Manejo Teraputico de la

Leishmaniasis

Dr. Alejandro Llanos Cuentas

Dr. Braulio Valencia
Hospital Nacional Cayetano Heredia
Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt
Universidad Peruana Cayetano Heredia
 Desde el 2011 hay un Cambio
en los Regmenes Teraputicos
en Leishmaniasis
Recomendados por la OMS

Tratamiento segn la especie de Leishmania.

Ref: Report of a meeting of the WHO Expert

Committee on the Control of Leishmaniasis, Geneva
2010
 Tratamiento de Leishmaniasis en
el Per: medicina de eleccin
Los antimoniales pentavalentes son an las
drogas de eleccin para todas las especies que
circulan en el Per.
Tipos de antimoniales pentavalentes:
- Estibogluconato de Sodio (Pentostam),
1 ml= 100 mg Sb5+ (500 mgr Sb5+/ampolla)
- Meglumine antimoniate (Glucantime)
1 ml= 81 mgr Sb5+ (405 mg Sb5+ /ampolla)
Ambas presentaciones son equivalentes.
Tratamiento de Leishmaniasis en el
Per
TRATAMIENTO TRATAMIENTO
FORMA CLNICA
PRIMERA LNEA SEGUNDA LNEA

Antimonial pentavalente
Leishmaniosis Anfotericn-B 0.6
20 mg Sb5+/kg/da
Cutnea mg/Kg /da.
por 20 das consecutivos

Anfotericina B 0.6
Antimonial pentavalente
Leishmaniosis mg/Kg/da hasta
20 mg Sb5+/kg/da o 28
Cutneo Mucosa acumular 25 mg/kg
das consecutivos
(42 dosis)

Leishmaniosis Anfotericina B 0.6 mg/Kg/

Pentamidina
Cutneo mucosa da hasta acumular 25
Miltefosina?
Grave mg/kg.
 Leishmaniasis Cutnea / Mucosa No
Complicada en Nios, Adolescentes y
Adultos
Primera lnea de tratamiento: antimonial pentavalente:
(1) estibogluconato de sodio o (2) antimoniato de
meglumine a dosis de 20 mg Sb5+/kg/da:
Forma cutnea: 20 das consecutivos, IM o EV
Forma mucosa: 30 das consecutivos, IM o EV
La dosis diaria mxima no exceder los 1,250 mg de
antimonio pentavalente (excepto en los Centros de
Referencia):
12.5ml de Estibogluconato de sodio.
15.5 ml de Antimoniato de meglumine.
Deber administrarse en una sola dosis diaria, sin
fraccionarla.
 Evaluacin de la Respuesta al
Tratamiento
RESPUESTA CARACTERSTICAS CONDUCTA

Buena Al trmino del tratamiento y Alta

Respuesta: seguimiento (2m) la(s) lesin(es)
Cura clnica cicatrizada, sin ningn signo
inflamatorio.

Al final del perodo de seguimiento, Repetir el ciclo de

dos meses posteriores a finalizar el tratamiento con
tratamiento, presenta uno o ms de antimonial
las siguientes caractersticas: pentavalente.
Inadecuada - La(s) lesin(es) no han cicatrizado. Debe insistirse en
Respuesta: - Hay disminucin del nmero y/o confirmar el
Mejora clnica tamao de las lesiones. diagnstico. Evaluar
- No tejido de granulacin activo y la opcin de dx
bordes en involucin. diferencial y de
evaluacin mdica
especializada
 Tratamiento Leishmaniasis
Cutnea / Mucosa
En caso de presentar una inadecuada respuesta
clnica a los dos (02) meses, despus del
trmino del tratamiento con el primer ciclo, se
debe de indicar un segundo ciclo con
antimoniales a la misma dosis y tiempo.
Si luego de dos meses de finalizado el segundo
ciclo de tratamiento, la lesin no ha cicatrizado:
Revaluar el diagnstico.
Considerar diagnsticos diferenciales.
Si el diagnstico esta confirmado parasitolgicamente
se optar por el esquema de segunda lnea.
 Evaluacin de la Respuesta al
Tratamiento
RESPUESTA CARACTERSTICAS CONDUCTA

