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FARMACOLOGÍA II​, MEDICINA, U. DE CHILE

CLASE DICTADA POR RAÚL VIVAR, 2020

INFLAMACIÓN INTEGRADA:
FÁRMACOS
ANTIHISTAMÍNICOS
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By Marcela Paz y Clorbayronamina

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Histamina

La histamina es una amina imidazólica, derivado del aminoácido

histidina que por medio de la histidina descarboxilasa se
transforma en la molécula activa propiamente tal, histamina, la
cual es metabolizada por distintas enzimas, pudiendo ser metilada
por la N-metil-transferasa y transformada por la MAO al ácido
N-metilimidazolacético o, ribosilada para finalmente generar el
ribósido del ácido imidazolacético.

Respecto a su ​localización​, en su gran mayoría se encuentra en el

interior de los ​basófilos y en los ​mastocitos​, en sus gránulos
secretores. También los encontramos en el ​sistema nervioso
central​, donde cumple diversas funciones, como memoria, estado
de alerta y regulación del cerebelo, por esto último, algunos
antihistamínicos se pueden utilizar para el vértigo. Además se encuentra en el sistema
gastrointestinal​, en parte, en las células enterocromafines, de las cuales puede ser liberada por
distintas sustancias como la gastrina y la acetilcolina, para producir ácido clorhídrico,
existiendo fármacos antiulcerosos que hacen uso de este mecanismo (véase transcripción
fármacos antiulcerosos).

La ​liberación de la histamina, desde el

mastocito o del basófilo, se puede producir por
distintas moléculas que gatillen esta
situación; la más conocida es a través de
antígenos ​inhalatorios​, de alimentos o de
fármacos que puedan generar el cruzamiento
de estas ​inmunoglobulinas (Ig)​,
principalmente IgE, que lleva a la activación
de sus receptores en el mastocito o basófilo,
generando la activación de diversas enzimas
que finalmente, aumentan el ​calcio dentro del
mastocito o basófilo para la ​exocitosis y la
degranulación de la histamina, para que esta pueda generar sus efectos. Esto puede ser
regulado negativamente​, por ejemplo por beta adrenérgicos (epinefrina o isoproterenol, en
alergias o shock anafilácticos) o ​positivamente por estímulos físicos como el calor y el frío y
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fármacos como por ejemplo, la morfina, la codeína, la vancomicina y la rifampicina (estos

últimos generan el “síndrome de hombre rojo”, debido a esto).

La liberación más conocida es por medio de

alérgenos​, los cuales por medio de ​células
presentadoras de antígeno​, llevan a la
activación de la ​célula B para la liberación de
IgE, por las células plasmáticas; la IgE reconoce
sus receptores en el mastocito o el basófilo y,
en una posterior exposición al alérgeno, se
lleva al ​entrecruzamiento de dos receptores
de IgE para la activación de la señalización y,
por supuesto, la liberación de la histamina, entre otros mediadores como las prostaglandinas,
leucotrienos y serotonina, que llevan a la generación de los efectos a nivel vascular, aun así, la
principal liberación de estos tipos celulares es la histamina.

Receptores de Histamina

Hasta la fecha se han reconocido cuatro tipos de receptores, todos acoplados a proteína G, los
más conocidos son los H1 y H2 y, en fechas recientes, se han descubierto los efectos y se están
estudiando fármacos para los receptores H3 y H4.
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1. H1
Acoplado a proteína Gq, la cual estimula a la
fosfolipasa C beta, entre otras proteínas, lo que
lleva a la fosforilación de fosfoinosítidos de la
membrana plasmática, llevando a la formación del
inositol trifosfato (IP3), el cual se encarga de la
activación de sus receptores intracelulares,
sobretodo en orgánulos que generan el reservorio
de calcio, tales como el retículo sarcoplásmico. El
aumento de calcio intracelular en la célula blanco,
genera activación de la calmodulina. El complejo calcio calmodulina tiene muchos efectos como
la activación de la calmodulina quinasa, que lleva a la constricción de células del músculo liso,
generando vasoconstricción, broncoconstricción y aumento del peristaltismo gastrointestinal.
Por otro lado en las células endoteliales puede activar a la ENOS, llevando a la síntesis de NO,
generando vasodilatación, la característica principal de la histamina en los desórdenes
alérgicos. También tiene que ver con cierta secreción de citoquinas y efectos proinflamatorios.

Se encuentra principalmente en las neuronas del SNC, en las células del músculo liso,
enfocadas en la vasculatura, en los bronquios, en el sistema gastrointestinal, en endotelios y
epitelios. Los fármacos más representativos son todos antagonistas, como la
clorfeniramina (clorfenamina en Chile), difenhidramina, hidroxicina y fármacos más usados hoy
en día como la desloratadina, fexofenadina y levocetirizina. Los fármacos para este receptor se
usan para la rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria, u otros desórdenes no alérgicos
como los mareos y vómitos, o migrañas y sedación (los efectos no antialérgicos son
controversiales).

