KORVAL EIRL_ Validación de Procesos de Limpieza - RGR (1)

VALIDACIÓN DE PROCESOS
DE LIMPIEZA
Q.F. Msc. Ricardo Joel Giraldo Ramírez
1
Procedimiento de limpieza es definido como
un procedimiento cuya efectividad ha sido
probada y desafiada.
¿Qué se
entiende por
limpiar ?
5
¿Qué se entiende por limpiar ?
Es el proceso de eliminar
contaminantes de un Producto A
equipo, hasta unos
Producto B
límites prefijados.
6
7
¿Porqué validar la limpieza?
OBJETIVO A CUMPLIR
Si limpiamos con un
método validado (tal como
se describe en el
procedimiento), estaremos
seguros y podremos
demostrar, que, aún en el
peor de los casos, el
equipo estará limpio.
NOTA:
cuando se dice EQUIPO se refiere a
toda la línea o tren de equipos por
los que pasan los productos.
9
ESTRATEGIAS VALIDACIÓN
ETAPA 1:
CONFIRMACIÓN ETAPA 2:
DISEÑO PROCESO CALIFICACIÓN
CAMBIOS
PROCESO
CAMBIOS RESULTADOS
ETAPA 3:
VERIFICACIÓN
CONTINUA DEL
PROCESO
Limpieza
Métodos de limpieza:
MANUALES
SEMIAUTOMATICOS :
Lavadoras - Aspersores.
AUTOMATICOS :
• Washing in Place
• Clean in place (limpieza en el sitio)
• Sterilization in place
11
12
https://www.youtube.com/watch?v=Pdow5_Jhn2g
13
Etapas de un método de limpieza
• Limpieza seca
• Pre lavado : Agua Potable (grosero)
• Lavado : Empleo de Detergente
• Enjuague inicial : Agua Potable
• Enjuague final : Agua purificada (o el agua empleada para
el proceso).
• Secado
• Sanitización
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La energía en la limpieza
•Energía mecánica: •Energía química:
Frotamiento. Detergentes.
•Energía térmica: •Tiempo.

Agua caliente, vapor
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Materiales utilizados
Depende de las características del contaminante:
Solventes:
•No acuoso.
•Acuoso.
Agentes de limpieza :
•Ácidos : óxidos.
•Alcalinos : grasas.
16
17
LIMPIEZA
SOLUBILIDAD DE DIFERENTES
CONTAMINANTES
SUSTANCIA SOLUBILIDAD
AZUCARES AGUA - SOLUBLES
AGUA – INSOLUBLES
GRASAS
ALCALI- SOLUBLES
AGUA –VARIABLE
SALES MINERALES
ACIDO – SOLUBLE GENERALMENTE
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DETERGENTES
TENSIOACTIVOS : https://www.youtube.com/watch?v=D-nBNn7SRj4
• ANIONICOS:
LAURIL SULFATO (efecto humectante)
• CATIONICOS:
SALES DE AMONIO CUATERNARIO (poder humectante)
• NO ANIONICOS:
DISPERSANTES - poco poder humectante.(ALQUIL FENOLES)
•ANFOTEROS :
Carga +/- según el pH . Son desinfectantes . BETAINAS.
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MATERIALES UTILIZADOS
• ABRASIVOS :
SANITIZANTE – DESINCRUSTANTE
• HERRAMIENTAS :
ESPONJAS , BROCHAS ETC.
• EQUIPOS :
BOMBAS, ASPERSORES.
• SISTEMA DE APOYO CRITICO :

 VAPOR
 AIRE COMPRIMIDO
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LIMPIEZA
FRECUENCIA E INTENSIDAD DE LA LIMPIEZA
ÁREA ESTERIL:
LA LIMPIEZA SE CARACTERIZA POR SER LIMPIEZA Y SANITIZACION.
ÁREA NO ESTERIL :
MONOVALENTE : UN SOLO PRODUCTO.
POLIVALENTE : INTENSIDAD Y FRECUENCIA DEL METODO DE LIMPIEZA
21
TIPOS DE LIMPIEZA
LIMPIEZA ORDINARIA : ES MENOS

EXAUSTIVA
• SE UTILIZA TIPICAMENTE ENTRE LOTES

CONSECUTIVOS DE UN MISMO PRODUCTO.
22
TIPOS DE LIMPIEZA
LIMPIEZA RADICAL: Es mas

profunda y se utiliza cuando:
• Se cambia de producto.
• Cuando se supere un tiempo de
actividad determinado sin cambiar de
producto (generalmente una semana).
• Cuando se realiza una operación de
mantenimiento importante o si ocurre
una contaminación accidental.
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LIMPIEZA
SANITIZACIÓN: ELIMINA LA CONTAMINACIÓN MICROBIANA

REQUISITOS :
• Que elimine un amplio rango de microorganismos.

