que probablemente depende
decen infecciones recurrentes por micobacterias no patógenas
de la fosforilación (P) de p47phox. Una vez que los
y, en menor medida, por salmonela. Estos defectos se transmi-
componentes citosólicos se unen a los de la membrana, la
ten con carácter autosómico recesivo y pueden causar la muer-
oxidasa adquiere capacidad catalítica y p47phox es fosforilado
te del paciente a no ser que reciba tratamiento con IFNγ.
de nuevo. La activación del citocromo b588 cataliza la
aceptación de un electrón por el O2 para formar el anión
superóxido •O2–. En cada una de las diferentes formas de GC LECTURAS ADICIONALES
existen distintos defectos en los genes que codifican los Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases due to defects in
diversos componentes de esta oxidasa (phox es una lymphocytes. N Engl J Med 2000;343:313.
abreviatura de oxidasa fagocítica; T, electrón). (Adaptada Conley ME. Molecular approaches to analysis of X-linked
de R. M. Smith y J. T. Curnutte. Molecular basis of chronic immunodeficiencies. Ann Rev Immunol 1992;10:215.
granulomatous disease. Blood 1997;77:673-686.) Curnutte JT, Orkin SH, Dinauer MC. Genetic disorders of
phagocyte function. In: Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW,
Majerus PW, Varmus H, eds. The molecular basis of blood
diseases. Philadelphia: PA Saunders; 1994:443.
cada una de ellas posee una cadena α propia (CD11a y CD11c,
Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Immunodeficiency diseases caused by
respectivamente), los pacientes con DAL también carecen de
defects in phagocytes. N Engl J Med 2000;343:1703.
estas proteínas.
Rosen FS, Cooper MD, Wedgwood RJP. The primary
El LFA-1 ejerce importantes funciones relacionadas con la
adherencia celular al interaccionar con la molécula de adhe- immunodeficiencies. N Engl J Med 1995;333:43.
rencia intercelular 1 (ICAM-1) presente en la superficie de las Rosen FS, Seligman M, eds. Immunodeficiencies. Switzerland:
células endoteliales y en otras membranas celulares. Debido al Harwood Academic Publishers; 1993.
déficit de LFA-1, los fagocitos de los pacientes con DAL no Snapper SB, Rosen FS. The Wiskott–Aldrich syndrome protein
se pueden fijar al endotelio vascular, por lo que no pueden (WASP): roles in signaling and cytoskeletal organization. Annu
abandonar el torrente sanguíneo y dirigirse hacia las regiones Rev Immunol 1999;17:905–929.
infectadas. Por ello, en las lesiones de los pacientes con DAL Von Andrian UH, Berger EM, Chambers JD, et al. In vivo behaviour
no se puede formar pus, lo que permite la rápida disemina- of neutrophils from two patients with distinct inherited leukocyte
ción de diversas bacterias invasoras. adhesion deficiency syndromes. J Clin Invest 1993;91:2893.

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RAZONAMIENTO CRÍTICO

Razonamiento crítico: Inmunodeficiencia con hiper-IgM


(v. pág. 497 para la explicación)
Una niña de 3 años de edad es llevada al Servicio de Urgencias (HIgM) y cómo llegaremos a la conclusión de que no se
por presentar fiebre y taquipnea. Con 25 meses de edad, ha- debe a una mutación en el ligando CD40?
bía sufrido un cuadro de neumonía. También había padecido 2 ¿Qué otras pruebas de laboratorio se deben practicar para
otitis media en diez ocasiones, que había sido tratada con éxi- establecer el diagnóstico?
to con antibióticos. Los cultivos de sangre y esputo contenían 3 ¿Cómo explicaría que esta niña no presentara ninguna res-
Streptococcus pneumoniae. El recuento leucocitario era de puesta ante la inmunización frente al tétanos y que, al mis-
13.500/mcl, con un 81% de neutrófilos y un 14% de linfoci- mo tiempo, presentara un título de anticuerpos frente al
tos. La concentración sérica de IgM era de 470 mg/dl y la de grupo sanguíneo B tan elevado para su edad?
IgG 40 mg/dl, mientras que las concentraciones de IgA e IgE 4 ¿Qué tratamiento recomendaría para esta niña y cuál sería
no se pudieron detectar. Los anticuerpos frente al toxoide te- su pronóstico en este caso?
tánico tampoco se pudieron detectar. El grupo sanguíneo era 5 Si a la madre de esta niña se le practicaran pruebas para es-
A positivo, anti-B 1:320. tudiar la inactivación aleatoria del cromosoma X, ¿qué re-
1 ¿Qué pruebas clínicas y de laboratorio nos harán sospechar sultado esperaría?
que esta niña padece inmunodeficiencia con hiper-IgM 6 ¿Qué les diría a los padres de esta niña sobre su pronóstico?
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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