Cutnea y Mucocutnea Administrar Anfotericn-B

Al trmino del primer o segundo ciclo de
tratamiento con antimonial pentavalente y/o Evaluacin por
durante el perodo de seguimiento (dos especialista.
meses posteriores), presenta uno o ms de Derivacin a
las siguientes caractersticas: Establecimiento de
- Lesiones sin cambios favorables referencia para el
- Mayor compromiso que al inicio tratamiento
Mala Respuesta: - Nula re-epitelizacin. especializado.
Fracaso al - Signos inflamatorios en las lesiones
tratamiento persistentes.
- Reactivacin de las lesiones iniciales.

Mucocutnea Grave
Luego del tratamiento con Anfotericn-B las Tratamiento
lesiones se encuentran sin cambios especializado con
significativos frmacos alternativos,
segn criterio medico,
ampliar investigacin.
 Esquema de Segunda Lnea
Leishmaniasis Cutnea/Mucosa
Anfotericina B a dosis de 0.6 mg/kg/da, va
endovenosa; la dosis mxima diaria es de 50 mg.
Dosis total (referencial): hasta completar una dosis
acumulativa de 20 mg/kg (aprx. 32 dosis) para L.
Cutnea y 25 mg/kg peso corporal (aprox. 42 dosis)
para L. mucosa; en casos especiales a criterio de un
especialista, se podr prolongar la duracin del
tratamiento.
Este tratamiento requiere administracin en condiciones
hospitalarias.
Deber hacerse una evaluacin clnico laboratorial
peridica a fin de identificar posibles efectos
secundarios.
Problemas en el Manejo
Teraputico de la
Leishmaniasis
1. Variable Eficacia de los Antimoniales
en Leishmaniasis Cutnea Adultos /
Nios
Adultos:
Experiencia IMTAvH: vara entre 68% a
87%.
Reportes Latinoamericanos: 73% a 93%.

ltimos aos, ms cercana a 70%, sugiere:

Incremento falla teraputica.
Incremento a la resistencia.
Baja Tasa de Cura en nios tratados
con Antimoniales
Condicin No. Pacientes Tasa de cura

Cura 39 30.5%

Mejora 79 61.7%

Falla 10 7.8%

Total 128 100%

Las recidivas son frecuentes

Leishmaniasis Cutis Recidivans
Factores
clnicos
asociados a
la falla
teraputica
con
Antimoniales
Pentavalente
s en
poblacin
general
afectada por
Leishmaniasi
s Cutnea
Llanos et al. Clin
Factores
Asociados a
Falla en
Pacientes
Peditricos
(Datos no
publicados GELM)
 2. Diferencias en la Tasa de cura con
Antimoniales Pentavalentes - Per

Pacientes
Especies % Cura I.C.95%
curados

L. (V.). peruviana 45 71.4% 59.2 81

L. (V.). guyanensis 25 92.6% 76.5 - 97.7

L. (V.). braziliensis 19 69.0% 50.6 - 82.7

Llanos-Cuentas et al. Clin Inf Dis 2008

3. Uso Inadecuado de Antimoniales:
- Limitado conocimiento de la
farmacocintica de Antimoniales.
- Malas prcticas en el uso de los
Antimoniales, en especial en las
zonas rurales
 Nuevos Conocimientos sobre
Farmacocintica de los Sb5+
Concentracin pico usando dosis de 10 mg. Sb5+/Kg.
Intramuscular: 2 horas
Endovenoso: 15 minutos (nivel 10-20% mayor que IM)
Subcutnea: 1 hora [pico] < 50% que IM
T : 2 horas, aunque puede persistir trazas por 53 horas
Elimina rpidamente por el rin:
Elimina en 3 fases, entre 57-84% en 6 horas; > 80% a las
24 horas
Mayor parte de la droga eliminada es como Sb5+
Aprox. 5% se elimina como SbIII
Concentracin estable se alcanza aprox. al da 10