• No tòxico para humanos.
• No corrosivo.
• Que sea estable.
• Que actúe rápidamente.
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LIMPIEZA
PERSONAL:
ES UN MEDIO DE :
•HOSPEDAJE.
•CRECIMIENTO.
•TRANSPORTE.
DE CONTAMINANTES.
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• PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DEL EQUIPO
LIMPIEZA
DOCUMENTACIÓN : LIMPIEZA Y SANITIZACION
PROCEDIMIENTOS : OPTIMIZADOS Y ESTANDARIZADOS.
Objetivo: ¿Para qué es?
Alcance: ¿Para qué equipos aplica?
Responsable: Materiales y equipos empleados: ¿Con qué?
Frecuencia: ¿Cuándo?
Metodología: ¿Cómo lo hago?
Método de verificación : ¿Cómo lo verifico?
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4.5 El equipo, instrumento o sistema está construido
de tal forma que facilite su desmontaje, limpieza,
sanitización, montaje y mantenimiento, según
aplique
D.S 021-2018
29
Capacitación a los operadores
• Desensamblaje de equipos
• Preparación de soluciones de limpieza
• Procedimientos operativos de limpieza.
• Procedimientos de secado.
30
CAPACITACIÓN A LOS OPERADORES
El operador es la persona que puede asegurar la repetición

consistente del procedimiento de limpieza.
El operador debe ser entrenado a profundidad y estar
familiarizado con :
•Los equipos,
• Procesos, y
•Agentes de limpieza
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LIMPIEZA
PROCEDIMIENTO OPERACIONAL
PARA LIMPIEZA DE EQUIPOS
 Un elemento vital para la limpieza es

un procedimiento escrito (SOP) que
es específico para la limpieza de
cada pieza del equipo y que contiene
suficientes detalles para permitir que
cada operador limpie el equipo de
una manera reproducible.
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VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
SELECCIÓN DEL PEOR CASO

Factores de selección residuo “PEOR CASO”
FACTOR INDICADOR PEOR CASO DATO
Solubilidad en agente de
Solubilidad Más insoluble Experimental
limpieza
Safety Data
Toxicidad PDE Menor PDE
Sheet
Actividad
Dosis mínima terapéutica Menor dosis Prescripción
terapéutica
Forma farmacéutica
Presencia colorantes, grasas,
Características del Más difícil de
aromas, imput del personal Know how
producto limpiar
limpieza, interacción
residuo/superficie
Guía
Tamaño lote A mayor tamaño más residuo Tamaño lote mayor
fabricación
Estudio del “PEOR CASO”
Dificultad de limpieza
 Mediante entrevista con los operarios y supervisores.
 Se identifican las sustancias mas difíciles de limpiar.
 Se puede cuantificar (subjetivamente) por ejemplo:

Grupo Dificultad de Puntaje
limpieza Sugerido
1 Fácil 0
2 Medio 1
3 Difícil 2
 Se promedian los puntajes según cada operario.

Estudio del peor caso
Toxicidad:
 Se debe hacer un relevamiento de la toxicidad de todos los
principios activos.
 Los datos de dosis letal en humanos no están disponibles para

muchos principios activos. Puede emplearse como
aproximación los datos de DL50 en ratas y/o ratones para
facilitar el análisis.
 El concepto de “dosis tóxica” suele ser bastante inconcreto

 PDE: DOSIS DIARIA PERMITIDA sin efectos en personas
 Toxicidad:
 Otra posibilidad puede ser (OSH Canadá)

Grupo Grado de toxicidad DL50 en ratas/ratones Puntaje
vía oral (mg/Kg) Sugerido
1 Relativamente nocivo > 15000 0

2 Prácticamente no tóxico 5000 - 15000 1
3 Ligeramente tóxico 500 -5000 2
4 Moderadamente toxico 50 - 500
3
5 Altamente tóxico 1 - 50
6 Extremadamente tóxico <1
KORVAL Products & Services EIRL

 Para el estudio del peor caso, basado en la solubilidad del
principio activo, es conveniente considerar la solubilidad
del mismo al pH del agente de limpieza y a la temperatura
usada en la misma.
2. VALIDACIÓN FDA: ETAPA 1
Ejemplo de análisis de riesgos: “peor” residuo

