Fármacos Antidiabéticos No

Insulínicos II

Dr. Javier E. Sánchez Povis

Endocrinólogo Hospital Emergencias Grau
Junio 24, 2016

JSP
 Thiazolidinedionas (Glitazonas)
• Se unen a los receptores nucleares PPAR-γ: transcripción de genes
involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

• Pioglitazona

• No causan hipoglicemia. Uso 1 o 2 veces al día.

• Metabolizadas en el hígado y eliminadas por vía biliar.

• No requiere ajuste por función renal

• No usar en falla hepática ni si TGP ≥ 2.5 veces

JSP
 • EFECTOS GLICÉMICOS:
– Incremento de la captación y de la utilización de la glucosa
mediadas por insulina.
– Disminución de la hiperglicemia en pacientes diabéticos
tipo 2 insulino resistentes.

• EFECTOS SECUNDARIOS:
– Incremento de transaminasas (principalmente TGP)
– Ganancia de peso: Grasa subcutánea, no grasa visceral,
retención de fluidos
– Disminución de hemoglobina: Aprox 1 g/dl en primeras 12
semanas. Por incremento del volumen plasmático
– Retención de fluídos: Pobremente entendida (renal?). No
respuesta a diuréticos de asa ni IECAS

JSP Lebovitz HE. In: Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 4th ed, 2004
 • Reparo en las personas con historia personal o familiar
de cáncer de vejiga

• Rosiglitazona:
• Incremento discreto del LDL colesterol
• Incremento de eventos coronarios
• Fracturas en zonas no habituales por edad (húmero,
tobillo)

JSP
 Inhibidores de
DPP - IV
DPP-IV

Alimento X
INCRETINAS (GLP-1, GIP)

Cells ß
Páncreas
Intestino

Análogos de GLP-1
INSULINA
 FDA exige estudios de seguridad cardiovascular
 December 2008, FDA issued new guidance for all diabetes
drugs in development: Manufacturers of diabetes drugs
and biologics need to provide evidence that therapy
will not increase the risk of CV events

More robust and adequate design and data collection are required for Phase
2/3 clinical trials:
 New diabetes therapies should not increase CV risk compared with
current therapies, especially when used by older patients and in those
with advanced diabetes or renal impairment
 Trials should include patients at higher risk of CV events
CV events occurring during clinical trials should be analyzed by independent
committees
 This includes major events (CV mortality, MI, and stroke) and can also
include hospitalization for ACS, urgent revascularization procedures,
and other end points

FDA. December 2008. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm071627.p. Accessed

Aug 12, 2013.
Ensayos Clínicos de Seguridad Cardiovascular en
Fármacos Antidiabéticos

1. Inhibidores de Alfa-glucosidasa
2. Sulfonilureas
3. Biguanidas (metformina)
4. Tiazolidinedionas
5. Terapias basadas en incretinas (inh de DPP-IV y
agonistas de GLP-1)
6. Inhibidores de SGLT-2
 Inh de DPP- IV
• Inhibidores de DPP-IV: saxagliptina, sitagliptina,
vildagliptina, linagliptina, alogliptina.

• Modulan la secreción de insulina de manera

dependiente del nivel de glucosa y son efectivos en el
tratamiento de la DM.

• Efecto más importante es el incremento de la masa

celular beta: preservan la masa de células beta.

• Tienen pocos efectos adversos (bajo riesgo de

hipoglicemia).

JSP
 Farmacocinética y Farmacodinamia de Inhibidores de DPP-4
Nombre Metabolismo Excreción Inhibición de DPP-4

Vildagliptina Hidrolizado a Renal (22% s/ cambio, > 80%, 12 h post dosis

metabolito 55% como metabolito
inactivo Inactivo)

Sitagliptina No metabolizado Renal (aprox > 80%, 24 h post dosis

significativamente 80% sin cambios)

Saxagliptina Hepático, a metab Renal (12-29% sin Aprox 70%, 24 h post

activo cambio, 21-52% como dosis
metab inactivo

Linagliptina No metabolizado Biliar (>70% Aprox 70%. 24 h post

significativamente sin cambio) dosis

Alogliptina No metabolizado Renal (>70% sin Aprox 75%, 24 h post

JSP significativamente cambio) dosis
 Kaplan-Meier Rates of the Primary Composite Endpoint –
CV Death, MI, or Stroke – ESTUDIO SAVOR-TIMI 53
14
Patients With Endpoints (%)

12
Saxagliptin: 7.3%*
10 Rate/100 person-yrs – 3.7
8 HR 1.00; 95% CI, 0.89–1.12
P<0.001 (NI)
6 P=0.99 (superiority)
4 Placebo: 7.2%*
Rate/100 person-yrs – 3.7
2

0
0 180 360 540 720 900
Days
Placebo 8212 7983 7761 7267 4855 851
Saxagliptin 8280 8071 7836 7313 4920 847

*K-M event rates are presented after 2 yrs.