Ref.: Bryceson A. Chapter Therapy in man, IN: The Leishmaniasis in

Biology and Medicine (Vol 2). Academic Press 1987
Concentracin pico del Sb5+ en
adultos y nios (EV)
Concentracin de Sb5+ en sangre
vs tiempo. Chulay et al 1982
 Malas Prcticas de Uso en los
Antimoniales Pentavalentes
Problemas Consecuencias
Dosis bajas y Esquemas inadecuados:
fraccionadas Menor eficacia
Administracin IM, Incremento de
resistencia
principalmente dolor
Alta tasa recadas
Mltiples esquemas
Baja adherencia:
segn la experiencia
Alta tasa de fallas
del personal de salud
Mayor costo
Inadecuadas Incremento resistencia
condiciones de
almacenamiento
4. Diferencias en la tasa de cura bajo terapia
supervisada versus no supervisada

Resultado de la Supervisada No supervisada

terapia N(%) N (%)

Cura clnica 13 86.7 2 13.3

No cura 2 13.3 13 86.7

Total 15 100 15 100

Ref.: Castro S & Jimnez E., 1988

En ambos se prescribi 20mg/kg/da de antimonial por 20 das.
5. Va Administracin de los Antimoniales

Uso endovenoso, siempre y cuando:

se tenga las condiciones se seguridad
personal entrenado
preferentemente adultos y nios > 5 aos
Uso intramuscular
nios < 5 aos
personal con poco capacitado
 6. Manipulacin de las lesiones
por la poblacin
Uso de tratamientos locales (reas endmicas):
Hierbas
Qumicos
Fsicos
Consecuencias:
Empeora lesiones
Dificulta el diagnstico clnico y de laboratorio,
incluyendo el PCR
Incrementa las secuelas
Incrementa la falla al tratamiento con antimoniales
Lesin quemada previa a inicio de
Tratamiento
Secuela: lesin quemada
Lesin sobreinfectada
7. Toxicidad de los Antimoniales

Toxicidad y sntomas estn asociados

con la dosis (alta) y duracin de la
terapia.
Toxicidad sistmica incluye:
artralgia & mialgia (~ 90%)
Nusea & vmitos (~ 50%)
Cambios en EKG* (10-36%)
Hiporexia
* prolongacin del intervalo QT > 0.50 (alto riesgo)
Eventos Clnicos Adversos del
Estibogluconato de Sodio (Albert David-India)
Leve (1) Moderado (2) Severo (3) Severo + (4)
Eventos Adversos
N % N % N % N %

Induracin venosa 2 4.2 19 39.6 0 0 0 0

Fiebre 3 6.3 0 0.0 0 0 0 0
Escalofros 5 10.4 0 0.0 0 0 0 0
Cefalea 22 45.8 3 6.3 0 0 0 0
Malestar general 15 31.3 0 0.0 0 0 0 0
Anorexia 6 12.5 0 0.0 0 0 0 0
Debilidad 5 10.4 0 0.0 0 0 0 0
Epigastralgia 7 14.6 0 0.0 0 0 0 0
Nuseas 4 8.3 0 0.0 0 0 0 0
Vmitos 3 6.3 0 0.0 0 0 0 0
Artralgias 9 18.8 9 18.8 0 0 0 0
Mialgias 8 16.7 9 18.8 0 0 0 0
Lumbago 6 12.5 9 18.8 0 0 0 0
 Eventos Adversos Laboratoriales
Moderato Severo Severo
Leve (1)
Eventos (2) (3) + (4)
N % N % N % N %

Incremento
28 58.3 14 29.2 3 10.4 2* 4.2
Transaminasas
Incremento
15 31.3 3 6.3 0 0 0 0
Bilirubinas
Laboratorio
Incremento
24 50.0 2 4.2 1 2.1 0 0
Fosfatasa Alcalina
Anemia 8 16.7 0 0 0 0 0 0
Disminucin WBC 17 35.4 0 0 0 0 0 0
Disminucin
2 4.2 0 0 1 2.1 0 0
Plaquetas
Disminucin
4 8.3 0 0 0 0 0 0
Potasio srico

*Hepatitis inducida por el Estibogluconato de Sodio (Albert David-India)

Tiempo de resolucin de los eventos
adversos clnicos
Semanas
Tratamiento Seguimiento
Eventos Adversos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Flebitis