NIVEL DE RIESGO
PARÁMETRO 1 2 3 4 5 6
Moderadam Moderadamente Difícil de
Dificultad de Muy difícil de retirar:
Fácil ente fácil difícil de retirar, retirar,
limpieza Muy fácil proteínas
retirar con retirar, pegajoso con producto
(estudio de lab o con agua desnaturalizadas,
líquido producto productos oleoso o
subjetivo) colorantes, TiO2
viscoso insolubles excipiente
>1 mg/día 1mg-

Toxicidad 10-100µg/día 1-10µg/día
≥2500 y 100µg/día <1µg/día
(PDE, ≥2500 >500 y ≤250 >250 y ≤25
≤1250 ≥1250 y ≥25 mg/kg
LD50 oral rata) mg/kg mg/kg mg/kg
mg/kg ≤500 mg/kg
Muy Bastante Muy poco
Solubilidad Poco soluble Prácticamente
soluble soluble Soluble 99% soluble
(g/100 mL agua) >10% y <90% insoluble <0,01%
100% 99,9% <10%
Actividad
>100-500
terapéutica Excipiente <1 mg 1-10 mg >10-100 mg >500 mg
mg
(Dosis)
42
VALIDACIÓN DE PROCESO DE
LIMPIEZA
DETERMINACIÓN DE LÍMITES DE
TRAZAS
DETERMINACIÓN DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN
 Equipo dedicado. Utilizado para un producto.

Utilizado para un mismo producto de diferentes
concentraciones.
 Equipo para fabricación de diferentes formas

farmacéuticas con diferentes principios activos.
DETERMINACIÓN DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN
 Elaborar un listado de todos los productos que se

fabrican en el Área
 Considerar por producto:

• Dosis mínima terapéutica.
• Tamaño de lote que se fabrica.
• Dosis Máxima Diaria.
• Número de unidades por lote.
Límite Visual
 Límite visual
• Requiere de verificación.
• Se usa entre lotes del mismo producto.
• Superficie iluminada: 400 lux.
Límite Dosis terapéutica
1) MARa = DT (mg) x FS 2) MCRa b= MARa (mg)
DDM (g)
3) MSCRa = MCRa b (mg/g) x TL b (g)
SE (cm2)
4) L.A = MSCRa x 25(cm2) x 1000 ug
V (mL) mg
MARa = Residuo Máximo Admisible del Principio Activo (IFA) del Producto a
MCRa b = Máxima concentración del residuo de a en b
MSCRa = Concentración Máxima de residuo en superficie del producto a
permitido en el área de superficie de contacto del equipo.
DT = Dosis Terapéutica Mínima del producto a (mg) para una persona
adulta de 70 kg (LTUD70)
DDM = Dosis Diaria Máxima (g) del producto b (MTUDb)
Límite Dosis terapéutica
DTa(mg) x FS x TLb (g) x 25(cm2) x 1000 ug

L.A =
mg
DDMb (g) x SE (cm2) x V (mL)
L. A. = Limite de Aceptación
DT = Dosis Terapéutica Mínima del producto a (mg) para una persona
adulta de 70 kg (LTUD70)
FS = Factor de seguridad
TL = Tamaño de Lote del producto b
25 = Superficie de muestreo del Hisopado (cm2)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto (cm 2)
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado (mL)
Límite Toxicológico
1) NOEL = DL50 x 0.0005 x 70 2) ADI = NOEL x FS
3) MACO = ADI x TL
DDM
L.A. = (MACO) 25(cm2) 1000 ug

x x
SE V (mL) mg
DL50 = Limite toxicológico (mg/kg) del producto a
70 = Peso Promedio del adulto (kg)
NOEL = Nivel de Efecto no observable
ADI = Toma diaria aceptable (Acceptable Daily Intake) (mg)
MACO = Máxima traza permitida (Maximum allewable carry over)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto (cm 2)
Límite Toxicológico
L.A = DL50 (mg/kg) x FS x 0.0005 x 70 (kg) x TLb(mg) x 25(cm2) x 1000 ug

