Tema 6. Ciclo de Krebs y Oxidaciones biológicas.

Clase 13.

Fermentación y Respiración.
Desde el inicio de la evolución los organismos primitivos han obtenido energía mediante
el proceso de fermentación aprovechando lo que para entonces era una atmósfera reductora,
llevaban a cabo el proceso de glucolisis de forma anaerobia, es decir sin presencia de oxígeno
degradado esa molécula de glucosa hasta lactato o etanol eso es lo que conocemos como
proceso de fermentación, sin embargo en el pasar de los tiempos se llevo a cabo el
descubrimiento de una nueva forma de generación de energía que constituiría lo que hoy se
conoce como proceso de respiración, un proceso llevado a cabo de forma aeróbica, es decir en
presencia de oxígeno donde existe la oxidación de piruvato hasta CO2 y agua

Existen 3 fases respiratorias:

· La primera de ellas constituye la producción de Acetil CoA (elemento clave e inicial del
ciclo de Krebs) a partir de la oxidación de ácidos grasos, glucosa y algunos aminoácidos.
Posterior a la degradación de glucosa hacia la conversión de piruvato, ese piruvato requiere
convertirse en Acetil-CoA para poder entrar al ciclo de Krebs, este paso de piruvato a Acetil-
CoA se lleva a cabo a través del complejo piruvato deshidrogenasa, existen otras rutas
alimenticias para conseguir Acetil-CoA como lo son los ácidos grasos y algunos aminoácidos,
durante este proceso ocurre un desprendimiento de electrones que posteriormente van a
pasar a cadena respiratoria.

Oxidación de los ácidos grasos, glucosa y algunos aminoácidos Acetil-CoA

· En la fase 2 de la respiración ya vemos como el Acetil-CoA formado en la fase previa

pasa al ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico, entonces ocurre la unión junto con el
Oxaloacetato para formar sustrato y posteriormente otras reacciones, este proceso también
genera un desprendimiento de electrones que van a pasar en forma de NADH o FADH que van

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a constituir los transportadores de electrones también hasta cadena respiratoria a través de la
fosforilacion oxidativa.

La oxidación de los grupos Acetil o en el ciclo del ácido cítrico incluye cuatro pasos en los
que se sustraen electrones.

· En la fase 3 de la respiración los electrones que han sido transportados por el NADH y
por el FADH van a llevar a una cadena de transportadores electrónicos mitocondriales
reduciendo el oxígeno a agua, entonces en esta fase estímulos electrónicos van a impulsar a la
producción de ATP.

Los e-transportados por el NADH y el FADH2 llegan a una cadena de transportadores

electrónicos mitocondriales reduciendo finalmente el O2 a H2O. Este flujo electrónico es
el que impulsa la producción de ATP.

El ciclo de Krebs no va a producir ATP propiamente sino va a producir una sola molécula
de ATP o GTP y va a producir otra cantidad de NADH y FADH que son los que van a entrar a
cadena respiratoria para formar el ATP.

También conocido como el ciclo de los ácidos tricarboxilicos.

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 Vista general del ciclo de Krebs

El Acetil-CoA junto con el Oxaloacetato que se a remunerado en la tercera reacción y se

forma el citrato posteriormente el isocitrato, cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato,
malato, del malato nuevamente Oxaloacetato. Si se cuenta el numero de reacciones se vera
que son 8, el Oxaloacetato y el Acetil-CoA para formar sustrato es uno, de citrato a isocitrato
dos, de isocitrato al cetoglutarato tres, del cetoglutarato al succinil-CoA cuatro, de succinil-
CoA al succinato cinco, de succinato a fumarato seis, del fumarato al malato siete, del malato
al Oxaloacetato ocho

En el proceso de la glucolisis, la glucosa tiene seis átomos de carbono, se degrada en dos

moléculas de piruvato que tiene tres carbono cada uno, este piruvato se convierte en Acetil-
CoA para ir haciendo un cambio conformacional, se forma un ATP, tres NADH y un FADH, este
es el producto del ciclo de Krebs, produciéndose una descarboxilación en donde hay perdida
de carbono y se elimina dos moléculas de CO2

El piruvato para formar Acetil-CoA. Complejo piruvato deshidrogenasa.

