Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Noviembre 2017
Las Dislipidemias son un conjunto de patologas
caracterizadas por alteraciones en la concentracin
de lpidos sanguneos, como son, niveles anormales
de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad
(C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o
triglicridos (TG). Las dislipidemias constituyen un
factor de riesgo modificable de enfermedad
cardiovascular.
El colesterol es una molcula presente en todos los seres
vivos del reino animal, incluyendo al ser humano. Forma parte
insustituible de las membranas celulares y es precursor de las
hormonas esteroideas y de los cidos biliares.
El colesterol es hidrofbico, por lo que es transportado en la
sangre en partculas que contienen tanto lpidos como
protenas, denominadas lipoprotenas.
El componente proteico se denomina apolipoprotenas, claves
en el metabolismo de las lipoproteinas.
Las apolipoprotenas se unen a receptores y algunas de ellas
modifican la actividad de enzimas involucradas en el
metabolismo de los lpidos.
Lipoproteina Intervalo Despl. Proteinas Trigl. Colest. Fosfolipidos
de densidad. Electrof. peso% peso% peso% peso%
(g/mL).
Libre/ester.

Quilomicrones <0.94 Origen 1-2 85-95 1-3/2-4 3-6

VLDL 0.94-1.006 Pre 6-10 50-65 4-8/16-22 15-20

beta

LDL 1.006- Beta 18-22 4-8 6-8/45-50. 18-24

1.019./1.019

HDL 1.063- Alfa 45-55 2-7 3-5/15-20 26-32

1.125/1.125-
1.210
Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estn
determinados por caractersticas:

GENTICAS

FACTORES ADQUIRIDOS

Dieta

Balance calrico

Nivel de Actividad fsica.

.
LDL-C est directamente
correlacionado con el riesgo de
enfermedad coronaria.

HDL-C est inversamente

correlacionado con el riesgo
coronario.

VLDL-C contienen la mayora de los

TG del suero y algunas de sus
formas son igualmente aterognicas.
La hipercolesterolemia es la causa principal de
aterosclerosis, las LDL oxidadas atrapadas por
los macrfagos, es el inicio un proceso
inflamatorio.

Numerosos estudios han demostrado que

C-LDL producen beneficios en morbimortalidad
CV.

El blanco del tratamiento es la reduccin de la

LDL-C, y el grado de intensidad teraputica
ser en funcin del riesgo global del individuo.

Las medidas teraputicas sern ms intensas

en pacientes con enfermedad aterosclertica y
menor en prevencin primaria
Objetivos del Tratamiento.

Prevencin Primordial: evitar que un individuo sano desarrolle los factores de

riesgo de Cardiopata Coronaria. CC Este es el concepto ms reciente y moderno
en prevencin de la CC.

Prevencin Primaria: evitar la aparicin del primer evento de CC en un

individuo que tiene alteraciones en los factores de riesgo de CC. Las medidas de
prevencin primaria van dirigidas a las personas que no han tenido
manifestaciones clnicas de la CC pero que tienen alteraciones en los factores de
riesgo de CC.

Prevencin Secundaria: evitar la recurrencia de eventos de CC en un

individuo que ya ha tenido manifestaciones clnicas de CC.
 Clasificacin de los niveles de lpidos plasmticos
Colesterol total (mg/dL)
<200 Deseable
200-239 Alto
240 Muy alto
HDL-C
<40 Bajo (considerar <50 mg / dL bajo para las mujeres)
>> 60 alto
LDL-C
<70 ptimo (el objetivo mnimo para los pacientes con CHD o equivalente)
<100 ptimo
100-129 Casi ptimo
130-159 Lmite alto
160-189 Alto
Mas de 190 muy alto
Triglicridos
<150 normal
150-199 Lmite alto
200-499 Alto
500 Muy alto
 Desde el punto de vista practico se agrupan en:

Hipercolesterolemias sola

Hipertrigliceridemia sola

Mixtas
Las dislipidemias pueden ser de origen:

Primarias

Secundarias

Combinadas
Las dislipidemias Primarias:

Tienen una base gentica y molecular

Cambio de Estilo de vida:

Plan de alimentacin .
Aumento de actividad fsica

Identificar y controlar Factores de riesgo

Tratamiento farmacolgico
Estatinas

Resinas.