SE (cm2) x DDMb (mg) V (mL) mg
0.0005 = Factor Toxicológico de Seguridad

70 = Peso Promedio de un adulto (kg)
FS = Factor de Seguridad (0.01)
TL = Tamaño de Lote del producto b (mg)
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado
Límite 10 ppm
 10 p.p.m
L.A. = 10 (mg/ kg) x TLb (kg) x 25(cm2 ) x 1000 ug

mg
SE (cm2) x V (mL)
TL = Tamaño de Lote
25 = Superficie de muestreo del Hisopado
SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto
V = Volumen del solvente empleado en el hisopado
LÍMITES MICROBIOLÓGICOS
ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS
 Analizar los riesgos de contaminación

 Considerar el tiempo de almacenamiento y las
condiciones del equipo.
 El equipo debe estar seco.
 Esterilización y descontaminación por pirógenos.
 La validez de la limpieza del equipo esta dada por
los análisis microbiológicos.
Límite Microbiológico
 Límite microbiano
• Superficie interna del equipo: 46 000 cm2
• Lote máximo de fab.: 220 kg
• Límite microbiológico producto: 100 UFC/g Límite:
100 UFC/g x 220 000 g = 22 000 000 UFC

46 000 cm2 ---------- 22 000 000 ufc
25 cm2 ---------- 12 000 ufc .......pero...
Límite Microbiológicos
 Factor de seguridad: 0.1% de la contaminación total
del producto terminado
 Por tanto: 12 000 x 0.001 = 12 ufc / 25 cm2 ........pero
 Se utilizan generalmente mas de 1 equipo: si son 3
equipos: 12 / 3 = 4 ufc / 25 cm2
 Se realizan cálculos, y se toma el valor mas estricto.
Límite Microbiológicos
 Carga Microbiana:
• Dosificaciones Sólidas
• Productos tópicos.
• Productos Rectales y Vaginales.
• Recomendaciones USP
• Datos Historicos
• Límites internos
 Endotoxinas Bacterianas
• Aplica a productos parenterales ; 0.250 EU/1.0 mL
“Equipo dedicado”
 No se requiere análisis químico

 Se debe realizar análisis de detergentes
 Análisis de endotoxinas
 Carga microbiana
“Equipo dedicado”
 La FDA recomienda que las compañías farmacéuticas
solo necesitan cumplir con el criterio de “ visiblemente
limpio para los equipos dedicados ”.
 En equipo dedicado, el análisis del peor caso tiene

aplicación cuando se trabaje con productos del mismo
principio activo, pero con 2 concentraciones diferentes.
LÍMITES DETERGENTE
DETERGENTE - límite
 Obtener toda la información posible sobre el Detergente .

• Literatura
• Etiqueta
• Fabricante
DETERGENTE - Límite
 Se determina el límite de aceptación de

manufactura y se convierte en términos de la
concentración para el laboratorio:
• LD50
• 10 ppm
• 1 ppm
Validación de limpieza – técnicas analíticas
La validación de las técnicas analíticas requiere:
- Métodos documentados
- Instrumentos y equipos calificados y calibrados
- Patrones de referencia confiables
- Personal calificado
pH
 Técnica potenciométrica utilizada para
monitorear residuos de soluciones ácida o
básicas. Poco selective
 Puede detectar a nivel de trazas
dependiendo del equipo y de principio
activo.
 Normalmente se establece “no
detectado”cuando el pH del agua que entra
al sistema es igual al pH del agua
Validación de limpieza– técnicas analíticas
Conductividad
 Técnica potenciométrica utilizada para

monitorear residuos de compuestos
ionizables como detergentes ácidos,
básicos y buffer.
 Poco selectivo
 Tiene un límite de detección de 0,1 µS
/ cm.
 Criterio de aceptación: “no
detectado”cuando la conductividad del
agua que entra al sistema es igual a la
conductividad del agua de muestra.
TOC
 Técnica que utiliza procesos de
combustión y detección por
espectroscopia infrarroja.
 Límite de detección aproximado
de 50 ppb.
 Poco selectivo.
 Normalmente se establece un
límite entre 1 y 10 ppm
HPLC
 Técnica cromatográfica
 Altamente específico, sensitivo y

preciso.
 Altamente reproducible.
 Es costoso y lento en comparación

con otras técnicas.
 Límite de detección entre ppm y ppb
para detectores especto
fotométricos.
 “La empresa deberá desafiar el método analítico en

combinación con el método de muestreo (s) para
demostrar que los contaminantes pueden ser
recobrados de la superficie del equipo y a que
concentración”
 FDA “Guide to inspections of Validation of Cleaning

