CANCER DE COLON

Manuel Clemente Andújar

Sesión interna Servicio de Farmacia.

3 marzo 2005.
 Epidemiología
Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países
desarrollados (con  ca cólon y estabilización de los de recto)

Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón)

y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los
varones es más frecuente la localización rectal

La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años

España: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:

10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al )
La dieta es fundamental: ingesta  de grasas, proteínas e HC refinados
+ pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está
estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E,
antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios

Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la

enfermedad en poco más del 60 % de los casos
Localización del adenocarcinoma de
colon y recto
 Epidemiología
o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a
los 5 años entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de
prevención y diagnóstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de

diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se Detección de SOH
encontró una mortalidad del 8% (casos) VS Sigmoidoscopia flex.
el 24,2% (controles)

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal

(sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y una
sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con
riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con
SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA

o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados

en carcinogénesis y los genes responsables de los síndromes familiares de
colon y rectal (15-20%)
 Causas yy Factores
Causas factores de
deriesgo
riesgo

•Ambientales, alcohol y tabaco

•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.
•Enfermedad inflamatoria intestinal
•Presencia de pólipos adenomatosos
•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u
ovario.
•Historia familiar de cáncer de colon.
•Factores genéticos
 CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD
GENÉTICA

Genes implicados
 proto-oncogenes
 genes supresores de tumores
 genes reparación del ADN

Gen supresor APC

Gen codifica -catenina gen
p53  paso a carcinoma K-
ras (oncogen) .Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparación
 2 Tipos de CCR

15% fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)

Menos diferenciados
Aspecto mucinoso
Infiltración linfática peritumoral
Lado derecho del colon
10-20% predisposición genética
Tumores diploides - vía mutadora

85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53

Bien diferenciados
Localización distal
Origen: degeneración de pólipos
Tumores aneuploides de vía supresora
 Factores genéticos
POLIPÓSICOS
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
(Tipo I)
- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)
- Caracterizado por inestabilidad cromosómica Bajo riesgo malignización pero
como  cantidad:  el riesgo
(como el 85% de los esprádicos) de CC a los 40 años
- 2ª-3ª década de vida   pólipos adenomatosos

NO POLIPÓSICOS Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC)

(Tipo II) (Síndrome de Lynch)(5%)
-Endometrial
-Urinario  Se ha relacionado con errores de
-Int. del gado replicación por mutaciones en genes de
- asociado otros tumores reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1
30%; hPMS-2 5%)
- predilección por el lado derecho
-  frec.tumores mucinosos poco  Marcador genético identificable
diferenciados con  probabilidad conocido como inestabilidad de
de invasión microsatélites (MSI)
 Prevención

 Antioxidantes y calcio
Ensayos controlados de vitamina C y E
y calcio han dado diferentes resultados.
 AINES
Estudios controlados han mostrado una
reducción de la incidencia de cáncer en
pacientes que tomaban regularmente
aspirina
 Sintomatología
Dependen del tamaño del tumor y la localización
Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:

 - Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos

intestinales.
 - Obstrucción intestinal
 - Dolor abdominal o distensión de abdomen
 - Presencia de sangre en las heces
 - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos
excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser
evaluada por colonoscopia).
 Pérdida de peso sin causa conocida
 Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnostico para pacientes sin sintomas

 - Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos

negativos (no sensible) y falsos positivos (no
específica). Detecta Hb

 - Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan

dentro del alcance de esta técnica 60 cm)

Diagnóstico para pacientes con síntomas

 - Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos)

 - Colonoscopia

Tests de laboratorio:

 - Hemograma (hemoglobina)
 - Pruebas de función hepática (mts hepáticas)
 - Antígeno CEA
 Mucosa (Tis)

Muscularis
mucosa (Tis)

Submucosa
(T1)

Serosa (T3)
Muscular (T2)
Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos

Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal

1932 B Extensión a tejidos extrarrectales
C Metástasis en ganglios linfáticos locales
D Metástasis distales

Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)

1954 B1 Penetración en muscularis mucosa
B2 Penetración a través de muscularis propia
C1 B1 con ganglios linfáticos afectados
C2 B2 con ganglios linfáticos afectados
D Metástasis distales

No considera el número de ganglios ni el compromiso de

estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronóstico diferentes

Presencia de adenopatías loco

regionales: peor pronóstico con
supervivencia entorno al 30-60%
 Estadios del cáncer colorectal
Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)
Estadío
T0 No hay evidencia de tumor primitivo
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado que invade la mucosa
T2 Tumor que invade hasta la muscular propia
T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino
delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metástasis ganglionares
N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metátasis a distancia
Estadío: clasificación TNM

Estadío 0 TIS N0 M0 In situ

Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T 1-2

Estadío IIA T3 N0 M0
T 3-4
Estadío IIB T4 N0 M0

Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios

Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 regionales
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0 +

Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1 Mts a

distancia
Pronóstico

Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la

enfermedad

Estadíos I-III Potencialmente curables

Estadíos IV No se considera curable

Supervivencia a 5 años

Estadío I 90%
Estadío II 75-85%
Estadío III 40-60%
Estadío IV raramente viven más de 5 años
Mediana de supervivencia 1-2 años
 TRATAMIENTO
La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo
 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia
laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios
regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).