HR: hazard ratio; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: placebo; Saxa: saxagliptin
Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.
Individual Components of the Composite Endpoints

Saxagliptin Placebo
n (%)* n (%)*
Efficacy endpoint (N = 8,280) (N = 8,212) HR (95% CI) P value
CV death 269 (3.2) 260 (2.9) 1.03 (0.87–1.22) 0.72

MI 265 (3.2) 278 (3.4) 0.95 (0.80–1.12) 0.52

Ischemic stroke 157 (1.9) 141 (1.7) 1.11 (0.88–1.39) 0.38

Hosp for UA 97 (1.2) 81 (1.0) 1.19 (0.89–1.60) 0.24

Hosp for HF 289 (3.5) 228 (2.8) 1.27 (1.07–1.51) 0.007

Hosp for
coronary revasc. 423 (5.2) 459 (5.6) 0.91 (0.80–1.04) 0.18

*K-M event rates are presented after 2 yrs.

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.

Estudio EXAMINE
 5380 pacientes  IMA o Angina inestable con
 Hasta 40 meses de hospitalización 15 dias a 3
seguimiento (mediana 18 meses previos
meses)  Alogliptina vs placebo
adicional a terapia standard

White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. N Engl J Med 2013;369:1327-35
Estudio TECOS

 14735 pacientes
 > 50 años
 Antecedente de enfermedad
cardiovascular:
 52% CAD
 43% IMA
 25% ECV
 18% ICC
 17% EAP

 A1c inicial: 6.5 – 8 %

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2015;373:232-42
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2015;373:232-42
 Inhibidores de
DPP - IV
DPP-IV

Alimento X
INCRETINAS (GLP-1, GIP)

Cells ß
Páncreas
Intestino

Análogos de GLP-1
INSULINA
 Análogos de GLP-1: Exenatide

• Inyectable, pero dosificación sencilla.

• Mejora sostenida en el nivel de HbA1c
• Posible pérdida de peso sostenida durante 3 años
• No hipoglicemia en monoterapia ni en terapia
concomitante con metformina.
• Efectividad similar a la insulina glargina en la reducción
de HbA1c
• Mejoría en la función de células beta a 1 y 3 años
durante la restitución de la primera fase de respuesta
insulínica

JSP
 • Pueden presentarse náuseas y vómitos, sobre todo al
inicio del tratamiento.
• Contraindicada en el caso de gastroparesia diabética

5 μg
10 μg Durante el periodo
de tratamiento

JSP
 Farmacocinética y Farmacodinamia de Análogos de GLP-1

Característica EXENATIDE BID LIRAGLUTIDE EXENATIDE ER

(Byetta) (Victoza) (Bydureon)

Descripción Exendin-4 GLP-1 humana Exenatide en

sintética Modificada con microesferas
sustitución de aa y de polímeros
adición de cadena hidrolizables
acyl.

Administración SC, 2 v/día, SC, 1 v/día, SC, 1 v/ semana

antes de En cualquier En cualquier
alimentos momento momento

Vida media 2.4 horas 13 horas 2 semanas

Tiempo al pico 2.1 horas 8-12 horas 6-7 semanas

de concentración
JSP
 Inhibidores del Cotransportador de Sodio-
Glucosa 2 (SGLT-2)
• Grupo nuevo de fármacos.

• Presentan actividad independiente del nivel de insulina

• Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo

contorneado proximal al bloquear a los SGLT-2.

• Generan glucosuria y diuresis osmótica

• Tenemos a: Canaglifozina, Dapaglifozina, Empaglifozina

JSP
 La inhibición de SGLT2 reduce la reabsorción renal
de glucosa y aumenta la excreción urinaria de
glucosa
Glomerulus Túbulo contorneado
Proximal Convoluted proximal
Tubule
Glomérulo
Early
Proximal Distal
Distal

Glucose
Glucosa enin urine
orina

Disminución de la reabsorción de
glucosa hacia la circulación sistémica
Glucosa SGLT2 Inhibidor de SGLT2 SGLT1

Adaptado con permiso de Rothenberg PL et al.

SGLT = cotransportador de sodio-glucosa.

2. Rothenberg PL et al. Poster presentado en: 46º. Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, 20-24 de septiembre de 2010; Estocolmo, Suecia. 3. Cowart
SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. 4. Abdul-Ghani
MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 5. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800.
 • Beneficios adicionales:
– No hipoglicemia
– Reducción de peso sostenido (aprox. 4 kg en 2 años)
– Reducción ligera de la presión arterial

• Efectos secundarios:
– Poliuria
– Deshidratación
– Puede presentarse hipotensión ortostática
– Infecciones urogenitales (vulvovaginiitis, balanitis)

JSP
Estudio EMPA-REG
 www.empa-reg-outcome.com

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28

CV death

HR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

www.empa-reg-outcome.com 24
All-cause mortality

HR 0.68
(95% CI 0.57, 0.82)
p<0.0001

Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

www.empa-reg-outcome.com 25
Hospitalisation for heart failure

HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0017

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

www.empa-reg-outcome.com 26
 Manejo centrado en el paciente

JSP Inzucchi SE et al. Diabetología 2012 (doi:10.1007/s00125-012-2534-0)

JSP
Position statement of the American Diabetes Association (ADA). Diabetes Care, enero 2015
 Gracias

jsanchezpovis@hotmail.com
@jsanchezpovis

JSP