Processes” July 1993.
 Método especifico:
es un método que detecta un único compuesto en
presencia de contaminantes potenciales, por
ejemplo: HPLC, Elisa TLC
 Método no especifico:
es aquel que detecta cualquier compuesto que
genera cierta respuesta, por ejemplo: TOC,
conductividad, pH.
 Método directo: Es cuando hay una correlación directa

entre la presencia del residuo objetivo y la respuesta
cuantitativa en el procedimiento analítico.
 Método indirecto: No hay correlación directa entre la

presencia del resido objetivo y una respuesta
cuantitativa en el procedimiento analítico.
Métodos Especifico No especifico Directo Indirecto
Analíticos
HPLC x x
TLC x x
TOC x x
Conductividad x x
pH x x
Validación de limpieza– TECNICAS ANALITICAS
Métodos Analíticos Para cuantificación del Para agentes de
Principio Activo limpieza
HPLC X
TLC X
TOC x X
Conductividad X
pH X
 Limite de Detección (LOD): Es la concentración mas

baja del analito en una muestra que puede ser
detectada, pero no necesariamente cuantificada
bajo las condiciones del método analítico.
 Limite de cuantificación (LOQ): es la concentración

mas baja del analito en la muestra que puede ser
cuantificada con una exactitud y una precisión
aceptable bajo las condiciones del método analítico.
 Exactitud
La exactitud del procedimiento es la cercanía de los resultados
obtenidos por el procedimiento , al verdadero valor
 Precisión
La precisión del procedimiento es el grado de concordancia
entre los resultados de los ensayos individuales.
 Repetibilidad
Es el resultado de operar el método durante un periodo corto.
Puede ser calculado analizando muestras en triplicado a 3
niveles de concentración diferentes.
 Robustez:
Es la capacidad que tiene el Método Analítico de no
afectarse por variaciones pequeñas pero
deliberadas en los parámetros del método cono lo
son:
. pH
. Flujo
. Temperatura
 Linearidad y rango
La linearidad de un procedimiento analítico es su
capacidad para producir resultados que sean
directamente proporcionales a la concentración del
analito.
El rango es una expresion de los niveles más bajos y
mas altos de analito que se han demostrado con
una precision , exactitud y linearidad.
 Especificidad
La especificidad o selectividad de un procedimiento
es su capacidad para medir el analito en una
manera que este libre de interferencia de otros
componentes en la muestra que esta siendo
analizada
CLEANING VALIDATION – TECNICAS ANALÍTICAS
PORCENTAJE DE RECUPERACIÓN
CLEANING VALIDATION – PORCENTAJE DE
RECUPERACION
 Los estudios de recuperación deben ser realizados para
evaluar la aplicabilidad del método analítico y el
procedimiento de muestreo para recuperar residuos de
las superficies que tienen contacto con el producto.
 Estos estudios se usan para verificar que la

concentración de residuos puede ser recuperada de las
superficies del equipo con un muestreo y un método
analítico dados.
RECUPERACION
 Los estudios son realizados antes de que los ejercicios
de validación de limpieza sean ejecutados.
 El porcentaje de recuperación será utilizada como un

factor de corrección para los resultados de los ensayos.
 Todos los estudios de recuperación deben ser realizados

en conformidad con un POE escrito o un protocolo.
RECUPERACION
 Hisopado:
 La manera en que se realiza la toma de muestra de una
superficie es critica.
 Debe asegurarse que sea exacta y reproducible en la
recolección de los residuos.
 Para mejores resultados el Hisopo debe ser
humedecido, pero no saturado.
RECUPERACION
RECUPERACION
 Se realiza el hisopado en 3 direcciones
Horizontal (10)
Vertical (10)
Diagonal (20)
Se sumerge el hisopo en la solución tubo de ensayo o frasco
con 5 mL de solución.
 Luego se presiona ambos lados del hisopo contra las
paredes del frasco o tubo de ensayo que contiene la
solución
 De esta manera retiramos el exceso de solución y logramos

que el líquido se disperse en forma homogénea.
RECUPERACION
RECUPERACION
RECUPERACION
 Calculo % de recuperación
 Cantidad detectada X 100