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 Entonces el Piruvato para formal Acetil COA debe descarboxilarse y esto se hace a través
del complejo piruvato-deshidrogenasa este complejo está formado por 3 enzimas básicas, la
enzima 1 piruvato deshidrogenasa, la enzima 2 dihidrolipoil transacetilada y la enzima 3
dihidrolipoil deshidrogenasa, estas 3 enzimas conforman un complejo piruvato-
deshidrogenasa que es el que va a lograr la transformación desde piruvato a Acetil Coa que es
el elemento inicial del ciclo de Krebs. Como información importante este complejo piruvato-
deshidrogenasa requiere 5 cofactores como lo son el NAD+, CoA, FAD, TPP, Acido Lipoico,
estos van a intervenir en la transformación del piruvato en Acetil CoA y a su vez están en el
complejo enzimático en la transformación del Alfa cetoglutarato que es una fase más adelante
del ciclo de Krebs.

Reacción general del complejo piruvato-deshidrogenasa (PDH)

Que es la suma de estas tres enzimas que ya les nombre entonces tenemos la molécula de
piruvato que tiene 3 carbonos que es el producto de la glucolisis, a partir de glucolisis una
molécula de glucosa de 6 carbonos se generan 2 piruvatos de 3 carbonos c/u, entonces este
piruvato es el que va a pasar a ser Acetil CoA e integrarse al ciclo de Krebs, entonces piruvato
de 3 carbonos por acción del complejo piruvato-deshidrogenasa y los 5 cofactores que ya les
mencione anteriormente, NAD, CoA, FAD, TPP (que es una coenzima importante en reactivos
de las vitaminas) y el lipovato va a generar un NAD van a formar Acetil CoA q constituye u
producto de 2 carbonos el producto de esta reacción complejo piruvato-deshidrogenasa
entonces es Acetil CoA que va a iniciar el ciclo de Krebs de 3 carbonos pasa a 2 carbonos más
CO2 , entonces esta es la primera reacción preparatoria que ocurre para da inicio al ciclo de
Krebs.

Descarboxilación oxidativa, proceso de oxidación irreversible. Piruvato: pierde un grupo

carboxilo en forma de CO2. El NADH formado, libera un ión Hidruro a la cadena respiratoria
2e-hasta el O2 2,5 moléculas de ATP por cada par de electrones.

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 Este complejo de las 3 enzimas, aquí vemos en mayor detalle cómo se lleva a cabo la
transformación de piruvato de 3 carbonos para generar el Acetil CoA que es el que inicia el
ciclo de Krebs, vemos la piruvato-deshidrogenasa la primera enzima, la enzima 2 dihidrolipoil
transacetilada y la enzima 3 dihidrolipoil deshidrogenasa, entonces a nivel de la primera
enzima va haber una catálisis, la enzima piruvato-deshidrogenasa va catalizar la
descarboxilacion del piruvato y a su vez va a producir una segunda reacción que constituye la
oxidación del grupo hidroxietilo a grupo acetilo. El piruvato de 3 carbonos pierde un CO 2
como lo vimos en la reacción anterior se une a tirofosfato de tianina “TPP” para formar el el
hidroxietil TPP pierde esta coenzima se une al ácido lipoico y entra al complejo dihidrolipoil
transacetilada en esta enzima 2 se va catalizar la transferencia del grupo acetilo a CoA
formando el Acetil CoA y en la última enzima la dihidrolipoil deshidrogenasa a catalizar la
regeneración de la forma bisulfuro con la forma oxidada del lipoato pasando electrones al FAD
y luego al NAD.

E1: Cataliza la descarboxilación del piruvato + oxidación del grupo

hidroxietiloagrupoacetilo.

E2: Cataliza la transferencia del grupo acetilo a CoA. Formando Acetil-CoA.

E3: Cataliza la regeneración de la forma disulfuro (oxidada) de llipoato; pasando e-al FAD y
luego al NAD+.

