GENERALIDADES Y

MUTACIONES
Kinesiología 2020
Genética: ¿DE QUE HABLAMOS?

 La genética es la rama de la biología que

estudia los genes y los mecanismos de
transmisión de los caracteres hereditarios de
generación en generación.
 La genética médica estudia el impacto de los
genes y sus mecanismos de herencia en las
manifestaciones clínicas que poseen las
enfermedades familiares, la localización
específica de los genes en los cromosomas, su
diagnóstico y tratamiento.
¿Qué es un gen?
 Un gen es una secuencia Síntesis del
de ADN que codifica para ADN
(DUPLICACIÓN)
un ARN funcional. Ese ARN
puede o no tener
información para la síntesis Síntesis del ARN
de una proteína, por lo (TRANSCRIPCIÓN)

tanto es reduccionista
aplicar estrictamente el Síntesis de Proteínas
dogma central de la (TRADUCCIÓN)

biología molecular:
OTRAS DEFINICIONES:
 ESTRUCTURAL: Los genes poseen una region
transcriptible con intrones y exones, y una porción no
transcriptible (promotor, reguladores positivos y
negativos, que pueden estar a distancia).
Definición mendeliana
 Desde un punto de vista clásico, el gen es la
mínima unidad de herencia capaz de transmitir
un rasgo de generación en generación.

Gregor Mendel (1822-1884)

¿Todo el ADN esta compuesto por genes?

 La respuesta es no. De hecho, la mayor parte del ADN

no contiene información transcriptible. Si bien existen
múltiples formas de clasificar al ADN, clásicamente
encontramos que aproximadamente el 20% posee
información para la síntesis de ARN, pero cada día se
descubren mas secuencias capaces de generar ARNs
pequeños, por lo cuál estas definiciones y
clasificaciones están en constante revisión. El ADN que
no codifica para ARN se lo llamó ADN basura,
denominación también poco fidedigna ya que como
vimos en las clases de biología, posee roles
estructurales y en diversos procesos fundamentales
para la vida y la sobrevida.
 ¿GENOMA Y GENOTIPO ES LO MISMO?

 El genoma es el conjunto de genes contenidos en los

cromosomas característicos de una especie, mientras
que el genotipo es el conjunto de genes contenidos en
los cromosomas de un individuo de dicha especie.
 Podemos afirmar entonces que todas aquellas personas
que lean éste material poseen el mismo genoma, el
humano (salvo que este año nos depare una invasión
extraterrestre y este documento llegue a manos
alienígenas), y que a su vez todos y todas nosotros
poseemos diferente genotipo.
¿Que cantidad de información porta nuestro genoma?

¿COMO SE MIDE LA CANTIDAD DE

ADN?
EN PARES DE BASES (PB)

1 pb

Unidades derivadas:
1Kb= 1.103 pb
1Mb=1.106 pb
1Gb=1.109pb
 ¿Hay solo el ADN en el núcleo de la célula?
Hablemos de ADN nuclear y mitocondrial

Características del ADN nuclear: Es diploide, es decir

que existen dos juegos completos de información
genética en cada célula. Cada gameta aporta 23
cromosomas para la formación de la célula huevo.
Aparte de éstos aportes, el ovocito aporta las
mitocondrias, que como vimos en biología, poseen
entre 1 y 10 moléculas de ADN cada una.

ovocito espermatozoid
e
 Cariotipo y los tipos de cromosomas

Hay 22 clases de cromosomas somáticos y 2 clases de cromosomas sexuales

Se compone de 44 cromosomas somáticos y dos cromosomas sexuales
ADN mitocondrial
El ADN codifica para:
 13 tipos de ARNm

 2 tipos de ARNr
 22 tipos de ARNt
En cuánto a su morfología,
es muy similar al ADN
bacteriano, ya que es circular
y desnudo.
¿La cantidad de ADN es proporcional a la complejidad de los
organismos?