Cantidad total
El porcentaje debe ser mayor del 70 %

RECUPERACION
 Las tasas de recobro, por el método de hisopado, por
debajo del 50% no son aceptadas o deberían de ser
revisadas.
 Tasa ideal de recobro por el método de hisopado: mayor
de 70%.
 Las tasas de recobro por encima de 150% no son
aceptables porque son propensas para positivos falsos y
su especificidad es cuestionable.
 Los estudios de recobro no son requeridos para
contaminación microbiana.
RECUPERACION
 El método de recuperación para el muestreo por

enjuague es el mismo.
 En vez de realizar la extracción con hisopo, se

realiza, enjuagando la superficie con un volumen
conocido de solvente.
 Las tasas de recobro aceptada para el método de

enjuague es entre 50 % –70%.
RECUPERACION
Objetivos
 Evaluar la aplicabilidad del método analítico y el
procedimiento de muestreo para recobrar residuos
de las superficies que tienen contacto con el
producto.
 Verificar que la concentración de residuos puede

ser recobrada de las superficies del equipo con un
muestreo y un método analítico dado.
 Obtener el porcentaje de recobro para ajustar el

valor de los resultados obtenidos en los análisis
realizados en la Validación de los procedimientos
de Limpieza.
RECUPERACION
Frecuencia:
 Se realiza antes de ejecutar los ensayos de
Validación de Limpieza.
CLEANING VALIDATION – TECNICAS ANALÍTICAS
Porcentaje de Recobro (PR)
 Es el porcentaje obtenido luego de aplicar
la siguiente formula
• PR = A/B x 100 %
• A : Cantidad de principio obtenido por
análisis.
• B : Cantidad de Principio activo adicionado a
la plantilla de acero inoxidable.
CLEANING VALIDATION – TECNICAS ANALITICAS
Materiales
 Hisopos estériles, adquiridos
comercialmente.
 Solución humedecedora.
 Tubos de prueba.
 Plantillas de acero inoxidable de 25 cm2,
42 cm2, etc.
 Parafilm.
 Solución con concentración conocida de
principio activo en estudio.
Concentración del principio activo
 Solución testigo madre: Preparar una concentración
conocida del principio activo en estudio.
 Solución testigo de trabajo: Un volumen de la solución

anterior se diluye en el solvente de recuperación o en el
diluyente que indica la técnica de análisis, tantas veces
sea necesario hasta obtener concentraciones cercanas al
50%, 100% y 150% del límite de aceptación del
contaminante seleccionado.
 Solución blanco: Colocar el hisopo dentro del tubo de

ensayo que contiene 5mL del solvente de recuperación.
Procedimiento
 Lavar la superficie de la plantilla de acero
inoxidable con el detergente de uso en los
procesos de lavado de los equipos de
manufactura y enjuagar hasta eliminar todo
residuo de detergente.
 Sembrar un volumen conocido de la solución

testigo de trabajo, en la superficie de la placa de
acero de 25cm2, realizar por triplicado para cada
una de las tres concentraciones obtenidas.
Procedimiento
 Dejar secar hasta que todo el solvente se haya
evaporado, de ser necesario llevar la placa a una
estufa y secar a una temperatura de 37°C, hasta
evaporación del solvente.
 Humedecer un hisopo con el solvente de
recuperación, luego realizar el muestreo pasando el
hisopo longitudinalmente y luego transversalmente
por toda la superficie de la plantilla de acero
inoxidable.
PROCEDIMIENTO
 Introducir el hisopo en un tubo que contiene 5mL

de solución humedecedora.
 Cubrir el tubo de ensayo con Parafilm.
 Llevar al Sonicador por un tiempo de 15 min.
 Realizar las lecturas correspondientes, según la
técnica analítica validada.
 Determinar el porcentaje de recuperación y
comparar con los valores indicados en la tabla.
PROCEDIMIENTO
Porcentaje de recobro Factor de corrección
< 50 % Método no es conveniente
> 50 % - < 89 % Requerido
> 90 % - < 110 % No requerido

PROCEDIMIENTO
 El porcentaje de recobro por debajo de 50 % o

porcentajes que no son reproducibles señalan
que se debe mejorar el trabajo de desarrollo.
 El porcentaje de recobro será utilizado como un

factor de corrección para los resultados de los
ensayos.
MUESTREO
TOMA DE MUESTRA
 Área de muestreo: Se recomienda un área de

muestreo de 25 cm2 (igual que el studio de
recobro)
 Solvente a utilizarse: agua, alcohol, fase móvil
 Las muestras deben ser tomadas antes del
ensamble del equipo.
 El área de muestreo puede ser aumentada
conforme sea necesario para ayudar a alcanzar el
límite de cuantificación (LdC) del método analítico
 Haga repetidos pases sobre la misma área para
aumentar la eficiencia de la extracción, esto debe
ser validado.
TOMA DE MUESTRA
 Debe utilizarse guantes y mascarillas, para reducir el

