INMUNOLOGA USA MEDIC

2013
Dr. Jos L. Aguilar Olano
Inmuno-Reumatlogo
Jefe Seccin Inmunologa. Departamento Ciencias Celulares y Moleculares.
Facultad de Ciencias. UPCH
Jefe Servicio Inmuno-Reumatologa HNCH
Past-Presidente Asociacin Latinoamericana de Inmunologa (ALAI)

BIENVENIDOS
 FUNCIONES
FUNCIONES DEL
DELSISTEMA
SISTEMA
INMUNE
INMUNE
DEFENSA CONTRA AGENTES
INFECCIOSOS

DEFENSA CONTRA CLULAS

NEOPLSICAS

MANTENIMIENTO DE HOMEOSTASIS
Miles de millones de aos

Millones de aos
Aos

Aos

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
4 mil millones de 3 mil millones de 2 mil millones de
aos aos aos Mil millones de aos
 RESPUESTA
RESPUESTAINMUNE
INMUNE
Vida= Proceso evolutivo

Microrganismos = nucleotidos

Mecanismos invasin

Mecanismos defensa huesped

Evasin sistema inmune

Mejora defensa huesped

Evasin de mejora inmune

 Evolucin Mecanismos Defensa
INMUNIDAD

MICROORGANISMOS MAMIFEROS

Pocos
Microorgan. Algunos evaden Algunos evaden Evaden y
> impedidos e ingresan y subsisten Subsisten
ingresar

Inm. No
esteriliz.
Larga data
Mecan. Barrera: Inmun. Innata: Inmun. Adaptativa
Epitelios Recon agresin Linfocitos
Qumicos Rpta. Inflamat TyB
Biolgicos Otros varios M, NKc, Inflam
 MECANISMOS
MECANISMOSDE
DEDEFENSA
DEFENSA
CONTRA
CONTRAINFECCIONES
INFECCIONES
BARRERA EPITELIAL. Accin Fsica :
UNION INTERCELULAR
FLUJO DE FLUIDOS Y AIRE
BARRIDO CILIAR
BARRERA EPITELIAL. Accin Qumica :
ENZIMAS, FIP
pH GASTRICO, SALIVA HIPOTNICA
DEFENSINAS
ACIDOS GRASOS PIEL
BARRERA EPITELIAL. Accin Biolgica :
FLORA NORMAL : Competencia, Protenas
Antibacterianas (colicinas, enz proteolt)
 DEFENSA
DEFENSACONTRA
CONTRAINFECCIONES
INFECCIONES
INMUNIDAD
INMUNIDADINNATA
INNATA
EXTRACORPREO
Limpiado mucociliar
Macrfago

Mucus Factores
Grm
antimicrobianos
saprofitos
cilias
Epitelio

Neutrfilo
INTRACORPREO

Glndula submucosa
 INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INNATA

GERMENES QUE EVADIERON

BARRERAS
EN BASE A DIFERENTES
COMPONENTES:
Ej: MACROFAGOS :
Receptores de PAMPs
Secrecin citoquinas, quimioquinas
RESPUESTA INFLAMATORIA
NO ESPECIFICA, NO MEMORIA
 INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INNATA
MECANISMOS COMPROMETIDOS:
CLULAS:
CEL. DENDRTICAS Y MACRFAGOS:
Produccin de citoquinas, y Fagocitosis
NEUTRFILOS PMN: Fagocitosis
EOSINFILOS: Recpt C3b; citolisis helmintos
LINFOCITOS T:gama-delta: secrec. citoquinas
LINFOCITOS B: Igl T-independiente
NKc : Citolisis MHC-independiente
HUMORALES:
Igl T-indep, Complemento, LBP, BPI
 INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INNATA

RECONOCIMIENTO COMO
EXTRAO
Reconocimiento Reconocimiento
de estructuras de ausencia de
microbianas no estructuras
propias (PAMPs) propias
Reconocimiento No Propio
INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INNATA
 LPS (bact G-)
Lipoproteinas bacter
Pptidoglicanos
Acido lipoteicoico
CpG DNA no metilado bacteriano
Lipoarabinoman (micobacterias)
Otros
(PRR)
 Receptores de reconocimiento de
patrones moleculares de Patgenos
(PRRs)
Toll-like receptors (TLRs)
Colectinas, ficolinas,
Lectinas tipo C
Drosophila melanogaster
TOLL-LIKE RECEPTORS ( 1 a 13 en humanos )

ds RNA

TLR3
11 CD14
(PRR)
FIG 2-7

MyD88 TRIF MyD88

NFB IRF3 NFB NFB

IFN IFN IFN IFN

TNF IL-4 IFN IL-1
IL-12 IL-12 IL-12
1L-5 Defensinas
Prot. C.React.
ICAM-1
Selectina E
Inmunologa de Rojas
 Induccin
molculas
coestimulad