Acido Nicotinico.

Fibratos.

Ezetimibe.
Mecanismo de accin.

Estos frmacos son inhibidores competitivos de

la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es la
enzima limitante en la biosntesis del colesterol
Las estatinas al disminuir la sntesis de colesterol
heptico;
Producen una mayor expresin del gen del receptor LDL.
Debido a el aumento de la transcripcin y la sntesis de
receptores LDL (Horton et al., 2002).

Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL.

Disminuyen los niveles de LDL-C

Debido a el mayor nmero de receptores LDL en la
superficie de los hepatocitos lo que aumenta el
catabolismo de LDL del plasma.
Las estatinas tambin reducen los niveles de LDL
debido al aumento de la eliminacin de los precursores
de LDL (VLDL y IDL) y por disminucin de la
produccin heptica de VLDL

La disminucin de la produccin de las VLDL explica el

efecto que tienen las estatinas en la disminucin de los
Triglicridos (TG) plasmticos.
Lovastatina aislada de Aspergillus terreus.
Pravastatina
Modificaciones quimicas de la lovastatina.
Simvastatina
Atorvastatina
Fluvastatina
Rosuvastatina
Pitavastatina
Grundy y col. Circulation, Julio 2004.
Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS
Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS
 Propiedades Farmacocinticas:
Absorcin oral oscila entre 30-85%
.
Simvastatina y Lovastatina se administran como lactonas inactivas
que debe ser transformado en el hgado en sus respectivos
hidroxi- cido , que es la forma que inhibe la HMG-CoA reductasa

La biodisponibilidad vara entre 5% y el 30% de las dosis

administradas, debido a su intenso metabolismo de primer paso

> 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del plasma,
con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo se unen el
50%
 Propiedades Farmacocinticas:

La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran

entre 1-4 horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y
Rosuvastatina, que tienen una vida media de 20 horas, y
Simvastatina con 12 horas

El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de sus

metabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior
eliminacin de las heces
Hepatotoxicidad
Estudios iniciales post-comercializacin de las estatinas revel una elevacin
de las transaminasas hepticas en valores superiores a tres veces el lmite
superior de lo normal, con una incidencia 1%, relacionada con la dosis.

Sin embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en los
que 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de la elevacin de tres
veces de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin y un 1,1%
en pacientes tratados con placebo (Law et al, 2006; Ridker et al, 2008).
Miopatia
Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas (Wilke et al., 2007).
En diferentes estudios con estatinas se reportaron rabdomiolisis, en ocho
individuos con frmaco activo frente a cinco individuos que recibieron
placebo
Entre individuos que recibieron estatinas, un 0,17% tena valores de CPK
superior a 10 veces el lmite de lo normal, entre los sujetos tratados con
placebo, la incidencia fue del 0,13%.
Slo 13 de los 55 sujetos tratados con este frmaco y 4 de cada 43 pacientes
tratados con placebo, con ms de 10 veces por encima de los valores normales
de CK reportaron sntomas musculares (Law et al.,2006).

El riesgo de miopata y rabdomiolisis aumenta en proporcin a la dosis de

estatina y las concentraciones plasmticas
Interacciones ms comunes de las estatinas
Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%),
Ciclosporina (4%),
Digoxina (5%),
Warfarina (4%),
Macrlidos (3%),
Mibefradil (2%),
Antifngicos azoles (1%)
(Thompson et al., 2003).

Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por estatinas

incluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la amiodarona, y
nefazodona (Pasternak et al., 2002).
Regulan la trascripcin de Genes del metabolismo
lipidico a travs de la estimulacin de los receptores
activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR)
Los fibratos son sustancias qumicas derivadas del cido
fbrico (cido clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los
receptores nucleares denominados receptores activados de
proliferacin de los peroxisomas (PPAR), que regulan la
transcripcin de genes

Los fibratos se unen a los PPAR que se expresan principalmente en el

hgado y el tejido adiposo marrn y en menor medida en el rin,
corazn y msculo esqueltico.
Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato
Ciprofibrato
Benzafibrato
 EFECTOS
Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediada
por los PPAR, de la oxidacin de cidos grasos.

