Epigenética

1 Capítulo
Epigenética
Dr. Eduardo Tomás Cánepa

Laboratorio de Neuroepigenética – Departamento de Química
Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales –
Universidad de Buenos Aires. Profesor Asociado FCEyN – UBA.
Investigador Principal CONICET.
Objetivos
Explicar la visión postgenómica que interpreta el fenotipo como
resultado de la interacción entre el genoma y el ambiente.
Identificar al ambiente como condicionante del desarrollo.
Reconocer que el periodo prenatal, la niñez y la adolescencia re-
presentan momentos de alta vulnerabilidad y, a la vez, de oportuni-
dad de intervención.
Definir la epigenética como la interfase entre el genoma y el entorno.
Mencionar los principales mecanismos epigenéticos.
Advertir que el estrés proveniente de situaciones graves y de larga
duración tienen consecuencias tóxicas sobre el desarrollo.
Establecer las relaciones entre salud y enfermedad con origen en el
desarrollo.
Valorar el desarrollo de la epigenética social como un área de estu-
dio que potencia y compromete la presencia de organismos involu-
crados en el diseño de políticas públicas destinadas a la infancia y
la adolescencia.
Esquema de contenidos
LOS GENES Y EL AMBIENTE
¿Naturaleza vs Crianza?
Epigenética:
El ambiente como condicionante del
interfase entre el genoma y el entorno
desarrollo
Transferencia de la información genética

Construyendo el epigenoma
El organismo bajo estrés. Eje HPA
Salud y enfermedad con origen en el desarrollo
Epigenética social y la igualdad de oportunidades
2 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

Glosario
ARNm ARN mensajeros
ARNt ARN de transferencia
ARNr ARN ribosomales
ARNnc ARN no codificantes
DNMT ADN metiltransferasa
5mC Metilación del ADN
5hmC Hidroximetilación del ADN
HPA Eje Hipotálamo pitituaria adrenal
CRH Hormona liberadora de corticotrofina
AVP Arginina vasopresina
ACTH Hormona adrenocorticotrofina
GC Glococorticoides
GR Receptor de glococorticoides
Los genes y el ambiente

¿Naturaleza vs Crianza?
Como todo organismo vivo, somos el resultado de dos historias que determinan nues-
tra biología. Una historia evolutiva que ha construido nuestro genoma (el ADN de
nuestras células) durante centenares de miles de años y que nos define como especie,
y también, una historia del desarrollo, la que comienza en el mismo momento de
nuestra concepción y que reúne el conjunto de interacciones con el medio ambiente. Es
la historia que enfrenta nuestros genes con el mundo que nos rodea y que constituye el
bagaje de experiencias que va tallando nuestra personalidad. Ambas historias se en-
cuentran en el punto en que estas experiencias modulan la expresión de los genes ale-
jándonos del determinismo como especie al que nos ancla nuestro genoma dando paso
a la construcción de lo que nos define como sujetos individuales, únicos e irrepetibles.
En otras palabras, estas dos historias que mencionamos expresan dos términos que,
hasta hace pocos años, representaron posiciones enfrentadas en diversas áreas como
la biología, la sociología y la psicología entre otros. Que es más importante en la defini-
ción de nuestra personalidad, ¿nuestro ADN o el ambiente? ¿la naturaleza o la crianza?
¿la biología o la cultura?
PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 3

Esta dicotomía ha sido zanjada, aunque con resistencias. Hasta principios de los años
2000 predominó una visión genocéntrica en la cual la naturaleza, el genoma hereda-
do de nuestros padres es decir nuestros genes, desempeña un papel predominante y
reconoce a la selección natural y las mutaciones genéticas como la única fuerza con-
ductora y creativa, respectivamente, en el desarrollo de los individuos.
Paradójicamente, fue la finalización del Proyecto Genoma Humano en el 2001 y los

hallazgos derivados de este proyecto, principalmente el concepto de la “heredabilidad
perdida” (la herencia de determinadas características no puede ser explicada única-
mente por las secuencias heredadas del ADN), que echaron por tierra esta visión del
gen como un elemento central, discreto y autónomo que dirige los procesos de desa-
rrollo de los individuos.
Ahora ya sabemos, aunque aún con fuertes resistencias, que el genoma no es algo
estático sino un sistema reactivo inmerso en una compleja red regulatoria que res-
ponde principalmente a señales ambientales producidas y/o recibidas en entornos tan
cercanos como el ambiente celular que rodea a ese ADN, los órganos que conforman
estas células o el individuo completo, pero también tan lejanas como el entorno familiar,
el social y la cultura de la sociedad donde está insertado ese individuo.
Esta nueva visión postgenómica postula claramente que no hay

factores genéticos que funcionen independientemente de los
factores ambientales y que no hay factores ambientales que
puedan ser estudiados independientemente del genoma, de lo
que se desprende como concepto fundamental de esta visión
que el fenotipo (las características individuales) emerge exclusi-
vamente de la interacción entre el genoma y el ambiente.
Esta nueva visión convierte en insustancial la dicotomía entre naturaleza vs. crianza
que, en palabras del prestigioso neurobiólogo Donald Hebb, plantear esta cuestión es
lo mismo que preguntarse que contribuye más a la superficie de un rectángulo, si el
largo o el ancho.
Los genes entonces, más que “controladores”, son “catalizadores dependientes del
contexto” (ambiente) del desarrollo y que éste puede ser programado, alterado y reverti-
do de acuerdo con las interacciones o experiencias del individuo con el ambiente.
El ambiente como condicionante del desarrollo

Si bien en cualquier etapa de la vida somos capaces de absorber estímulos del am-
biente, el período prenatal, la infancia y la adolescencia son cruciales para modular el
desarrollo y programarlo en consecuencia a los diferentes estímulos recibidos de modo
de adaptarnos al ambiente en el que nos tocará vivir.

Esta habilidad de un organismo para adaptarse al medio externo se denomina plas-
ticidad definida como la capacidad del genotipo (los genes) para producir diferentes
fenotipos en respuesta a las diferentes condiciones del ambiente. El período de máxima
plasticidad, entonces, se ubica durante el desarrollo temprano es decir desde la con-
cepción hasta la adolescencia.
El impacto de estas experiencias tempranas es excepcional-

mente fuerte sobre la arquitectura del organismo en su conjunto
y sobre el cerebro en particular, por lo que los períodos mencio-
nados constituyen etapas que ofrecen una gran oportunidad,
pero también una gran vulnerabilidad, para su desarrollo.
Un ambiente que promueva el crecimiento, con una nutrición adecuada y pleno de

estímulos cognitivos y emocionales, va dando forma al cerebro en desarrollo para lograr
una estructura altamente integrada y capaz de desarrollar múltiples y complejas fun-
ciones. Por el contrario, un ambiente adverso, con pobres condiciones nutricionales y
escasas o nulas interacciones sensoriales y sociales, resulta en un cerebro en riesgo
incrementando las probabilidades de dificultades posteriores.
Para hacer frente a la adversidad