2. H2 (véase transcripción de fármacos antiulcerosos)

Acoplado a proteína Gs, la cual activa la enzima
adenilato ciclasa, que cicla al ATP para formar
AMPc, que activa a PKA. PKA se encarga de generar
vasodilatación en la musculatura lisa, sobre todo en
vasos sanguíneos, y principalmente, donde más se
ha estudiado, se encarga del aumento de la
secreción de ácido (protones) por la activación de la
bomba H+ / K+ ATPasa.
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Se encuentran principalmente en la célula parietal gástrica, donde se encargan de la secreción

de HCl, pero también los podemos encontrar en las células endoteliales y del músculo liso
vascular, donde pueden producir vasodilatación. Los fármacos más representativos son
ranitidina y famotidina. Estos fármacos se usan principalmente en el tratamiento de la úlcera
péptica y en el reflujo gastroesofágico, principalmente.

3. H3
Acoplados a la proteína Gi/0, la cual se acopla a la adenilato ciclasa (inhibiéndola), la cual
disminuye el AMPc; también puede activar los canales de potasio e inhibir los canales de calcio,
disminuyendo la excitabilidad neuronal, ya que se encuentran principalmente en neuronas.

Existen varios fármacos en ensayos clínicos, siendo potenciales para el tratamiento de rinitis
alérgica, enfermedades neurodegenerativas y el dolor neuropático. Otros estudios se han
enfocado en la narcolepsia y desórdenes de hiperactividad con déficit de atención, ya que su
antagonismo induce un estado de alerta y de concentración.

4. H4
Acoplados también a Gi/0. Se encuentran principalmente en las células inflamatorias
(neutrófilos y eosinófilos); se cree que se encargan del reclutamiento de estas células luego de
la liberación de histamina desde el basófilo o mastocito.

Hay fármacos en estudios clínicos para diversas entidades inflamatorias, tales como la rinitis
alérgica o ciertos desórdenes como el asma y desórdenes autoinmunes.

Roles Fisiopatológicos de la Histamina

Sistema nervioso central:

La histamina liberada por las neuronas lleva a la activación del receptor H1,
lo que genera un estado de alerta y de concentración, por tanto, el
antagonismo de este receptor lleva a lo contrario, sedación, pérdida de
memoria y desconcentración.

Estómago:

El estómago, a través de H2, secreta HCl (véase transcripción de fármacos

antiulcerosos).
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A nivel sistémico:

Por medio de la liberación de principalmente los

mastocitos y basófilos, activa su H1
principalmente, generando broncoconstricción
en el árbol bronquial, aumento del peristaltismo
en el sistema gastrointestinal, aumento del NO, llevando a aumento de la permeabilidad,
formando edema por fuga del líquido plasmático. También puede generar activación directa del
receptor H2 en el músculo liso vascular, ya que toda molécula que active AMPc genera
vasodilatación. También puede generar prurito y dependiendo del nivel de histamina puede
generar dolor al activar los nociceptores en la piel, lo cual se da por ejemplo en la picadura de
un insecto.

Síntomas Clínicos Asociados a la Liberación de Histamina

Dependiendo de la cantidad de histamina o de la molécula que genere la liberación de histamina

se pueden producir diversas sintomatologías, cursando desde ​leves/cutáneos​, por ejemplo
eritema, urticaria y picazón, donde principalmente se enfoca la farmacología de los
antihistamínicos. ​Moderados​, donde los antihistamínicos podrían tener alguna utilidad , como
por ejemplo, en reacciones de la piel, arritmias, hipotensión moderada y distrés respiratorio, y
finalmente en ​severo, donde ocurre la anafilaxis
por liberación excesiva de histamina, cursando
con hipotensión severa, fibrilación ventricular,
arresto cardiaco, broncoespasmo, arresto
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respiratorio, entre otros, donde los antihistamínicos no tienen ninguna utilidad.

Fármacos Antagonistas del Receptor H1

Hay diversas familias de antihistamínicos (ejemplos en imagen de

la derecha), estos pueden generar sueño. Los de primera
generación tienen una estructura semejante, donde el nitrógeno
debe estar sustituido para generar el efecto antihistamínico. Es
importante recalcar que el receptor H1 de la histamina se
encuentra en un estado estable desde el estado activo a inactivo
en ausencia de un ligando; esto no tiene utilidad clínica. Cuando
se activa con histamina el equilibrio se desplaza al estado activo,
pero cuando se une una molécula que haga que el equilibrio se
desplace al estado inactivo, este fármaco se conoce como un
agonista inverso; los últimos experimentos al respecto dan cuenta
de que todos los antihistamínicos son más bien agonistas inversos
que antagonistas, a pesar de que se conozcan de esta última manera.
En la práctica clínica se habla de antagonismo, ya que en este
contexto no se hace diferencia entre este término y el de agonistas
inversos. No tienen un efecto marcado cuando tienen un efecto
marcado, no hay un problema alérgico, cuando se utilizan por sí
solos, en ausencia de histamina.

