FISIOPATOLOGÍA

DEL DENGUE
 Definición
Enfermedad viral aguda endemo-epidémica, sistémica y dinámica,
potencialmente fatal, de gran impacto en salud pública; transmitida por
la picadura de zancudos hembras del genero Aedes, principalmente por
Aedes aegypti.

Enfermedad infecciosa reemergente, dentro del grupo de las arbovirosis.

Población mundial en riesgo 3,9 billones

Infecciones anuales a nivel mundial 390 millones
Muertes anuales a nivel mundial 20 000 - 25 000 casos
Guía de Práctica Clínica para la Atención de casos de Dengue en el Perú. RM 071 – 2017 MINSA
 PRINCIPIOS BÁSICOS

• Extravasación de plasma y
SISTÉMICA daño de órganos blanco

• Alteración del estado

DINÁMICA hemodinámico en horas

3
 Virus – Dengue Estructura
Poliproteína
5 ’5’Non
NC Prot é ines
Structural de structure
Proteins Prot Noné Structural
ines non Proteins
stucturales NS 3 ’ NC
Non
Codant Codant

C
C prM
prM EE NS1
NS1 NS2A
NS2A NS2B
NS2B NS3
NS3 NS4A
NS4A NS4B
NS4B NS5
NS5

Replicación: NS1
3’ y 5’: Traducción y síntesis de RNA.
Interacción con las células del huésped. Forma Intra y extra celular.
Múltiples funciones en la patogénesis
Papel importante en la respuesta inmune.

NS3 y NS2 B

Unión y Fusión. Complejo de proteasas.

Envoltura Tropismo y Virulencia.
Anticuerpos .
NS4 A y B

Inhibidores del INF

Weaver S et Vasilakis N, Infection, Genetics and Evolution 2009.

 Virus del Dengue – Ciclo viral
Los virus ingresan mediante endocitosis mediada por
receptores y se produce una fusión inducida por pH ácido en
el endosoma.
La cadena positiva ARN se traduce en las tres proteínas
estructurales y siete no estructurales que son esenciales para
el procesamiento de la poliproteína y la replicación del ARN.
El ensamblaje del virus se lleva a cabo en el retículo
endoplásmico (ER) que conduce a la formación de
partículas inmaduras no infecciosas que se transportan a
través de la vía exocitótica de la célula.
El pH ácido en la red trans-Golgi (TGN) provoca un
reordenamiento de las proteínas de la envoltura y la escisión
proteolítica de prM en pr y M por la proteasa celular furina.
El péptido pr permanece asociado con estas partículas y se
cae después de la liberación de viriones infecciosos por
exocitosis.
NS1 es la única proteína no estructural que se libera de las
células infectadas.
Heinz et al. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine 30 (2012) 4301-4306
 Ciclos Enzoótico o silvestre y Urbano endémico/ epidémico

Se presume que el ciclo

El virus del dengue selvático es ancestral
puede persistir en las porque se cree que la
poblaciones de transmisión interhumana
mosquitos por eficiente requiere un
transmisión trans- tamaño mínimo de
ovárica (TOT), en la población humana de
que algunas especies 10,000 a 1 millón, que no
de mosquitos existía hasta hace
infectados con el virus aproximadamente 4000
transfieren el virus a años, cuando surgieron
sus huevos. las civilizaciones urbanas.

Los orígenes selváticos del virus del dengue y la "zona de emergencia", son las Este ciclo de transmisión ancestral sylvatic-DENV todavía existe
formas en donde los ciclos selváticos se ponen en contacto con poblaciones y se mantiene en primates no humanos y mosquitos Aedes en
humanas en las zonas rurales de África occidental y el sudeste asiático. los bosques del sudeste asiático y Africa occidental.

Vasilakis N, et all; Nature Reviews Microbiology 9, 532-541 | 6

 1. El mosquito vive 3-4 semanas.
2. Periodo de Incubación (P.I.) externo es de 7 a 14 días. Varia
según temperatura 2-15 d.
5.Ciclo endémico 3. La capacidad de infección del huésped al vector depende de:
• Viremia
• Estado y días de enfermedad.
• Es de 5 días.
• Nivel de anticuerpos. (Mayor nivel de anticuerpos menor
infectividad).
4. La viremia favorece también el tiempo de infectividad del
vector (Mayor viremia mayor T. Infectividad)
5. La competencia del vector varia de acuerdo a sus
características genéticas - Se ha descrito transmisión tras
ovárica.

Nguyen N et al, PNAS 2013.