El desarrollo saludable de un infante depende de la capacidad de su organismo de
responder rápidamente ante una situación de estrés y de la habilidad de apagar esa
respuesta cuando la fuente de estrés ha sido eludida o eliminada.
Este sistema de respuesta al estrés se desarrolla fundamen-

talmente en la etapa perinatal y en la primera infancia.
Mientras que experiencias estresantes moderadas y de corta duración pueden ser

consideradas positivas ya que son importantes y necesarias para adaptarnos gradual-
mente a las exigencias del ambiente (como lo hace una vacuna con nuestro sistema
inmunológico), el estrés proveniente de situaciones graves y de larga duración tienen
consecuencias tóxicas. Cuando este niño no dispone de un soporte parental o social
que amortigüe estas experiencias adversas, ellas se van integrando al desarrollo del
cerebro aumentando las probabilidades de la aparición de dificultades en el aprendizaje
y de trastornos físicos y mentales.
Las experiencias adversas en la niñez tales como el desapego materno, la negligencia

en el cuidado parental, la pobreza extrema, la violencia y el maltrato son fuentes de
estrés tóxico y tienen un efecto acumulativo e irreversible a menos que se actúe tem-
pranamente en la atenuación de las causas y sus consecuencias.

A estas consecuencias las consideramos patológicas porque el individuo no se adecúa
a la normativa social (manifiesta ansiedad, depresión, agresividad) pero desde un punto
de vista evolutivo esto representa un individuo programado durante el período de plasti-
cidad para adaptarse a un ambiente que le es completamente adverso y así permitir su
supervivencia en el contexto hostil.
Un cerebro saludable no es solo importante para un procesamiento efectivo de los

continuos estímulos que recibimos del medio externo sino también es necesario para
realizar los ajustes entre los diferentes estados comportamentales y nuestro cuerpo a
través de la comunicación bidireccional con los sistemas neuroendócrino, autónomo,
inmune y metabólicos. Este control que ejerce nuestro cerebro sobre el cuerpo promue-
ve las actividades adaptativas y permite poder hacer frente a diversas situaciones que
desafíen nuestra seguridad e integridad como individuos.
Epigenética: la interfase entre el

genoma y nuestro entorno
Transferencia de la información genética
Antes de continuar con la relación entre ambiente y genoma es relevante considerar
como se almacena en nuestras células la información genética y como es utilizada para
la síntesis de las moléculas funcionales.
El ADN es la molécula donde almacenamos la información genética. Esta información

está organizada en unidades discretas denominadas genes y codificada en la secuencia
de bases (A, adenina; G, guanina; C, citosina y T, timina) del ADN.
Esta información debe ser utilizada para sintetizar moléculas (expresión génica es el
término biológico) que desempeñen las distintas funciones necesarias para la vida de
la célula y en definitiva del organismo en su totalidad. Este proceso que se denomina
genéricamente transferencia de la información genética se divide en dos partes.
En primer lugar, a partir de la información contenida en el ADN se sintetizan ARNs me-
diante el mecanismo de transcripción. Estos ARNs son de varios tipos: ARN mensajeros
(ARNm), ARNs de transferencia (ARNt), ARNs ribosomales (ARNr), ARNs no codificantes
(ARNnc), entre otros. Los ARNm son moléculas intermediarias de la información gené-
tica, mientras que el resto de los ARNs son moléculas que van a desempeñar alguna
función en la célula. Finalmente, la información contenida en los ARNm es utilizada para
sintetizar proteínas, las moléculas funcionales por excelencia en las células, mediante el
proceso de traducción.

En resumen, tenemos, y necesitamos, dos tipos de moléculas
para que un organismo subsista y se reproduzca para mante-
ner la especie: moléculas que almacenen la información gené-
tica (ADN y ARNm) y moléculas funcionales (ARNr, ARNt, ARNnc
y proteínas), es decir que desempeñen las distintas tareas
necesarias para la vida de la célula: ribosomas, neurotransmi-
sores, hormonas, enzimas, anticuerpos entre otros tantas.
Estructura de la cromatina
Dentro del núcleo de las células el ADN se encuentra organizado en una estructura
compleja denominada cromatina y formada por ADN y proteínas denominadas
histonas. Aproximadamente cada 160 pares de bases del ADN se enrollan ajustada-
mente sobre un octámero de histonas, formando un nucleosoma, la unidad básica de la
cromatina. La cromatina se encuentra en un equilibrio dinámico entre una forma alta-
mente condensada, la heterocromatina, que mantiene reprimida (silenciada) la expre-
sión de los genes y una estructura más relajada, la eucromatina que es permisible para
la expresión génica.
Está claro ahora que el desplazamiento de este equilibrio hacia la heterocromatina o ha-
cia la eucromatina será fundamental para silenciar o activar, respectivamente, la expre-
sión génica y con ello la síntesis de moléculas funcionales.
El desplazamiento en ambas direcciones de este equilibrio está

regulado principalmente por los mecanismos epigenéticos.
Construyendo el epigenoma
La estrecha relación entre la calidad de vida pre y postnatal con la salud física y men-
tal de un individuo posteriormente en su vida adulta es una certeza indubitable. Surge
entonces como válida una pregunta acerca del modo en que estas experiencias tem-
pranas son incorporadas en nuestro organismo a nivel celular y molecular y cuál es el
motivo de su persistencia.
Para comprender el concepto de epigenética es importante encontrar una respuesta a

la siguiente pregunta. Si todas nuestras células tienen el mismo genoma, es decir son
genéticamente idénticas, ¿Por qué son estructural y funcionalmente tan diferentes? Del
punto anterior podemos encontrar una respuesta: debido a la expresión diferencial de
sus genes, es decir sintetizan distintas moléculas funcionales. Por supuesto, expresarán
muchas moléculas funcionales en común, pero otras únicas para cada tipo celular son
las que le darán especificidad funcional.