Sus principales acciones farmacológicas ​a nivel periférico son bloquear todos los efectos de la
histamina, es decir, ​bloquean el aumento de la permeabilidad capilar, el prurito, podrían
bloquear la broncoconstricción y la contracción intestinal, solo, y solo producido por la
histamina. Por ejemplo, en el asma, el aporte de la histamina a la broncoconstricción es muy
pobre, por lo que los antihistamínicos no tienen uso en este contexto., ya que moléculas como
las prostaglandinas, leucotrienos y bradiquininas también tiene que ver con la
broncoconstricción en este caso y no son bloqueados por los antihistamínicos.

A nivel del ​sistema nervioso central tiene efectos sedantes e hipnóticos, efectos que dependen
de su grado de liposolubilidad y del paciente. También existe una relación entre el efecto
depresor central y el bloqueo colinérgico que la mayoría de estos fármacos presenta.
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Principales efectos farmacológicos de los fármacos anti-H1

Por lo que más se utilizan estos fármacos
es por el efecto bloqueador en el receptor
H1 cuando hay una reacción alérgica.
Cuando hay una reacción alérgica, el
alérgeno genera esta duplicación de la
IgE para la liberación de histamina desde
el mastocito, generando la activación de
distintos receptores en las células
endoteliales, vasculares y también en los
nociceptores o células sensitivas nerviosas; esto lleva al aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, generación de edemas y también picazón y dolor. Por lo tanto, los
antihistamínicos al bloquear efectivamente estos efectos fisiopatológicos de la histamina, se
utilizan para estas condiciones alérgicas.

Por otro lado, ahora se sabe que la histamina también induce la activación de ciertas moléculas
proinflamatorias, como por ejemplo, PKC o NF-kB, lo que lleva a la presentación de antígenos,
expresión de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa o la IL-1 beta, aumento de las
moléculas de adhesión como V-CAM o I-CAM, lo que favorece la transmigración de los glóbulos
blancos para favorecer el proceso inflamatorio y también factores quimiotácticos que favorecen
la quimiotaxis de los leucocitos. Por tanto, el antagonismo de H1 evita los efectos
proinflamatorios de la histamina producidos por un evento alérgico.

Farmacocinética
Los antihistamínicos se pueden dividir generalmente en 2 generaciones:
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En la ​1° generación tenemos como principales representantes a la ​Clorfenamina,

Dimenhidrinato, Hidroxizina​. El Dimenhidrinato es utilizado como antivertiginoso, La
clorfenamina como componente de varios fármacos antigripales y la Hidroxizina también se
utiliza como antigripal, antialérgico o sedativo.

En la primera columna vemos la sedación, que se debe a un antagonismo de H1 y también

colinérgico a nivel del SNC. Una diferencia que existe con los antihistamínicos de ​2°
generación ​(principales representantes Cetirizina y Loratadina) es que estos últimos tienen un
nivel muy bajo de sedación, ​lo que puede llevarnos a pensar que tienen baja concentración a
nivel central y por tanto no bloquean a H1 a nivel central. De este modo, tenemos que la
principal diferencia es que, la 1° generación alcanza altas concentraciones a nivel central (y con
ello el efecto sedativo) y la 2° generación alcanza concentraciones prácticamente nulas a nivel
central.

Por otro lado, a nivel del SN periférico, los antihistamínicos de ​1° generación​, por su
estructura, ​bloquean al receptor colinérgico muscarínico​, principalmente el M3 y por tanto
tienen efectos antimuscarínicos como retención urinaria, disminución del peristaltismo o
sequedad bucal, entre otras (que se verán más adelante). En tanto, los de ​2°generación no
tienen efectos antimuscarínicos o son casi nulos.
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La tercera diferencia es la duración de acción​, los de 1° generación alcanzan casi 6 horas,

generando que se tenga que dar el fármaco 3 o 4 veces en el día; en cambio, ​los de ​2°
generación han alcanzado mayor vida media​, lo que se traduce en la administración una vez
al día o dos en el caso de algunas alergias refractarias.

En síntesis, los de 1° generación generan sedación, bloqueo colinérgico y tienen una disminuida
vida media, por tanto menor duración de acción. Los de 2° generación no se acumulan a nivel
central, por lo que no generan sedación, no bloquean receptores muscarínicos (sin efectos
antimuscarínicos) y tienen vida media prolongada; por estas razones, ​se prefieren los de 2°
generación en el tratamiento de las alergias.

