Inmunodeficiencia combinada severa

producida por mutaciones en el gen

adenosina deaminasa(ada)
Estructuras y funciones normales
del gen ADA y su proteína
Gen ADA
Se encuentra localizado en el brazo largo del
cromosoma 20 (20q13.12)
Este gen codifica la enzima adenosina deaminasa
 Esta en todo el cuerpo pero es mas activa en los
linfocitos.
Por eso las personas infectadas carecen de defensa
inmunitaria a bacterias, virus y hongos.
El ADA con la proteína CD26 presenta además un
papel en la comunicación intercelular, expresada
en células epiteliales del riñon, intestino, conducto
biliar.
 ADENOSINA(ADO)

Un precursor metabolico que ejerce diversos procesos

fisiológicos mediante su unión a receptores de adenosina: A1,
A2A, A2B y A3
 ADENOSINA(ADO)

La adenosina se puede generar intracelularmente por:

� Defosforilación directa del AMP como resultado de la
acción de la 5'-nucleotidasa
� Hidrólisis de la S adenosilhomocisteína por la S-
adenosilhomocisteína hidrolasa
 ADENOSINA (Ado)

 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

� Inhibición actividad motora espontanea.
� Sedación
� Antiansiolítico.
� Anticonvulsivo.
� Antidepresivo.
� Hiperalgesia.
� Inhibición liberación neurotransmisores.
 SISTEMA CARDIOVASCULAR.
� Vasodilatación.
� Inhibición de la agregación plaquetaria.
� Inhibición del ritmo cardíaco.
� Inhibición de conducción aurícula-ventrículo.
 ADENOSINA (Ado)

 RIÑON.
� Vasoconstricción.
� Descenso del flujo filtración glomerular.
� Contracción de células mesangiales.
� Antidiuresis.
� Modulación de liberación de renina.

 SISTEMA INMUNE.
� Activación de mediadores alérgicos.
� Inhibición de la función de linfocitos T.
 ADENOSINA (Ado)

 HIGADO
� Estimulación de captación de glucosa

 SISTEMA INMUNE.
� Potenciación de liberación de glucagon.

 ADRENALES.
� Estimulación de síntesis de esteroides.
 ADENOSINA DEAMINASA (ADA)

Los niveles de adenosina están regulados por la acividad de esta

Es una proteína monomerica
Se produce 332 aminoácidos dependientes de zinc
Convierte la adenosina y la desoxiadenosina en iosina y desoxi-inosina
para evitar el efecto toxico que tienen.
Esto se debe a que el adenosin deaminasa elimina una molecula de
desoxiadenosina, que se genera cuando el ADN se descompone.
 ADENOSINA DEAMINASA (ADA)

Esta practicamente en todos los tejidos, siendo el bazo y el tracto

gastrointestinal los que muestran mayor contenido de actividad
catalítica.

Su mayor actividad se encuentra en células linfoides, siendo más

elevada en las células T que en las células B.
 ADENOSINA DEAMINASA (ADA)

 La ADA es un marcador de inmunidad celular; puesto que su

actividad plasmática y sérica se eleva en enfermedades que
alteran la respuesta inmune mediada por células.

Transtornos hipertensivos del embarazo

Infarto agudo al miocardio
Diversas enfermedades ifecciosas causadas principalmente
por microorganismos con tropismo
Tuberculosis pulmonary
Artitris reumatoide
 ADENOSINA DEAMINASA (ADA)

 Modula la señalización por adenosina extracellular, asi que

contribuye indirectamente a los eventos de señalización celular.

 Actúa como un regulador positivo de la coactivación de células T,

uniéndose a CD26 .

 Su interacción con CD26 regula la adhesión celular linfocitaria-

epitelial.

 Mejora la diferenciación y proliferación de células T CD4 + .

 ADENOSINA DEAMINASA (ADA)

En humanos encontramos tres isoenzimas diferentes, llamadas ADA-1,

ADA-2 y ADA-ecto.

ADA1, presente en todos los tejidos y ADA2 que sólo coexiste con ADA1
en monocitos y macrófagos.
 ADA1

 ADA1 es un monómero de 40 kDa

 Suactividad es totalmente inhibida por la eritro-9-adenine
(EHNA)
 Posee una actividad de pH entre 7-7,5
 Tiene una afinidad por la adenosina y la desoxiadenosina.
 Sufunción principal es eliminar los derivados intracelulares
tóxicos de la adenosina y la desoxiadenosina así como
proteger las células de la apoptosis.
 ADA2

 ADA2 es un monómero de 100 kDa

 Es resistente a la inhibición por EHNA.
 Es la isoforma predominante en suero
 Tiene el pH 6,5
 No tiene mucha afinidad a la desoxiadenosina
 ADA2 es secretada por células presentadoras de antígeno.
 Induce la diferenciación de monocitos a macrófagos y
estimula la proliferación de macrófagos y células T CD4+
 ECTO-ADA

Está presente en la superficie celular de células B, T y macrófagos.