Activacin
secrecin
quimioquinas

Activacin Regulacin
secrecin caspasas,
Activacin
citoquinas apoptosis
molculas
adhesin
Patgeno COLABOR
c/PAMPs INMUNID
ADAPTAT

Activac
CPA c/PRR
resp inmune adapt
Inicio PA - mol co-est
cascada
sealizac
Liberac
Citoquinas, quimioq
Antimi- Mol adh=Infl
crobianos (ERO,
N,defens, etc)
EFECTO
MICROBICIDA
DIRECTO
 INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INNATA

RECONOCIMIENTO COMO
EXTRAO
Reconocimiento Reconocimiento
de estructuras de ausencia de
microbianas no estructuras
propias (PAMPs) propias
RECONOCIMIENTO DE AUSENCIA DE
ESTRUCTURAS PROPIAS
 INMUNIDAD
INMUNIDADADAPTATIVA
ADAPTATIVA

GERMENES QUE EVADIERON

RESPUESTA INNATA
INTERACCIONES COLABORATIVAS :
CPA CEL T MECAN. EFECTORES
ALTAMENTE ESPECFICA
DEJA MEMORIA
 LA RESPUESTA
INMUNE ADAPTATIVA
EN ESqUEMA
 Ag extrao
Ganglio
eptopes
Mucosa Microambiente
1. Encuentro
CPA Eptope, MHC
Quin captura
Qu Receptor
MHC-II
4. Regulacin 2.Cooperacin TCR

LT
3. Activacin CD4

NKc

Cel. B LTC M
Coestimulacin
 Respuesta Inflamatoria

Lesin Tisular
directa

Dao estructuras
Inmunidad Innata Respuesta
Inflamatoria
Inmunidad
Adaptativa
 Dao Tisular:
Injuria fsica,
qumica, inmune

Fosfolpidos Membr Cel

Fosfolipasa A2
COX-1,2
Ac Araquidnico

Prostaglandinas
Prostaciclinas 5-LipoOx
Tromboxanos 15-LipoOx 12-
LipoOx
5 HETE
Lipoxina
15 HETE
12 HETE
Lipoxina Leucotrienos
Inmunidad
Inmunidad innata
innata vs
vs adaptativa
adaptativa
Inmunidad Innata Inmunidad adaptativa
Ms primitiva Ms reciente
Receptores de Receptores especficos
molculas de grupos generados por rearreglo
de patgenos (PAMP)
gnico
Activacin rpida (4- Requiere procesamientos
6h) Activacin > 5 d (1ria);
Muy eficiente 4-6h (2ria)
No memoria Deja memoria inmunolg
Link con I. adaptativa
CURSO INMUNOLOGA

Sistema Inmune:
rganos y Clulas
Seccin Inmunologa UPCH
jose.aguilar@upch.pe
 rganos centrales
(rganos primarios)

Mdula sea

Timo
 La mdula sea
Formacin (nacimiento) de todas las
clulas del sistema inmune.

rgano de maduracin de todas las

clulas del sistema inmune, salvo
linfocitos T.
Ej: Desarrollo de los Linfocitos B
TIMO: Linf T migran tempranamente
al timo para madurar

MO TIMO

Ganglio
linftico

Bazo

Placas de
Peyer
Timo

* Corteza tmica y mdula tmica:

* El estroma tmico:

A. Clulas dendrticas interdigitantes

(estirpe epitelial = clulas nodriza)
corticales y medulares

B. Macrfagos (corpsculos Hassal)

TIMO
TIMO
TCR OK, no
reconoce Ag

TCR OK,
reconoce Ag

TCR No
OK
GANGLIO LINFTICO
B
A
Z
O
Bazo
capturar antgenos transportados por la
circulacin general