Barrera Hemato-Encefálica (HE)

Es una estructura a nivel cerebral donde los vasos sanguíneos, pericitos y otras entidades del
cerebro evitan a sustancias que pueden ser perjudiciales para el tejido cerebral como ciertas
toxinas, microorganismos y también fármacos, ya que ciertos fármacos requieren de
transportadores para atravesar la barrera HE, ejemplo la Levodopa (antiparkinsoniana). Sin
embargo, ​fármacos muy liposolubles como los de 1° generación pueden atravesar
fácilmente por difusión pasiva esta estructura, antagonizar el receptor H1 en el Sistema
Nervioso y generar sedación. En cambio, fármacos como la Loratadina (2° generación) tienen
menor lipofilicidad, por tanto les es más difícil atravesar la barrera HE.

Los fármacos de 3° generación son metabolitos de los de 2° generación, como la Desloratadina,

que es la misma Loratadina, pero perdió este grupo químico, lo que lo hace más hidrosoluble,
porque este fármaco requiere metabolización (fármacos mientras más liposolubles, más
metabolismo hepático necesitan y mientras menos liposoluble como Desloratadina, se eliminan
por riñón porque no requiere metabolismo), por tanto, les cuesta más atravesar la barrera HE y
se localizan principalmente en la periferia del SNC.

Estas células expresan altas concentraciones de ​proteínas de eflujo​, haciendo que el fármaco
que pueda ingresar a la barrera HE sea devuelto a la circulación por este tipo de proteínas, como
la glicoproteína P, que reconoce este tipo de fármacos de 2° generación y lo manda de vuelta a
la circulación. Reconoce con menor afinidad a los de 1° generación y no los devuelve con tanta
facilidad.
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A mayor concentración en SNC, mayor sedación

Tenemos fármacos
como la
Fexofenadina que se
utilizan en nuestro
país, que tienen una
baja ocupación del
receptor H1 a nivel
del SNC, no así a
nivel periférico
donde tienen una
ocupación mucho
mayor; esto da
cuenta de la cantidad
de fármaco que ingresa al SNC, que se traduce en una casi nula ocupación del receptor H1, ya
que no atraviesan la barrera y por lo tanto, no tienen efectos sedativos.

Otros fármacos que son más o menos liposolubles como son Cetirizina, Loratadina tienen una
ocupación relativamente baja pero la tienen, por lo tanto, en algunos pacientes podría generar
algo de sedación (pero prácticamente no la generan). No así fármacos como Difenhidramina,
Ketotifeno, Clorfenamina que tienen una alta ocupación del receptor H1 en cerebro y por tanto
un efecto sedante intenso.

Acciones farmacológicas de antihistamínicos H1

Otros ​efectos farmacológicos de los

de 1° generación​, con su baja
selectividad que preferentemente
antagonizan el receptor H1, son ​una
disminución de la inflamación
alérgica, disminución de prurito,
estornudos, rinorrea entre otros​, que
comparten con los de 2° generación.
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Pero, al atravesar la barrera HE, los de 1° generación también generan sedación (supongo
que ya les quedó claro esto xd), ​disminución del rendimiento cognitivo y psicomotor y
aumento del apetito y de hecho son también antagonistas serotoninérgicos​. De hecho,
ciertos fármacos como la Ciproheptadina son antagonistas duales de histamina y serotonina que se
utilizan en ciertos complejos multivitamínicos que se utilizan en los niños para aumentar el apetito,
incluyen un antagonista H1, por lo que también aumentan el apetito y disminuyen el rendimiento
cognitivo, por lo que no son recomendados para esta situación pero aún así se utilizan estos
complejos multivitamínicos donde antihistamínicos son útiles​.

Otros receptores que son reconocidos, son principalmente los colinérgicos, por lo que
encontramos sequedad bucal, disminución de las las lágrimas, retención urinaria, taquicardia
sinusal, disminución del peristaltismo entre otros.

Efectos adversos antihistamínicos H1

Los potenciales efectos adversos, sobretodo con los de ​1° generación ​son ​disminución del
estado de alerta y de la memoria, sedación, boca seca, retención urinaria, taquicardia
sinusal, estreñimiento (podrían generarlo por su efecto antimuscarínico a nivel colónico); por
ser antagonistas del receptor de serotonina pueden ​aumentar de peso por aumento del
apetito, ​mareos, hipotensión postural por vasodilatación ​al ser antagonistas alfa
adrenérgicos (esto ha disminuido por las concentraciones que se ocupan de los fármacos y
porque los fármacos actuales tienen que ser estudiados para que no inhiban los canales de
potasio y produzcan arritmias ventriculares por aumentar el intervalo QT).

Los de 2° generación ​podrían cursar con mucha menor medida estos efectos de ​disminución
de la alerta, memoria y aumento de la sedación​, pero en efectos donde otro receptor aparte
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de H1 esté involucrado es prácticamente nulo; efectos secundarios se asocian a efectos en

receptor H1 a nivel central, cuando el paciente es predispuesto a que atraviese la barrera HE, y
también efectos gastrointestinales como dolores estomacales, pero l​as reacciones adversas de
fármacos de 2° generación son prácticamente inexistentes.

