RECEPTORES PARA LA HISTAMINA

RECEPTORES DE HISTAMINA
La

histamina es considerada una hormona por sus mltiples funciones fisiolgicas, que realiza en diferentes lugares del organismo y por la autorregulacin en su propia produccin.

LOS MASTOCITOS Y BASFILOS Son por excelencia sitios en los que predomina el almacenamiento de histamina. Se encuentran en altas concentraciones en piel, mucosas y en la circulacin, respectivamente.

Cuando la histamina es liberada de mastocitos, basfilos, neuronas histaminrgicas u otras clulas, se debe de unir a cierto receptor de histamina: H1, H2, H3 o H4 . RECEPTORES DE HISTAMINA: Son protenas integrales de membrana, formadas por una cadena en forma de serpentina que entra y sale 7 veces de la membrana.

En su extremo extracelular sitio para acoplar al ligando (histamina o agonista o agonista inverso). El extremo intracelular asociado a una pG, formada por 3 subunidades: (alfa, y ). En la subunidad alfa se encuentra una molcula de GDP que se puede fosforilar a GTP al disociarse la subunidad alfa del heterodmero beta/gamma y acta sobre una enzima blanco.

Receptores de Histamina H1
Descubiertos en 1966

Protena con 7 cadenas Transmembranales

Gen que Codifica est en Cromosoma 3p14.21

 Acopladas

a pG, Tienen un Nterminal de glucosilacin una larga Asa Intracelular (212 aa.) una asa corta Terminal (17 aa.)

Con

La unin de la Histamina con H1 estimula:

IP3
A la PLC la cual cataliza a los fosfolpidos

DG

Activan la cascada de la Protein-Cinasa C

Movilizacin de Calcio Intracelular.

 Recientemente

se ha encontrado que receptores H1 pueden activar a travs de los 2dos mensajeros al Factor nuclear kB (NF-kB). Funcin desregula genes en el DNA permitiendo la sntesis de varias citocinas y molculas de adhesin para que se liberen o expresen sobre la membrana de la clula blanco

Receptor H1

Msculo liso de va area y gastrointestinal

LOCALIZACIN Aparato cardiovascular

Mdula suprarrenal
Clulas endoteliales

Linfocitos Sistema nervioso central.

Contraccin del msculo liso bronquial Prurito, Dolor, Cefalea. F U N C I N Permeabilidad vascular aumentada Hipotensin, rubicundez facial Liberacin de mediadores de la inflamacin Generacin de prostaglandinas Reclutamiento de clulas inflamatorias Secrecin de moco de la mucosa bronquial

RECEPTORES DE HISTAMINA H2

Descubiertos en 1972

Protena de 359 aa, contienen 7 cadenas transmembranales.

Receptor acoplado A pG.

Gen codificado est en el cromosoma 5.

Receptores H2.

Se encuentran acoplados a la Adenilciclasa aumentando los niveles intracelulares de AMPc.

Clulas del aparato gastrointestinal contienen grandes cantidades de estos receptores y sus funciones se han relacionado con la produccin de Gastrina y HCL. Tambin existen sobre linfocitos y otras clulas inmunolgicas pudiendo tener participacin en la regulacin de la respuesta inmunolgica.

Receptor H2

Sistema nervioso central

Corazn Msculo liso de tero y LOCALIZACIN vascular Basfilos Mastocitos

Linfocitos B y T

Permeabilidad vascular aumentada Relajacin del msculo liso bronquial Produccin de moco en vas areas Accin cronotrpica (+) en msculo del atrio
Accin inotrpica (+) en msculo ventricular Efecto lipoltico en clulas sebceas Estimulacin de clulas T supresoras

FUNCIN

RECEPTOR H3

El receptor H3 fue descubierto en 1983.

Son codificados en el brazo corto del cromosoma 20 (20p) Es una protena de 49 Kda, 445 aminocidos, que contiene siete cadenas transmembranales (TMI a TMVII) y est acoplado a la protena G.