No existe una relación simple entre la complejidad de un

organismo y el tamaño de su genoma
Clasifiquemos, ahora si, al ADN

 Toda clasificación es arbitraria, pero en este caso

vamos a utilizar la que divide al ADN en ADN de
secuencia única y repetitivo. Para poder separarlo y
categorizarlo vamos a tomar como referencia al ADN
haploide, es decir, sólo los 23 cromosomas diferentes
que posee la célula, y no los 46, ya que los pares de
cromosomas comparten gran cantidad de información,
entre las que se encuentran muchos de los genes
explicados por Mendel.
 Como verán en el cuadro que sigue a continuación, el
ADN de copia única está compuesto por las secuencias
génicas, es decir, aquellas que contienen la información
para la síntesis de ARNs funcionales, y otras
secuencias extragénicas que no. Es importante
remarcar que lo que agrupa a todas estas secuencias
es su cualidad de encontrarse una única vez
representada en el genoma haploide,
independientemente de su función.
 En el caso del ADN repetitivo, lo vamos a encontrar
dividido en ADN satélite, que característicamente se
encuentra en tandem, es decir, una secuencia al lado de
la otra, y el ADN repetitivo disperso. Como su nombre lo
indica, lo vamos a encontrar múltiples veces en la
misma molécula de ADN y/o en otras.
 Cada uno de ellos a su vez se vuelve a dividir según el
tamaño de dichas secuencias, subclasificación que
escapa a éste trabajo.
Copia Única (45%) Repetitivo (55%)

ADN satélite (10%) Alfa: son repeticiones de 171 pb (pares de bases). Se las
-genes que codifican para Se repite en tándem encuentra en los centrómeros, por lo que son secuencias no
proteínas transcriptibles. (7%)
-intrones
-Secuencias intergénicas
Minisatélite: repeticiones de 14 a 500 pb, que pueden generar
secuencias de poco mas de miles de pb.

Microsatélite: repeticiones de 1 a 13 pb, que pueden generar

secuencias de pocos cientos de bases. Junto con los
minisatélites conforman el 3% del ADN de la célula, y son
importantes en estudios de mapeo genético por su
variabilidad entre individuos.

Repetitivo disperso. (45%) Secuencias cortas intercaladas (SINES): Son secuencias de

como su nombre lo indica, entre 90 y 500 pb. Un ejemplo de estas, son las secuencias
no lo vamos a observar “alu”, secuencias que son reconocidas por la enzima de
dispuesto en tándem, si no restricción alu, utilizada en el estudio de mapeo genético.
intercalado con otras
secuencias por todo el
genoma.

Secuencias largas intercaladas (LINES): Secuencias de

hasta 700pb distribuidas en todo el genomas
 Volviendo a los genes ¿Qué son los alelos?

Son las variantes de un mismo

gen que difieren entre sí por
su secuencia de nucleótidos alelos del
gen A
¿Cuántos alelos diferentes para un dado
gen puede haber en una población?

Ocupan una posición específica en un

cromosoma específico (locus)
alelos del
Para cada gen, un individuo posee 2
gen B
alelos, ubicados cada uno en un miembro
del par homólogo, en el mismo locus

par de cromosomas homólogos

Alelos
 Como describimos previamente, los alelos son las variantes que
tiene un mismo gen. Su origen son mutaciones previas que
sufrieron nuestros antepasados y que nosotros heredamos, a la
vez que a partir de mutaciones que ocurran ¨de novo¨, es decir,
espontáneas y que podemos transmitir a nuestra descendencia a
partir de nuestras gametas.
 Si bien es frecuente pensar a estas variaciones a nivel personal y
analizar a los alelos de a pares, se pueden estudiar a nivel
poblacional. El conjunto de estas variaciones que encontramos
en una población se denomina ¨pool alélico¨ y puede sufrir
cambios por factores como las migraciones, epidemias y cambios
ambientales. La magnitud de esos cambios dependerá de la
población en cuestión, su grado de segregación o su apertura.
Hablemos de Locus
Mediante las técnicas de
cariotipo y la posterios
tinción de los mismos, se
han podido identificar
localizaciones dentro del
mismo. Esto permite
ubicar a los diferentes
genes en estudio, lo cual
significó un gran avance
no solo en el estudio de
los genes sino también en
el diagnóstico de
enfermedades. Gracias a
esta técnica podemos
diferenciar brazos en los
cromosomas, regiones,
bandas y mas.
Los cromosomas poseen brazos, es decir,
porciones que se encuentran asociadas a una
constricción primaria que llamamos centrómero.
Por convención llamaremos al mas largo brazo q,
y al mas corto p, aunque existen cromosomas
que no poseen mucha diferencia entre uno y otro
en cuánto a su tamaño.
A partir del centrómero y hacia el extremo
encontraremos regiones, que pueden variar en
número según el largo del brazo y el cromosoma.
Dentro de las regiones encontramos bandas de
diferente grado de tinción que si las ampliamos
encontraremos en su interior, zonas de diferente
intensidad a su vez, que llamaremos subbandas.
Locus 3p22.1
Analicemos como leer este locus. En la
primera posición nos encontramos con el
número 3, que hace referencia al número
de cromosoma que estamos estudiando.
Luego encontramos la letra ´p´ que hace
referencia al brazo corto de dicho
cromosoma.
Sigue el número 2, que marca la región, y
el siguiente número simboliza la banda, es
decir, la banda 2. Es importante remarcar
que luego de la banda se consigna, de ser
necesario, la subbanda, pero no sin antes
poner un punto. De esta manera, el gen
que estamos estudiando se encuentra en la
subbanda 1 de la banda 2, de la región 2
del brazo corto del cromosoma 3. Una
especie de google maps del genoma.
 Hagamos un ejercicio mental aplicando lo que
describimos recién. Describan el siguiente
locus:

