Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Pirimidinas
GLADYS LÓPEZ ROMERO
2016-II
Contenido
Metabolismo de purinas y pirimidinas
Anabolismo ( Via de novo y de salvamento)
Catabolismo y regulación
Fármacos anticancerosos
Aplicación en biotecnología
Importancia Biomédica:
Monómeros de Ac.
nucleicos
Supresores de la respuesta
inmune en transplante de
órganos
5 bromodeoxiuridina
6 7
Purinas, 1
5
Pirimidinas,nu- 2
8
cleósidos y 3
4 9
nucleótidos:
Son heterociclos conteniendo
nitrógeno.
◦ nucleótidos + ortofosfato
nucleósido fosforilasa
◦
◦ base nitrogenada
Via de salvamento: Acción de la
nucleósido fosforilasa:
Fosforribosil transferasa:
Cataliza la transferencia de una base libre a la ribosa del PRPP dando lugar a un
nucleósido monofosfato y pirofosfato.
AIR carboxilasa
4-carboxi-aminoimidazol ribonucleótido
GTP
ATP
Regulación de la síntesis de las bases púricas
Biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Carbamoil
fosfato
sintasa II
OMP
descarb
oxilasa
Aspartato
carbamoil
*
transferasa
dihidro Orotato
orotasa fosforrib
osil
trasnfera
Dihidroorato sa
deshidrogenasa
CAD: multifuncional
1) Carbamoil fosfato sintetasa II
2) Aspartato carbamoil transferasa
3) dihidroorotasa
UMP sintasa
Las actividades de orotato fosforribosil transferasa y OMP descarboxilasa se
encuentran en una proteína bifuncional conocida como UMP sintasa.
N-carbamoil aspartato
- OMP
UMP
UTP
CTP
Regulación de la síntesis de nucleótidos
pirimidínicos
En mamíferos la regulación de la síntesis se produce a nivel de la carbamoil
fosfato sintetasa II, que es inhibida por UTP, un producto final de la vía y activada
por el PRPP.
El UMP no inhibe la carbamoil fosfato sintetasa II pero sí compite con el OMP,
inhibiendo la OMP descarboxilasa.
La conversión de UTP en CTP está regulada por UTP, éste último inhibe la enzima
CTP sintetasa de modo que hay un equilibrio entre nucleótidos de uridina y
citidina.
La aspartato carbamoil transferasa que cataliza la primera reacción formando N-
carbamoil aspartato resulta inhibida por el CTP que es el producto final de esta
secuencia de reacciones.
2. Regulación de la síntesis de
nucleótidos pirimidínicos
La aspartato transcarbamoilasa es una enzima alostérica. En bacterias, las
moléculas de sustrato se unen a la 6 subunidades catalíticas, mientras que el
inhibidor alostérico el CTP se une a las 6 subunidades alostéricas.
Cuando las subunidades reguladoras están vacías, la actividad enzimática resulta
máxima. Cuando aumentan las concentraciones de CTP, que se une a las
subunidades reguladoras, se origina un cambio en su conformación y como
consecuencia se produce una conformación inactiva de la enzima.
La presencia de ATP previene los cambios inducidos por el CTP y por ello evita la
inhibición.
Síntesis de desoxirribonucleótidos
Los desoxirribonucleótidos derivan de los correspondientes ribonucleótidos a
través de reacciones en el que el átomo de Carbono en posición 2’ de la D-ribosa
del ribonucleótido se reduce directamente para da lugar al derivado 2’-
desoxirribonucleótido.
La enzima que cataliza esa reacción es ribonucleótido reductasa (NDP-
reductasa) . Son ribonucleótidos difosfato (ADP,GDP, UDP y CDP)
Los cuales van a ser reducidos a los correspondientes desoxi-análogos (dADP,
dGDP, dUDP y dCDP).
El par de átomos de hidrógeno que precisa la enzima son transportados através
de un intermedio proteico , la tiorredoxina a la ribonucleótido reductasa.
Tiorredoxina
Es una pequeña proteína termoestable de 108 residuos de aminácidos y masa
molecular de 12,000. Tiene dos grupos tioles en la secuencia Cys-Gly-Pro-Cys.
Estos tioles se oxidan reversible a disulfuro, con lo que reducen los azufres del
sitio activo de la NDP-reductasa, es decir los grupos –SH transportan átomos de
hidrógeno desde el NADPH hasta el ribonucleósido difosfato.
La tiorredoxina oxidada o disulfuro se reduce por el NADPH por acción de la
tiorredoxina reductasa que contiene dos moléculas de FAD como cofactor.
La tiorredoxina reducida es utilizada por la NDP reductasa para reducir los
nucleósidos difosfato (NDP) a desoxirribonucleósidos difosfato.
Biosíntesis de los Desoxirribonucleótidos
de Timina
La biosíntesis de desoxitimidina trifosfato (dTTP) se produce en parte a partir del
dUDP producido por la ribonucleótido reductasa (NDP reductasa) , y en parte a
partir de los nucleótidos de desoxicitidina.
Las dos rutas de novo conducen a desoxiuridin monofosfato (dUMP) que es el
sustrato para la síntesis de nucleótidos de timina.:
1) El dUDP se fosforila a dUTP que se rompe por una difosfohidrolasa , la
dUTPasa.
2) El dCDP se defosforila a dCMP que sufre una desaminación a dUMP por una
amino hidrolasa (dCMP desaminasa).
Timidilato
sintasa
glicina Serina
hidroxi Dihidrofolato
serina metil reductasa
transferasa
Dihidropirimidina
deshidrogenasa
Dihidropirimi
nidasa
Fármacos Anticancerosos que Bloquean
las Vías de Biosíntesis de Nucleótidos
A) Inhibición de las glutaminas amidotransferasas. La glutamina actúa como dador de N en dis-
tintas reacciones de la biosíntesis de nucleótidos. Los centros de unión de la glutamina son
parecidos en muchas de estas enzimas y la mayoría son inhibidas por análogos de la glutamina
Como la Azaserina y la Acivicina. Son inhibidores suicidas y parecen ser buenos agentes anti-
Cancerígenos.
B) El 5-fluorouracilo actúa sobre la timidilato sintasa. Através de las vías de recuperación el 5-FU
se convierte en 5-fluorodesoxiuridilato (F-dUMP), el cual inhibe irreversiblemente a la timidilato
sintasa
C) El metotrexato y la aminopterina son potentes inhibidores competitivos de la dihidrofolato
reductasa.