Tema 16

Apoptosis
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José Antonio Gabaldón Hernández

Grado en Medicina
ÍNDICE
CONTENIDOS
1. Introducción
2. Apoptosis
3. Etapas de la apoptosis
4. Papel de las caspasas y nucleasas en la apoptosis
5. Control de la apoptosis
6. El ciclo celular de la apoptosis

2
 1. INTRODUCCIÓN
Ciclo celular
 El grado de proliferación celular
depende del desarrollo y el grado de
renovación necesario.

 La regulación del ciclo se ejerce

mediante tres puntos de control
sucesivos, dos en interfase (G1 a S y
G2 a M) y el tercero durante la mitosis.
1. INTRODUCCIÓN
Puntos de control en el ciclo
 Punto de control en G1/S
 Punto R o de restricción en mamíferos.
 Una vez superado tiene lugar la replicación del ADN.
 Regulado por ciclinas de G1.
 Punto de control en G2/S
 Al final de la fase G.
 Regulado por ciclinas de G2 o mitóticas.
 Punto M
 Asegura que la célula no se divida si hay errores en el huso acromático o en la
alineación de los cromosomas.
 Posiblemente dependiente de ciclinas mitóticas.
Cerca de 100 genes que tienen un papel en los puntos de control se expresan
cíclicamente durante el ciclo celular (los más importantes los que codifican ciclinas)
2. APOPTOSIS

 Proceso fisiológico, controlado genéticamente,

que se da en todo tipo de células de organismos
multicelulares, en todos los órganos y sistemas,
mediante el cuál, las células dañadas o no
necesarias (que han cumplido su ciclo vital),
activan mecanismos que conducen a su propia
destrucción de forma ordenada y regulada.
 Se le ha llamado “suicidio celular”.
Apoptosis durante el desarrollo embrionario: los
puntos brillantes muestran células en proceso de
muerte celular programada en las regiones
interdigitales durante el desarrollo embrionario de
las extremidades de rata.
Zucker, R.M. & Rogers J.M. (2019) Confocal Laser
Scanning Microscopy of Morphology and Apoptosis
in Organogenesis-Stage Mouse Embryos. Methods
in Molecular Biology 1965:297-311.
doi: 10.1007/978-1-4939-9182-2_20.
2. APOPTOSIS
No Apoptosis
 Completamente diferente a necrosis causada por daño traumático,
efecto nocivo de agentes externos, bióticos (virus, bacterias), o
abióticos (drogas, toxinas)
Necrosis Apoptosis
2. APOPTOSIS
De manera natural se produce una reducción de la apoptosis en situaciones
fisiológicas donde hay gran proliferación celular:
 Desarrollo embrionario y postnatal temprano.
 Mecanismo de acción de hormonas y factores paracrinos

En situaciones patológicas:
 Cáncer.
 Enfermedades autoinmunes.
 Infecciones víricas.

Es necesario estudiar apoptosis junto a proliferación celular, ya que:

 El cáncer es el resultado de proliferación activada + bloqueo apoptosis.
Tratamiento quimioterápico debe reforzarse con agentes que induzcan
apoptosis.
 3. ETAPAS DE LA APOPTOSIS

1ª Etapa) INDUCCIÓN
 Requiere estímulos adecuados (señales positivas), tanto extracelulares, como procedentes
de la propia célula. Señales negativas frenan apoptosis.

2ª Etapa) EJECUCIÓN
 Verdadero proceso de apoptosis, consta de alteraciones diversas que conducirán a la muerte
celular.
I. Cambios morfológicos y de la membrana con disminución adhesión a otras células y a
MEC.
II. Contracción del citoplasma.
III. Condensación cromatina.
IV. Fragmentación ADN.
V. Disminución del volumen nuclear seguido de desintegración.
VI. Rotura de mitocondrias con vertido de su contenido al citoplasma.
VII. Aparición de protuberancias en la membrana celular (zeiosis).
3. ETAPAS DE LA APOPTOSIS

3ª Etapa) FASE FINAL

 Se forman los cuerpos apoptóticos

que son reconocidos y fagocitados.