La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectal

pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien
definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta
función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon
ascendente/descendente).

A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-

fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in
selected patients with resected high risk colon cancer(1999).

Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de

pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en
cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del
cáncer de colon
 Quimioterapia
Antimetabolitos 5-Fluorouracilo
Capecitabina
Raltitrexed

Camptotecinas Irinotecan

Der. de platino Oxaliplatino

Ac. monoclonal Bevacizumab

Ac. monoclonal Cetuximab

• Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos con

distinto mecanismo de acción para  eficacia e impedir formación de resistencias
• Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta
hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.
Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):
Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de 2
horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba
ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de 2
horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600
mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.

Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como
infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el
primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada
2 semanas.

Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán):

Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión
de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y
después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.

Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina):

Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales
durante 4 de 6 semanas.

Régimen NCCTG (FU-5, levamisol):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde,
además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas.

Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días.

Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas
consecutivas, cada 8 semanas.
 5-Fluorouracilo
Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir de
timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)
Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico): la presencia de folatos
reducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS:  eficacia (y
toxicidad) del 5Fu

Indicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal.

Vías de administración: Intravenosa, intraarterial

En bolus actúa a nivel del RNA

En infusión continua actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposición al
fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.
Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)

Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)

Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada:  20% dosis

Si toxicidad grave:  30% dosis
Si buena tolerancia: mantener = o 10%

-Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis

-Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
-Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)
 CAPECITABINA

Profármaco vía oral 5-Fluorouracilo

Capecitabina
Timidina fosforilasa

-La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales

(más segura que 5-Fluorouracilo)
- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas

- Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama

Posología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días.

Una semana de descanso y repetir ciclo.

Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL

Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.

Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.

Profilaxis: antiemética no necesaria.

 RALTITREXET

Análogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de la

timidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilato
y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).

Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FU

Eliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal

Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas

Toxicidad

- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea

puede ser grave. Alteración de las transaminasas

- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia

- Dermatológica: erupciones cutáneas

 IRINOTECAN
Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provoca
apoptosis o muerte celular
Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse.

Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidación

Toxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea

Diarrea temprana (<24h):

Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento,
dolor abdominal. Premedicación: atropina SC

Diarrea tardía (>24h):

Puede ser prolongada e incluso mortal.
Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 h

Hematológica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia

Neurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo hepático: contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2

mg/dL)
 OXALIPLATINO

Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA.

Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse.

Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas

Toxicidad:
-Hematológica: Neutropenia.
Plaquetopenia
-Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA
(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)
- Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)

A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

 CETUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presente
en la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 por
ciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los
de mama.

Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento

semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales

BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino específico contra el factor de
crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto
antiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectales
humanos.
Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 dias
Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos
clínicos aleatorizados
 TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS
(COLON)

Estadío 0-I: cirugía

Estadío II: cirugía (±QMT complementaria)
Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.

Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la

supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base
de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional
Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Estadío III: cirugía + QMT compl

Estadío IV: QMT paliativa ± cirugía
(tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts
hepáticas o pulmonares)
 Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
Oncología clínica (reunión de 1997):
Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en
pacientes con cancer de colon en estadio III.

NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año.

NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.
NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.

Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con

ausencia de quimioterapia.
 Quimioterápicos de primera línea

Irinotecán Oxaliplatino
IFL, FOLFIRI, AIO FOLFOX 4, FOLFOX 6

Quimioterápicos de segunda línea

Condicionados por el tto de primera línea

Oxaliplatino Irinotecán
FOLFOX 4, FOLFOX 6 IFL, FOLFIRI, AIO

Siempre junto a FU-5 infusión

(Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)

• Monoterapia si previamente FU-5 infusión

• + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo
 TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS
(RECTO)

Estadío 0-I: cirugía

Estadío II-III:
Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de
5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de
quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8

semanas de la terapia preoperatoria)

En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología

concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes
con carcinoma rectal en estadios II y III.
NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA
264(11): 1444-50, 1990.

Estadío IV: QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.

 Farmacogenómica

Relación entre base genética respuesta a los fármacos

OBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pac

Test farmacogenómicos  MICROARRAY Tecnología que permite
estudiar simultáneamente
la expresión de miles de
genes en un solo experim.
Genómica funcional
Fármaco Marcador predictivo Resp al tratamiento

Obtener un mapa TS  niveles -- quimioresistencia

5-FU DPD  actividad/expresión:  respuesta
comprensible de los TP  niveles:  respuesta
polimorfismos distribuídos P53  expresión de prot: peor resp.
por todo el organismo TS  niveles :  respuesta
Capecitabina DPD  actividad/expresión:  respuesta
TP  niveles:  respuesta
Irinotecan Topoisomerasa I  expresión :  respuesta
Oxaliplatino Gen ERCC1  expresión:
CÁNCER COLORRECTAL
Localización y Frecuencia de Metástasis

Hígado 38-60%

Ganglios linfáticos abdominales 39%

Pulmón 38%

Peritoneo 28%

Ovario 18%

Glándulas suprarrenales 14%

Pleura 11%

Huesos 10%

Cerebro 8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.