Aplicaciones terapéutica antihistamínicos H1

Las principales aplicaciones con alta evidencia científica se basan en los efectos producidos por
la histamina:

● Rinitis y conjuntivitis alérgica

● Urticaria aguda
● Reacciones anafilácticas leves
● Picaduras de insectos

Para esto se recomiendan los de 2° generación porque no afectan el rendimiento.

Pero también los fármacos de ​1° generación ​(por sus efectos en el SNC) se utilizan para la
Cinetosis ​(mareo producido por el movimiento ya sea en micro, auto, avión), ​vértigo y a veces
en el insomnio​, sobretodo la Hidroxizina

Es importante conocer...

Hay fuerte evidencia del uso de

los fármacos de 2° generación y
los más nuevos para rinitis
alérgica, conjuntivitis.

Hay menor evidencia con el uso

de antihistamínicos en general,
en ciertas condiciones, como el
asma, anafilaxis (efecto muy bajo
en comparación a otros
mediadores como leucotrienos o
prostaglandinas), otitis media,
infecciones del tracto
respiratorio superior como los
resfríos (pero aún se siguen
usando).
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También para ​solo los de 1°generación hay evidencia leve de uso en insomnio, analgesia,
ansiedad, migraña y cinetosis.

En resumen

Los fármacos antagonistas del receptor H1 tienen un efecto antialérgico marcado y con mucha
evidencia respecto a su uso sobretodo en los de 2° generación.

Los de 1° generación como Difenhidramina, Clorfenamina, Hidroxizina se pueden utilizar para

cinetosis, mareos, vómitos, pero generan mucha sedación (principal efecto adverso).

También tienen un efecto antimuscarínico (en receptor de M3 principalmente) marcado,

generan habitualmente boca seca, dificultad para deglutir, retención de orina entre otros.

Los de 2° generación son usados para los desórdenes alérgicos ya que son altamente efectivos y
no producen sedación en la gran mayoría de los casos.

Existen nuevas moléculas, principalmente derivados metabólicos de los de 2° como

Levocetirizina, Desloratadina y Fexofenadina que se han utilizado últimamente, ya que al ser
más hidrosolubles tienen menos propensión a atravesar la barrera HE y por tanto generar
sedación.

Mega resumen

Espero les haya quedado claro los conceptos básicos que son: qué hace la histamina, para qué se
utilizan estos fármacos y que existen dos principales generaciones, los de 1° son más antiguos,
atraviesan la barrera HE y por un lado generan diversas reacciones adversas, pero por otro lado,
también dan la utilidad para ciertas condiciones como generar sedación y el uso en la cinetosis.
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También tenemos los de 2° generación que no atraviesan la barrera HE, que son altamente
efectivos ante desórdenes alérgicos, tienen un menor efecto sedativo y pueden ser utilizados en
pacientes que requieren estado de alerta.
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FARMACOLOGÍA II​, MEDICINA, U. DE CHILE

CLASE DICTADA POR MABEL CATALÁN, 2020

INFLAMACIÓN INTEGRADA:
FÁRMACOS ANTIULCEROSOS
___

By Burrito
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Introducción
Existen distintos tipos celulares que participan diferencialmente en la generación de la
homeostasis gástrica, por ejemplo, las células parietales regulan la secreción de ácido, y las
células epiteliales superficiales secretan moco y bicarbonato para evitar daño por causa de la
acidez. Asimismo, hay fenómenos regulatorios hormonales dados por la histamina, gastrina y
acetilcolina​, las cuales favorecerán la secreción ácida. En cambio, la regulación negativa es
mediada por ​prostaglandinas, las que además estimulan la secreción de bicarbonato y moco en
las células epiteliales superficiales. Todo lo anterior se ve ilustrado en la figura adjunta.

Reducción de la acidez gástrica

Es mediada por cuatro grupos farmacológicos:

● Antiácidos
● Antihistamínicos (Antagonistas de H2)
● Inhibidores de la bomba de H+
● Protectores de la mucosa

La indicación de cada familia dependerá de la patología a tratar, de su gravedad y de su

cronicidad.
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Antiácidos
Son grupos de compuestos administrados por vía oral, que neutralizan directamente la acidez
estomacal. Por ello, su acción es predominantemente local, aunque existen algunos antiácidos
que pueden generar alteraciones sistémicas. Su uso está restringido a molestias puntuales,
como excesos de alimentación, no como tratamiento crónico.

1) Bicarbonato de sodio: ​Neutraliza la hipersecreción de protones, pero no pueden

indicarse a permanencia (especialmente en pacientes que tengan HTA, notablemente
porque alteran la absorción de sodio).