Ciclo de transmisión
La etapa intrínseca ocurre en el organismo humano durante la viremia, desde un día antes de la aparición
de la fiebre hasta el día sexto de enfermedad

VIREMIA

La etapa extrínseca (en mosquitos) en la que el virus se multiplica y luego migra a las glándulas salivales.
Desde entonces, el vector se vuelve competente para transmitir la enfermedad al final de la vida, que es
de seis a ocho semanas para Aedes aegypti. VIREMIA

Período de
Incubación
Extrínseca
(7-14 días)
Nguyen N et al, PNAS 2013.

| 8
 Virus del Dengue: Clasificación
Serotipo
Reactividad cruzada antigénica Secuenciación.

Genotipo
Divergencia genómica no mayor del 6% - Región genómica seleccionada ( E/NS1)

Clade
Lentas
Pequeñas mutaciones.
No todas sobreviven: Cuello de botella.

Heinz et al. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine 30 (2012) 4301-4306

 Virus del dengue Clasificación
Dengue Virus 1
Genotipo I: Sureste
asiático, china y Medio
este.
Genotipo II escasa
circulación en
Tailandia.
Genotipo III: Silvestre?
Genotipo IV: Pacifico
Genotipo V:American
Chen R and Vasilakis N, viruses, 2011.
Dengue Virus 2
1. Asiático I: Relacionado con
severidad en Tailandia, Alto fitness
2. Asiático II: También aislado en
algunas países de Latinoamérica
como México y Honduras.
3. Asiático/Americano:
Relacionado con casos severos en
Cuba y grandes epidemias en las
américas, Alto fitness.
4. Cosmopolita:
5. americano: desplazado.
6. Silvestre.
Dengue Virus 3
Genotipo I: Sureste asiático y
las islas del pacífico.
Genotipo II Sureste asiático
continental.
Genotipo III: Asia, África y
América.
Genotipo IV: Puerto Rico ,
Latinoamérica y Taití
Genotipo V: Prototipo de
filipinas, también está en
Japón, china y Brasil,
Dengue virus 4
Genotipo I: Filipinas,
Tailandia, Vietnam, Malasia,
Sri Lanka e India, algunos
importados en Japón y Brasil.
Genotipo II: Sureste asiático,
China, Australia, América el
Caribe.
Genotipo III: Principalmente
sepas Thai.
Genotipo IV: Silvestre.

Dengue virus 5 (Den-5) fue detectado en tamizaje de muestras de paciente 37 años del Hospital en Sarawak, Malaysia en
2007; la causa probable de la aparición del nuevo serotipo podría ser la recombinación genética, la selección natural y los
cuellos de botella genéticos. Mustafa MS, Rasotgi V, Jain S, Gupta V. Discovery of fifth serotype of dengue virus (DENV-5): a new public
health dilemma in dengue control. Med J Armed Forces India. 2015;71:67–70
 Fisiopatología
LIBERACION DE NS1. SHOCK,SANGRADO,
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
AUTOANTICUERPOS PLAQUETARIOS DAÑO DEÓRGANO
BLANCO

DAÑO ENDOTELIAL,
PLAQUETOPENIA

EXTRAVASACIÓN DE
AUMENTO DE PERMEABILIDAD VASCULAR PLASMA Y FACTORES DE
COAGULACION

7
 Días
0 Picadura del mosquito
Nódulo
La viremia primaria 1

Viremia Primaria
Piel

PERIODO DE INCUBACION
se refiere a la
invasión inicial del
virus en la sangre
desde el primer
punto de infección.
2 ?
3
La viremia
secundaria sucede 4
a la primaria, con
Viremia Secundaria

la infección de
tejidos en los que
los virus se 5 Órganos
reproducen y específicos
vuelven a entrar en
circulación y
normalmente 6
FASEAGUDA

termina en una
elevada
reproducción del
Anticuerpos

virus y cargas de 7
virus en la sangre Reacción
inmune

R as h
11
 Linfocito T
VD específico
Virus dengue
citolisis
Ac específico-VD
ingreso Activación
directo
Producción de
citoquinas
Monocito
Pérdida
Infectado VD
Captación plasma
Complejo Incrementada-Ac
virus-Ac

Activación del
complemento
Célula endotelial
vascular
 FACTORES DEL HUESPED

Anticuerpos amplificados
• Anticuerpos circulantes heterotípicos en
concentraciones amplificadas es una explicación
recurrente de dengue grave.
Halstead SB. Ann N Y Acad Sci 2009, 171 Suppl 1:E48-56.

Pierson TC. Cell Host Microbe 2010, 7(2):85-6.