Esto es lo que se conoce como proceso de diferenciación durante el desarrollo
mediante el cual, a partir de una célula única totiponte y por sucesivas divisiones mitóti-
cas, van apareciendo los distintos tipos celulares que conformarán los diferentes tejidos
del organismo. Estas diferencias en la expresión génica son causadas principalmente
por mecanismos epigenéticos que, a través de marcas químicas sobre el ADN o las
histonas, denominadas modificaciones epigenéticas, regulan la expresión de los genes
sin alterar la secuencia de bases del ADN.
Esto indica que, una vez que el organismo ha finalizado su etapa de desarrollo, cada
tipo celular tendrá un perfil de modificaciones epigenéticas determinado de modo de
mantener su diferenciación específica y que este patrón debe ser irreversible.
Hasta comienzos del siglo XXI, el concepto de epigenética estaba restringido a este
proceso de diferenciación. Fue quizás por lo entronizado de este dogma que los pri-
meros estudios preclínicos que sugerían la participación de mecanismos epigenéticos
como mediadores de los efectos del medio ambiente sobre un individuo o su potencial
reversibilidad, fueron vistos con escepticismo.
A la fecha hay abundantes evidencias demostrando que los mecanismos epigenéticos
se activan en respuesta a estímulos ambientales ejerciendo un efecto sobre las capaci-
dades físicas y mentales de un individuo con potencial para persistir a lo largo de toda
su vida aun cuando el estímulo causante haya desaparecido.
La regulación de la expresión génica a través de mecanismos

epigenéticos permite la integración de las señales ambienta-
les con el genoma facilitando la adaptación de un organismo
a los potenciales cambios del medio ambiente, confiriendo
plasticidad a la rigidez del genoma.
En otras palabras, podemos decir que los mecanismos epigenéticos constituyen la

interfase molecular mediante la cual un organismo programa sus respuestas comporta-
mentales en la vida adulta de acuerdo con las experiencias ambientales de las que ha
sido objeto en una etapa temprana de su desarrollo. Estas modificaciones epigenéticas
producto de la interacción del individuo con el ambiente, si bien pueden ser persisten-
tes, son potencialmente reversibles. Este concepto es clave para entender su relación
con manifestaciones patológicas y también con la posibilidad de intervenciones que
reviertan dichas patologías.
El epigenoma, entonces, refiere al conjunto de marcas epigenéticas o moléculas que
gobiernan la accesibilidad al ADN o al ARN regulando la actividad de la maquinaria
transcripcional o traduccional resultando en la expresión activa o el silenciamiento de
los genes. El estudio de estos mecanismos y su relación con los estímulos medioam-
bientales constituye una de las áreas más dinámicas de la biología celular y molecular,
especialmente en las neurociencias.
En resumen, podemos considerar que el genoma tiene dos capas de información: la
secuencia de bases del ADN que se conserva a lo largo de todo la vida y es idéntica en
todos los tejidos y las marcas epigenéticas, el epigenoma, específicas de cada una de
las células y tejidos.

Mecanismos epigenéticos
Los mecanismos epigenéticos consisten en modificaciones químicas que ocurren sobre
el ADN y las histonas como también la regulación causada por los ARN no codifican-
tes (ARNnc). Las modificaciones sobre el ADN son la metilación y la hidroximetilación,
mientras que son múltiples las modificaciones que pueden modificar las histonas como
la acetilación, la metilación, la fosforilación, entre otras. Por su parte, los ARNnc actúan
regulando la expresión génica actuando sobre los ARNm. Las enzimas que llevan a
cabo estas modificaciones sobre el ADN o sobre las histonas y la síntesis de los ARNnc
están regulados por factores genéticos y señales ambientales.
Los mecanismos epigenéticos causan cambios persistentes en el modo en que el geno-

ma (que es estático) puede ser expresado para sintetizar moléculas funcionales y, dado
que las señales ambientales que recibe cada individuo (experiencias pre y postnatales)
son únicas e irrepetibles, estos mecanismos participan en la determinación de la per-
sonalidad y la mayor o menor susceptibilidad a enfermedades físicas y mentales en
respuesta al ambiente al que ha sido expuesto. Como ya mencionamos, estos mecanis-
mos epigenéticos participan en la diferenciación celular y permiten el establecimiento y
el funcionamiento estable de los distintos tipos celulares específicos en un organismo
multicelular.
• Metilación e hidroximetilación del ADN

La metilación del ADN consiste en el agregado de un grupo metilo (-CH3) en la posi-
ción 5 de la citosina (C) cuando esta C se encuentra al lado de una guanina (G) es decir
formando la secuencia CpG. Agrupamientos de estas secuencias, denominadas islas
CpG, se encuentran en las regiones promotoras (regulatorias) de los genes y en general
están no metiladas. Esta metilación (5mC) es catalizada por una familia de enzimas de-
nominadas ADN metiltransferasas (DNMT). En general, la 5mC en el promotor de un gen
inhibe su expresión (expresión silenciada o reprimida) bien directamente o por el reclu-
tamiento de unas proteínas denominadas de unión al ADN metilado (MBD), cuyo expo-
nente más conocido es la proteína MeCP2, y desplazando el equilibrio hacia la hetero-
cromatina. La 5mC está involucrada en el silenciamiento permanente de ciertos genes
durante el proceso de diferenciación y estas son metilaciones irreversibles de modo de
mantener estable el tipo celular y deben mantenerse, y por lo tanto copiarse, durante la
duplicación del ADN (catalizado por la DNMT1 de mantenimiento). Pero también seña-
les ambientales a las que está expuesto un individuo pueden activar la metilación de
las islas CpG y de este modo modificar la expresión del gen (catalizado por las DNMT3
de novo), transitoria o persistentemente, pero puede ser revertida por otras señales
ambientales. Está claro que del primer tipo de metilación depende el mantenimiento de
la especificidad celular y por lo tanto serán casi idénticas en todos los individuos de
una misma especie y esencialmente irreversibles, mientras que las segundas pueden
ser características de un individuo en particular dependiendo del entorno en el que ha
transcurrido su vida y esencialmente reversibles con la intervención adecuada.
La metilación del ADN está asociada a una enorme variedad de procesos biológicos: el
aprendizaje y la memoria, el desarrollo, la herencia, el envejecimiento y la plasticidad,

entre muchos otros. Pero también en una serie muy extensa de enfermedades como
cáncer, adicción, desórdenes metabólicos, enfermedades mentales, etc.
La hidroximetilación del ADN (5hmC) fue descubierta más recientemente y consiste en

un producto intermedio de la demetilación del ADN. Es catalizada por una familia de
enzimas denominadas TET. Al contrario de la 5mC que es inhibidora de la expresión,
la 5hmC parece estar asociada a la activación de los genes. Es llamativo que el nivel
de 5hmC es más alto en el cerebro que en el resto de los tejidos sugiriendo un papel
importante de esta modificación epigenética en las funciones neurales.
• Modificaciones sobre las histonas