Estudiemos con mayores detalles las 8 reacciones del ciclo de Krebs.

Reacción 1: Citrato.

La primera de ellas la constituye la molécula de Acetil CoA con el complejo piruvato-

deshidrogenasa se va a unir al Oxaloacetato para formar citrato esta reacción no es más que la
formación de enlace carbono y constituir una reacción de condensación donde gracias a la
enzima citrato sintasa va a llevar a cabo la transformación de Acetil CoA más Oxaloacetato en
citrato, como vemos es una reacción altamente exergónica aquí vemos su constante de
energía libre muy negativo esto hace que sea una reacción de tipo irreversible y por ende es un
punto de regulación o control en el ciclo de Krebs, entonces dense cuenta desde ahora cuales
reacciones tiene una variación de energía estándar negativa pues estas van a constituir los
puntos de regulación del ciclo de Krebs, asi como el glucolisis habían 3 puntos enzimáticos o 3
puntos clave en la regulación de ese proceso e igualmente en la gluconeogénesis, en el ciclo de

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Krebs también hay 3 puntos regulatorios importantes que hacen que sea una reacción
irreversible, entonces al ser irreversibles sus puntos de control persisten entonces el resto de
las reacciones del ciclo de Krebs son reversibles.

Formación de enlaces carbono-carbono (Condensación).

Reacción 2: Isocitrato.

La segunda reacción es la formación del isocitrato, vemos que el citrato que ya formamos
en la reacción numero 1 por acción de la aconitasa se va a formar un intermediario llamado
cis-aconitasa donde actúa la enzima aconitasa para formar el isocitrato, vemos que es una
reacción endorgonica y por lo tanto puede ser reversible, entonces podemos decir que no es
una reacción que regule el ciclo de Krebs. En nuestra reacción numero 2 ocurre una reacción
de isomerización en donde ocurre una deshidratación (perdida de una molécula de agua) y
luego la gana ocurre una hidratación para formar el isocitrato.

Isomerización (deshidratación, hidratación).

Reacción 3: α-Cetoglutarato

La reacción numero 3 la constituye la formación del α-Cetoglutarato, como vemos

también tiene una variación de energía libre estándar muy negativa por tanto constituye un
punto regulatorio del ciclo de Krebs, del isocitrato que se formó anteriormente ocurre una
oxidación biológica que no es más que una descarboxilacion oxidativa en donde va a ver por
acción de la isocitrato deshidrogenasa, el NAD se reduce, ocurre una reacción de oxidación
para formar el alfa cetoglutarato mas CO2 ahí estamos viendo la primera perdida de un
carbono si contamos los carbonos del isocitrato tenemos 6 donde en la primera reacción de
oxidación biológica que estamos analizando del ciclo de Krebs ocurre la perdida de la primera

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molécula de CO2 que vemos en la reacción general (por eso es que se dice proceso de
oxidación) se forma el α-Cetoglutarato más el CO2.

Oxidación biológica (descarboxilación oxidativa).

Reacción 4: Succinil CoA

Como vemos esta es la 3ra y último punto de regulación del ciclo de Krebs, entonces, a
partir del α-Cetoglutarato ocurre otra oxidación biológica, es decir, otra perdida de carbono si
contamos anteriormente el α-Cetoglutarato tenia 5 carbonos, al final de la reacción por el
complejo α-Cetoglutarato deshidrogenasa tenemos 4 carbonos, existe un paso de 5 carbonos a
4 carbonos con la perdida de una molécula de CO 2, el paso preparatorio para el ciclo de Krebs
es la formación del paso de piruvato a Acetil CoA por acción del complejo piruvato
deshidrogenasa, entonces, se dijo q se tenían 5 cofactores q eran los mismos cofactores del
complejo del α-Cetoglutarato (importante considerarlo).