riesgo de contaminación.
 Se recomienda el análisis dentro de las 24 horas.
 El tiempo de almacenamiento después de tomar las
muestras debe ser validado
 Los hisopos deberán ser almacenados en frío, para
evitar la degradación o contaminación microbiana.
TOMA DE MUESTRA
 Muestras duplicadas deberían ser tomadas

de cada punto de muestreo del equipo
 Solamente una muestra será analizada
 El propósito de la segunda muestra es para
uso como una copia de reserve.
 La segunda muestra será obtenida de la
misma posición y adyacente a la primera
muestra pero no debe superponerse para
evitar la contaminación cruzada.
SELECCIÓN DEL MÉTODO DE MUESTREO
 La elección de un método particular de muestreo

para un residuo depende de la configuración del
equipo y de la superficie muestreada.
 Las superficies de fácil acceso pueden
muestrearse con hisopos.
 Las de difícil acceso puede muestrearse por
enjuague.
SELECCIÓN DEL MÉTODO DE MUESTREO
 Las muestras o pruebas microbiológicas deben ser

tomadas antes de los muestreos químicos, para
evitar la posibilidad de contaminación.
 Antes de iniciar los muestreos, debe realizarse una
inspección visual que el equipo esta limpio y seco.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL HISOPADO
VENTAJAS
 Reproducibilidad
 Disuelve y físicamente remueve la muestra
 Útil en muchos tipos de superficie
 Aplicable a activos, detergentes y microorganismos
DESVENTAJAS
 Uso limitado en áreas de difícil acceso
 Entrenamiento y habilidad del operador

ELECCIÓN DEL HISOPO
 Tamaño
 Forma
 Flexibilidad
 Tipo de material
 Facilidad de esterilización
 Resistencia a solventes.
106
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL ENJUAGUE
VENTAJAS
 Permite el muestreo de grandes areas
 No depende del operador
 Fácil de muestrear
DESVENTAJAS
 No permite detectar el punto de contaminación
 El volumen utilizado es crítico
 No todas las sustancias son solubles
SELECCIÓN DE LOS PUNTOS DE MUESTREO
 Realizar un flujo detallado del proceso con los

equipos que intervienen.
 Elegir aquellos equipos que entran en contacto

directo con el principio activo.
 Determinar la superficie de los equipos que

están en contacto con el principio activo.
 Los puntos de muestreo son seleccionados,
teniendo en cuenta:
 El punto de muestreo tiene contacto directo

con el principio activo.
 Se considera como un punto crítico de difícil

limpieza, ya sea por la dificultad del acceso para
ser limpiado o por su naturaleza de diseño
(tuberías, codos, dosificadores, agujas,etc.)
 Por lo anterior los puntos ideales de muestreo son:

. Las mangueras o conexiones de trasvase.
. Válvulas
. Hélices
. Las paredes de los equipos, como punto
representativo.
 Se recomienda tomar por equipo por lo menos 4-5
puntos.
MANTENIMIENTO DEL
ESTADO DE VALIDACIÓN
MANTENIMIENTO DEL ESTADO DE VALIDACIÓN
Etapa 3. Verificación continua de limpieza
• Garantía en curso de que la limpieza está bajo control

• Monitorizar, recoger información, evaluar, verificación
continua, mejoras del proceso de limpieza
• No más revalidación, en su lugar se hará evaluación
periódica en curso (21 CFR211.180e. Revisión anual
para determinar si eran necesarios cambios en
especificaciones o controles).
• Estudio de tendencias, OOS o OOT para hacer mejoras
• Capacidad de proceso
SUPERVISIÓN CONTINUA
• Ocurre después de que la validación se complete

• Asegura que la limpieza permanece constante a lo
largo del tiempo (cambios en el personal,
entrenamiento, desgaste , Etc.)
• Demostrar la eficacia de enfoques científicos como
el agrupamiento o el bracketing
• Realizado (más comúnmente) para los procesos de
limpieza manual debido a la variabilidad inherente
• Recogida de datos, informes, conclusiones
• Frecuencia de la validación. Revalidaciones
• Validación inicial
• Efectuar 3 ciclos
• Verificar periodo de limpieza en radical
• Revalidación
• Anual / bianual
• Tras incidencias u operaciones severas
• Revisar las desviaciones, no conformidades, re-limpiezas
• Concienciación
¿Cuándo hay que revalidar? Cuando..
Haya cambios en el procedimiento de limpieza o agente limpieza
Se fabrique un nuevo producto que cambie la situación de peor caso.
Cambien los equipos a ser limpiados
Cambios en los métodos analíticos químicos o

microbiológicos
Cambios en el muestreo
Cambia el número de lotes fabricados en la campaña
Cambio del tiempo máximo entre la limpieza y la

fabricación del lote siguiente.
VALIDACIÓN DE PROCEDIMIENTOS DE LIMPIEZA
MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCIÓN!!!
Referencias Bibliográficas
PDA Technical Report N°29 (revised 2012) Points to consider for Cleaning Validation
FDA “Guide to inspections of Validation of Cleaning Processes” July 1993.
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.htlm
Cleaning Validation Publication – 1997 – By William E.Hall – Institute of Validation Technology.