7q31.2
¿Saben que gen se ubica alli?
Mutaciones
 ¿Qué son las mutaciones?

 Las mutaciones son alteraciones en la secuencia normal de

ADN. Como hemos planteado con anterioridad, cuando
hablamos de ADN no necesariamente hacemos referencia a
los genes, por lo que la consecuencia de las mutaciones no
siempre es la alteración de un rasgo. Incluso, como veremos
mas adelante, existen mutaciones que son inocuas debido a
las características del código genético. ¿Recuerdan que el
código era degenerado?
 Es muy importante tener en cuenta el factor hereditario de las
mutaciones. Siempre que hablemos de transmisión de un rasgo, tenemos
que pensar que ese alelo determinante del rasgo proviene de una gameta
que porta dicho alelo. Esto quiere decir que la única manera de que un
rasgo se transmita, es a partir de este tipo de células. Si a un individuo se
le altera el ADN de una célula somática (de la piel por ejemplo), esa
alteración no será heredable. La persona quizás tenga alguna
consecuencia por esa mutación pero no su descendencia. Por el otro
lado, una alteración del ADN de una de sus gametas quizás no afecte la
vida del individuo pero sí a su descendencia. Por último, una célula huevo
que reciba de alguna de las gametas de sus progenitores un alelo
mutado, generará blastómeras con la misma alteración, y de ahí, todas
las células del organismo. Sus células somáticas y sexuales estarán
alteradas, pudiendo a su vez, transmitir la alteración a su descendencia.
Clasifiquemos las mutaciones

 Existen varias clasificaciones de las mutaciones. En

este trabajo vamos a hacer referencia a tres formas de
hablar de mutaciones:
 Mutaciones estáticas y dinámicas
 Clasificación morfológica
 Clasificación funcional
Mutaciones estáticas y dinámicas

 Esta es una clasificación que no todos los autores

desarrollan pero es útil conocerla. Las mutaciones
estáticas son aquellas que una vez establecida se
transmiten sin alteraciones de generación en generación.
La mayoría de las enfermedades que analizaremos en las
clases de herencia mendeliana y no mendeliana provienen
de alelos con este tipo de mutación.
 En el caso de las dinámicas, observamos lo contrario. Son
mutaciones que tienden a modificarse de generación en
generación. En este grupo encontramos a la expansión de
tripletes, causal de enfermedades como la Corea de
Huntington y el Sindrome del X frágil entre otras.
Expansión de tripletes
 La expansión es un fenómeno que ocurre en algunos genes que
poseen tripletes repetidos en tandem en su secuencia normal. No
cualquier secuencia de tripletes repetidos es victima de este tipo de
alteración, pero se conocen algunos que tiende a expandirse con
más frecuencia. El problema en estos casos sería una falla en las
polimerasas que se encargan de duplicar estos genes, agregando
tripletes de mas a la cadena, o en los mecanismos de reparación.
 Empezaremos analizando a un individuo sano, que posee un gen
cuya cantidad de tripletes en su alelo es normal, pero durante la
gametogénesis, dicha secuencia se expande. ¿Tendrá problemas
el? La respuesta es no, pero veamos que pasa con su
descendencia.
 Esta persona recibió un alelo con la expansión. ¿Toda expansión
es nociva? Otra respuesta negativa. Existen cantidades de tripletes
expandidos que no generan alteraciones en el fenotipo Es por esto
que tenemos que definir el concepto de umbral
 El umbral es un número de tripletes a partir del cual encontraremos
manifestaciones patológicas. Una vez pasado este valor,
denominaremos a nuestro alelo como ¨mutado¨. Los valores de
tripletes expandidos previos al umbral generan que a dicho alelo lo
denominemos como ¨premutado¨, aunque estrictamente hablando,
se encuentra alterdo, es decir, mutado.
Fenómeno de anticipación