Es capaz de unirse a la glicoproteína CD26, produciéndose así una señal

co-estimuladora para la activación de linfocitos T.

ADA-CD26 forma parte de la sinapsis inmunológica y tiene una función

coestimuladora en la activación de células T
 La ecto-ADA

 Actúa sobre receptores de Ado localizados en la superficie de los LT

para inducir la diferenciación de los monocitos a macrófagos y
estimular la proliferación de los LT cooperadores y macrófagos.

 La activación de los LT cooperadores requiere la señal

coestimuladora ADA-CD26 con las células presentadoras de antígeno
para aumentar la respuesta inmune celular de tres a 34 veces.
Efecto de las mutaciones del gen
ADA y su efecto en los “niños
burbuja”
Efectos de la mutación del gen ADA
El Síndrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID), también
conocido como síndrome del “niño burbuja” se debe a un trastorno
autosómico recesivo que origina una disfunción intensa en las células T y B

Deficiencia de adenosina desaminasa es un desorden genético muy raro

y se estima que ocurre en aproximadamente 1 de cada 200.000 -
1.000.000 recién nacidos en todo el mundo.
Efectos de la mutación del gen ADA
 Losprocesos afectados incluyen alteraciones en la señalización de los
receptores de citocinas o moléculas adaptadoras y de señalización
intracelular, la señalización por el receptor de células T, la recombinación
de genes del receptor de células T y las inmunoglobulinas, así como las
vías del metabolismo de los nucleótidos.
Efectos de la mutación del gen ADA
� Los niños que padecen la enfermedad tienen un sistema inmunológico
deficiente, por lo que contraen enfermedades recurrentes desde el
momento de su nacimiento, suelen desarrollar diarreas prolongadas
provocadas por rotavirus o por infecciones bacterianas del tracto
intestinal y neumonía.

� La mortalidad por este síndrome, es del 100% durante los primeros 2 años
de vida de no intervenirse el paciente, por lo que esta condición se
considera una emergencia pediátrica.
Efectos de la mutación del gen ADA
La mortalidad por este síndrome, es del 100% durante los primeros 2 años
de vida de no intervenirse el paciente, por lo que esta condición se
considera una emergencia pediátrica.
Efecto en los “niños burbuja”
La IDCG por déficit de ADA tiene una presentación clínica variable. La
forma más común aparece en el periodo neonatal con infecciones
oportunistas graves y recurrentes (que incluyen infecciones del tracto
respiratorio y candidiasis), retraso en el crecimiento, y por lo general
resulta en una muerte prematura.
Efecto en los “niños burbuja”
En el 10-15% de los pacientes, la aparición clínica de la enfermedad se
retrasa 6-24 meses, y un pequeño porcentaje de los casos presenta una
forma parcial de déficit de ADA con un inicio más tardío (entre los 4 años
y la edad adulta): ambas formas tienen infecciones menos graves y un
progresivo deterioro inmunológico.
Efecto en los “niños burbuja”
Los pacientes pueden presentar también signos no inmunológicos
(incluyendo déficit del desarrollo neurológico, trastornos de
comportamiento, sordera neurosensorial, y anomalías esqueléticas y
hepáticas) como consecuencia de la expresión sistémica de ADA.
Terapia de reemplazo enzimático
en deficiencia del gen ADA.
Terapia de reemplazo enzimático en
deficiencia del gen ADA
 Cuando existe una adecuada histocompatibilidad entre receptor y
donador, establecida a través del estudio de los antígenos del sistema
HLA, el tratamiento de elección para ICG-ADA es el TMO.
Terapia de reemplazo enzimático en
deficiencia del gen ADA
El TMO, esta terapia ofrece gran supervivencia del receptor (95% e los
casos) y una adecuada corrección del sistema inmune, ya que el número
de linfocitos y la producción de anticuerpos aumentan.

Los niveles de dATP disminuyen, pero se mantienen elevados con

respecto al individuo sano.
Terapia de reemplazo enzimático en
deficiencia del gen ADA

Durante mucho tiempo, la terapéutica para el SCID-ADA consistió en

extraer linfocitos del paciente, insertarles el gen ADA vía retrovirus y
devolverlos al torrente circulatorio, pero se correría el riesgo de presentar
mutagénesis insercional (mutación causada por la inserción de ADN
exógeno dentro del genoma).
Este riesgo se ve actualmente disminuido debido al uso de lentivirus con
capacidad de autoinactivación, como vectores del gen terapéutico.