Aumentan la sntesis de LPL, y reducen la expresin de apoC-III.

La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos.

.
Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de apoA-I y apoA-II ,
al estimular a los PPAR

El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar los

niveles de HDL
 Propiedades Farmacocinticas
Los Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando se
administra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco

Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas.

El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casi

exclusivamente a la albmina.

La t1 / 2 de fibratos difieren significativamente, que van de 1,1 horas

(gemfibrozilo) y 20 horas (fenofibrato).

Volumen de distribucin elevado

Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurnidos;

60-90% de una dosis oral se excreta en la orina.

La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

 EFECTOS ADVERSOS

Trastornos Gastrointestinales 5%
Cefalea
Fatiga
Erupcin cutnea
Alopecia
Disfuncin sexual
Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinas
Aumentan el riesgo de colelitiasis.
Potencian la accin de los anticoagulantes orales
Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las
clulas en cepillo , inhibiendo la protena transportadora
NPC1-L1.
Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la
expresin de la HMG-CoA reductasa.
 Efectos
Reduce la absorcin del colesterol en un 54%

No afecta la absorcin de triglicridos intestinal.

Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol

que puede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de
colesterol como las estatinas (Sudhop et al., 2002).
La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en
una colesterol en los quilomicrones, lo que disminuye la entrega de
colesterol en el hgado por los remanentes de quilomicrones. La
disminucin del contenido de colesterol en los remanentes puede
disminuir la aterognesis directamente, debido a que los
quilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas
Farmacocintica
El ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide el
estudio de su biodisponibilidad.

Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio

intestinal y se absorbe y entra en una recirculacin entero
heptica (Patrick et al., 2002).

El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (como

un conjugado glucurnido) (Patrick et al., 2002).

INTERACCCIONES
Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin
de ezetimibe.

No se han reportado otras interacciones significativas .

Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas catinicas
formadas por polmeros, capaces de intercambiar el CL de
sus sitios de fijacin al amonio cuaternario con otros cidos y
las sales biliares). Son insolubles, no se absorben

Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin.

Aumentan la eliminacin del colesterol de sales biliares

formados a partir del colesterol al unirse con las mismas,
facilitando su eliminacin por las heces. Disminuyen LDL
colesterol en un 10-35%. No modifican triglicridos ni HDL.

Farmacocintica e Interacciones.
Alteran la absorcin del cido Flico, anticoagulantes orales,
digoxina, tiroxina, tiazidas, vitaminas liposolubles (A,D y K) y
Exetimibe
Efectos adversos
ctos Adversos.
Sabor desagradable.
Flatulencia,
Nauseas,
Estreimiento,
Diarrea,
Esteatorrea.
Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y
pacientes con obstruccion biliar, estreimiento grave o
hipertrigliceridemia

Uso Teraputico.
Hipercolesterolemias.
Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares)
La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, del
complejo B, que funciona como una vitamina slo despus de su
conversin en NAD o NADP.
Mecanismo de accin
En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos
por la lipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de
cidos grasos libres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de
triglicridos
Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de la
sntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo que
explica la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambin
aumenta la actividad de la LPL, que promueve la eliminacin de
quilomicrones y triglicridos VLDL y aumento de HDL-C
 Efectos
Reduce los triglicridos en un 35-50%, el efecto mximo se
produce a los 4-7 das.

Disminucin de LDL.C del 25% son posibles con la dosis de

4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 3-6 semanas del
tratamiento.

Aumento de la HDL-C, menos en los pacientes con bajos niveles

de HDL-C (<35 mg / dl) que en aquellos con niveles ms altos.
 Farmacocintica
Las dosis farmacolgicas de la niacina, se absorbe casi por
completo.

Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se

alcanzan en 30-60 minutos.

La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de una

administracin dos o tres veces al da.

A dosis bajas, la mayora de la niacina es metabolizada por el

hgado, slo el principal metabolito, el cido nicotinrico, se
encuentra en la orina. En dosis ms altas, algo de la droga es
excretada en la orina sin cambios.
Efectos adversos
Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior.
Erupciones en la piel.
Acantosis nigricans
Dispepsia.
Hepatotoxicidad

Hiperglicemia