Zellweger RM, Prestwood TR, Shresta S. Cell Host Microbe 2010, 7(2):128.
Balsitis SJ, Williams KL, Lachica R, Flores D, Kyle JL, Mehihop E, et al. PLoS Pathog 2010, 6(2):e1000790. Published on line 2010 February 12.doi.- Dejnirattisai W,
Jumnainsong A, Onsirisakut N, Fitton P, Vasanawathana S, Limpitijulk W, et al. Science 2010, 328:745-49.
La variabilidad clínica esta relacionada con la respuesta
inmunológica del huésped a la infección, la comorbilidad
y los factores de riesgo presentes, la exposición previa a la
enfermedad, y la virulencia de la cepa.
Hipótesis sobre patogenia de dengue grave
• Inmuno-amplificación de la infección, o amplificación
dependiente de anticuerpos (ADA).
• Lateoría secuencial por infección secundaria (Halstead)
• Por sustancias bilógicamente activas (bacterianas o parasitarias) que pueden
aumentar replicación de VD y producir cantidades significativas de virus
(Hotta)
 Patogenia (Halstead, 1981)
Teoría Secuencial
Anticuerpos Heterólogos + Virus

Ingreso

Ampliación de multiplicación viral

Antes de destrucción de monocitos se liberan sustancia que :

Activan el complemento
Aceleran los mecanismos de coagulación
Aumentan la permeabilidad capilar
“Clinically and therapeutically, DHF/DSS most
nearly resembles an acute diarrheal syndrome
with the important difference that fluid loss
is internal rather than external, which greatly
complicates recognition and management”

“ como un síndrome diarreico

hacia el interior del organismo ”

Halstead SB, 1981

LA RESPUESTA INMUNOLOGICA A LA INFECCION POR VIRUS
DENGUE PUEDE SER

y conducir a la curación, o

y conducir a la gravedad y a la
muerte.
Hipótesis sobre patogenia de dengue

• La dis-regulación de la respuesta inmunológica del huésped, de

tipo transitoria:
• Superproducción de citoquinas
• Cambio de la respuesta tipo TH1 hacia la respuesta TH2.
• Inversión de la relación CD4/CD8.
 DV
Ab
T8 MHC I
+
MHC II
Mo TNFa T cell receptor
DV peptides
DV receptor

+ T4 FcgR
Mo monocyte

IFNg EC endothelial cell

T4 IL-2 EC
TNFa
TNFb
lysis
C3a
Mo
T8 C5a
plasma
leakage
complement
TNFa

EC
Según Rothman, 2001
La fuga plasmática en el Dengue y Dengue Grave
está asociada con niveles elevados de citoquinas
en plasma.
EL MICROAMBIENTE DE CITOQUINAS CONSTITUYE UNO DE
LOS FACTORES MAS IMPORTANTES EN LA INDUCCIÓN DE UNA
RESPUESTA INMUNE Y EN SU DIRECCION HACIA TH1 ó TH2.
 Cinética de citoquinas en sueros de pacientes de FHD
El virus del dengue produce una enfermedad febril aguda leve, fiebre del dengue (DF) y
una enfermedad grave, fiebre hemorrágica del dengue (FHD). La característica de la FHD
es el aumento de la permeabilidad capilar que conduce a una fuga de plasma extensa en
cavidades serosas que produce un shock.

La patogenia de la FHD no se conoce completamente.

Th1 Th2 La característica principal es la generación

temprana de una citocina única, el factor
citotóxico humano (hCF) que inicia una
serie de eventos que conducen a un
cambio de la respuesta de las células T
helper de tipo Th1 en la enfermedad leve a
una respuesta T helper de tipo Th2 que
resulta en una DHF grave. El cambio de
Th1 a Th2 está regulado por los niveles
relativos de interferón-gamma e
interleucina (IL) -10 y entre IL-12 y el factor
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Días del Cuadro clínico de crecimiento transformante-L, que
mostró una relación inversa en pacientes
con Fiebre de Dengue.
Chaturvedi UC, FEMS Immunol 2000
FISIOPATOLOGIA
• Principales alteraciones en dengue grave:
• Extravasación capilar de fluidos
• Hemorragias, trombocitopenia y otras alteraciones
hematológicas.
• Injuria hepática, miocárdica y SNC
• Daño de linfocitos y órganos linfoides.

El evento principal en el dengue severo es el incremento dela

permeabilidad capilar y no lahemorragia.
Extravasación capilar de fluidos
 Modelo de disfunción endotelial en la infección por
La disfunción endotelial que conduce a una fuga vascular es el dengue
sello distintivo del dengue grave. La fuga vascular generalmente
se vuelve clínicamente evidente 3 a 6 días después del inicio de
la enfermedad, lo que se conoce como la fase crítica. Esta fase
crítica sigue el período de pico de viremia y dura entre 24 y 48
horas y, por lo general, muestra una reversión rápida y completa,
lo que sugiere que es probable que se produzca como resultado
de mediadores inflamatorios, en lugar de una infección del
endotelio.

