CALCIOANTAGONISTAS

PEREZ GUEVARA GADDY

VILLANUEVA ECHEVARRIA DANHIELA
 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
•Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje tipo L • m liso vascular
Ca2+ • miocardio

DHP

V
• relajación del m liso vascular
D • < contractilidad miocárdica
Ca2+
• < automaticidad NS
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
• < conductividad NAV
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+
EFECTOS

ANTIANGINOSOS VASODILATADORES

ANTIHIPERTENSIVOS ANTIARRÍTMICOS
Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11
IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 PREVENT  Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10
ELSA  Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13
 TIPOS
CALCIOANTAGONISTAS

Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS

Nifedipino Nimodipino FENILALQUILAMINAS

Amlodipino Felodipino oVerapamilo
Nicaripino BENZOTIAZEPINAS
oDiltiazem
vasodilatación

Cronotropismo
Dromotropismo
Inotropismo
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

DIHIDROPIRIDÍNICOS
Nifedipino Nimodipino
Amlodipino Felodipino…
Nicaripino

vasodilatación
• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
 CALCIOANTAGONISTAS

Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

NO DIHIDROPIRIDÍNICOS
FENILALQUILAMINAS
oVerapamilo
BENZOTIAZEPINAS
oDiltiazem

• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca Cronotropismo
OFERTA O2 DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo

MIOCARDIO
 CALCIOANTAGONISTAS

Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

VERAPAMILO

Vasodilatador mucho menos

potente que DHP

Puede exacerbar IC si disfunción

ventricular

• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca Cronotropismo
OFERTA O2 DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo

MIOCARDIO
 CALCIOANTAGONISTAS

Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes

Mejor tolerado
DILTIAZEM
Entre las DHP y el Verapamilo
Vasodilatador coronario potente
 mejora flujo coronario (epicárdico,
colaterales, miocardio isquémico y N)
Vasodilatador periférico ligero
Crono/Dromo/Inotropo negativo
menos potente que Verapamilo
• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca Cronotropismo
OFERTA O2 DEMANDA O2 Dromotropismo
Inotropismo
MIOCARDIO
 EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
POR VASODILATACIÓN
Efecto sobre m liso
Cefalea intestinal
Rubor facial Reflujo gastroesofágico
Mareos Estreñimiento
Edema periférico Náuseas
Taquicardia refleja (principalmente Verapamilo)
Hipotensión

BRADICARDIA

(Verapamilo y Diltiazem)
OTROS (menos frecuentes)
Poliuria, disuria
Disfunción eréctil
HIPERSENSIBILIDAD
Hipertransaminasemia transitoria
Hiperplasia gingival (Verapamilo)
 FARMACOCINÉTICA
Importante efecto de primer paso hepático
INICIO DE SEMIVIDA
BIODISPONIBI PICO
FÁRMACO LIDAD
ACCIÓN V.O.
(horas)
PLASMÁTICA ELIMINACIÓN
(horas) (horas)

Renal y
VERAPAMILO 20-35% 1 1-2 5-12
hepática

DILTIAZEM 40-65% 1 1-3 5-7 Hepática

AMLODIPINO 65-90% 1-2 6-12 35-50 Hepática

NIFEDIPINO 0.5 2-6 6-11 Hepática

12-
NIFEDIPINO (OROS) 45-70% 2-3 10 Hepática
15*

Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed.
 INTERACCIONES
FÁRMACO
FARMACOLÓGICAS
SUS NIVELES AUMENTAN
AUMENTA LOS NIVELES DE
SUS NIVELES
CON DISMINUYEN CON
Digoxina
Propranolol, Metoprolol
Carbamezepina
VERAPAMILO Teofilina Fenobarbital
Cimetidina
Carbamezepina
Ciclosporina
Propranolol
Ciclosporina Flecainida Rifampicina
DILTIAZEM Carbamacepina Cimetidina
Litio Ranitidina
Tacrolimus
Prazosina
NIFEDIPINO Digoxina Cimetidina Rifampicina
Fenitoína

Metabolismo por
Citocromo P450 CYP 3A4
 INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES
INDICACIONES CV CONTRAINDICACIONES

