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Artículo de revisión

Aspectos clínicos de la isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva

(INOCA)

Alejandro Poliak, Janeth Wei , Marta Gulati , Noel Bairey Merz *

Barbra Streisand Women's Heart Center, Smidt Heart Institute, Cedars­Sinai Medical Center, Los Ángeles, CA, EE. UU.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: La isquemia sin arterias coronarias obstructivas (INOCA) se define como pacientes con evidencia de isquemia miocárdica sin enfermedad arterial
Isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva coronaria obstructiva. Alrededor de 3 a 4 millones de personas en los Estados Unidos tienen INOCA, que afecta más comúnmente a las mujeres y
(INOCA)
conlleva morbilidad, mortalidad y costos de atención médica relativamente altos.
Disfunción microvascular coronaria (DMC)
La fisiopatología de INOCA parece ser multifactorial con una variedad de mecanismos contribuyentes. El diagnóstico de INOCA se sugiere mediante
pruebas invasivas o no invasivas compatibles con isquemia miocárdica. Debido a la alta prevalencia de factores de riesgo coronario y aterosclerosis en
la población INOCA, las estrategias de tratamiento actuales se dirigen a la angina, la aterosclerosis coronaria y los factores de riesgo ateroscleróticos,
así como al floreciente tratamiento de la disfunción microvascular coronaria (DMC). Los ensayos clínicos en curso están evaluando diferentes opciones.

1. Introducción: Definiciones y terminología
Los pacientes que presentan signos (prueba de esfuerzo anormal o troponina) y/o
síntomas (angina) de cardiopatía isquémica generalmente se someten a pruebas
diagnósticas. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes sometidos a angiografía
no tienen enfermedad arterial coronaria obstructiva (EAC), definida como estenosis
coronaria >50 % [1]. Esta creciente población de pacientes con evidencia de isquemia y
arterias coronarias no obstructivas (INOCA) es más común entre las mujeres y tienen un
mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos [2,3]. El Comité de Enfermedad
Cardiovascular en Mujeres del Colegio Americano de Cardiología (ACC) resumió INOCA
[4] para incluir pacientes con tres hallazgos: síntomas crónicos estables (angina) que
sugieren cardiopatía isquémica; evidencia objetiva de isquemia miocárdica en
electrocardiograma o imágenes cardíacas en reposo o en estrés; y ninguna obstrucción
limitante del flujo en la angiografía que sugiera CAD obstructiva definida como obstrucción
epicárdica >50 % o reserva de flujo fraccional <0,8.
Los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) que no tienen EAC obstructiva
(MINOCA) representan el 14 % de todos los IAM y también son más comunes en mujeres
[5]. Si bien es probable que exista una superposición entre MINOCA e INOCA, MINOCA
es una presentación AMI distinta. Los pacientes que presentan un IAM que tiene
MINOCA pueden tener o no INOCA también. Un subgrupo de pacientes de INOCA y
MINOCA tienen disfunción microvascular coronaria (DMC). La CMD se define como
cambios estructurales y funcionales en la microcirculación coronaria que conducen a un
deterioro
reserva de flujo coronario (CFR), flujo sanguíneo coronario (CBF) y/o espasmo coronario
[6,7]. La CMD puede ser una causa principal de INOCA, pero también se puede encontrar
en pacientes con EAC obstructiva, insuficiencia cardíaca, síndrome de Takotsubo y
otras miocardiopatías [6]. Puede haber superposición entre INOCA, MINOCA y CMD,
pero también pueden ocurrir de forma independiente (Fig. 1). Definir correctamente cada
presentación es importante para guiar las opciones terapéuticas y de diagnóstico clínico,
así como para avanzar en la investigación. Esta revisión se centra en los aspectos
clínicos de INOCA.
2. Prevalencia y costos de INOCA
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los Estados Unidos
con tasas similares tanto en hombres como en mujeres; sin embargo, las mujeres tienen
más probabilidades que los hombres de no tener EAC obstructiva [2,8]. Los estudios de
Evaluación del Síndrome Isquémico de la Mujer (WISE) estiman que hay entre 3 y 4
millones de personas en los Estados Unidos con INOCA [3]. INOCA se diagnostica con
más frecuencia en mujeres (50­70 %) que en hombres (30­50 %) entre los sometidos a
angiografía por angina estable [9]. La prevalencia de CMD en el contexto de sospecha
de INOCA es del 25 al 65 %, y diferentes estudios utilizan diferentes métodos y puntos
de corte para diagnosticar la CMD [9­11].
La población INOCA tiene una morbilidad y discapacidad relativamente altas que
conducen a hospitalizaciones repetidas y pruebas invasivas [12]. Las mujeres tienen
cuatro veces más probabilidades que los hombres de ser readmitidos por angina o IAM
dentro de los 180 días posteriores a la angiografía [13]. Los pacientes con INOCA tienen