Oxidación biológica (descarboxilación oxidativa)

Reacción 5: Succinato.
La quinta reacción es la formación de succinato a partir de succinil CoA ocurre la
transferencia del grupo fosforilo, es decir, ocurre una fosforilacion a nivel del sustrato por
acción de la enzima Succinil Coenzima A Sintetasa se va a formar succinato, a pesar de que es
una reacción de tipo exergonica no regula al ciclo de Krebs porque no es tan exergonica como
las demás, entonces, las otras son muchas negativas por ende son las que regulan, son las
consideradas irreversibles, tenemos que el flujo de la información en cuanto a la reacción tiene
flechas dobles en ambos sentidos, esto indica que es una reacción que puede ser reversible.

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 En este punto de la reacción vemos que ocurre una fosforilacion a nivel de sustrato,
vemos que GDP + Pi pasa a GTP o ATP según el organismo, entonces aquí ocurre la formación
de la molécula de alta energía GTP o ATP que es una sola molécula a nivel del ciclo. Se vroduce
en la reacción numero 5 de succinil coA a Succinato.

Transferencia de grupos fosforilo (Fosforilación a nivel de sustrato).

Reacción 6: Fumarato.
En la reacción nro 6 se lleva acabo otra oxidación biológica donde hay una
deshidrogenación por acción de la succinato deshidrogenasa se forma un complejo fumarato y
ocurre la formación de unos de los compuestos que va a pasar a la cadena transportadora de
electrones para formar ATP, este es el FAD.

Oxidación biológica (deshidrogenación)

Reacción 7: L- Malato.
La reacción 7 incluye la actuación de la fumaras para pasar de fumarato a malato, esta es
una reacción exergonica pero no es del todo negativa como para regular en el ciclo de Krebs,
entonces vemos q es una oxidación biológica donde ocurre una hidratación donde se incluye a
una molécula de agua vara formar L- Malato por acción de la enzima fumarasa.

Oxidación biológica (Hidratación)

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 Reacción 8: Oxaloacetato
Y en última instancia se lleva acabo la última reacción del ciclo que es la formación de
oxaloacetato , del malato por acción de la malato deshidrogenasa obtenemos Oxaloacetato
que se regenera y se une con el Acetil CoA para dar inicio nuevamente al ciclo.

Oxidación biológica (deshidrogenación)

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 Ahora veamos el ciclo de una forma integrada y completa, ya no por etapas sino
completa, entonces nos preguntamos: ¿Cuál es la secuencia de acontecimientos? El ciclo tiene
8 reacciones que son las siguientes:

Estadio I.
1.-Condensación: 2 C + 4 C = 6 C
Estadio II.
2.-Isomerización: 2 Pasos: Deshidratación y luego Rehidratación.
3.-Descarboxilación oxidativa: 6 carbonos a 5 carbonos.
4.-Descarboxilación oxidativa: 5 carbonos a 4 carbonos.
5. Fosforilación a nivel de sustrato (primera molecula de ATP)
Estadio III.
6. Deshidrogenación (Oxidación).
7. Hidratación.
8. Deshidrogenación (Oxidación).

Las reacciones 1, 3 y 4 son irreversibles. Estas son las reacciones regulatorias del ciclo.

Una reacción regulatoria del ciclo de Krebs es donde se da el paso o cambio de carbono,
vemos que en la primera reacción el Acetil CoA tiene dos carbonos (están marcados en la
imagen con color rosado), dos carbonos mas los 4 carbonos que proporciona el oxaloacetato
da 6 carbonos para iniciar el ciclo, el segundo punto regulatorio (reacción 3) hay 6 carbonos y
por la primera perdida de CO2 de 6 carbonos pasa a 5, y la segunda perdida de Co 2 es
justamente la 4ta reacción q es donde hay un paso de 5 carbonos a 4 carbonos, justamente los
mismos 4 carbonos que llegan al final que son los que se unen con el Aceti Coa para regenerar
el ciclo.

NO SE PREGUNTARA CUAL ES LA VARIACION DE ENERGIA ESTANDAR EN CADA REACCION.

Entonces, a nivel de resumen podemos decir que el ciclo de Krebs en condiciones

anaerobias se da el proceso de fermentación que ocurre a nivel de levaduras en donde ocurre
la formación de etanol o acido láctico.

