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Inmunidad antitumoral

Inmunologa 2011

Caractersticas generales de la inmunidad frente a los tumores


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Las clulas tumorales expresan Ag que son reconocidos como extraos La mayora de los tumores tiene capacidad inmunognica dbil: el sistema inmunitario no puede detener el crecimiento tumoral El sistema inmunitario puede ser estimulado para eliminar con eficacia clulas tumorales y erradicar la neoplasia

Antgenos tumorales
Su identificacin es importante para utilizarlos como componentes de vacunas frente a los tumores

Asimismo, los Ac y los linfocitos T efectores generados en respuesta a estos Ag pueden emplearse en la inmunoterapia

Antgenos tumorales: Clasificacin segn sus patrones de expresin

Antgenos especficos de tumores: Se expresan en las clulas tumorales, pero no en las normales. Antgenos asociados a tumores : Se expresan en las clulas tumorales y tambin en las clulas normales.

Antgenos tumorales: Clasificacin segn su estructura molecular y origen

Productos de oncogenes y genes supresores de tumores mutados Productos de otros genes mutados Protenas celulares con expresin excesiva o anmala Ag tumorales codificados por genomas de virus oncgenos Ag oncofetales Ag glucolpidicos y glucoproteicos alterados Ag de diferenciacin especficos de tejidos

Respuestas inmunitarias frente a los tumores


Respuesta inmunitaria innata Linfocitos NK Macrfagos Respuesta inmunitaria adaptativa LTC CD8+ : Principal mecanismo de eliminacin de clulas tumorales Ac: Destruccin de clulas tumorales por activacin del complemento o a travs de la citotoxicidad celular dependiente de Ac

Evasin de las respuestas inmunitarias por parte de los tumores

La expresin de CPH I puede disminuir en las clulas tumorales, de modo que no pueden ser reconocidas por LTC Los tumores pierden la expresin de Ag que desencadenan respuestas inmunitarias Los tumores pueden no inducir la aparicin de LTC porque la mayora de las clulas tumorales no expresan coestimuladores ni molculas del CPH II Los productos de clulas tumorales pueden inhibir las respuestas inmunitarias antitumorales Los Ag tumorales pueden inducir tolerancia inmunitaria especfica Las molculas del glucocliz pueden mantener ocultos los Ag de la superficie celular de los tumores

Inmunoterapia antitumoral

El objetivo de la inmunoterapia antitumoral consiste en potenciar la dbil respuesta inmunitaria frente a ellos (inmunidad activa) o administrar anticuerpos o linfocitos T especficos del tumor, es decir, realizar una forma de inmunizacin pasiva

Inmunoterapia antitumoral
Estimulacin de respuestas inmunitarias activas del husped frente a los tumores

Vacunacin con clulas tumorales y Ag tumorales Potenciacin de la inmunidad del husped frente a los tumores con citocinas y coestimuladores Estimulacin inespecfica del sistema inmunitario: Administracin local de sustancias inflamatorias o el uso sistmico de productos que actan como activadores policlonales de los linfocitos

Inmunoterapia antitumoral
Estimulacin de respuesta inmunitaria antitumoral pasiva
Terapia celular adoptiva: Transferencia de clulas inmunitarias cultivadas que poseen actividad antitumoral a un husped portador de un tumor. Tratamiento con Ac antitumorales: Los Ac monoclonales especficos de tumores pueden ayudar a la inmunoterapia antitumoral especfica. Inmunotoxinas: Unin a molculas txicas, radioistopos o frmacos antitumorales.

Posibilidades de Inmunoterapia

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- Inmunoestimulacin con citocinas - Inmunoterapia adoptiva con clulas LAK y linfocitos LIT - Inmunoterapia activa especfica - Terapia gnica con vacunas tumorales - Anticuerpos monoclonales activos - Trasplante de stem-cells hematopoyticas alognicas.