http://www.ivthome.com/free/index.htm
Conversion de unidades:
http://www.acipco.com/internacional/datos_de_ingenieria/conversion.cfm
Comision Europea. Validación y calificación Anexo 15

http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-m/v4_an15_es.pdf
Banco de Drogas: Drugsbank

http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/
Alconox
www.alconox.com

KORVAL EIRL_ Validación de Procesos de Limpieza - RGR (1)

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VALIDACIÓN DE PROCESOS

Q.F. Msc. Ricardo Joel Giraldo Ramírez

•Energía térmica: •Tiempo.

AZUCARES AGUA - SOLUBLES

• SISTEMA DE APOYO CRITICO :

LIMPIEZA ORDINARIA : ES MENOS

• SE UTILIZA TIPICAMENTE ENTRE LOTES

LIMPIEZA RADICAL: Es mas

SANITIZACIÓN: ELIMINA LA CONTAMINACIÓN MICROBIANA

• Que elimine un amplio rango de microorganismos.

PROCEDIMIENTOS : OPTIMIZADOS Y ESTANDARIZADOS.

Objetivo: ¿Para qué es?

Alcance: ¿Para qué equipos aplica?

Responsable: Materiales y equipos empleados: ¿Con qué?

Metodología: ¿Cómo lo hago?

Método de verificación : ¿Cómo lo verifico?

• Preparación de soluciones de limpieza

• Procedimientos operativos de limpieza.

El operador es la persona que puede asegurar la repetición

 Un elemento vital para la limpieza es

SELECCIÓN DEL PEOR CASO

 Mediante entrevista con los operarios y supervisores.

 Se identifican las sustancias mas difíciles de limpiar.

 Se puede cuantificar (subjetivamente) por ejemplo:

 Se promedian los puntajes según cada operario.

 Los datos de dosis letal en humanos no están disponibles para

 El concepto de “dosis tóxica” suele ser bastante inconcreto

 Otra posibilidad puede ser (OSH Canadá)

1 Relativamente nocivo > 15000 0

KORVAL Products & Services EIRL

Ejemplo de análisis de riesgos: “peor” residuo

>1 mg/día 1mg-

 Equipo dedicado. Utilizado para un producto.

 Equipo para fabricación de diferentes formas

 Elaborar un listado de todos los productos que se

 Considerar por producto:

DTa(mg) x FS x TLb (g) x 25(cm2) x 1000 ug

L.A. = (MACO) 25(cm2) 1000 ug

L.A = DL50 (mg/kg) x FS x 0.0005 x 70 (kg) x TLb(mg) x 25(cm2) x 1000 ug

0.0005 = Factor Toxicológico de Seguridad

L.A. = 10 (mg/ kg) x TLb (kg) x 25(cm2 ) x 1000 ug

 Analizar los riesgos de contaminación

100 UFC/g x 220 000 g = 22 000 000 UFC

 No se requiere análisis químico

 En equipo dedicado, el análisis del peor caso tiene

 Obtener toda la información posible sobre el Detergente .

 Se determina el límite de aceptación de

La validación de las técnicas analíticas requiere:

 Técnica potenciométrica utilizada para

 Altamente específico, sensitivo y

 Es costoso y lento en comparación

 “La empresa deberá desafiar el método analítico en

 FDA “Guide to inspections of Validation of Cleaning

 Método directo: Es cuando hay una correlación directa

 Método indirecto: No hay correlación directa entre la

 Limite de Detección (LOD): Es la concentración mas

 Limite de cuantificación (LOQ): es la concentración

 Estos estudios se usan para verificar que la

 El porcentaje de recuperación será utilizada como un

 Todos los estudios de recuperación deben ser realizados

 De esta manera retiramos el exceso de solución y logramos

 Cantidad detectada X 100

El porcentaje debe ser mayor del 70 %

 El método de recuperación para el muestreo por