 Importancia del cáncer

 Distribución mundial
 Principal causa de morbilidad y
mortalidad en niños, adultos y animales
 Es una proliferación incontrolada y es
una propagación de clones de células
transformadas
 Un tumor es cualquier alteración de los tejidos
que produzca un aumento de volumen. Es un
agrandamiento anormal de una parte del
cuerpo que aparece, por tanto hinchada o
distendida.
 En sentido restringido, un tumor es un aumento
en el número de células independientemente
de que sean de carácter benigno o maligno.
 Cuando un tumor es maligno, tiene
capacidad de invasión o infiltración y de
metástasis a lugares distantes del tumor
primario, siendo un cáncer metastásico
 LosLinfocitos T son capaces de
interactuar con otras células porque sus
receptores antigénicos SOLO pueden
reconocer antígenos que se presentan en
otras células
 Estaespecificidad de los linf-T contrasta
con la de los linf-B y sus productos
secretados, los Ac, que pueden
reconocer AG TANTO:
• SOLUBLES, COMO
• ASOCIADOS A CÉLULAS
 La tarea de presentar Ag asociados a cél.
Para que sean reconocidos por los linf-T
corre a cargo de proteínas
especializadas que son codificadas por
genes presentes en un locus
denominado:
 Complejo Principal de
histocompatibilidad (CPH)
 Ahora se sabe que el rol fisiológico de
las moléculas del CPH es la presentación
de los péptidos a los linf-T.
 Existen 2 tipos de CPH:
• Moléculas del CPH de clase I
• Moléculas del CPH de clase II
 Las Moléculas del CPH de clase I
presentan péptidos a los linf-T
citotóxicos (LTC) CD8+
 Las Moléculas del CPH de clase II
presentan péptidos a los linf-T
cooperadores CD4+
 1. Lostumores expresan Ag que el sist.
Inm. del huésped reconoce como
extraños
 Los experimentos en animales han
demostrado que aunque las células
tumorales proceden de las propias cél.
del huésped, pueden desencadenar
respuestas inmunitarias
 Laprimera demostración experimental
que los tumores pueden desencadenar
respuestas inmunitarias protectoras
proceden de estudios sobre tumores
transplantados. (años 50)
 En un ratón puede inducirse un sarcoma

 Singénico: mismo genotipo

 Origen de los términos
 Neoformación: “proceso de crecimiento
nuevo”
 Un crecimiento nuevo es una Neoplasia
 Tumor: Originalmente: hinchazón
producida por la inflamación
 Oncología (gr. oncos: tumor): estudio de
las neoplasias
 Cáncer: denominación habitual de todos
los tumores malignos (cangrejo: se
“agarra”)
 Definición de neoplasia: “masa anormal
de tejido cuyo crecimiento excede y no
está coordinado con el de los tejidos
normales y persiste, de la misma manera,
en exceso tras cesar el estímulo que
suscitó el cambio´´
 Si
el tumor persiste después de haber
desaparecido el estímulo provocador:
• Es el resultado de alteraciones genéticas
 Estoscambios genéticos permiten una
proliferación excesiva y no regulada que
se hace autónoma (independientes del
estímulo fisiológico del crecimiento)
 Aunque los tumores siguen dependiendo
del huésped para:
• Nutrición
• Aporte sanguíneo
 Lostumores son clonales: todas las
células dentro de un tumor derivan de
una única célula en la que ha habido un
cambio genético
 Vigilancia inmunitaria:
• Afirma que una función fisiológica es además
aquella de reconocer y destruir clones de
células transformadas
 ANTES de que se conviertan en tumores y
 Después que se hayan formado
 Para ejercer una vigilancia inmunitaria,
los tumores tiene que expresar
antígenos, para así elaborar estrategias
para la inmunoterapia antineoplásica
 Gracias a:
 1. observaciones clínicas y
 2. experimentación en animales
 Seha establecido que aunque las células
tumorales derivan de las células del
huésped los tumores desencadenan
respuestas inmunitarias
 Porlo tanto se constata que los tumores
expresan Ag que son reconocidos como
extraños por el sistema inmunitario del
individuo portador del tumor
 Seproduce inmunidad antitumoral
cuando los linfocitos-T reconocen los Ag
tumorales y son activados
 Lasmoléculas coestimuladoras son una
serie de glucoproteínas ubicadas en la
superficie de los linfocitos T y de las
células presentadoras de antígeno.
Cumplen una función decisiva en la
activación de la respuesta inmune
 LasCélulas presentadoras de Ag (APC)
relacionan los sistemas inmunitarios
innato y adaptativo

 Son una población de leucocitos:

• Importantes para la inmunidad innata
• Fundamentales para la actividad de los
linfocitos T colaboradores (TH)
 Existen 2 tipos de células APC
• Células dendríticas (DC) que presentan los Ag
proteicos extraños a las células T

