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Teorías del envejecimiento

Dr. Ricardo Salinas Martínez/ Dr. Guillermo Guajardo Álvarez


Centro Regional Para El Estudio Del Adulto Mayor
Servicio de Geriatría
Departamento de Medicina Interna
Hospital Universitario
“Doctor José Eleuterio González”
Universidad Autónoma de Nuevo León,
Clasificación de Teorías

• Estocásticas.
– Teoría Acumulación de Mutaciones
– Antagonismo Peliotrópico.
– Teoría del Soma Desechable.

• No estocásticas
– Teoría Evolucionista.
Definición, existencia y medición del
envejecimiento
• El envejecimiento es causado por una pérdida
progresiva de la capacidad para reparar los
daños asociada a la edad

• Sinónimo de Senectud
• Deterioro progresivo durante el período de madurez
de la vida, responsable del aumento en la
vulnerabilidad a los retos en el entorno y la
disminución en la capacidad de sobrevida del
organismo
Envejecimiento individual

• Edad cronológica versus edad biológica

• Ausencia de Marcadores biológicos


Visión evolucionista del
envejecimiento
• El envejecimiento ocurre por negligencia o
error
• Refleja la ausencia de fuerzas de selección
natural
• Una cohorte de una especie dada en un entorno hostil
tiende a tener menos sobrevivientes con la edad
• Si la misma cohorte es trasladada a un entorno seguro
se presentan mas sobrevivientes por generación y se
manifiesta el fenotipo de la senectud
Mecanismos de la senectud

• Mecanismo de acumulación de mutaciones

• Antagonismo pleiotrópico

• Teoría del soma desechable


Mecanismo de acumulación de
mutaciones

• Peter Medawar, 1952


• Las mutaciones mas deletéreas no sobreviven a edades
mayores y la selección natural las elimina
• Sin embargo algunas mutaciones no producen efectos
deletéreos sino hasta edades avanzadas y no son
eliminados
Antagonismo pleiotrópico

• George Williams 1957


• Los genes deletéreos tardíos representan una ventaja
evolucionista en la juventud
• El impacto de estos genes se da después de la
reproducción
• De esta forma el envejecimiento es un derivado de la
selección natural
Teoría del Soma desechable

• Tom Kirkwood, 1977


• El rol fundamental de los organismos es tener
descendencia
• La energía para el mantenimiento del soma posterior a
la reproducción es menor a la utilizada previa a la
misma
Medidas del envejecimiento

• Estudios transversales
• Grupos de diferentes grupos de edad observados por
un período de tiempo
• Efecto de cohorte: Diferentes experiencias
ambientales por generación
• Mortalidad selectiva: Baja representación de
individuos con factores de riesgo para muerte
prematura en grupos de mayores de edad
Medidas del envejecimiento
• Estudios longitudinales
• Requieren una estructura y organización que pueda
sobrevivir al investigador
• Pueden verse alterados por el efecto de mediciones
repetidas en un mismo individuo
• Alteraciones por cambios en hábitos y costumbres de
los individuos
• Abandono de sujetos de estudio
• Cambios en tecnología y personal profesional
Edad versus enfermedad
• Enfermedades asociadas a la edad
• Aquellas que causan morbilidad y mortalidad hasta edades
avanzadas
• Envejecimiento primario
• Cambios intrínsecos con la edad, sin relación a las enfermedades o
el entorno
• Envejecimiento secundario
• Cambios ocasionados por la interacción entre el envejecimiento
primario con el entorno y la enfermedad
• Los mecanismos genéticos propuestos para la
evolución del envejecimiento pueden aplicarse de igual
manera al envejecimiento primario como al secundario
Mecanismos moleculares y celulares
del envejecimiento

• Tres procesos principales


• Estrés oxidativo
• Reparación inadecuada de daños
• Pérdida de la regulación del número celular
• El mecanismo básico del envejecimiento es
probablemente la pérdida crónica del balance
entre daños ocurridos y reparación que
favorece a las lesiones.
DAÑO POR ESTRÉS OXIDATIVO
Teoría del estrés oxidativo