* Autor para correspondencia en: Barbra Streisand Women's Heart Center, Cedars­Sinai Medical Center, 127 S. San Vicente Blvd, Los Ángeles, CA 90048, EE. UU.
Dirección de correo electrónico: merz@cshs.org (NB Merz).

https://doi.org/10.1016/j.ahjo.2023.100352 Recibido el 30 de
noviembre de 2023; Aceptado el 3 de diciembre de 2023 Disponible en línea el
6 de diciembre de 2023
2666­6022/© 2023 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY­NC­ND (http://creativecommons.org/licenses/by­nc­nd/4.0/ ).
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síntomas frecuentes de angina que conducen a una disminución de la función física y de la
calidad de vida (QOL); Una encuesta del grupo de apoyo a pacientes de INOCA International
mostró que los síntomas crónicos conducían a una disminución de la calidad de vida física,
mental y social [14]. El mismo estudio encontró que el 75 % de los pacientes tuvieron que
disminuir su cantidad de trabajo, el 50 % tuvo que jubilarse anticipadamente y el 38 % solicitó
la discapacidad [14]. Los pacientes de INOCA tienen más síntomas de angina crónica y
ansiedad cardíaca que las poblaciones post­IAM y post­paro cardíaco [11].
INOCA genera costos de atención médica y una carga económica relativamente altos,
tanto directa como indirectamente con una disminución del rendimiento laboral y la discapacidad.
El estudio WISE encontró que las mujeres con EAC no obstructiva tenían costos esperados
de atención médica cardiovascular de por vida de más de $750 000, comparables a $1 millón
para las mujeres con EAC multivaso [15]. Un análisis económico, utilizando cuestionarios de
calidad de vida y limitaciones laborales, estimó que los pacientes de INOCA tienen un costo
sanitario anual de 21 mil millones de dólares en los Estados Unidos, en comparación con 55
mil millones de dólares en pacientes con EAC obstructiva [11].
utilizaron tomografía por emisión de positrones (PET) para medir la CFR y encontraron casi el
doble de tasa de MACE en pacientes con CFR < 2,0 [21]. Un ensayo aleatorizado, controlado
con placebo que estudió ranolazina en pacientes con angina y CMD encontró que los síntomas
de angina estaban directamente relacionados con el índice de reserva de perfusión miocárdica,
y los síntomas de angina mejoraban cuando mejoraba la perfusión microvascular [22].
4. Diagnóstico de INOCA
Las guías de práctica clínica del ACC de 2021 sobre dolor torácico propusieron un
algoritmo para la evaluación de la sospecha de INOCA, que consta de una vía invasiva o no
invasiva [23]. Aunque ninguna vía se vio favorecida sobre la otra, las directrices señalaron
que las pruebas no invasivas son más frecuentes, pero que las pruebas invasivas pueden ser
más completas [23]. Se propuso un nuevo algoritmo de diagnóstico específico para mujeres
con sospecha de INOCA que favorecía el diagnóstico no invasivo basado en factores de
riesgo, y si la angina persiste a pesar del tratamiento, luego realizar diagnósticos invasivos
[24]. Las diferentes opciones diagnósticas se resumen en la figura 2.