2) Hidróxido de magnesio y aluminio: No son absorbibles y se indican en conjunto

(porque el aluminio produce constipación y el magnesio diarrea, anulando sus efectos al
estar juntos). Neutralizan ácido generando sales eliminables.

3) Antagonistas del receptor H2: La histamina es una

hormona que regula positivamente la secreción ácida,
induciendo un incremento de AMPc que estimulará la
actividad de la bomba de protones de la célula parietal. Los
antagonistas competitivos del receptor evitan lo anterior.
Son efectivos sobre la acidez basal y nocturna, pero no
tanto ante la acidez inducida por alimentos.

Los fármacos de esta familia son la ​Famotidina, Ranitidina,

Cimetidina​, estos medicamentos difieren en sus potencias
relativas (tabla adjunta), además del nivel estructural.

Tienen una buena absorción vía oral y su peak de

acción es de 1-3 horas.

Las reacciones adversas a medicamentos son

infrecuentes, estas incluyen diarrea, constipación
y en dosis elevadas cefalea, confusión y psicosis.
La Cimetidina es un inhibidor de Citocromo P450,
por lo que puede generar interacciones, sin embargo por este mismo efecto ya no es tan
utilizada.
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Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Son abundantes, y tienen una importancia
terapéutica puesto que sus precursores inhiben
de manera irreversible la secreción ácida (a
diferencia de los antagonistas competitivos de
H2). Dentro de los grupos están el ​Omeprazol,
Rabeprazol, ​Pantoprazol, ​Lansoprazol​, siendo
todos muy efectivos para tratar hipersecreción
ácida, tanto en ERGE como en úlcera sangrante, y
también juegan un rol clave en la erradicación del
H. Pylori.

Forman un enlace covalente con la bomba, activandola hasta que se vuelva a sintetizar y
expresar una nueva bomba. El omeprazol se caracteriza porque, al entrar en contacto con los
canalículos de la célula parietal, se activa generando un intermediario Sulfenamida, el cual es
muy activo. Por tanto, se consideran a todos los IBP como profármacos.

Estos requieren un recubrimiento entérico para ser

protegidos del ácido gástrico, ya que se activan con este
en las células parietales, de esta manera llegan al
intestino absorbiéndose en él sin problemas, como se
muestra en la imagen de la izquierda.

En la tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos

de este grupo de fármacos, sin embargo, la única
diferencia que existe es la eficacia clínica que cada uno
de ellos ha probado, siendo el lansoprazol el que ha
mostrado ser el más eficaz. Estos son administrados 1 vez al día, 1 hora antes de la comida.
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Dentro de los efectos adversos en general son muy seguros, pero tienen efectos a corto plazo
(dolor de cabeza, náuseas, diarrea, rash, similar a antagonistas de H2). El omeprazol puede
interactuar con diazepam, fenitoína, Warfarina, clopidogrel, ya que inhibe a una isoforma de la
Citocromo P450.

En el gráfico se puede observar en rojo la

acidez (control) presentada si se recibiera
alimentos a distintos tiempos, como muestran
las flechas superiores, por lo que aumenta la
secreción ácida cuando se consume algún
alimento. La curva en azul muestra lo que
ocurre al administrar un antagonistas de los
receptores H2 (antihistamínicos),
observándose que la secreción de ácido se
reduce, especialmente a nivel nocturno, por
esa razón son muy útiles en ese horario. Por último la curva en verde muestra lo que ocurre al
administrar inhibidores de la bomba (IBP), mostrando que con ninguno de los estímulos se
estimula la secreción de ácido gástrico, además es importante mencionar que su efecto dura por
una mayor cantidad de tiempo por la irreversibilidad de su unión.

Helicobacter Pylori: Genera un daño de la mucosa al inducir deterioros de la mucosa gástrica,

exponiéndola a daño. Esto es dado porque el H. Pylori favorece la proliferación de células
parietales, lo que acidifica el ambiente gástrico. Esto, asimismo, favorece la aparición de ERGE,
gastritis y úlcera péptica. Para tratar esta condición debemos tratar la bacteria y
simultáneamente indicar fármacos que puedan proteger la mucosa, tales como IBP (Omeprazol)
asociado a antibióticos (Amoxicilina/Claritromicina) (si hay hipersensibilidad, considerar
tetraciclinas o metronidazol).

Protectores de la Mucosa Gástrica

Sucralfato: Es una sal de sacarosa complejada con
hidróxido de aluminio, que genera un polímero activo en
medios ácidos transformándose en una “pasta”. Se une
selectivamente a regiones erosionadas por el ácido,
probablemente atraída por las cargas positivas expuestas
de la lesión. Este recubrimiento protegerá la zona dañada,
efecto que se ve potenciado si asociamos IBPs.
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Estos fármacos protectores no se absorben de manera importante y no afectan la secreción

ácida, y algunos de ellos pueden tener efectos adversos, ya que son sales complejadas con
hidróxido de aluminio que pueden desencadenar una constipación.