• Células dendríticas foliculares (FDC)

presentan los Ag extraños en forma de
inmunocomplejos a los linfocitos B en los
folículos linfoides
 También pueden actuar como células
presentadoras de Ag:
• Macrófagos
• Linfocitos B
 Las APC se encuentran en:
• Piel
• Ganglios linfáticos
• Bazo
• Timo
 A. Productos de genes mutados
 B. Proteínas celulares con expresión
anormal
 C. Antígenos de los virus oncógenos
 D. Antígenos oncofetales
 E. Antígenos glucolipídicos y
glucoproteínicos alterados
 F. Antígenos de diferenciación específica
de tejido
 Algunos Ag tumorales son producidos
por mutantes oncógenos de genes
celulares normales
 Muchos tumores expresan genes cuyos
productos son necesarios para la
transformación maligna.
 Estos productos son proteínas
sintetizadas en el citoplasma de las
células tumorales
 Como estos genes alterados no están en
las células normales, los péptidos
derivados de ellos no inducen
autotolerancia y pueden estimular
respuestas mediadas por linfocitos-T
 LosAg tumorales pueden ser proteínas
celulares normales que se expresan de
forma anormal en las células tumorales
provocando respuestas inmunitarias
 Seconstató que algunos Ag tumorales
son proteínas normales que se producen
en concentraciones bajas en células
normales y que se sobreexpresan (mayor
producción) en células tumorales
 Unode estos Ag es la tirosinasa, una
enzima que participa en la biosíntesis de
la melanina y que se expresa en
pequeñísimas cantidades en los
melanocitos normales
A primera vista es sorprendente que
estos pacientes puedan responder a un
Ag propio cantidades tan pequeñas y en
tan pocas células que no es reconocida
por el sistema inmunitario y no induce
tolerancia normal
 Explicación: la tirosinasa es sintetizada
en
 Porlo tanto clones de linfocitos
citotóxicos (LTC CD8+ y los CD4+) de
pacientes con melanoma reconocen
péptidos derivados de la tirosinasa
 Los productos de los virus oncógenos
actúan como Ag tumorales y
desencadenan respuestas específicas de
linfocitos T que pueden erradicar los
tumores
 Virus implicados: ADN, están implicados
en la aparición de diversos tumores en
seres humanos y animales de
experimentación
 En seres humanos:
• Virus de Epstein Barr (VEB) que se asocia los
linfomas de linfocitos B y el carcinoma
nasofaríngeo
 • Virus del papiloma humano (VPH) que se asocia
a Carcinoma cervical
 Como los péptidos víricos son Ag
extraños, los tumores inducidos por
virus de ADN se encuentran entre los
tumores más inmunógenos que se
conocen.
 Porlo tanto un sistema inmunitario
competente puede participar en la
vigilancia frente a los tumores inducidos
por un virus debido a su capacidad de:
• Reconocer y
• Destruir
 las células infectadas por el virus.
 Son proteínas que se expresan en
concentraciones elevadas en las células
cancerosas y en los tejidos fetales
normales en desarrollo, pero no en los
tejidos adultos
 La mayoría de los tumores humanos y
experimentales expresa concentraciones
mayores de lo normal o bien
 Formas anormales de glucolipídos y
glucoproteínas de superficie.
 Por esta razón se están considerando
como candidatos para vacunas
antitumorales
 Los tumores expresan moléculas que
normalmente están presentes en las
células de origen
 Ag de diferenciación se llaman porque
son específicos de linajes particulares o
de determinadas fases de la
diferenciación de varios tipos celulares
 Ejemplo: leucemias de linfocitos B, estos
Ag de diferenciación son moléculas
propias normales y, por lo tanto, no
inducen respuestas inmunitarias en
pacientes portadores de tumores
 Respuestas inmunitarias innatas frente a
tumores:
 Linfocitos NK
 Macrófagos
 Pueden destruir a:
• células infectadas por virus
• Ciertas líneas celulares tumorales,
especialmente tumores hematopoyéticos
 Se desconoce como los macrófagos son
activados por los tumores, se piensa que
sería por:
 IFN-alfa, sintetizados por linfocitos-T
específicos del tumor
 Mecanismos de los macrófagos
• Liberación de enzimas lisosómicas
• Síntesis de TNF (factor de necrosis tumoral)
 Las respuestas antitumorales tanto
mediadas por linfocitos-T como
humorales se producen
espontáneamente
 Linfocitos-T: El principal mecanismo de
la inmunidad antitumoral es la
destrucción por los LTC CD8+
 No es eficaz frente a tumores a pesar de
ser sintetizados contra diversos Ag
tumorales
 La capacidad ha sido demostrada in vitro
 Seproduce inmunidad antitumoral
cuando los linfocitos-T reconocen los Ag
tumorales y son activados
 Las células tumorales pueden escapar de
las respuestas inmunitarias:
• perdiendo la expresión de sus Ag o de las
moléculas del CMH (complejo principal de
histocompatibilidad)
• O sintetizando citocinas inmunodepresoras
 Objetivo importante de la inmunidad
tumoral:
• Conocer los mecanismos por los que las células
tumorales escapan a su destrucción por el
sistema inmunitario con la esperanza de
 Diseñar intervenciones que aumenten la
inmunogenia de los tumores
 Aumentar las respuestas del huésped
1. Los Ag tumorales pueden inducir una
tolerancia inmunitaria específica
 Insensibilidad del sistema inmunitario
adaptativo frente a los Ag.
 La tolerancia frente a los Ag propios es
un rasgo normal del sistema inmunitario
adaptativo.
 Se puede producir tolerancia porque:
• Los Ag tumorales son Ag propios
Producción de tumor
 2. Loslinfocitos T reguladores pueden
suprimir las respuestas antitumorales de
los linfocitos T:
• En modelos murinos y de pacientes con cáncer
indican que el número de linfocitos T
reguladores aumenta en los individuos
portadores de tumores y que estos linfocitos T
reguladores se pueden encontrar en los
infiltrados celulares de algunos tumores
 Lapérdida de los linfocitos T reguladores
en ratones portadores de tumores,
potencia la inmunidad antitumoral y
reduce el crecimiento tumoral.
 3. Los tumores pierden la expresión de
los Ag que desencadenan las respuestas
inmunitarias.
 Estas “variantes” con pérdidas de Ag son
frecuentes en tumores de crecimiento
rápido.
 Tienen un alto índice mitótico y una gran
inestabilidad genética, por eso es
frecuente que pierdan los genes que
codifican los Ag tumorales
 4. Lostumores pueden no inducir la
aparición de LTC, porque la mayoría de
las células tumorales no expresa
coestimuladores ni moléculas del CPH
de la clase II
 Los coestimuladores son necesarios para
el inicio de las respuestas de los
linfocitos T
 Las moléculas del CPH de la clase II son
necesarias para la activación de los
linfocitos T cooperadores
 5. Los productos de las células tumorales
pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales.
 Ejemplo de un producto tumoral
inmunodepresor es el factor
transformador del crecimiento-Beta que
es secretado por muchos tumores que
tienen como acción:
 Inhibir la proliferación y las funciones
efectoras de linfocitos y macrófagos