R e c e p t o r H3

RECEPTOR H3

Se expresan en el SNC, particularmente en los ganglios basales, hipocampo y corteza. Su funcin principal es autoestimular la liberacin de histamina de las fibras nerviosas histaminrgicas presinpticas.
Interacta con otros neurotransmisores cerebrales como norepinefrina, acetilcolina y dopamina.

RECEPTOR H4
En

el ao 2000 Oda, Morikawa y colaboradores, encontraron un nuevo receptor para histamina parecido a los H3 pero codificado en el cromosoma 18q 11.2

Estructuralmente

 Es

una protena de 49 KDa con 445 aminocidos que contiene siete cadenas transmembranales (TMI a TMVII) y est acoplado a la protena G

RECEPTOR H4

37-43% de similitud al receptor H3 (58% similar en regiones transmembranales). Localizado en mdula sea, timo, monocitos, linfocitos, granulocitos, bazo, hgado y colon.
IL-6 y FNT influencian la presencia del receptor H4 en los diferentes tejidos y clulas.

RECEPTOR H4
Estimula

la quimiotaxis:
de eosinfilos y

-Directamente mastocitos

-Indirectamente de neutrfilos estimular produccin de LTB4)

(al

-Linfocitos T (al estimular produccin de IL-16).

RECEPTOR H4

La activacin de los H4 en los eosinfilos induce: - cambio en la morfologa de la clula, - de su quimiotaxia, - mayor expresin de CD11b/CD18 e ICAM1
Lo cual sugiere que la histamina liberada de los mastocitos induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinfilos.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA Se observa las 3 vas de sealizacin utilizadas por los distintos receptores de la histamina 1, 2 y 3. El mecanismo de sealizacin utilizado por el receptor H4 an es incierto, puesto que todava sigue en estudio

Receptor H3

Receptor H4

Localizacin

Pulmn, hgado, bazo, Neuronas en el sistema sistema nervioso central, nervioso central, nervios neutrfilos eosinfilos, perifricos, mastocitos corazn, msculo gstricos. esqueltico.
Previene broncoconstriccin excesiva, inhibe la secrecin gstrica y vasodilatacin de vasos cerebrales, funciona como feedback () para participa liberacin de Presumiblemente neurotransmisores en en procesos inflamatorios nervios perifricos, controla como la alergia y el asma la produccin de histamina en neuronas histaminrgicas y la liberacin de otros neurotransmisores en el SNC.

Funcin

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Church y cols. en el 2002 encontraron que - la unin del agonista con el receptor estabiliza al GPCR en su forma activa - la unin del ahora llamado agonista inverso (antihistamnico) con el mismo

receptor lo estabiliza en su forma inactiva

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Los receptores H se encuentran en un estado de actividad constitutiva. No hay bloqueo exclusivamente. competitivo

Se ha comprobado que este es el funcionamiento de los receptores H1, H2 y H3

Un agonista de los receptores de histamina permite su activacin y mantiene un estado activo sostenido.

Un antagonista de los receptores de histamina los inactiva y mantiene un estado inactivo impidiendo que se acoplen sustancias agonistas.

AGONISMO INVERSO Y ACTIVIDAD CONSTITUTIVA

Los antihistamnicos funcionan como agonistas inversos deprimiendo la expresin de molculas de adhesin (ICAM). Varios antihistamnicos disminuyen la activacin del NF-kB, importante para la transcripcin y expresin de molculas de adhesin y citocinas.

AGONISMO INVERSO Y ACTIVIDAD CONSTITUTIVA

Accin antinflamatoria menos potente que los corticoesteroides pero no causa efectos secundarios.

Los receptores H2 son inhibidos competitivamente, evitando la unin del agonista, las sustancias que inactivan los receptores se denominan antagonistas neutrales.

Los receptores pueden ser susceptibles a variaciones genticas y por accin patgena, aumentando su actividad constitutiva pro alrgica y pro inflamatoria Los receptores pueden formar dmeros o trmeros para aumentar la activacin de las enzimas blanco de cada receptor, e inclusive el nmero de receptores, incrementando la actividad constitutiva y manteniendo una hiperreactividad en estas clulas.

Formacin de dmeros

Bloqueadores de los receptores de histamina