Las modificaciones sobre las histonas constituyen otro mecanismo epigenético que
modifica el equilibrio heterocromatina/eucromatina, alterando de este modo la expre-
sión de un gen. Estas modificaciones pueden ser de varios tipos: acetilaciones, meti-
laciones, fosforilaciones, ubiquitinaciones entre muchas otras que produce cambios
sobre la estructura de la cromatina. Estas modificaciones pueden actuar per se como
es el caso de las acetilaciones que desplazan el equilibrio hacia la eucromatina o, como
en la mayoría de los casos, reclutando otras proteínas que producirán efectos hacia uno
u otro lado. Más que actuar individualmente, las señales del ambiente producen modifi-
caciones variadas sobre las histonas de uno o varios genes. Este conjunto de modifica-
ciones se denomina código de histonas. Entonces, una señal ambiental puede producir
una combinación de modificaciones de histonas determinada sobre los nucleosomas
ubicados en la región promotora de uno o varios genes, dando por resultado la activa-
ción o represión de esos genes. Al igual que la metilación e hidroximetilación del ADN,
las modificaciones en las histonas transducen señales del ambiente para regular la
síntesis de moléculas funcionales y así modular la respuesta celular ante determinados
estímulos.
Estas modificaciones sobre las histonas son catalizadas por una compleja red de en-
zimas específicas para cada una de las modificaciones, para cada histona y para de-
terminados residuos aminoacídicos de esa histona. Está claro que estas enzimas son
activadas o reprimidas por las señales ambientales.
• ARN no codificantes
En la última década se ha vuelto relevante el papel que desempeñan los ARNnc como
factores claves en la regulación de la expresión génica. Estos ARNnc constituyen una
enorme superfamilia de ARN entre los cuales sobresalen los micro ARNs y los ARNs
pequeños de interferencia. Salvo pequeñas diferencias en su regulación y modos de
acción, estos ARNnc actúan inhibiendo la expresión génica, ya sea por degradación
específica de ciertos ARNm, la inhibición de la traducción de ARNm específicos y la
formación de heterocromatina.

El organismo bajo estrés. Eje HPA
El eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) representa un mecanismo fisiológico de
adaptación de los mamíferos que los prepara para hacer frente a diferentes estímulos
ambientales. En respuesta a un estímulo estresante se libera la hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) y la arginina vasopresina (AVP) del núcleo paraventricular del hipo-
tálamo. Estos neuropéptidos se unen a sus receptores en la pituitaria para estimular la
síntesis y liberación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), la que actúa sobre la
corteza adrenal estimulando la producción y secreción de cortisol (primates) o corticos-
terona (roedores). Una vez que la situación de estrés ha sido superada, la liberación de
glucocorticoides (GC) es atenuada a través de un mecanismo de retroalimentación ne-
gativo provisto principalmente por el receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo
el que, activado por los mismos GC, inhibe la activación del eje HPA.
Durante etapas tempranas u otros períodos críticos para el desarrollo, como la adoles-
cencia, los factores ambientales físicos o sociales y las condiciones experimentadas
por los individuos inducen cambios en el funcionamiento del eje HPA los que son man-
tenidos establemente durante la vida adulta.
En otras palabras, el individuo percibe directa o indirectamen-

te a través de la madre durante la etapa prenatal y de las
relaciones cercanas durante la infancia, el ambiente en el cual
se desarrolla y programa su organismo, incluido el eje HPA,
para adaptarse a ese ambiente que será en el que se desen-
volverá su vida futura.
La variación en la calidad y cantidad de cuidado materno, la separación de la madre, el

maltrato, cambios en la nutrición, infecciones y otras formas de estrés han sido identifi-
cados como factores ambientales determinantes tanto en humanos como en animales.
Estos factores inducen cambios en la expresión génica a través de modificaciones epi-
genéticas en secuencias específicas del ADN en múltiples tejidos que son mantenidas
establemente programando así el comportamiento del individuo.
Condiciones similares a las que inducen cambios en los mecanismos epigenéticos y

alteraciones en el funcionamiento del eje HPA han sido identificadas como factores de
riesgo en el desarrollo de diversos tipos de desórdenes metabólicas y de comporta-
miento en modelos animales. Consistentemente, alteraciones en mecanismos epigenéti-
cos y en el funcionamiento del eje HPA han sido detectados en humanos afectados por
desórdenes metabólicos, como diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares, o
mentales, como esquizofrenia, estrés postraumático, depresión y bipolaridad.
Dificultades de realizar estudios en humanos y el uso de modelos animales. Ade-

más de ser muy recientes está claro que, dadas las restricciones éticas inherentes a la
exposición de individuos a condiciones estresantes, este tipo de estudios en humanos

son principalmente observacionales o correlacionales lo que dificulta la determinación
de mecanismos involucrados.
Por otro lado, los individuos no están expuestos a una única combinación de facto-
res ambientales durante determinados períodos de su vida, por lo que también estos
estudios están afectados por factores genéticos, sociales y culturales, particularmente
relevantes en los humanos, complicando aún más los estudios. Finalmente, la toma de
muestras de ciertos tejidos se torna muchas veces inaccesible, por lo que los estudios
se limitan a líquidos periféricos como sangre y saliva, o en algunos pocos casos en teji-
dos periféricos. Es por ello, que los modelos en animales son importantes para realizar
este tipo de estudios con variantes controladas, disecar los mecanismos implicados y
brindar claves para su traslación a humanos.
Cuidado materno como un modelo de plasticidad

dependiente del ambiente
Es interesante describir con algún detalle los experimentos realizados en ratas ya que
fue el primer trabajo que demostró que un factor ambiental, cuidado materno, y las con-
secuencias sobre las crías tenían como causa cambios en modificaciones epigenéticas.
Al igual que los humanos, las ratas madres ejercen un cuidado dedicado a sus crías
sobre todo durante los primeros 10 días de la lactancia. La calidad y cantidad de este
cuidado puede ser cuantificado mediante la observación de ciertas actividades como la
posición de amamantamiento y el lamido y acicalamiento, que representaría las caricias
y el contacto entre los humanos. Se observa que, naturalmente y sin ningún tipo de
manipulación, hay madres que brindan mucho cuidado y de calidad a sus crías y otras
que no lo hacen tanto ni tan bien, y las llamaremos, según sus siglas en inglés: madres
de alto (HC) y madres de bajo cuidado (LC), respectivamente.
Consecuencias sobre las crías. Como resultado de esta diferencia en el cuidado

materno, las crías nacidas de LC presentan una respuesta exacerbada al estrés, signos
de ansiedad y depresión en comparación con las crías de HC, y las hembras cuando
son madres reproducen, sobre sus respectivas crías, el mismo tipo de cuidado LC que
han recibido.
Los grupos de Michael Meaney y Moshe Szyf estudiaron las causas de los efectos
comportamentales observados y derivados del tipo de cuidado materno. Observaron
una menor expresión del GR en hipocampo en las crías de LC y que esta menor expre-
sión era debida a un aumento en la metilación del ADN en la región regulatoria del gen
de GR. Se preguntaron entonces si esta metilación diferencial en esta zona específica
entre las crías de LC y HC, se producía in útero (prenatal) o in vivo (postnatal) y depen-
diente del tipo de cuidado. Demostraron que todas las crías nacían con el ADN metilado
en ese gen y que era el tipo de cuidado el que causaba su mantenimiento (LC) o su dis-
minución (HC). A continuación, analizaron si este estado de metilación es permanente o
reversible y para ello realizaron experimentos de adopción, es decir intercambiando las
crías de madres LC a HC y viceversa y también en adopciones con madres del mismo
tipo. Primer resultado importante, las crías mantenían el mismo patrón de metilación