Misoprostol: Protector de la mucosa gástrica derivado de prostaglandinas, imita la acción de

estas sustancias en las células parietales inhibiendo la secreción ácida. Estos fármacos se
reservan a ciertas condiciones clínicas, como hemorragias gástricas en urgencia. Su empleo es
solo a nivel hospitalario, y es capaz de inducir contracciones uterinas lo que desencadena
efectos abortivos en mujeres embarazadas.

Dentro de las reacciones adversas

encontramos la diarrea (30% de
los pacientes), dolor abdominal,
náuseas, flatulencia, cefalea.
Contraindicado en mujeres
embarazadas por actividad
abortiva.
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FARMACOLOGÍA II​, MEDICINA, U. DE CHILE

CLASE DICTADA POR MABEL CATALÁN, 2020

INFLAMACIÓN INTEGRADA:
FARMACOLOGÍA DEL ASMA
___

By El mariachi F
 23

Asma
Corresponde a una enfermedad inflamatoria.
Está gatillada por la exposición de la vía aérea a
un antígeno, que desencadena una respuesta de
tipo inflamatoria, la cual está mediada por
células como la célula cebada o el mastocito, y
células Th2, que llevan a la formación de agentes
inflamatorios como la histamina y los
leucotrienos y, también, a la producción de
mediadores inflamatorios como la
interleuquina-4, GM-CSF interleuquina-5; esta
última lleva al aumento de la producción de
eosinófilos, los cuales van al tejido respiratorio y
generan una interacción con proteínas de
adhesión de este tejido (ICAM-1, V-CAM), lo
cual le permite transmigrar dentro del tejido y
sobrevivir de forma más prolongada, dándole
cronicidad a la enfermedad.

Etapas del asma

Respuesta temprana: mediada principalmente por los anticuerpos IgE, que son producidos
por la célula B activa, estos IgE interactúan con distintos receptores de células inflamatorias,
sin embargo, se adhieren fuertemente a receptores FCɛRI, los cuales están contenidos en los
mastocitos, entonces, la unión de estas inmunoglobulinas permite que se pueda reconocer el
alergeno y que se produzca una respuesta que llevará la degranulación de los mastocitos y la
consecuente liberación de mediadores como la histamina, leucotrienos y citoquinas, lo que va a
llevar a una respuesta rápida, con la generación de broncoespasmo, edema y obstrucción aérea.

Respuesta tardía: También se produce por la degranulación de mastocitos, pero se suma otro
componente inflamatorio que perpetúa la enfermedad (aumento de la supervivencia de
eosinófilos dentro del tejido respiratorio). La respuesta tardía produce inflamación de la vía
aérea, obstrucción e hiperreactividad.
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Asma v/s EPOC

La principal diferencia se encuentra en el
proceso inflamatorio gatillado. Por un lado, en
el asma se da una respuesta de
broncoconstricción e hiperreactividad de
carácter reversible​, ya que se puede controlar
la enfermedad (estado normal del paciente).
Por otro lado, en el EPOC hay un daño del
tejido producido por diversos agentes, como el
humo del cigarro. Esto que lleva a que exista
una respuesta inflamatoria distinta, mediada
por CD8+ y neutrófilos, generando una
destrucción de las células alveolares y un
aumento de la fibrosis del tejido (el tejido no tiene una función normal, produciendo una
obstrucción que muchas veces no se controla con el uso de fármacos)
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Farmacoterapia del asma

Broncodilatadores

❏ Agonistas B2 adrenérgicos

Muy usados, ya que el receptor B2 está

ampliamente presente en el tejido respiratorio.
Como se observa en la tabla, todos los agonistas
tienen una acción similar, la diferencia está en
el tiempo de duración de su efecto, y de ello
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depende en que momento usar cada uno. Por ejemplo, el formoterol tiene una duración de 12
horas, por lo cual se usa como tratamiento a largo plazo, en cambio, el salbutamol (o albuterol)
tiene una duración de 4-6 horas, por lo tanto, se usa como tratamiento de rescate en casos de
exacerbaciones.

Mecanismos de acción de los broncodilatadores B2

Los fármacos se unen al

receptor B2, produciendo la
activación del adenilato
ciclasa, que lleva al aumento
de AMP-c, lo que activa PKA y
produce una disminución de la
actividad de la vía
PLP-IP3-Ca+2, que producirá
una menor concentración de
Ca+2 y, por lo tanto, una
broncodilatación.

Las metilxantinas tendrán el mismo efecto que los agonistas de B2. Sin embargo, estos tienen
un mecanismo distinto, al inhibir la fosfodiesterasa, la cual degrada el AMP-c en 5 AMP, esto
llevará a una mayor concentración intracelular de AMP-c por su menor degradación.