3. Predictores y resultados de INOCA

La fisiopatología de INOCA probablemente sea multifactorial con una variedad de

4.1. Pruebas no invasivas
mecanismos contribuyentes, incluida la aterosclerosis [16]. Los factores de riesgo de
aterosclerosis incluyen la edad, la hipertensión, la hiperlipidemia, el tabaquismo activo y la
La angiografía coronaria por tomografía computarizada (CCTA) puede mostrar lesiones
diabetes mellitus [17]. Se ha demostrado que la mayoría de los pacientes con INOCA y angina
coronarias obstructivas así como placa no obstructiva [24]. El ensayo PROMISE (Estudio
crónica tienen cierta aterosclerosis coronaria visualizada mediante ecografía intravascular
prospectivo multicéntrico de imágenes para la evaluación del dolor torácico) no mostró
(IVUS) [18]. Los pacientes con EAC no obstructiva tienen una mayor mortalidad y riesgo de
diferencias entre las pruebas de esfuerzo funcional y la anatómica CCTA en términos de
IAM en comparación con los pacientes sin EAC [19]. eventos clínicos generales durante un seguimiento de 25 meses.

arriba [25].
En pacientes con INOCA, los factores asociados con un mayor riesgo de mortalidad
La ecocardiografía de estrés estándar es una recomendación de Grado 1 para la
incluyen la edad, la hipertensión, la diabetes mellitus y el tabaquismo, mientras que no se ha
evaluación del dolor torácico estable [23], pero a menudo puede ser normal en pacientes con
demostrado que el sexo, la hiperlipidemia y los antecedentes familiares de EAC prematura
INOCA [26]. La ecocardiografía de estrés con Doppler puede medir la velocidad del flujo
aumenten el riesgo de mortalidad [19]. Los síntomas de angina que persistieron durante un
coronario (CFV), que demostró estar disminuida en el 25 % de los pacientes con INOCA [10].
año desde el diagnóstico de INOCA predijeron un aumento de eventos cardiovasculares
adversos mayores (MACE) en la población WISE [20].
La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) de esfuerzo con
En pacientes con DMC, se ha demostrado que la RFC es un predictor continuo de MACE
imágenes de perfusión miocárdica (MPI) puede detectar la isquemia miocárdica [27]. Sin
en lugar de un valor de corte específico [4]. Un estudio previo
embargo, los estudios han informado una menor precisión de SPECT­MPI en

Fig. 1. Existe superposición entre INOCA, MINOCA y CMD, pero también ocurren de forma independiente.

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Fig. 2. Opciones diagnósticas de INOCA, tanto invasivas como no invasivas. Nivel de recomendación de las directrices del ACC de 2021 sobre dolor de pecho. [23]

mujeres en comparación con los hombres, probablemente debido al tamaño del corazón más
pequeño y a la atenuación variable del tejido mamario [24]. Se ha demostrado que SPECT­MPI
es normal en la mayoría de los pacientes con DMC [28].
PET­MPI puede brindar una evaluación precisa de la perfusión coronaria, la función
ventricular izquierda y la RFC, y los datos muestran una precisión mejorada en comparación
con SPECT­MPI [29]. PET­MPI tiene menos radiación en comparación con SPECT­MPI y puede
medir el flujo sanguíneo del miocardio y la RFC para confirmar el diagnóstico de INOCA y/o
CMD [24].
La resonancia magnética cardíaca (CMRI) de estrés puede demostrar una disminución de
la perfusión en el miocardio subendocárdico en pacientes con INOCA, así como identificar la
estructura, función, inflamación e isquemia del miocardio [24]. El índice de reserva de perfusión
miocárdica con RMC es un método semicuantitativo para medir la RFC y en centros
experimentados se ha demostrado que puede detectar la DMC [30].
Para los pacientes con INOCA se recomiendan factores de riesgo coronario y aterosclerosis,
modificaciones en el estilo de vida que incluyen dieta, ejercicio y dejar de fumar, así como un
tratamiento médico adecuado de la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes mellitus [9]. La
figura 3 muestra las diferentes opciones terapéuticas. Es importante destacar que las opciones
de tratamiento también pueden estar guiadas por los hallazgos diagnósticos específicos del
paciente; por ejemplo, el ensayo Coronary Microvascular Angina (CorMicA) mostró una mejoría
en los síntomas de angina y en la calidad de vida en pacientes cuyo tratamiento médico se guió
por su mecanismo de CMD determinado a partir de pruebas invasivas de reactividad coronaria
[31]. El estudio en curso Women's Ischemia Trial to Reduce Events in Non­Obtaining CAD
(WARRIOR) es un ensayo multicéntrico y aleatorizado que investiga la terapia médica intensiva
(estatinas de alta intensidad e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina).