• El desequilibrio entre la producción y


remoción de moléculas reactivas de oxígeno
es la causa mas importante del envejecimiento
• Peróxido de hidrógeno (HO)
• Radicales hidroxilo (OH)
• Radical anión superóxido (O-)
• Óxido nítrico
Teoría del estrés oxidativo
• son inestables, reaccionan con cualquier
molécula para capturar un electrón, dejando a la
molécula “diana” en calidad de radical libre,
iniciando una reacción en cadena que daña
proteínas, lípidos y ADN
• Poseen efectos benéficos en la producción de
hormonas tiroideas e inmunologico
• Su origen mas importante es la cadena de
transporte de electrones de las mitocondrias
• Pueden ser generadas también por radiación
ionizante
Teoría del estrés oxidativo
• Defensas antioxidantes
• Enzimáticas
• Superóxido dismutasas
• Catalasas
• Peroxidasa de Glutatión
• Antioxidantes de bajo peso molecular
• Vitamina C
• Vitamina E
• No protegen del todo, por lo que se propone a
este mecanismo como el principal origen del
daño molecular observado en el envejecimiento
Glicación y glicoxidación
• Glicación
• Reacciones no enzimáticas entre los grupos de carbono de
azúcares no reducidos y grupos de aminoácidos de
macromoléculas que forman Productos Finales de Glicación
Avanzada
• El proceso lleva a un reacomodo molecular conocido como
Producto Amadori el cual es entonces susceptible a oxidación
produciendo la Glicoxidación
• Estos productos son importantes para proteínas de sobrevida larga
en las complicaciones crónicas de la diabetes
• Las proteínas que contienen estos productos muestran
anormalidades estructurales y funcionales
• Opacidad del cristalino
• Rigidez del colágeno
• Alteraciones genómicas
DAÑO MITOCONDRIAS
Teoría del daño a mitocondrias
• Las mitocondrias son la principal fuente de
radicales libres
• El ADN mitocondrial no está protegido por
histonas
• La teoría afirma que la producción de ATP
disminuye provocando así el envejecimiento
MUTACIONES SOMÁTICAS
Mutaciones somáticas
• El ADN y el ADN mitocondrial son dañados por
la oxidación, la radiación y otros agentes
ambientales
• De acuerdo a la Teoría del daño al ADN este
daño acumulado interfiere con la replicación y
transcripción
• Si el daño oxidativo produce envejecimiento a
través del daño al ADN y mutaciones
somáticas no ha sido comprobado
REPARACIÓN INADECUADA DE
DAÑOS
Reparación inadecuada de daños
• Teoría del envejecimiento por reparación de ADN
• Daño al genoma
• Recambio proteico
• La degradación proteolítica y remplazo biosintético
protege al organismo de la acumulación de proteínas
alteradas, disminuye con la edad
• Deterioro de membranas
• Aparición de peróxido lípido por oxidación que altera
la permeabilidad de la membrana interrumpiendo su
función como barrera, transporte y señalización
AUMENTO EN LA PÉRDIDA CELULAR
Aumento en pérdida celular
• Limitaciones en división celular
• Límite de Hayflick
• Número limitado de reproducciones celulares de
fibroblastos in vitro
• No comprobado in vivo
• Acortamiento de telómeros
• Con cada reproducción hasta que la célula no puede
dividirse
• No aplica a células postmitóticas en la vida adulta
• Los telómeros no se acortan en las células germinales y
en las cancerosas, ambas ricas en telomerasa
• La edad se asocia a una disminución en la capacidad de
división de las células frente a diferentes estímulos,
ejemplificado en la respuesta inmune
Aumento en la pérdida celular
• Remoción celular
• Mecanismos de pérdida celular
• Necrosis: destrucción de la estructura celular, con
lisis de la célula y respuesta inflamatoria
• Apoptosis: participa en la generación de los órganos
y la renovación de los tejidos, también ocurre en
respuesta a daño leve. Usa ATP, preserva organelos,
mantiene integridad de la membrana, no produce
inflamación, resulta en múltiples fragmentos
cubiertos por membrana que son fagocitados
Apoptosis
• Tres vías de apoptosis

• Vía extrínseca
• Señales extracelulares se unen a receptores del tipo para factor de
necrosis tumoral conocidos como receptores de la muerte (FAS,
TNFR1, DR3, DR4 y DR5 los cuales poseen un dominio de muerte
en citosol) que libera caspasa, enzima proteolítica que resulta en
una cascada del mismo tipo de enzimas lo que lleva a la apoptosis
• Daño mitocondrial
• Producción de poros en membrana mitocondrial resultado de daño
por agentes oxidantes, se produce inflamación y ruptura de la
misma con liberación de citocromo c al citosol.
• Éste reacciona con factor de activación de proteasas apoptótico y
ATP formando apoptosomas que activa caspasa produciendo
apoptosis
• Daño nuclear
• Aumenta la transcripción de genes que detienen el ciclo celular y
aumenta la transcripción de proteínas que producen apoptosis7
Apoptosis
• La falta de regulación de la apoptosis produce
envejecimiento
• La falta de apoptosis disminuye la remoción
de células dañadas que resultan en falla
funcional y favorecen la aparición de cáncer
• Un exceso de la misma remueve células
innecesariamente
Envejecimiento por aparatos y
sistemas
• Los cambios varían entre los individuos pudiendo
presentarse desde una manera muy sutil hasta
ser muy dramáticos o evidentes
• Los individuos con cambios poco aparentes los
consideramos como envejecimiento exitoso
• La gran capacidad de reserva o redundancia de
los órganos hacen que los cambios no sean
evidentes sino hasta que el individuo se enfrenta
a un reto importante o la función ha caído hasta
un nivel crítico