 No hay reacción inflamatoria como

en necrosis.
3. ETAPAS DE LA APOPTOSIS

En fase de EJECUCIÓN todos los cambios son debidos a la activación de proteasas y nucleasas,
principales moléculas responsables de apoptosis.

PROTEASAS: Caspasas

 Son una familia de proteasas citosólicas (cistein

aspártico proteasas, endopeptidasas).

 Producen proteólisis de proteínas diana o

sustrato:
 Proteína nuclear con actividad de reparación del
DNA [PARP o poli(ADP-ribosa)polimerasa].
 Factor de transcripción SREBP.

 Activan a otras caspasas por proteólisis limitada.

4. PAPEL DE LAS CASPASAS EN LA APOPTOSIS
Clasificación de las Caspasas
1. Según estructura, por homología de secuencia:
 Subfamila caspasa 1: caspasas 1, 4, 5 y 13 (P4 residuo hidrofóbico )
 Subfamila caspasa 2: caspasas 2, 3 y 7 (P4 Asp)
 Subfamilia caspasa 3: caspasas 6, 8, 9, 10 (P4 residuo alifático)

2. Según función: existen caspasas iniciadoras y ejecutoras dependiendo

de su posición en la cascada de activación.

Caspasas iniciadoras: 2, 8, 9, 10

 Disparan la cascada de activación proteolítica que conduce a la muerte

celular. Se activan en respuesta a señales que alcanzan la membrana
plasmática.
4. PAPEL DE LAS CASPASAS EN LA APOPTOSIS
Clasificación de las Caspasas
Caspasas ejecutoras: 3, 6, 7
 Se activan más tardíamente como
resultado de un corte proteolítico
específico catalizado por una caspasa
iniciadora.

 Hidrolizan proteínas citosólicas y

nucleares y provocan muerte celular.

 Sustratos:
I. Protein quinasas citosólicas esenciales para metabolismo y ciclo celular.
II. Componentes estructurales del núcleo.
III. Endonucleasa responsable de la fragmentación de la cromatina.
IV. Enzima PARP.
4. PAPEL DE LAS NUCLEASAS EN LA APOPTOSIS
Nucleasas

 Se encargan de la rotura del ADN cromosómico,

en sus posiciones más accesibles, ADN
espaciador o internucleosómico, se originan
fragmentos cuyo tamaño es múltiplo de 200 pb.

 Síntoma apoptosis: observación en electroforesis

de DNA de un patrón de bandas “en escalera”.
5. CONTROL DE LA APOPTOSIS

 Mediante proteínas implicadas en niveles de señalización celular, codificadas por

protooncogenes y genes oncosupresores.
 Existen genes que codifican proteínas reguladoras de la apoptosis y que resultan alterados
por mutaciones.

 CONTROL POSITIVO (inicio de la cascada de caspasas).

 Señal inductora: liberación al citoplasma de componentes de las mitocondrias rotas, por
ejemplo, Citocromo C (integrante de la cadena de transporte).
 Citocromo C se une a la proteína Apaf (factor activador de proteínas apoptóticas)
formando un complejo que activa a la procaspasa iniciadora.
 Proteína Bax estimula esta etapa inicial. En algunos cánceres, esta proteína se encuentra
inactiva.
 CONTROL NEGATIVO (freno de la activación de caspasas)
 Proteínas Bcl-2 y Bcl-x frenan la activación de las caspasas.
 En algunos cánceres: se sobreexpresa Bcl-2, reduciendo aún más la apoptosis.
 En otros cánceres: se sobreexpresan proteínas que bloquean las caspasas como
survivinas.
5. CONTROL DE LA APOPTOSIS
6. CICLO CELULAR DE LA APOPTOSIS
Gen p53
 p53 provoca apoptosis, por múltiples
mecanismos.
 Alteración de estas funciones de p53 por
mutaciones tiene consecuencias graves:

 Se evita la entrada de la célula en

apoptosis.
 Desaparece la función de freno del ciclo
celular.
 La proliferación de células aunque tengan
daños ADN o defectos genéticos favorece
la aparición de cáncer.

Tema 16. Apoptosis

Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM)
José Antonio Gabaldón Hernández
jagabaldon@ucam.edu

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