Efectos adversos de Agonistas B2

Si son inhalados tienen pocos efectos adversos, ya que su acción es local. Sin embargo, si se
administran en dosis altas o por vía oral, los pacientes podrían presentar taquicardia,
hipertensión y temblores musculares (más común).

❏ Broncodilatadores antimuscarínicos

Además de los receptores B2, también se encuentran los receptores M3, que modulan la
broncoconstricción mediante acetilcolina (vía SNC), por lo tanto, un bloqueo de estos
receptores tiene efectos similares al bloqueo de los B2 (broncodilatación)

La atropina fue de los primeros fármacos en conocerse con este efecto, sin embargo, en la
actualidad se usa Bromuro de ipratropio. Otro fármaco de esta categoría corresponde al
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tiotropio, que tiene la misma acción que los mencionados anteriormente, sin embargo, tiene un
efecto más prolongado, y suele usarse más en EPOC.

❏ Metilxantinas (​ Teofilina es la principal)

Corresponden a fármacos derivados de plantas utilizadas como infusiones (té,café,cocoa).
Además de inhibir a la fosfodiesterasa-4 y aumentar los niveles de AMP-c y GMP-c en vía aérea
y células inflamatorias, las metilxantinas pueden disminuir la infiltración de eosinófilos en la
mucosa bronquial y el número de linfocitos T en el epitelio, sumado a que producen un
aumento de la contractilidad del diafragma y clearance mucociliar.

Esquema resumen de broncodilatadores

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Moduladores de la
inflamación
❏ Corticoides en el asma
Actúan en receptores glucocorticoides
(receptores nucleares) que median la
transcripción de genes que aumentan
o suprimen la inflamación.

*No todos se administran por vía

inhalatoria.

Acciones farmacológicas de los corticoides

Produce efectos a nivel de células inflamatorias y células estructurales:

1. Células inflamatorias:

- Disminuye el número de eosinófilos, producto de un aumento de la apoptosis de estas

células

- Disminuye la secreción de citoquinas de los linfocitos T

- Disminuye el número de mastocitos

- Disminuye la producción de citoquinas por parte de los macrófagos

- Disminuye el número de células dendríticas

2. Células estructurales:

- En las células epiteliales existe una disminución de las citoquinas y los mediadores de la
inflamación

- En músculo liso de la vía respiratoria produce una disminución de citoquinas y un

aumento de los receptores B2, por esto último, es muy beneficioso combinar los
glucocorticoides con los agonistas de B2

- En la glándula mucosa disminuye la secreción de moco y el edema.

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Efectos adversos de los corticoides

Por lo general, los corticoides en vía inhalatoria no producen efectos adversos, sin embargo, la
administración de prednisona podría producir efectos adversos que usualmente no aparecen (o
lo hacen en menor medida) en dosis menores a 7,5 mg/dL, en casos de dosis más elevadas, los
efectos que podrían aparecer son:

- Osteoporosis

- Osteonecrosis

- Miopatía

- Cushing

- Diabetes

- Enfermedad cardiovascular

- Psicosis

- Depresión

El principal efecto adverso que podría aparecer con el uso de corticoides inhalados es la
candidiasis oral.

❏ Antileucotrienos
Se considera que tiene un efecto dual al producir broncodilatación y ser antiinflamatorio.
Existen fármacos antileucotrienos, como el Zileuton, que son inhibidores de la 5’ lipooxigenasa;
esta enzima produce el paso de ácido araquidónico a distintos leucotrienos que a su vez se
unirán a receptores CisLT, provocando efectos como exudación de plasma, secreción de moco,
broncoconstricción y reclutamiento de eosinófilos. A nivel de receptor de leucotrienos (CisLT)
actuarán los fármacos antagonistas de LT, tales como montelukast, Pranlukast y Zafirlukast.

Usualmente se usan cuando los tratamientos anteriores no han sido eficaces.

Efectos adversos

No tienen muchos, pero sí se ha descrito que tienen algunos efectos hepáticos.

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❏ Anticuerpos monoclonales:
Omalizumab
Es utilizado cuando los tratamientos anteriores
no han tenido resultados, se administra de
forma intravenosa. Actúa sobre la IgE,
impidiendo que se una a sus receptores. Se
reserva para asmas muy severos.
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Vía de administración de los

fármacos
Por vía inhalatoria principalmente. Se
puede administrar mediante aerosol, polvo
de inhalación y la nebulización (usada en
situaciones de crisis asmáticas).

Utilización del espaciador con

glucocorticoides​: Disminuye la incidencia
de candidiasis orofaríngea y puede regular
el tamaño de la partícula que es aspirada,
por lo cual, se generan pequeñas partículas
que llegan al sitio de acción y, por lo tanto,
mejoran la eficacia del tratamiento en la
utilización de la aerocámara.

*No se mencionan los agentes contra la degranulación, porque en Chile casi no se ocupan para
el manejo del asma. Se usan cuando hay un problema específico de los mastocitos.