Clnicos Cefalea

Artralgias

Mialgias

Lumbago
 Tiempo de resolucin de los eventos
adversos laboratoriales moderados y severos

Semanas
Eventos Adversos Tratamiento Seguimiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Incremento
Transaminasas
Laboratorio
Incremento Bilirubina
Incremento Posfatasa
alcalina

Disminucin de

Plaquetas
8. Problema mayor

CALIDAD DEL MEDICAMENTO

En el Per se compra con

criterio de costos y no de
calidad y la vida de los
pacientes????
 Presencia de contaminantes

valores representan la media y el desvo estndar de tres replicas para cada muestra (cinco muestras de cada lote)
determinaciones hechas por espectrometra de absorcin atmica y por ICP-MS
Glucantime (Antimoniato de
Meglumine) o Pentostam
(Estibogluconato de Sodio)?
 Tasa de cura de Meglumine Antimoniate versus
Sodium Stibogluconate
Reference Treatment SSG Treatment MA
Saenz RE, et al. Evaluation of the 20mg/kg/d, 20 days, IM 20mg/kg/d, IM, for 20 days
effectiveness and toxicity of N=30 N=29
pentostam and glucantime in the Rate of cure Rate of cure
treatment of cutaneous 46.7% (14/30) 72.4% (21/29)
leishmaniasis. Revista Mdica de
Panam 1987;12:148157
Saldanha AC, et al. Comparative 20mg/kg/day, 20 days, IM 20mg/kg/d, IM, 20 days
study between sodium N=69 N=58
stibogluconate BP 88 and Rate of cure Rate of cure
meglumine antimoniate in 55% (38/69) 62% (36/58)
cutaneous leishmaniasis treatment:
I. Efficacy and Safety. Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina
Tropical 1999;32(4):383387.
Deps PD, et al. Evaluation of the
efficacy and toxicity of N-methyl- SSG 20mg/kg/d, IM, 20 days MA 20mg/kg/d, IM, 20 days
glucantime vs BP88 Sodium N=31 N=32
Stibogluconate in the treatment of Rate of cure Rate of cure
localized cutaneous leishmaniasis. 77.4% (24/31) 81.3% (26/32)
Revista da Sociedade Brasileira de
Medicina Tropical 2000;33(6):535543
Soto J, et al. Comparison of generic to SSG 20mg/kg/d, IM, 20 days MA 20mg/kg/d, IM, 20 days
branded pentavalent antimony for N=64 N=50
treatment of new world cutaneous (16 Pentostam + 48 genric) Rate of cure
leishmaniasis. AJTM&H 2004; 71:577 Rate of cure 76% (38/50)
581. 81% (52/64)
Efectos Adversos de Meglumine Antimoniate versus
Sodium Stibogluconate (Saldanha, 1999-2000)
Efectos Adversos Subjetivos durante el regimen
OMS

EA Laboratoriales durante el rgimen OMS

Efectividad de MA vs SSG (Per)
Toxicidad Laboratorial (1)
Toxicidad Laboratorial (2)
Porqu funcionan
esquemas teraputicos
inadecuados?
Tasas de Cura Espontnea en LC
segn especies
Especie Tasa de cura espontnea
L. major 60%-70% a los 3 meses
100% a los 12 meses
L. tropica < 1% a los 3 meses
68% a los 12 meses
L. mexicana 88% a los 3 meses
68% a los 12 meses (recadas)
L. braziliensis 22% a los 3 meses (Guatemala)

L. braziliensis 54% a los 6 meses (Per)

Manejo de Medicamentos
de Segunda Lnea
Anfotericina B (Fungizone)
 Esquema con Anfotericina B
(Fungizone)
En LCM:
0.6 mg/Kg/da EV hasta alcanzar una dosis
acumulativa total de 25 mg/Kg (aproximadamente
42 dosis)
En poblacin peruana la dosis total varia entre 1,300
- 1,500 mgr. de ANFOB
En LC:
0.6 mg/Kg/da EV hasta alcanzar una dosis
acumulativa de 20 mg/Kg
Eficacia Anfotericina B
En LC :
95 100% en pacientes que fallaron a los Sb5+

En LCM :
Casos severos: 90% a 96 % (un curso)
Leve a Moderado: 93% a 98% (un curso)