cuando eran adoptadas por madres de igual cuidado al de las madres biológica, es
decir la adopción no produce ningún cambio en el patrón de metilación. Sin embargo,
cuando las crías LC eran adoptadas por madres HC, estas crías presentaban una dis-
minución de la metilación y viceversa, cuando las crías HC eran adoptadas por madres
LC presentaban un aumento en la metilación del ADN en esa región del gen GR. Estos
cambios en el patrón de metilación se observaron exclusivamente cuando las adopcio-
nes eran realizadas en los primeros días postnatales.
Estos resultados confirmaron que es el cuidado materno LC el que causa la metilación,

pero además que esta metilación es dependiente de un factor ambiental (el tipo de cui-
dado materno) y que es posible revertirla cuando este factor ambiental cambia (adop-
ción por una madre de otro tipo de cuidado).
Finalmente, y no menos importante, estos cambios epigenéti-

cos y su reversión ocurren en etapas tempranas del desarrollo
por lo que estos constituyen períodos de vulnerabilidad, pero
también de oportunidad.
Por supuesto, la adopción de LC por HC además de disminuir la metilación del ADN,

incrementa la expresión de GR y revierte todos los efectos comportamentales observa-
dos en las crías LC ya mencionados. Por último, y de modo de demostrar una causa-
lidad entre ambiente y comportamiento, las crías LC adultas fueron inyectadas con un
inhibidor de la metilación del ADN. Luego de un tiempo, estas crías además de tener
demetilado el ADN en la región del gen de GR, revirtieron sus comportamientos de-
presivos y de ansiedad. En conclusión, estas modificaciones epigenéticas pueden ser
revertidas por factores ambientales, pero también farmacológicamente.
Este trabajo, publicado en 2004 y ampliamente confirmado fue el primero de una larga
lista que demuestra una asociación causal entre factores ambientales  modificacio-
nes epigenéticas  cambios en la expresión génica y síntesis de moléculas funcionales
 fenotipos comportamentales.
Trauma durante la infancia y el eje HPA

Algunos años después, en 2009, los mismos grupos más un investigador argentino radi-
cado en Canadá, Gustavo Turecki, realizaron un estudio en humanos, utilizando tejidos
cadavéricos, para evaluar el impacto de situaciones traumáticas durante la infancia
sobre trastornos de comportamiento en la adultez y el potencial involucramiento de
mecanismos epigenéticos.
Recurriendo a un banco de cerebros en Canadá, tomaron muestras de hipocampo de

tres grupos de 12 individuos cada uno. Un grupo control, un grupo de suicidas sin an-
tecedentes de abuso en la infancia, y un grupo de suicidas con antecedentes de abuso

durante la infancia. Analizaron la metilación del ADN en la región promotora del gen del
GR, el homólogo del de ratas que mencionamos más arriba, y encontraron que solo en
los individuos que habían sido abusados de niños la metilación del ADN era mucho más
elevada que en los individuos de los dos grupos restantes.
Este resultado indica una correlación entre una adversidad sufrida durante la infancia y
una modificación epigenética en una zona del ADN que codifica para un gen que regula
la funcionalidad del eje HPA y por ende la respuesta al estrés. Los autores del trabajo
afirman que sus resultados son consistentes con estudios que utilizan metodología de
autopsias psicológicas y estudios epidemiológicos longitudinales y que sugieren que el
suicidio tiene su origen en el desarrollo.
Salud y enfermedad con origen en

el desarrollo
El concepto de que salud y enfermedad tienen un origen en el desarrollo (DOHaD, por
sus siglas en inglés) fue introducido por David Baker a fines de los años ’80 quien pro-
puso que enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, el ataque cerebral, las enfer-
medades cardiovasculares y aun ciertos tipos de cáncer, son determinados por factores
ambientales a los que es sometido un individuo entre la etapa prenatal y los primeros
años de la infancia. Las deficiencias en las funciones cognitivas y desórdenes en la
salud mental fueron posteriormente incluidas dentro de este concepto.
El descubrimiento de los mecanismos epigenéticos permite

explicar cómo el ambiente, a través de estos mecanismos,
promueve cambios en la expresión de los genes y la síntesis
de moléculas funcionales programando la función de los dife-
rentes órganos e incrementando la vulnerabilidad o resisten-
cia a las enfermedades durante toda la vida del individuo.
Algunos casos de “experimentos naturales”, denominados así porque proviene de ad-

versidades en grupos grandes de personas derivadas de catástrofes naturales o produ-
cidas por guerras o decisiones políticas, permitieron desde hace pocos años, estable-
cer correlaciones muy estrechas entre la DOHaD y la epigenética.
Está claro que además de ser un tema biológico y médico lo es también social ya que
la salud o enfermedad estarían influenciadas y a veces determinadas por condiciones
socioeconómicas de las que el individuo en desarrollo no es en absoluto responsable.

Desnutrición y epigenética: la hambruna
holandesa
En Holanda, hacia finales de la 2da. Guerra Mundial, el ejército alemán impuso un
estricto racionamiento de los alimentos a toda la población que se vio agravado por un
duro invierno. Este racionamiento duró entre noviembre de 1944 y mayo de 1945 duran-
te el cual la ración diaria fue disminuyendo hasta un mínimo de 500 kcal por persona sin
distinción. Los registros de salud durante este período se mantuvieron intactos hasta la
actualidad de modo que se pudo evaluar a aquellos individuos que habían sido expues-
tos prenatalmente y durante que lapso a la hambruna. Entre estos sujetos, en especial
aquellos cuyas madres habían sido expuestas a la hambruna durante el primer trimestre
de embarazo, habían tenido un menor peso al nacer y presentaban, ya adultos, enfer-
medades cardiovasculares, obesidad, diabetes, cáncer, hipertensión, envejecimiento
prematuro y una mayor tasa de mortalidad. También se observó un significativo incre-
mento en la presencia de deficiencias cognitivas, depresión, esquizofrenia y persona-
lidad antisocial. Esto iba de la mano con problemas de tipo social ya que la tasa de
desempleo y la comisión de delitos era mayor entre estos individuos.
Hace unos años se realizó un trabajo, que fue publicado en una prestigiosa revista en
2014, con 60 individuos, cuyo primer trimestre de gestación ocurrió durante el período
de hambruna, en los que se realizó un perfil de metilación del ADN de todo el genoma
en muestras de sangre. El perfil de metilación de estos individuos fue comparado con
el perfil de sus respectivos hermanos del mismo sexo y gestados antes o después del
período de hambruna pero que tuvieran una diferencia de edad no mayor a 5 años.
Como muestra de la magnitud de estos análisis globales, se detectaron más de 1,2
millones de sitios de metilación agrupados en cerca de 90.000 regiones del genoma. De
estas regiones, los individuos gestados durante la hambruna presentaban diferencias
significativas, en más o en menos, en 181 regiones comparados con sus respectivos
hermanos. Esto significaba que la expresión de los genes ubicados en esas 181 regio-
nes podía estar alterada en su expresión debido al cambio en la metilación del ADN. El
análisis de estas regiones indicó que allí están ubicados los genes que codifican para
moléculas funcionales involucradas en la regulación del crecimiento, el metabolismo de
triglicéridos, la división y adhesión celular, la mielinización de neuronas entre otros. La
expresión alterada de estos genes por un mecanismo epigenético como la metilación
del ADN pueden explicar las consecuencias sobre la salud que presentaban los sujetos
gestados durante la hambruna.
Institucionalización y epigenética: los niños de