Las citoquinas, como el factor de necrosis tumoral α, que se

sabe que están elevadas en la fase crítica del dengue,
probablemente sean factores contribuyentes.

También se ha demostrado que el dengue NS1, una proteína

viral soluble, altera el glicocalix endotelial y, por lo tanto,
contribuye a la fuga vascular.

Además, muchos mediadores lipídicos inflamatorios están

elevados en la infección viral aguda del dengue, como el factor
de activación plaquetaria (PAF) y los leucotrienos.

Además, otros mediadores inflamatorios, están elevados en

pacientes con dengue hemorrágico, ejerciendo su acción en
parte al inducir la actividad de las fosfolipasas, que tienen
diversos efectos inflamatorios, incluida la generación de PAF.

Las plaquetas contribuyen significativamente a la disfunción

endotelial mediante la producción de interleucina-1β a través de
la activación del inflamasoma NLRP3 y también mediante la
inducción de la producción de citoquinas inflamatorias por los
monocitos. Gathsaurie Neelika Malavige et al. Pathogenesis of vascular leak in dengue virus infection. Immunology
2017, 151, 261–269.
MECANISMO FISIOPATOLOGICOS
A) Acción directa del virus

Inducción de APOPTOSIS

Muerte celular

Endotelio Hepatocito

Neuronas
Mecanismos fisiopatológicos
B) Acción de anticuerpos contra proteínas no estructurales del virus
dengue

Reacción cruzada contra

plaquetas Célula endotelial

Proteína de Proteínas
la coagulación integrinas/adhesivas
(fibrinógeno y otros)
Re a c c i o n positiva par a tincion c o n i n m u no p er ox i d asa e n celulas d e Kupf fer (flechas) y
celulas apoptoticas us ando anticuer pos contra virus del dengue. 2 0 0 x.
Fisiopatología
1. Inmunológica
• Multiplicación dependiente deAnticuerpos
• Linfocitos T:
• Reacción cruzada con endotelio vascular (EV), factores coagulación
• Macrófagos y célulasdendríticas
• Liberación de citoquinas:
• IL6, IL-8, IL-10
2. Virulencia del virus
• Genotipo asiático (DV-2)
3. Genéticos
• Genotipo americano y polimorfismo de genes(asiático/americano).

Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;53:287-99

Fisiopatología : Manifestacionesclínicas
Órgano Efectos endotelio vascular* Efecto clínico

Pleura Derrame pleural

Abdomen Ascitis
Pericardio Derrame pericárdico
Alvéolo Hemoptisis
Permeabildad vascular
Intestino Melena, hematémesis
Tracto urinario Hematuria
Mujer: órganos reproductivos Menorragia, sangrado
transvaginal
Cerebro Lesión BHE Encefalopatía

Ref. FEMS Immunol Med Microbiol 2008;53:287-99

Fisiopatología
Grupo Mecanismo Efectos Referencias
Inmunoamplificación Viremia Halstead, 1989-2007

Complejos inmunes Activación del Theofilopoulus, 1976

Anticuerpos Complemento
Reacción cruzada endotelio Apoptosis Lin, 2005
vascular
Linfocitos T Tormenta citoquinas permeabilidad capilar Chatuverdi, 1999-2007

Macrófagos y CD Tormenta citoquinas permeabilidad capilar Chatuverdi, 2007

Endotelio vascular Oxido nítrico permeabilidad capilar Yuan, 2006

Virulencia virus Genotipo Asiático transmisibilidad, e Leitmeyer, 1999

infección cel.
Genética huésped Genotipo Americano, predisposición a Chatuverdi, 1999
polimorfismo genes Dengue severo
 Autoinmunidad Transitoria
• Ac-NS1: asociado a Dengue grave
• Reacción cruzada Ac-NS1:
• Hígado
• Endotelio
• Plaquetas
• Oxido nítrico
• IL-6, IL-8

Ref.:J Med Virol 2001:63:143-149

 Modelo propuesto para la patogenia
del Dengue (DF), Dengue
Hemorrágico (DHF) y Síndrome de
Shock por Dengue (DSS), basado en
una forma integrada. Flechas
negras, procesos que conducen al
evento indicado; Cajas de colores
con centros blancos, eventos
patológicos. Cada evento afectará
finalmente la celula endotelial (EC) o
el sistema hemostático (flechas
moradas).

CLIN MICROBIOL REV, Oct. 2009, p. 564–581

Conclusiones
1. El evento fisiopatológico mas importante en la forma severa de
dengue es la extravasación de plasma.
2. Usualmente la extravasación no dura mas de 48 horas y si es
manejado apropiadamente es seguida por la recuperación
( manejo enzimático).
GRACIAS

arodriguezcuadrado@yahoo.com