 Si esta dinámica de expansión, no solo

una vez pasado el umbral
encontraremos manifestaciones, sino
que veremos que en las subsiguientes
generaciones, dichas manifestaciones se
presentarán de forma mas temprana y
de mayor gravedad. He aquí el
fenómeno de anticipación.
Clasificación morfológica

 1) mutaciones puntuales: son aquellas que afectan

un par de bases
 Sustituciones
 Deleciones
 Inserciones

 2) mutaciones de extensión variable: son aquellas

que afectan dos o mas pares de bases
 Deleciones
 Inserciones
 Expansión de tripletes
1)Puntuales /sustituciones

 Las sustituciones son cambios en la secuencia normal

de nucleótidos en la secuencia de ADN.
 Como ustedes recordarán, las bases de los nucleótidos
pertenecen a dos grupos. Las purinas, que poseen en
su estructura dos anillos y las pirimidinas que solo
poseen uno.
 La adenina y la guanina son purinas, mientras que la
citosina y la timidina son pirimidinas.
Partimos de una secuencia normal y su alteración
ATCGTCTAGGCATAC ATTGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTAG TAACAGATCCGTAG

En este caso vemos una sustitución en la tercera

posición de la secuencia. El cambio es de una timina
por una citosina y de una adenina por una guanina
en la cadena contraria.
Al cambiarse bases entre sí del mismo grupo,
hablamos de TRANSICIONES.
 Veamos otro ejemplo:
ATCGTCTAGGCATAC ATGGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTAG TACCAGATCCGTAG

En este otro caso, el cambio se da en la misma

posición, pero la base del nucleótido modificado
pertenece al grupo contrario. La citosina es una
pirimidina, mientras que la guanosina es una purina.
En estos casos la sustitución se denomina
TRANSVERSIÓN
 1) Puntuales/ Deleciones e inserciones

En las deleciones observamos la pérdida de un par de

bases:

ATCGTCTAGGCATAC ATGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTATG TACAGATCCGTATG

En las inserciones observamos el agregado de bases:

ATCGTCTAGGCATAC ATCAGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTATG TAGTCAGATCCGTATG
2) Extensión variable/deleciones e inserciones

 Deleciones: En este caso tenemos que considerar la perdida de dos

o mas pares de bases. En este ejemplo, basándonos en la
secuencia previa, veremos la perdida de dos pares de bases

ATCGTCTAGGCATAC AGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTATG TCAGATCCGTATG

 Inserciones: siguen el mismo criterio, pero en este caso, se agregan

pares de bases. En este ejemplo, dos pares de bases

ATCGTCTAGGCATAC ATCAAGTCTAGGCATAC
TAGCAGATCCGTATG TAGTTCAGATCCGTATG
2) Extensión variable/ expansión de tripletes

 En este caso vemos como una misma mutación se

encuentra en varias clasificaciones. Es importante
recordar el concepto de gen premutado, umbral y gen
mutado, así como fenómeno de anticipación. Mas
adelante haremos algunas menciones con respecto a
las enfermedades que que se generan por este
mecanismo mutacional y como se transmiten de
generación en generación.
Clasificación funcional

 En esta clasificación veremos cuáles son las

consecuencias de las mutaciones que vimos
en la clasificación morfológica. Aquí
encontramos:

 1) Mutaciones silenciosas
 2) Mutaciones con cambio de sentido
 3) Mutaciones sin sentido
 4) Mutaciones con cambio del marco de
lectura
1) Silenciosas

 En este tipo de mutaciones, si bien hay un cambio en la secuencia

de nucleótidos por sustitución, se genera un codón sinónimo, que
simboliza el mismo aminoácido según el código genético. De esta
manera, el fenotipo del organismo no se ve afectado por dicho
cambio en el genotipo.
2) Con cambio de sentido

 En este tipo de mutaciones, el cambio en la secuencia de ADN por

sustitución, genera un ARN con un codón que no es sinónimo del
original. Consideremos que el sentido del codón es el aminoácido.
De esta manera será mas sencillo recordar que este tipo de
mutaciones genera un cambio en la estructura primaria de la
proteína. ¿Qué problemas podrían resultar de este estilo de
mutaciones?
3) Sin sentido

 En este caso, la sustitución genera un codón stop, lo

cual determinará una terminación prematura de la
traducción del ARN mensajero resultante de este gen
alterado.
4) Con cambio del marco de lectura