Bucarest
A partir de la década de 1970 y debido a una política descabellada dirigida al aumen-
to de la población en Rumania, el dictador Nicolae Ceausescu impuso una serie de
impuestos elevados a aquellas mujeres que tuvieran menos de 5 hijos, más allá que
contaran o no con los medios necesarios para criarlos y sostenerlos. Esto derivó en un
crecimiento exponencial de orfanatos para alojar a la enorme cantidad de niños que no

podían ser mantenidos por sus padres. El pico se alcanzó en la década de los ’80 en
los que cerca de 200.000 niños estaban en esa situación.
Si bien los niños estaban cuidados y alimentados, no recibían ningún tipo de estímulo,
ni afecto con decenas de cuidadores distintos. A partir de 1989 con la caída del gobier-
no, muchos niños de distintas edades fueron adoptados por personas de diversos paí-
ses, pero muchos de ellos permanecieron institucionalizados hasta su mayoría de edad.
El Proyecto de Intervención Temprana de Bucarest (BEIP) estudió y continúa estudian-
do las consecuencias de la institucionalización sobre estos niños, principalmente so-
bre la salud mental. Los estudios demostraron una menor actividad cerebral de estos
niños, en comparación con aquellos que nunca fueron institucionalizados, inversamente
proporcional al tiempo de permanencia y la edad en la que fueron adoptados. De igual
modo, se encontraron deficiencias cognitivas, menor coeficiente intelectual y una dis-
minución de las habilidades sociales. Recientemente, el BEIP ha avanzado con el estu-
dio de cambios en modificaciones epigenéticas en estos niños ya jóvenes y en algunos
casos adultos. Estudios sobre el perfil metilación del ADN en el genoma de muestras de
sangre, publicados en 2016, detectaron cambios en la metilación sobre muchos genes
involucrados en la respuesta al estrés y en las funciones de aprendizaje y memoria.
Nuevamente, y como en el caso anterior, esto no demuestra una causalidad, pero sí
establece una correlación entre la adversidad a la que fue sometido un individuo en un
período temprano de su vida y las consecuencias observadas sobre la salud mental, con
cambios en modificaciones epigenéticas que alteran la expresión de genes involucrados
en la funcionalidad de órganos y mecanismos cuyo mal funcionamiento puede explicar
esas consecuencias. Por otro lado, remarca la importancia de una intervención temprana,
en este caso la adopción, que produce una reversión de las modificaciones epigenéticas
que es acompañada por una atenuación de los trastornos sobre la salud mental.
Maltrato, pobreza y epigenética

Durante los últimos años se ha acumulado una gran cantidad de
evidencias que demuestran que los niños sometidos a maltrato
o que viven en condiciones de extrema pobreza presentan un
mayor riesgo para el desarrollo de desórdenes en la salud men-
tal como depresión, bipolaridad, estrés postraumático, abuso de
sustancias, alcohol y tabaco, así como también enfermedades
cardiovasculares, diabetes, colon irritable y asma entre otras.
Así mismo, se observó que el curso de los desórdenes psiquiátricos en los niños ex-
puestos a maltrato o pobreza es mucho más severo y más persistente. Aunque los dos
tipos de adversidad son diferentes, ambas se explican por los efectos del estrés sobre
el cerebro en desarrollo.
En el caso del maltrato, ya sea abuso o negligencia en el cuidado, este actúa como un
factor estresor proveniente de un ambiente relacional cercano patogénico, que involucra

muchas veces al núcleo familiar, que produce una cascada de eventos fisiológicos que
interfieren con el desarrollo adecuado del cerebro incrementando el riesgo de psicopa-
tologías en los individuos genéticamente más susceptibles.
En el caso de la pobreza o, como se denomina eufemísticamente bajo estatus social, la

inseguridad relacionada con la alimentación, amparo, seguridad de todo tipo y educa-
ción también incrementan el estrés al que es sometido el niño.
Mientras que las consecuencias clínicas del maltrato y la pobreza han sido caracteriza-
das, los mecanismos por medio de los cuales es afectada la salud mental y física aún
no han sido determinados.
En los últimos años varios trabajos realizados en niños maltratados y en adultos que
habían sufrido algún tipo de maltrato durante su infancia, demostraron variaciones en mo-
dificaciones epigenéticas en genes relacionados con la respuesta al estrés o identificados
como genes comprometidos en el mantenimiento de la salud mental. Así, se observó un
aumento en la metilación ADN en los genes que codifican para GR y para FKBP5, ambos
involucrados en el funcionamiento del eje HPA. El gen FKBP5 codifica para una proteína
que se une a GR bloqueando el mecanismo de retroalimentación negativa, mencionado
anteriormente. Además, fueron reportados cambios en la metilación del ADN en el gen
que codifica para el transportador de serotonina (SCL6a4), esencial para la recaptación
de la serotonina intersináptica, y en el gen de BDNF, una neurotrofina.
Más recientemente, se realizó un estudio sobre el perfil de metilación global en 96 niños

maltratados que habían sido separados de sus padres por abuso o negligencia y se lo
comparó con un número similar de niños demográficamente pareados. Se encontra-
ron 2.868 sitios en el genoma que presentaban una metilación diferencial entre ambos
grupos. Muchos de estos sitios de metilación diferencial se encontraron en genes, cuya
desregulación, está relacionada con la aparición de desórdenes metabólicos y con tras-
tornos en la salud mental.
Con respecto al efecto de la pobreza, un estudio realizado entre Gran Bretaña y Canadá
enroló 80 adultos que habían estado sometidos a condiciones de pobreza extrema du-
rante la infancia o bien de adultos y sus respectivos controles, demostró que los cam-
bios epigenéticos asociados a la pobreza eran mucho más profundos cuando la adver-
sidad ocurría durante la infancia. Se encontraron cambios en la metilación del ADN en
1.252 genes, muchos de ellos que codifican para señalización sináptica y neurotransmi-
sión entre otros.
Abuso de sustancias y epigenética