 Los Ag de la superficie celular de los
tumores pueden estar ocultos del sistema
inmunitario por moléculas de glucocáliz,
como los mucopolisacáridos que
contiene el ácido siálico.
 Este proceso se llama “enmascaramiento
antigénico” y es consecuencia que las
células tumorales expresan más
moléculas de glucocáliz que las
normales
 Actualmente consiste en fármacos que
destruyen las células en división,
tratamiento tipo “escopeta”…..

 En cambio la Inmunoterapia antitumoral

tiene como
 Objetivos:
• Potenciar la respuesta inmunitaria débil del huésped
frente a los tumores (inmunidad activa)
• Administrar Ac o linfocitos T específicos al tumor
 Los primeros intentos se basaban en
estimular la inmunidad inespecífica
 Más recientemente se han administrado
vacunas formadas por:
• Células tumorales muertas o
• Ag tumorales
Y se están desarrollando estrategias para
potenciar las respuestas inmunitarias
antitumorales
 Lainmunización de los pacientes
portadores de un tumor con células
tumorales muertas o Ag tumorales puede
potenciar las respuestas inmunitarias
antitumorales
 Enestos momentos se estudia la
inmunización con Ag tumorales
purificados más adyuvantes
 Una limitación del tratamiento con
vacunas de tumores establecidos es que
estas vacunas deben ser terapéuticas y
no simplemente preventivas.
 Actualmente es difícil inducir una
respuesta suficientemente intensa que
erradique todas las células de los
tumores crecimiento
 Latransfección consiste en la
introducción de material genético
externo en células eucariotas mediante
plásmidos, vectores víricos (en este caso
también se habla de transducción) u
otras herramientas para la transferencia.
El término transfección para métodos no
virales se usa en referencia a células de
mamíferos
 Latransfección de células animales
generalmente se lleva a cabo abriendo
poros o "agujeros" transitorios en la
membrana plasmática de las células
mediante electroporación, para permitir
el paso del material genético
 Losplásmidos son moléculas de ADN
extracromosómico circular o lineal que
se replican y transcriben independientes
del ADN cromosómico. Están presentes
normalmente en bacterias, y en algunas
ocasiones en organismos eucariotas
como las levaduras
 Laelectroporación o
electropermeabilización es un
significativo aumento de la
conductividad eléctrica y la
permeabilidad de la membrana
plasmática celular causado por un campo
eléctrico aplicado externamente.