Con el genrico actual estamos observando

un mayor nmero de fallas.
 Anfotericina B (Fungizone)
1. Presentacin:
Vial con polvo estril de Amfotericin B en sal de
desoxycolato sdico B
1 vial = 50 mg Anfotericin B
Este frasco debe mantenerse protegido de la luz
solar y refrigerado a una temperatura de 4 a
8C, lo que lo mantiene viable por muchos
aos.
No requiere proteccin de la luz del da una vez
preparada
2. Va de Administracin: endovenoso.
 Anfotericina B: preparacin
AnfoB viene en polvo, por lo que debe de
reconstituirse.
Se coloca en el frasco de AnfoB 10 ml de agua
bidestilada estril y se agita el frasco para disolver.
esta solucin tienen una concentracin inicial de
5mg de Anfotericin B por mililitro. Solucin
concentrada, de color naranja, la cual no puede
ser administrada directamente al paciente.
Esta solucin se mantiene viable sin prdida de
potencia, en refrigeracin entre 4-8C, durante 7
das. No debe ser utilizada en caso la solucin
pierda transparencia.
 Anfotericina B: preparacin (2)
Previo a la aplicacin del AnfoB al paciente, se selecciona
de la solucin concentrada la cantidad de medicamento
segn el peso del paciente.
La dilucin es en Dextrosa al 5%, en una proporcin de 1
ml de Anfotericin B concentrado por 50 ml de Dextrosa al
5%, lo cual da una concentracin de 0.1 mg/ml.
Para su reconstitucin no debe utilizarse soluciones
ionizantes, ni solucin salina, pues esto genera la
precipitacin del medicamento.
Una vez reconstituido el medicamento en Dextrosa al 5%,
debe ser utilizado en las siguientes 10 horas, ya que
puede perder potencia rpidamente.
 Anfotericina B: dosificacin
La dosis a usar es 0.6 mg/kg/da.
Dosis mxima diaria de 50mg.
Dosis acumulativa total:
20 mg/kg en enfermedad cutnea (aprx. 33
aplicaciones),
25 mg/kg en enfermedad mucosa (aprox. 42
aplicaciones.
En casos severos se puede incrementar dosis (solo en
Centros de Referencia). Se requiere evidencia
endoscpica de actividad.
 Anfotericina B: Administracin

Para su administracin en el cuarto del

paciente, no es necesario protegerlo de la
luz.
No usar cubiertas negras.
Tiempo de infusin: 2 a 4 horas. Se
recomienda de 60 80 microgotas por
minuto.
Precaucin: preparacin estril durante toda
la manipulacin.
 Ejemplo

Paciente de 50 kg.
Dosis: 0.6 mg/kg
Cantidad de AnfoB: 30 mg
La solucin base tiene 50 mg en 10 ml.
Tomar 6 ml de solucin base.
Diluir estos 6 ml en por lo menos 300
ml de Dextrosa al 5%.
 Efectos colaterales Anfotericina B
Renal (ms frecuente)
Glomerular (azotemia) & tubular
(hipokalemia)
Cardiopulmonar
Hematolgica
Neurolgica
General
Reacciones agudas durante la infusin de
ANFOB
Figura 1. Reacciones agudas durante la infusin

16
14
Nmero de pacientes

12
10
8
6
4
2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Da de tratamiento

Escalofros Fiebre Cefalea

Ref. Llanos-Cuentas A. & Teruya S.

 Variacin de la creatinina srica durante la
terapia de ANFOB (toxicidad glomerular ~ 60%)
Figura 2. Variacin de creatinina srica durante la terapia

1.70
Creatinina srica media (mg/dL)

1.50

1.30
1.23
1.15
1.10 1.11 1.08 1.05
1.01 1.01
0.90 0.91
0.85
0.70

0.50
0 4 7 10 14 21 28 42 70
Da de tratamiento

Ref. Llanos-Cuentas A. & Teruya S. 2002

 Variacin del potasio srico durante la
terapia de ANFOB (toxicidad tubular ~ 85%)