En condiciones aerobias, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrial y es convertido a

Acetil-Coenzima A para llevar estos Carbonos a su estado de oxidación total en el ciclo del
ácido cítrico.

También se dice que el ciclo de Krebs es considerado el embudo de metabolismo, consiste

ocho reacciones enzimáticas, todas ellas mitocondriales (matriz) en los eucariontes. Las células
procariotas también llevan acabo el ciclo de Krebs pero como no poseen mitocondrias
obviamente no lo realizan en la matriz mitocondrial.

El ciclo del ácido cítrico es la vía central del metabolismo aerobio: es la vía oxidativa final
en el catabolismo de los carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, además es una fuente
importante de intermediarios de vías biosintéticas.

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 Una definición integrada del ciclo de Krebs tomando en cuenta todas las reacciones que
hemos dicho anteriormente, se define como una serie cíclica de 8 reacciones que oxidan
completamente una molécula de Acetil Co-A, dando 2 moléculas de CO2 (producto residual
último de la respiración aeróbica), generando energía en forma de ATP o GTP y en la forma de
equivalentes reductores (3 NADH y 1 FADH2). El poder reductor de estas moléculas será
transferido a través de la cadena respiratoria mitocondrial.

Durante el proceso de transporte electrónico, gran parte de la energía se libera y conserva

en forma de ATP, en un proceso llamado FOSFORILACIÓN OXIDATIVA.

En la Fosforilación oxidativa, el paso de 2 electrones desde el NADH 2 al O2 conduce a la

formación de unos 2,5 ATP y el paso de dos electrones desde el FADH 2 al O2 produce alrededor
de 1,5ATP.

En la siguiente imagen se puede observar una integración de todas las vías.

En glucolisis generamos 2 ATP y 2 NADH2 que van a pasar a cadena respiratoria para
formar ATP, los dos ATP quedan intactos porque no se multiplican por nada ya que es ATP
puro, los 2 NADH2 se tienen que multiplicar x 2,5 y eso da 5 ATP, también de glucolisis se
genera dos moléculas de piruvato, de 6 carbonos que tienen una glucosa generan 2 moléculas
de piruvato de 3 carbonos cada una, esta transformación ocurre en el citosol, pasa el acido
piruvico hacia el interior de la mitocondria y genera 2 NADH 2 que en la cadena respiratoria
produce 5 ATP; en el ciclo de Krebs 2 Acetil CoA producen 6 NADH 2 y 2 FADH2, ya que un solo
Acetil CoA genera 3 NADH2 y 1 FADH2 pero como por cada vuelta entran dos Acetil CoA
entonces las reacciones son dobles. Se multiplican los 6 NADH 2 que van a pasar a la cadena
respiratoria x 2,5 y los 2 FADH2 x 1,5 y esto equivale a 15 y 3 ATP que se producen del ciclo de
Krebs mas 2 ATP que produce este ciclo a través de GTP, si sumamos todos estos números da
un total de 32 moléculas de ATP en la degradación de una molécula de glucosa
(2+5+5+15+3+2=32 ATP).

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 Es importante manejar todos los metabolismos ya que ellos se interconectan entre si.
De manera detallada si se quiere estudiar de esta forma aquí se ve cada uno de los pasos
desde la glucosa hasta el fin del ciclo de Krebs y los números de ATP que se forman en cada
una de la reacciones.
Al inicio de la glucolisis requeríamos 2 moléculas de ATP que entraban a la fase de
inversión, estas dos aparecen con negativo en la tabla porque no se suman a la cuenta final ya
que son una energía de inversión y de resto todos los productos de cada una de las reacciones
son positivos, en la tabla parecen todos los cálculos respectivos que se mencionaron
anteriormente.