La adicción a las drogas puede ser vista como un ejemplo de plasticidad que lleva a
una mala adaptación de mecanismos neurales y que ocurre en individuos vulnerables
en respuesta al repetido consumo de drogas de abuso. Esta vulnerabilidad es determi-
nada por factores genéticos, si bien muy pocos genes causativos han sido identificados
al presente, y factores no genéticos que incluye la exposición a ciertas condiciones am-
bientales durante el desarrollo. Esta mala adaptación conduce a la aparición de trastor-
nos en el comportamiento que pueden persistir durante largos períodos de la vida del

consumidor. Las características de la adicción y la persistencia de los cambios compor-
tamentales sugieren un papel importante de los mecanismos epigenéticos que causan
cambios estables en la expresión génica, en particular en ciertas regiones del cerebro
involucradas en los sistemas de recompensa como la corteza prefrontal, el núcleo
accumbens y el área tegmental ventral. Aunque la investigación en el área se encuentra
en sus etapas iniciales, diversos estudios han demostrado alteración de modificaciones
epigenéticas en los adictos como los cambios en los niveles de acetilación de histonas,
en la metilación del ADN y en la síntesis de micro ARNs.
Transmisión intergeneracional de
los efectos ambientales
De acuerdo con la genética clásica, los rasgos y características individuales son here-
dados por la transferencia del genoma a través de la línea germinal.
Sin embargo, un gran número de evidencias desafían este

concepto, afirmando que esta herencia se produce además
por factores no genéticos, en particular a través de modifica-
ciones epigenéticas.
Estas marcas epigenéticas pueden ser propagadas entre generaciones a través de dos
rutas: una de ellas, independiente de la línea germinal, implica la transmisión compor-
tamental o social, mientras que la segunda involucra la transmisión por medio de la
línea germinal. La primera vía ha sido perfectamente demostrada en modelos animales,
mientras que la demostración de la segunda vía presenta importantes dificultades expe-
rimentales y está en discusión.
La transmisión social se produce fundamentalmente por la interacción entre los

padres o cuidadores sobre los hijos. En los mamíferos la perturbación del cuidado
materno en etapas tempranas tiene un impacto severo sobre el desarrollo cuyas con-
secuencias persisten en la adolescencia y la adultez. Como ya hemos visto, se asocia a
cambios epigenéticos, sobre todo en la metilación del ADN, sobre diversos genes que
codifican para moléculas que integran el eje HPA, lo que ha sido demostrado en ratas.
Como resultado, una buena interacción parental predispone a una mayor resiliencia al
estrés cuando las crías son adultas. Se observó que estas marcas epigenéticas y por lo
tanto la resiliencia al estrés es transmitida a las generaciones siguientes por reedición
del mismo tipo de cuidado, pero no por transmisión por la línea germinal. Este tipo de
transmisión implica que la programación epigenética puede ser revertida por la inter-
vención sobre las condiciones ambientales que rodean a las crías.
La transmisión a través de la línea germinal ha sido demostrada en modelos de
ratones y ratas, aunque es difícil separarla de los efectos de la transmisión social sobre

todo si desea ser estudiada la transmisión a través de la línea materna. Recientemente
se ha demostrado la transmisión de comportamientos y cambios fisiológicos derivados
del ambiente a través de la línea germinal paterna acompañado por cambios epigené-
ticos en el ADN de esperma como cambios en la metilación o, principalmente, a través
de los micro ARNs. Este último mecanismo parece ser el más prometedor debido a que
modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN o modificaciones en las histo-
nas deben sortear el borrado de la metilación que ocurre en el embrión y en las células
germinales primordiales (PGC) o el reemplazo de la mayoría de las histonas en el ADN
del esperma por las protaminas.
Más allá de las dificultades en la demostración de la transmisión de marcas epigenéti-
cas, recientes estudios en humanos han observado que marcas epigenéticas adquiridas
luego de la exposición a situaciones de adversidad y asociadas con trastornos en la
salud mental, son transmitidas a las siguientes generaciones que no han sido expuestas
a dicha adversidad, así como la asociación con trastornos similares. Un estudio reali-
zado en mujeres que habían sido sometidas a violencia de su pareja durante la preñez
demostró cambios en la metilación del ADN que estaban asociados a trastornos como
depresión y ansiedad. Cambios similares en la metilación del ADN fueron determinados
en sus hijos y nietos quienes también presentaban depresión y ansiedad respecto a
individuos demográficamente pareados pero cuyas madres y abuelas no habían estado
sometidas a condiciones de violencia familiar.
Resultados similares se obtuvieron en un estudio reciente realizado en sobrevivientes
del genocidio ocurrido en Ruanda durante la década del ’80, respecto a cambios en
la metilación del ADN en mujeres preñadas que fueron testigos o víctimas de violencia
asociados a trastornos en la salud mental. Los cambios en la metilación y una mayor
vulnerabilidad a desórdenes emocionales fueron observados en las siguientes dos ge-
neraciones.
Más recientemente, un estudio realizado con sobrevivientes del Holocausto y sus hijos,
que fueron gestados muchos años después de la permanencia de los padres en los
campos de concentración, demostró cambios en la metilación del ADN, en ambas
generaciones, en el gen FKBP5 que codifica, como ya mencionamos, una proteína
necesaria para el control del eje HPA y por lo tanto de la respuesta al estrés. Lo sobre-
vivientes del Holocausto y sus hijos presentaban niveles más elevados de cortisol en
saliva, sugiriendo una asociación entre la metilación del gen y la desregulación del eje
HPA. Ambas generaciones presentaban trastornos de depresión, bipolaridad y estrés
postraumático. Estos trabajos aportan evidencias sobre la transmisión intergeneracional
de modificaciones epigenéticas y, a través de ellas, de los efectos traumatizantes de la
exposición a ambientes adversos.
Modificaciones epigenéticas como

biomarcadores
La presencia de marcas epigenéticas aberrantes produce la desregulación de la ex-
presión génica y esto constituye la base de los estados de enfermedad ya sea física o
mental.

Por la tanto las marcas epigenéticas pueden ser usadas, y lo
están siendo cada vez más, como biomarcadores de enferme-
dades y de la vulnerabilidad o resiliencia a diversos desórde-
nes en la salud.
Un marcador epigenético puede definirse como cualquier marca epigenética o altera-

ción en algún mecanismo epigenético que:
1. puede ser medido en los fluidos del cuerpo o tejidos,
2. se asocia y define una enfermedad (detección),
3. revela información acerca de los factores ambientales en los que ha estado inmerso
el individuo,
4. predice alguna consecuencia de la enfermedad (pronóstico),
5. responde a una terapia o intervención (monitoreo o seguimiento),
6. puede predecir el riesgo a un futuro desarrollo de la enfermedad (riesgo) y
7. permite la conducción simultánea de la diagnosis y la terapia dirigida (teragnosis).
Los marcadores epigenéticos muestran ciertas ventajas por sobre los marcadores
genéticos como biomarcadores de enfermedad porque proveen información sobre la
función génica en un determinado tipo celular, y pueden incorporar información del
ambiente y el estilo de vida del paciente como la nutrición y el consumo de sustancias,
y pueden ser medidos con relativa facilidad con metodologías no invasivas en diversos
fluidos como: plasma, suero, saliva, semen, secreción vaginal, orina, entre otros.
Psicoterapia y epigenética: un diálogo emergente