Figura 3. Variacin de potasio srico durante la terapia

4.80
Potasio srico medio (mEq/L)

4.50
4.20 4.27 4.24
4.09
3.90
3.81
3.60
3.45
3.30 3.32 3.33 3.33
3.14
3.00
2.70
2.40
0 4 7 10 14 21 28 42 70
Da de tratamiento

Ref. Llanos-Cuentas A. & Teruya S. 2002

Niveles de Hemoglobina durante la
terapia AMB
25
20
15
10
5

D1 D7 D14 D21 D28 D35

D42
Manejo Ambulatorio con Anfotericina B
en pacientes con LM severa

Infusin rpida
NaCl 0.9% 1000cc (<60 minutos)
Depende Estado CV

Hydrocortisone 50-100mg
antes infusin AMB

AMB 0.6 mg/Kg Infusin

<120 minutos

Hydrocortisone 50-100mg
post infusin AMB
MILTEFOSINA

Es un anlogo de fosfocolina
(hexadecilfosfocolina)
Originalmente un agente antineoplsico
Actividad contra promastigotes y amastigotes
intracelulares.
Eficacia de 94% en LV en Bihar, India
(incluyendo casos resistentes a Sb5+)
Sensibilidad a las distintas especies de
Leishmania es variable con notables
diferencias entre el Nuevo y Viejo Mundo
 Estudios Clnicos con Miltefosine

Estudio aleatorio, comparativo miltefosine vs

placebo en pacientes con LC.
Dosis: 2.5 mg/Kg/da (150 mg da) por 28 das
reas de L. (V.) panamensis
Tasa cura:
Miltefosine: 91% (40/44)
Placebo: 38% (9/24)
Guatemala, en reas de L. (V.) braziliensis la
cura fue de 53% (20/38)

Ref. Soto et al. Clin. Inf. Dis 38:1266-1272, 2004

Estudio Miltefosina IMTAvH - UPCH

Administracin de la droga: 2.5 mg/Kg/da

por 28 das.
Evaluacin de tolerabilidad
Evaluacin de efectividad
Aprobacin tica: revisado y aprobado por
los Comits de tica del Hospital Nacional
Cayetano Heredia y la Universidad Peruana
Cayetano Heredia.
Anlisis de resultados: paquete estadstico
STATA v. 10.0 para Windows.
Evolucin Clnica de las Lesiones
Primer Episodio
86.9% Cura
T Reactivacin
A
S 73.9% 73.9%
A

D
E

C
U 52.2%
R
A

4 8
% 8%
%
1 mes 2 mes 3 mes 6mes
SEGUIMIENTO (meses)
Evolucin Clnica de las Lesiones
Recadas
Cura
T Reactivacin
A
S 78.3%
A 69.6%
65.2%
D
E

C
U 43.5%
R
A
35
26
17 %
%
%
1 mes 2 mes 3 mes 6mes
SEGUIMIENTO (meses)
Evolucin Clnica de las Lesiones
Global (Primer Episodio + Recadas)
Cura
T Reactivacin
A
S 76.1% 76.1%
A 71.7%

D
E

C
U 47.8%
R
A
21
17 %
11
%
%
1 mes 2 mes 3 mes 6mes
SEGUIMIENTO (Meses)
 Efectos Adversos (%)

EFECTOS ADVERSOS Sin tratamiento Con tratamiento

previo (n=27) previo (n=18)

Clnicos (%)
Nuseas 30.8% (4.38 1.9) 52.9% (6.44 4.5)
Vmitos 15.4% (2 2) 35.3% (2.67 2.25)
Diarrea 3.8% (3) 5.9% (3)
Dolor abdominal 3.8% (2) 17.6% (7.33 2.3)

Alteraciones bioqumicas (%) 2% (0.93 0.23) 5.9% (0.9 0.24)

Creatinina 7.7% (31.54 16) 5.9% (35 19)
TGP 0% (120 50.66) 0% (123 64.8)
Fosfatasa alcalina
 DA 0 DA 28

1 MES POSTT 2 MES POSTT

 DA 0 DA 28

1 MES POSTT 2 MES POSTT

DA 0 DA
DA 28
28

1 MES POSTT
Eficacia de la Termoterapia HECT-CL
GRACIAS