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA NIFEDIPINO

oAngina estable
DE ACCIÓN CORTA
oSd Coronarios Agudos
oAngina vasoespástica
HTA SD CORONARIOS AGUDOS
ARRITMIAS Pueden exacerbar la isquemia
oSupraventriculares Disfunción sistólica severa de VI
Taquicardia sinusal inapropiada
Taquicardia por reentrada (NS, NAV o
AV)
Taquicardia auricular VERAPAMILO/
Flutter Auricular
Fibrilación Auricular DILTIAZEM
oVentriculares Sd del seno enfermo
TV idiopática del TSVD
TV idiopática del VI
Afectación del nodo AV
HTAP primaria ICC
Disfunción diastólica Toxicidad por Digoxina
Vasoespasmo cerebral tras hemorragia (Verapamilo)
subaracnoidea (Nimodipino)
ANGINA ESTABLE
 ANGINA ESTABLE

DIHIDROPIRIDINAS
EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina MORTALIDAD:
•Consumo de NTG sl
IMAGE •Tº de ej hasta isquemia
•208 pacientes con AE
•Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem
 Asociación vs un fármaco + placebo durante 4 sem
•Mejoría Tº hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociación
Amlodipino vs placebo
•103 pacientes con AE ACTION
•Amlodipino 10 mg/d vs placebo 4 + 4 sem
•Mejoría Tº de•7665 pacientes
ejercicio, con AE
episodios detratados conde
angina, uso BB NTG
+/- nitratos
sl
•Nifedipino GITS de liberación ampliada 60 mg/d vs placebo
CAMELOT •Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo)
•Menor necesidad de coronariografía, ICP y CABG
•Amlodipino vs Enalapril vs placebo.
•Nifedipino GITS es seguro
•Similar disminución de eventos Amlodipino y Enalapril.
IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:311
ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849
Ezekowitz MD et al. Am Heart J. 1995 :527 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217
 ANGINA ESTABLE

VERAPAMILO y DILTIAZEM
EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina
•Consumo de NTG sl
•Tº de ej hasta isquemia
•Múltiples estudios con placebo en AE (años 80’s)  eficaces

Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina Estable

Verapamilo vs Propranolol

Diltiazem vs Metoprolol

COMPARADOS CON DHP:

•Mayor Tº de ej con Verapamilo que con Nifedipino
•Igual Tº de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem

Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443

Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194
 ANGINA ESTABLE

COMBINACIONES
EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina
•Consumo de NTG sl
•Tº de ej hasta isquemia
Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino + Atenolol
•Las tres aumentan el Tº de ej
•Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los datos
de isquemia en la monitorización

Verapamilo/Diltiazem + Betabloqueante
•Probablemente la combinación más efectiva
•> incidencia de efectos adversos

Amlodipino + Atenolol
•Aumenta el Tº de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina precoz
Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507
Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951
Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128
ANGINA ESTABLE
GUÍAS ESC 2016
 ANGINA ESTABLE

LAS GUÍAS DICEN

TRATAMIENTO DE
SÍNTOMAS

En monoterapia (CaA de acción prolongada) si intolerancia o ausencia

de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC’06 y AHA’07)
En combinación con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos
(I) (ESC’06 y AHA’07)
Evitar preparados de acción corta (I) (AHA’07)

Verapamilo/Diltiazem de acción prolongada en monoterapia en lugar

de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA’07)
 SD CORONARIO AGUDO

INICIALMENTE SE PENSABA:

•Evitaría la progresión a IAM

•Limitarían la extensión de la necrosis miocárdica
en las zonas isquémicas periinfarto

Estudios sobre
PROMETEDOR,
BENEFICIO POST-IAM
pero...

Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7

SD CORONARIO AGUDO

NIFEDIPINO de acción corta

NO EFECTO EN:
•Progresión a IAM
•Tamaño IAM
 SD CORONARIO AGUDO

NIFEDIPINO de acción corta

NI DAÑO NI BENEFICIO: AUMENTO MORTALIDAD
TRENT SIN BENEFICIO:
•4491 pacientes con IAM

EVITAR EN EL
SPRINT II
•Nifedipino 10 mg/6h vs placebo
•Mortalidad a 1 mes •1300 pacientes con IAM
•Nifedipino 60 mg/d vs placebo