4.2. Pruebas invasivas

Las pruebas invasivas de función coronaria (CFT) pueden diagnosticar disfunción tanto
microvascular como macrovascular debido a mecanismos dependientes del endotelio o a
mecanismos no dependientes del endotelio.
La función vascular coronaria se evalúa midiendo el FSC con sondas dependientes del
endotelio (acetilcolina, bradicinina, sustancia P, L­NMMA, estrés de cizallamiento), así como
midiendo la FCR con sondas independientes del endotelio (adenosina, nitroprusiato) [4,5 ].
También se ha demostrado que el ejercicio, la taquicardia inducida por estimulación, la prueba
de presión fría y el estrés mental provocan anomalías en el FSC, lo que puede sugerir anomalías
en la nocicepción cardíaca [4,30]. Los resultados de la CFT pueden diagnosticar pacientes con
angina microvascular y ayudar a mejorar la estratificación del riesgo de los pacientes con
INOCA [23,30].

5. Opciones terapéuticas en INOCA

No existen pautas basadas en evidencia para el tratamiento de pacientes con INOCA; sin
embargo, existen estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a la aterosclerosis, los
mecanismos endoteliales y microvasculares que han demostrado beneficios en estudios más Fig. 3. Opciones terapéuticas para el manejo de INOCA agrupadas por aterosclerosis
pequeños [7]. Debido a la alta prevalencia de coronaria, antianginosas y antiisquémicas, y opciones no farmacológicas.