La pulpa blanca:
1. vaina linfoide periarteriolar (PALS),
permite-transporte clulas a zona T
2. por fuera, la zona marginal, linfocitos B y
macrfagos. Con folculos linfoides
primarios y secundarios

La pulpa roja: red de sinusoides venosos,

macrfagos residentes, hematocatresis.
B
A
Z
O
MALT (mucous associated
lymphoid tissue)
GALT: Aparato digestivo, mucosa
gstrica, intestinal

NALT: Vas respiratorias altas, mucosa

nasal

BALT: Vas respiratorias bajas, mucosa

bronquial
Regulacin de la hematopoyesis

Fase estacionaria: produccin

controlada de citoquinas por clulas
estromales de M.O.

Hematopoyesis inducible: Ante

estmulos citoquinas producidas en
sitios de injuria
Linfocitos B

Nacen y se diferencian en la mdula sea.

5 al 15% de linfocitos circulantes.

Poseen inmunoglobulinas de membrana

(mIg) como complejo receptor especfico de

las clulas B (BCR).

Linfocitos B

clulas plasmticas

Mxima maduracin de LB, sin Ig de membrana.

Ab secretados poseen la misma especificidad
antignica que Ig membrana.
Se localizan en los rganos linfoides perifricos y
MALT
Viven pocos das
mueren por apoptosis.
linfocitos B memoria

pueden vivir en reposo durante largos

perodos .
Ig de membrana IgM
Ante ulterior contacto con Ag no necesitan
procesamiento - rpta. + rpida, ms intensa,
y con mayor afinidad.
Linfocitos T
Nacen M.O, maduran en T, luego
circulan y en rganos perifricos.

Su receptor de membrana = TCR

asociado por proximidad al llamado
complejo CD3, lo que conjuntamente se
denomina complejo receptor de las
clulas T.

TCR posee zonas homlogas a las Ig

 Estructura del Complejo TCR
Regiones Determinantes
de la Complementariedad

CDR1, CDR2, CDR3

Motivo de Activacin del

Inmunoreceptor va Tirosina
ESTRUCTURA DEL TCR
 TCR2
TCR2
(circulantes)
(circulantes) 90%
,
,
(circulacin)
LT
LT TCR

TCR1
TCR1
(epitelios)
(epitelios) 10%
,
,
(mucosas)
 TTH1H1 IFN, TNF, IL1, IL2
TH
CD4
TTH2H2 IL4, IL5, IL6, IL10, IL13
LT
LT
TCR
,
TC
TTcc LT citotxicos
CD8
TCR
NKc
Inducen citotoxicidad (muerte cel) por
apoptosis y enzimas citotx de cl infectadas
virus y neopls (No MHC-I, ADCC)
Participan en inmunidad innata y
adaptativa
Representan el 10 - 15% de los
linfocitos sanguneos.
Sus marcadores distintivos son CD16 y
CD56 (ms importantes)
Clulas NK: CD56bright y CD56dim

CD56bright CD56dim

Cooper M A and col. Trends in immunology 2001 22(11):633-640

 Clulas NK
Caractersticas de las poblaciones
CD56bright y CD56dim

CD56bright, CD16dim 10% de las clulas NK

CD56bright, CD16- secrecin de citoquinas

90% de las clulas NK

CD56 , CD16
dim +

citotxicas

ADCC (CD16 = FcRIII)

Cooper M A and col. Trends in immunology 2001 22(11):633-640

Glicoesfingolpidos, galactosildiacilglicerol de Gram
y espiroquetas presentados por CD1d
CLULAS MIELOIDES

1. Fagocitos:
neutrfilos (PMN)
monocito-macrfagos
2. Clulas dendrticas.
3. Eosinfilos
4. Basfilos
5. Mastocitos
Sistema monocito-macrfago:

monocitos : circulantes ---->

----> macrfagos : tisulares

Macrfagos
residentes:
cumplen misiones concretas en cada uno
de los tejidos
clulas de Kpffer, hgado
clulas mesangiales ,rin
macrfagos alveolares de los pulmones
macrfagos de las serosas
clulas de la microgla del cerebro
osteoclastos de los huesos
histiocitos del tejido conjuntivo
sinoviocitos tipo A

libres:
en rganos linfoides secundarios (bazo y
ganglios linfticos, MALT)
 MONONUCLEARES