IAM
SPRINT I •> mortalidad primeros 6 días
•Mortalidad a 6 meses similar
•2276 pacientes 7-21 días tras IAM
•Nifedipino 30 mg/d vs placebo
•No beneficio (no uso profiláctico)
HINT
•Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB
•Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol
 Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial
•Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso)
HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204
SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:345
 SD CORONARIO AGUDO

LAS GUÍAS DICEN

EN SCACEST  Fase Aguda:
Contraindicado su uso profiláctico (ESC’08)
Nifedipino de acción corta está contraindicado (III) (AHA’04)
Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfunción sistólica VI e IC
(III) (AHA’04)
Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente
cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados
(IIa) (AHA’04)
Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en
FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfunción ventricular o BAV
(IIa) (AHA’04)

EN SCACEST  Prevención Secundaria:

Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes
contraindicados (Asma, EPOC), precaución si Disfunción VI. (ESC’08)
No usar DHP en ausencia de otra indicación (ESC’08)

•ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI

•ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004
 SD CORONARIO AGUDO

LAS GUÍAS DICEN

EN SCASEST  Fase Aguda:

No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando
Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (I)
(AHA’07)
DHP de acción larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y
nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA’07)
DHP de acción larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA’07)
Nifedipino de acción corta en presencia de BB (IIb) (AHA’07)
Nifedipino de acción corta está contraindicado en ausencia de BB
(III) (AHA’07)

•ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes

•ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-
Elevation Myocardial Infarction
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

ISQUEMIA

• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.
CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA

• Contractilidad
• Tensión pared VI
• Frecuencia Cardiaca
DEMANDA O2
• Flujo coronario
• OFERTA O2de O2
Transporte

OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONISTAS

1980
Previenen vasoespasmo
•<nº episodios de isquemia silente
•<nº episodios de angina
•Mejora el pronóstico
• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273
Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6
Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONISTAS vs NITRATOS

EFECTO SINÉRGICO

AMBOS SON EFICACES

•Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos
•En ocasiones necesaria asociación (CaA + Nitratos de acción larga)
 mejora el pronóstico y la necesidad de revascularización

Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273

Lombardi M et al. Eur Heart J. 1993 Jun;14(6):845-51
Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6
 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL

CALCIOANTAGONISTAS vs CALCIOANTAGONISTAS

•Nifedipino (acción corta y larga)

•Verapamilo, Diltiazem
•Amlodipino, Benidipino

EFICACIA SIMILAR
•Alivio sintomatología.
•Supresión isquemia asintomática

Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):253-7

Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6
Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4
IVABRADINA
 IVABRADINA
Inhibidor selectivo de la corriente If
Metabolismo por
Citocromo 450 CYP 3A4

RR
CONTRAINDICACIONES
0 mV
•BRADICARDIA (FC<60 lpm) Reducción
•Trastornos de la conducción exclusiva
•IAMEFECTOS SECUNDARIOS
/SCASEST de la
•Shock frecuencia
•ALT. VISUALES (fosfenos) cardiaca
-40 mV •HipoTA
•BRADICARDIA

If
-70 mV
Ivabradina
Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA ISQUEMIA

• Contractilidad
• Tensión pared VI
• Frecuencia Cardiaca
DEMANDA O2
• Flujo coronario
• OFERTA O2de O2
Transporte

OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA ISQUEMIA

• Contractilidad
• Flujo coronario • Tensión pared VI
• Transporte de O2 • Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.
 ANGINA ESTABLE

IVABRADINA
EVENTOS “NO DUROS”: •Episodios de angina MORTALIDAD:
•Consumo de NTG sl
INITIATIVE •Duración de ej (Ergometría)

•939 pacientes con AE

•Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem
•No inferioridad de Ivabradina. Segura.

ASSOCIATE
•889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d BEAUTIFUL
•Ivabradina 5-7.5 mg/12h
•10917 pacientes condurante 2m
AE y FEVI <40% en situación estable.
•Eficacia adicional
•Ivabradina vsal Atenolol, segura y bien tolerada.
Placebo
•No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e ingreso por
IAM o ICC)
•Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien tolerada.
INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26:2529-36
ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8
BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16
 ANGINA ESTABLE

LAS GUÍAS DICEN

TRATAMIENTO DE
SÍNTOMAS
Se podrá probar en caso de intolerancia a betabloqueantes (IIa) (ESC06)