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A. Polyak et al.
(ACE­I) o bloqueadores de los receptores de angiotensina [BRA]) y aspirina en dosis bajas
versus atención habitual para la prevención de eventos de enfermedad cardiovascular en
mujeres sintomáticas con INOCA [32].
5.1. Estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Las estatinas pueden prevenir la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes
con EAC no obstructiva; un estudio anterior mostró una mejora en la tasa de letalidad después
de 6 meses de tratamiento con atorvastatina [33]. Las estatinas en combinación con ACE­I
pueden aumentar estos beneficios; Los pacientes con angina y EAC no obstructiva demostraron
una mejoría de los síntomas de angina y de la tolerancia al ejercicio después de 6 meses de
combinación de atorvastatina y ramipril [34]. En mujeres con DMC, se demostró que los IECA
aumentan la tasa de letalidad y conducen a una mejoría de los síntomas de angina [35]. Se
puede sustituir un BRA si no se tolera un ACE­I [7].
5.2. Opciones de aspirina y antiplaquetarios.
Los inhibidores del tromboxano A2 (aspirina en dosis bajas e inhibidores de P2Y12) pueden
prevenir resultados adversos en pacientes con INOCA [36]. Es probable que esto se deba a un
mecanismo de inhibición del tromboxano A2 que conduce a una protección microvascular
contra la lesión oxidativa y una reducción de la inhibición plaquetaria endotelial [7].
5.3. Opciones antiangina
Los betabloqueantes pueden disminuir la frecuencia de la angina y mejorar la función
endotelial [4]. Actualmente se está estudiando el nebivolol, que tiene propiedades vasodilatadoras
mediante la producción de óxido nítrico, en mujeres con DMC [37]. Los bloqueadores de los
canales de calcio (BCC) pueden ser eficaces en pacientes cuyos síntomas se deben a espasmo
microvascular epicárdico y coronario [34]. Sin embargo, un ensayo que utilizó diltiazem en una
población de pacientes con síntomas de angina y disfunción vascular coronaria no encontró
mejoría en la RFC ni en los síntomas de angina [38]. Los nitratos actúan como antianginosos
mediante venodilatación, lo que conduce a una disminución de la precarga. La eficacia de los
nitratos en pacientes con DMC no ha sido concluyente, pero pueden usarse para los síntomas
de angina aguda [34].
Ranolazina, ivabradina, nicorandil y trimetazidina son otros fármacos antianginosos que se
han estudiado con resultados mixtos y pueden tener beneficios en algunos pacientes con
INOCA [6,34]. Un estudio piloto inicial de ranolazina en pacientes con INOCA mostró una
mejoría en los síntomas y una mejor tasa de letalidad, sin embargo, un gran estudio aleatorizado
más reciente no encontró diferencias en los síntomas o la tasa de letalidad con ranolazina
versus placebo [22,39].
5.4. Otras opciones de tratamiento
En un estudio con pacientes de INOCA, se demostró que la aminofilina puede mejorar el
dolor torácico inducido por el ejercicio [40]. Se demostró que los inhibidores de la fosfodiesterasa
(PDE) tipo 5 (como el sildenafil) mejoran la tasa de letalidad crónica en mujeres con INOCA y
fueron más efectivos en el subconjunto de pacientes de INOCA con DMC [7,37]. La vía Rho
quinasa participa en la contracción de las células del músculo liso y desempeña un papel
importante en la disfunción endotelial [37]. Fasudil, un inhibidor de la rho quinasa, puede
prevenir el espasmo coronario inducido por acetilcolina en la macro y microcirculación [37]. La
L­arginina, un precursor del óxido nítrico, ha mostrado resultados mixtos en la mejora de la
RCF y los síntomas de angina [4].
Actualmente se están estudiando otras opciones de tratamiento. Los antagonistas de los
receptores de endotelina han demostrado beneficios en la angina microvascular, lo que ha
llevado a estudios más amplios que incluyen el medicamento PRecision con ZibotEntan en la
angina microvascular (PRIZE) [41]. Un ensayo clínico piloto que probó la terapia con células
madre CD34+ intracoronarias en pacientes de INOCA mostró una mejoría en los síntomas de
angina y en la calidad de vida [42].
Las opciones de tratamiento no farmacológico pueden ser eficaces para tratar los síntomas.
La estimulación de la médula espinal puede mejorar la respuesta a la percepción del dolor, los
síntomas de angina y la tolerancia al ejercicio [4]. Mejorado
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La contrapulsación externa (EECP) funciona inflando y desinflando los manguitos de las piernas
sincronizados con el ciclo cardíaco y puede mejorar los síntomas de angina [4]. La rehabilitación