 Este tipo de mutaciones son el resultado de deleciones o

inserciones que sean de un número de pares de bases no
múltiplo de 3. Como el código genético se lee siempre de a 3
nucleótidos, cualquier cambio del número de pares de bases
que no sea múltiplo de 3 lo correrá. Si la alteración es de 3, 6, 9
pb por ejemplo, el ARN resultante tendrá 1, 2 o 3 codones
menos, y la proteína resultante tendrá 1, 2 o 3 aminoácidos
menos, pero no se correrá el marco de lectura.
a) Secuencia normal

b) Secuencia con una

deleción de 1pb en la
sexta posición.

c) Secuencia con una

inserción de 1pb en la
séptima posición

Fíjense como luego de la

delecion o la inserción, los
aminoácidos cambian.
Ejemplo de deleción de 3 pares de bases
Otras mutaciones

 Mutaciones en sitios de splicing: como vimos en las clases de

biología, el fenómeno de splicing gener un ARN mensajero maduro,
capaz de salir del núcleo y ser traducido. Es muy frecuente
encontrar bibliografía que no le de mucha importancia a los
intrones, pero hay algunos aspectos de vital importancia a la hora
de analizar sus mutaciones. En un primer caso, para que el splicing
ocurra, hay secuencias al inicio y al final que deben mantenerse
intactas. Si se alteran, la maquinaria de splicing no podría
reconocerlos ni cortarlos. Mismo caso con ciertas secuencias que
se encuentran en el medio de la secuencia, que son utiles para
formar los lazos para su posterior corte.
 splicing

Así como una alteración de estas secuencias podría generar una falla de
la remoción del intrón, podríamos pensar también en cambios que
generen sitios de splicing en lugares equivocados, generando tambien un
producto alterado.
 Mutaciones en sitios de control

 En estas mutaciones, la alteración

queda circunscripta a los elementos
de control del gen que no se
transcriben. Las secuencias
operadoras, los promotoras, y
reguladoras al alterarse, podrían
desencadenar alteraciones no en la
forma del producto génico, sino en
su cantidad. Estas modificaciones
podrían generar la imposibilidad de
los factores de transcripción para
unirse a las diferentes secuencias de
ADN, o impedir que se una la
polimerasa, como tambien generar
una mayor afinidad. Suele ser mas
simple pensar que las mutaciones
inactiven los genes, pero no siempre
ese es el caso.
Como resultado de las mutaciones podremos
obsevar:

 GANANCIA DE FUNCIÓN : Se observan a veces en las enfermedades

DOMINANTES, en donde la molécula resultante pierde su función original pero
cumple un rol nuevo, alterando la función de la célula en cuestión

PÉRDIDA DE FUNCIÓN: se observa principalmente en las enfermedades

RECESIVAS, y en las enfermedades dominantes por el mecanismo
denominado HAPLOINSUFICIENCIA en donde el 50% del producto es
insuficiente para desempeñar su función y generar un rasgo normal.

DOMINANCIA NEGATIVA: El producto anormal interfiere con la proteina

normal.

 Estos conceptos los vamos a aplicar a las enfermedades que veremos

en las proximas clases.
Causas de mutaciones

 Las mutaciones espontáneas ocurren por errores en la replicación

del DNA. Lo que las perpetúa serían fallas en los mecanismos de
reparación.

 Las mutaciones inducidas ocurren por agentes mutagénicos en el

ambiente (radiación basal del suelo, radiación cósmica, sustancias
tales como peróxidos, ácido nitroso y otras).

 Para discutir en clase: ¿Todas las mutaciones son peligrosas?

 “Permite que todo lo que ha sido planeado se vuelva verdad.
Permíteles creer. Permítele reírse de sus pasiones porque lo que ellos
llaman pasión, en realidad no es ninguna energía emocional, sino tan
solo la fricción entre sus almas y el mundo exterior. Y lo que es más
importante, eso les permite creer en ellos mismos. Permíteles ser
niños porque su debilidad es una gran cosa y la fuerza no es nada.
Cuando un hombre nace, es débil y flexible. Cuando muere, es rígido
e insensible. Cuando un árbol crece, es tierno y dúctil, pero cuando
está seco y rígido, muere. Rigidez y fuerza son compañeros de la
muerte. Ductilidad y vulnerabilidad son las expresiones de la frescura
del ser. Porque lo que se ha endurecido nunca ganará.”

¨Stalker¨ (1979)
Andrei Tarkovsky