Inmunoestimulacin con citocinas

Inmunoestimulacin con citocinas

La actividad de las citocinas consiste en la intermediacin y modulacin de la respuesta citoltica de los linfocitos frente a las clulas tumorales o los antgenos de las mismas, ya sea de forma espontnea o mediante la induccin al reconocimiento mediante vectores celulares. Se trata de factores inespecficos de estimulacin inmunitaria cuyo objetivo es el de inducir un estado de reactividad inmunolgica generalizada incrementndose de esta manera la actuacin citoltica tumoral del organismo.

Existen varias citocinas: - El factor de necrosis tumoral (TNF-) presenta efecto directo ltico pero su administracin exgena presenta graves efectos secundarios sistmicos. - El interfern (IFN) induce: Expresin de antgenos de superficie tumorales. Efecto antitumoral directo. Estimula a las clulas T citotxicas, regulando a las clulas NK y a los macrfagos. Inhibe la angiognesis. - La interleukina (ILK-2) conocida como factor de crecimiento de las clulas T

Interleukina (ILK-2)

Producida por clulas T helper activadas ante un tumor, originando proliferacin de clulas T citotxicas y clulas asesinas (NK) capaces de lisar clulas tumorales autlogas, respetando las clulas normales.

La IL-2 no posee efecto antitumoral directo, consiguiendo ste mediante la estimulacin de clulas NK. Los resultados de la inmunoterapia con citocinas son de aparicin lenta, debiendo valorarse sus efectos varios meses despus de su inicio. Est demostrado que las dosis intermedias son mas efectivas que las bajas, igualando a las altas en resultados, pero con menos efectos adversos.

Comparacin de efectos secundarios en la administracin de citocinas


IFN Fiebre Escalofros Mialgia Anorexia IL-2 Insuficiencia renal Hipotensin Taquiarritmia Edema pulmonar

Cefalea

Diarreas/hemorragias

Factores pronsticos de respuesta favorable a la inmunoterapia basada en citocinas

Inmunoestimulacin por clulas dendrticas


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Inmunoestimulacin por clulas dendrticas


Una nueva estrategia de vacunacin ha sido desarrollada sobre la base de la capacidad de las clulas dendrticas estimuladas in vitro con antgenos tumorales o fusionadas con clulas tumorales, de activar el sistema T citotxico antitumoral.

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La mayora de los intentos por aplicar vacunas con fines teraputicos contra tumores establecidos no han sido exitosos. En un modelo, el inicio de refractariedad coincidi con el comienzo de un estado de inmunosupresin conocido como eclipse inmunolgico caracterizado por una prdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral despus que el tumor ha superado cierto tamao crtico. Este eclipse inmunolgico fue acompaado por un proceso de inflamacin sistmica en el organismo. El tratamiento del tumor con una nica dosis del corticoide sinttico dexametasona (DX) redujo los parmetros de inflamacin sistmica e indujo la reversin del eclipse.

El esquema del tratamiento comprende, primero, un tratamiento antiinflamatorio para revertir el eclipse y segundo, una estrategia de vacunacin basada en clulas dendrticas destinada a estimular la respuesta inmune antitumoral.

Experimentos demuestran que un tratamiento inmunolgico basado en clulas dendrticas, que por s mismo era absolutamente ineficaz para controlar el crecimiento de un tumor establecido de considerable tamao, o de prevenir la aparicin de recidivas en animales a los que se haba extirpado un tumor de gran tamao, gener una profunda inhibicin del tumor establecido y previno la aparicin de recidivas cuando fue precedido por un tratamiento antiinflamatorio que elimin o redujo la inflamacin sistmica y el eclipse inmunolgico a ella asociado.

Referencias
(1) Abbas K. Abul, Inmunologa celular y molecular, 6 Edicin, 2008. (2) Llarena Ibarguren Roberto, Tratamiento del cncer renal metastsico: vigencia de la inmunoterapia, 2009. (3) Paula Chiarella, Marisa Vulcano, Evangelina Laborde, Mnica Vermeulen, Juan Bruzzo, Brbara Rearte, Oscar D. Bustuoabad, Ral A. Ruggiero, Reversin del eclipse inmunolgico y vacunacin teraputica contra el cncer en un modelo experimental, 2007. (4) R. Ramirez, C. Pera y J. Pea, Inmunologa tumoral.

Muchas gracias!