cardíaca puede mejorar la capacidad de ejercicio [4].
6. Lagunas de conocimiento
Siguen existiendo lagunas en nuestro conocimiento y comprensión actuales de INOCA.
Para seguir avanzando en este campo, es necesario realizar grandes estudios que puedan
conducir a posibles directrices basadas en evidencia para mejorar la prevención, el diagnóstico
y el tratamiento. Es esencial que INOCA utilice una definición uniforme para impulsar aún más
la colaboración y la investigación. un grupo de expertos
El grupo de trabajo resumió una definición estándar de INOCA para incluir pacientes con tres
hallazgos: síntomas crónicos estables (angina) que sugieren enfermedad cardíaca isquémica;
evidencia objetiva de isquemia miocárdica en electrocardiograma o imágenes cardíacas en
reposo o en estrés; y sin obstrucción limitante del flujo en la angiografía (obstrucción epicárdica
>50 % o reserva fraccional de flujo <0,8) [4].
Una mayor comprensión de cómo los diferentes problemas vasomotores afectan a los
pacientes con INOCA puede guiar aún más la prevención, la estratificación del riesgo y el
tratamiento. Los pacientes con INOCA pueden desarrollar IAM (MINOCA) y se necesitan más
estudios para comprender los riesgos y la fisiopatología de este proceso. Se ha encontrado
CMD en una gran proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
preservada (HFpEF); El ensayo PROMIS­HFpEF encontró que alrededor del 75 % de los
pacientes ingresados con exacerbación de la HFpEF tenían DMC sin EAC obstructiva [43]. Se
está investigando la relación entre INOCA, CMD e HFpEF, incluidas cuestiones sobre la
frecuencia con la que INOCA progresa a HFpEF y qué subgrupo de pacientes tienen un mayor
riesgo de desarrollar HFpEF. Una mejor comprensión de estas relaciones ayudará en el diseño
de investigaciones futuras y, en última instancia, en pautas de manejo basadas en evidencia
para los médicos.
7. Conclusiones
Los pacientes con INOCA tienen una morbilidad, mortalidad y costos de atención médica
relativamente altos comparables a los de la EAC obstructiva. Los algoritmos de diagnóstico son
actualmente recomendaciones IIa y IIb, pero se necesitan grandes estudios para desarrollar
pautas para el tratamiento de INOCA [23]. El estándar actual para el tratamiento de los
pacientes de INOCA es el tratamiento de la angina, la aterosclerosis coronaria y los factores de
riesgo ateroscleróticos. Los estudios en curso, como el ensayo WARRIOR, agregarán más
evidencia para estrategias específicas para el tratamiento de INOCA. Esta revisión de los
aspectos clínicos de INOCA puede ayudar a los médicos en nuestra comprensión actual de
INOCA.
Declaración ética
Todos los autores aseguran que el trabajo descrito se ha realizado de acuerdo con El Código de
Ética de la Asociación Médica Mundial
y el manuscrito está en línea con las Recomendaciones para la realización, presentación de
informes, edición y publicación de trabajos académicos en revistas médicas.
Declaración de contribución de autoría CRediT
Alexander Polyak: Conceptualización, Análisis formal, Metodología, Recursos, Escritura –
borrador original, Escritura – revisión y edición.
Janet Wei: conceptualización, curación de datos, análisis formal, investigación, supervisión,
redacción: revisión y edición. Martha Gulati: Curación de datos, Análisis formal, Investigación,
Recursos, Supervisión, Redacción – revisión y edición. Noel Bairey Merz: curación de datos,
análisis formal, adquisición de fondos, investigación, supervisión, redacción: revisión y edición.
Declaración de intereses contrapuestos
El Dr. C. Noel Bairey Merz, se desempeña como junta directiva de iRhythm, honorarios
pagados a través de CSMC de Abbott Diagnostics y Sanofi. Dra. Janet Wei
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Formó parte de un consejo asesor de Abbott Vascular.
Agradecimientos
Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre (NHLBI) con los números de subvención N01HV68161,
N01HV68162, N01HV68163, N01HV68164, U01HL64829, U01HL64914,
U01HL64924, R01HL090957, R01HL33610, R01HL569. 21, R01HL146158 y
UM1HL087366; R03AG032631, U54AG065141, M01RR000425; UL1TR000124,
UL1TR000064, UL1TR001427. Este trabajo también fue apoyado por
subvenciones de Edythe L. Broad, las becas de investigación cardíaca para
mujeres Con­stance Austin, el programa de educación e investigación
cardiovascular para mujeres Barbra Strei­sand, el programa de salud cardíaca
para mujeres Linda Joy Pollin, el programa Erika J. Glazer. Iniciativa de
investigación del corazón de las mujeres y Fundación de la familia Adelson.
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