En la tabla aparece como resultado final 30 o 32, esto se debe a que existe un paso en el
que se puede producir 3 o 5 ATP, este es el motivo de la variación. ¿Por qué 3 o por qué 5?
Esto va a depender de cuál tren enzimático va a transferir los equivalentes reductores, hay dos
sistemas de lanzaderas de electrones que son la lanzadera glicerol -3-fosfato o la lanzadera
malato-aspartato que son las que van a diferenciar en este caso si son 3 ATP o 5 ATP
respectivamente. La cuenta sacada anteriormente de los 32 ATP era con la lanzadera malato-
aspartato.
Regulación del ciclo de Krebs.

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 En esta grafica vemos cuales pueden ser los puntos regulatorios del ciclo, el piruvato acetil
CoA es la fase preparatoria para dar inicio al ciclo de Krebs y se lleva acabo con el complejo
piruvato deshidrogenasa, el cual puede ser inhibido x la presencia de mucho ATP o mucho
Acetil CoA, si el sistema cuenta con altos niveles de ATP o Acetil CoA no necesito generar mas
ATP a traves del ciclo de Krebs y lo inhibe, constituye un punto de inhibicion y puede activarse
con la presencia de AMP, CoA NAD+ y Calcio.

Recordemos que los tres puntos regulatorios don la reaccion 1, la 3 y la 4, en la imagen se

pueden visualizar, esta en color rojo quiene la inhiben y en color verde los que la activan. Por
ejemplo en el paso de Acetil CoA a citrato lo inhibe la presencia de NAD, ATP, succinil CoA y
citrato, al igual que al inicio si yo cuento con cantidades suficientes de NAD para pasar a la
cadena transportadora de electrones, o de mucho AT o mucho citrato el ciclo se va a ver
interrumpido o cortado puesto que ya no necesita generar mas energía. Las demas reacciones
se pueden visualizar claramente quien las inhibe y quien las activa.

Vía Anfibólica.

El ciclo de Krebs puede actuar como via anfibólica, es decir, que puede contener contener
intermediarios de rutas catabolicas como de rutas anabolicas o de sintesis ppor eso es que se
dice que el ciclo de Kres es una via anfibolica.

Proporciona precursores para muchas Biomoléculas. Por ello se considera una vía
anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

El ciclo de Krebs es el punto central de la grafica pero pueden existir ciertos sustratos o
precursores de otras moleculas, x ejemplo el citrato puede ser un precursor de moleculas
superiores como los acidos grasos y los esteroles y sucesivamente en cada uno de los puntos
del ciclo del acido citrico o ciclo de krebs, puede servir cada una de sus reacciones como
intermediario o como precursores para generar biomoleculas mas grandes, or ejemplo succinil

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CoA actua en la formacion de porfirinas y del grupo hemo, tambien el oxaloacetato actua a
nivel de sintesis de metabolismo de aminoacidos.

Reacciones Anapleróticas del Ciclo de Krebs

A medida que los intermediarios del ciclo, son retirados para servir como precursores
biosintéticos, son repuestos mediante reacciones anapleróticas.

Las reacciones anapleróticas son las que sustituyen los intermediarios del ciclo de Krebs
que se han ido destinando hacia otras rutas metabolicas. En el siguiente cuadro se observan
ejempos de algunas reacciones anapleróticas del ciclo de Krebs.

En la primera reacción se ve como a partir de piruvato, bicarbonato y ATP se forma

Oxaloacetato con acción de la piruvato carboxilasa, entonces, a través de esta reacción se
puede generar Oxaloacetato que es añadido a otra punta o a otra ruta metabólica, esto ocurre
a nivel del hígado y a través del riñón.

Otra reacción anaplerotica es la del fosfoenolpiruvato mas dióxido de carbono y GDP para
formar Oxaloacetato.

Otra reacción es la del fosfoenolpiruvato mas el bicarbonato que también genera

Oxaloacetato.

Por ultimo esta la del piruvato, bicarbonato y NAD para formar malato. Esto puede ocurrir
en organismos con una reacción anaplerótica ampliamente distribuida, en organismos
procarióticos y eucarióticos.

Entonces cuando un determinado elemento del ciclo de Krebs se ha ido a formar o a

reaccionar o a ayudar a la síntesis de otros compuestos las reacciones anapleróticas pueden
sustituir este elemento perdido.

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