INMUNIDAD
INMUNIDAD INMUNIDAD
INMUNIDAD
innata
innata adaptativa
adaptativa

CPA
FAGOCITOSIS Activacin por LTH
PX CITOQUINAS Efector final rpta.
celular
Clulas dendrticas
1.- Clulas dendrticas

Origen: precursores mieloides (?) de la mdula sea

En mucosas e intersticios de tejidos
Prototipo : clula de Langerhans de la piel
Altamente especializadas en presentacin de Ag,
mayormente virales.
Gran exposicin de MHC-II, inducible, por lo que son las
ms potentes CPA.
Pueden ser: mieloides y plasmocitoides
Polimorfonucleares
neutrfilos
Constituyen ms del 90% de los

granulocitos
Son de vida corta (2-3 das)
Salen de la mdula sea, circulan

por 7-10 h, y luego pasan a tejidos

Primeros fagocitos en llegar a zona

de infeccin: material destructivo en

fagosoma y los degranulan
Eosinfilos

Funcin principal :
defensa inespecfica a grandes parsitos,
helmintos. Recubiertas por IgE o IgG, y se
degranulan, vertiendo toxinas (protena bsica),
enzimas, etc

Constituyen 1 al 3% de leucocitos
papel fagoctico menos importante que los
neutrfilos.
Eosinfilos
Basfilos y mastocitos

menos del 1% de los leucocitos.

Funcin fagoctica y CPA en reconocimiento.
Mastocitos: residen en los tejidos.
Basfilos: circulantes.
Misin natural proteccin frente a parsitos
helmintos.

Papel central la hipersensibilidad inmediata (llamada

de tipo I, que incluye las alergias)
 Igl M
Linf B Receptor de
clula B (BCR)
 GENERACIN DE
DIVERSIDAD DE Igl

HEMATOPOYESIS DE CLULAS B
LA ESPECIFICIDAD DE Ab DEPENDE DE LA HENDIDURA DEL Fab
GENERACIN DE DIVERSIDAD
Genoma germinal

D3 J5
L5
 Cromosoma 2 22 14

Variabilid
ad (V)
GENERACIN DE DIVERSIDAD DE Igl

DESARROLLO REGIN VARIABLE

DE IgM DE CLULAS B
CEL B
Madura
Reposo
INMUNOPOYESIS DE
CLULAS B
Activacin luego del contacto
con su eptope especfico
HEMATOPOYESIS

Ag
CEL B
Madur CEL B
a
Efecto
ra
Reposo
(naive)
)

Linfoc B virgen

INMUNOPOYESIS
Ep
e

Ac
ac tiv
t
op

x
T 90%
7-14 d
No mIg
B

o
naiv

pe t
e

Ep
IgG1/2/3/4/A/E
IgM IgD
e 10%
Bm

4-6 hs
Diferencias de tipos de clulas B
Caracterst Linf B nave Cl plasmt Linf B memo

sIg IgM e IgD No Ig IgM o D

Depend LT Si (T-dep) -- No

Tiempo activ > 5-7 d -- 6-8 h

Ig secret inic -- IgM IgM IgM

 EVENTOS EN CLULA B
POST-ESTIMULACIN DE
LINFOCITO T

Replicacin clonal
Switch (Cambio) de Ig
Hipermutacin somtica
ISOTIPOS Y SUBTIPOS DE Igl
ISOTIPO Y CADENA
SUBTIPO PESADA
IgM
IgG1 1
IgG2 2
IgG3 3
IgG4 4
IgA1 1
IgA2 2
IgE
IgD
 IgM

IgG1
No Ig
IL-4
IgG2
IFNg

TGFb
IgG3

IFNg

IL-4 IgG4

IL-5 IgE

IgGA
EVENTOS EN CL. B POST-ESTIMULACIN POR CEL. T:
HIPERMUTACIN SOMTICA
FUNCIONES DE LOS
ANTICUERPOS
 DIFERENCIAS ESTRUCTURALES EN
ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS
DIFERENCIAS FISIOLGICAS ENTRE ISOTIPOS Y
SUBTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS EN
HUMANOS
DIFERENCIAS FUNCIONALES ENTRE ISOTIPOS
Y SUBTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS EN
HUMANOS
Rpta. Humoral 1aria y 2aria

Cel T y B de
memoria