En la actualidad hay un consenso cada vez mayor que la psicoterapia implica un tipo
específico de aprendizaje en el contexto de una relación emocional (es decir la relación
terapéutica) que también puede conducir a modificaciones epigenéticas de acuerdo
con las diferentes modalidades del tratamiento. El prestigioso neurocientífico Eric Kan-
del (1999) propuso que la psicoterapia es un tipo de aprendizaje dependiente de influen-
cias del ambiente, durante la cual su efecto neurobiológico está asociado a la expresión
de ciertos genes relacionados con la estructura y funcionamiento de conexiones sináp-
ticas en el cerebro. Desde este punto de vista, los cambios causados por el tratamiento
psicoterapéutico dependerían de modificaciones epigenéticas. Sin embargo, aunque
existe una cantidad significativa de evidencia con respecto a los efectos biológicos de
la psicoterapia, solo unos pocos estudios han examinado los mecanismos epigenéticos
subyacentes a este efecto.
Estos trabajos reportan que la psicoterapia induce cambios en marcas epigenéticas

sobre los genes BDNF, NR3C1, FKBP5, MAOA y GLUT1, relacionados con el sistema de

respuesta al estrés, neurotransmisión, neuroplasticidad y metabolismo cerebral y cuya
desregulación en su expresión está asociado a diversos trastornos en la salud mental
como estrés postraumático, ataques de pánico, depresión, ansiedad y desórdenes de
la personalidad.
Con la escasa información disponible hasta el momento, es difícil evaluar el impacto

clínico potencial del estudio de la epigenética y la psicoterapia; sin embargo, el análisis
de los cambios epigenéticos puede ayudar a identificar biomarcadores para mejorar el
diagnóstico, y también abrir futuras posibilidades de investigación sobre el mecanismo
de acción de los fármacos antidepresivos y la psicoterapia.
Epigenética social y la igualdad de

oportunidades
Como ya hemos mencionado, informes epidemiológicos han demostrado que el estado
socioeconómico, el maltrato, la malnutrición y otras adversidades ocurridas temprana-
mente tienen una asociación con los marcadores epigenéticos que predicen vulnerabili-
dad a diferentes enfermedades, revelando así los importantes efectos biológicos de las
desigualdades sociales.
Estos estudios van incrementando la comprensión acerca del modo en el que la salud
individual y por lo tanto las oportunidades de evolución personal a lo largo de la vida,
se ven afectados por eventos ocurridos, no sólo durante el propio desarrollo, sino por
eventos que han afectado a generaciones previas.
Este conocimiento ha determinado el desarrollo de una nueva área de estudio, denomi-
nada epigenética social que, además de profesionales de la biología, medicina y psico-
logía, involucra también economistas, sociólogos, educadores e interpela a las clases
políticas y a la sociedad en su conjunto.
Es así que ciertas características de los mecanismos y marcas epigenéticas determinan
su participación en el análisis de las inequidades sociales y sus efectos sobre la salud.
a. Programación temprana. Las modificaciones epigenéticas son establecidas en los
primeros años del desarrollo pre y postnatal y sus efectos pueden persistir durante
toda la vida.
b. Sensibilidad a las estructuras y políticas sociales. Los mecanismos epige-
néticos actúan como una interfase entre el genoma y las condiciones ambientales,
siendo estas últimas sensibles a las decisiones institucionales sobre la organización
social.
c. Transmisión transgeneracional. Hay fuertes evidencias en modelos animales y
estudios epidemiológicos que las marcas epigenéticas son transmitidas intergenera-
cionalmente, lo que implica que generaciones subsiguientes pueden acarrear anoma-
lías epigenéticas, aunque no hayan sido expuestas directamente a las condiciones de
adversidad.

Autoevaluación 1
Identifique verdadero o falso en los siguientes enunciados

1. El período prenatal, la infancia y la adolescencia son cruciales para modular el desa-
rrollo y programarlo en consecuencia a los diferentes estímulos recibidos de modo de
adaptarnos al ambiente en el que nos tocará vivir.
V F
2. Existe una estrecha relación entre la calidad de vida pre y postnatal con la salud física y mental de
un individuo en su vida adulta.
V F
3. En el núcleo de las células se encuentra la cromatina, una estructura compleja formada por ADN y
proteínas denominadas histonas.
V F
4. La cromatina se encuentra en un equilibrio dinámico entre una forma altamente condensada, la

heterocromatina, que mantiene reprimida (silenciada) la expresión de los genes y una estructura más
relajada, la eucromatina que es permisible para la expresión génica.
V F
5. El desplazamiento hacia la heterocromatina o hacia la eucromatina está regulado principalmente por

los mecanismos genéticos.
V F
6. Los mecanismos epigenéticos permiten explicar cómo el ambiente promueve cambios en la expresión
de los genes y la síntesis de moléculas funcionales programando la función de los diferentes órganos
e incrementando la vulnerabilidad o la resistencia a las enfermedades durante toda la vida.
V F
7. Las experiencias tempranas tienen un fuerte impacto sobre la arquitectura del organismo en su
conjunto y sobre el cerebro en particular, por lo que el período prenatal, la niñez y la adolescencia
constituyen etapas tanto de oportunidad, como de vulnerabilidad para el desarrollo.
V F
8. El sistema de respuesta al estrés se desarrolla fundamentalmente en la adolescencia.

V F
22 Ejercicio de Autoevaluación N º 1
1 Autoevaluación
9. Las modificaciones epigenéticas, producto de la interacción del individuo con el ambiente, son per-
sistentes e irreversibles.
V F
10. Existe evidencia que permite establecer correlaciones muy estrechas entre la DOHaD y la epigenética.
V F
Responda las siguientes consignas

1. Defina plasticidad.
...............................................................................................................
...............................................................................................................
2. Mencione los principales factores ambientales que pueden favorecer u obstaculizar el desarrollo.
...............................................................................................................
...............................................................................................................
3. Menciones cuáles son los mecanismos epigenéticos.
...............................................................................................................
...............................................................................................................
Ejercicio de Autoevaluación N º 1 23
Autoevaluación 1
Analice y resuelva las siguientes situaciones

1. Joaquín de tres años, ha residido en un Hogar desde los 11 meses de edad,
ya que sus padres, inmigrantes de Rumania, fallecieron en un accidente en la vía
pública; ante la ausencia de otros familiares del niño, y luego de la intervención del
Estado, Joaquín ha permanecido en este Hogar a la espera de su adopción.
Actualmente se observa que Joaquín establece pobre contacto ocular con sus cuidado-
res, no responde a su nombre, disfruta jugar en soledad y raramente solicita ayuda para satisfacer
sus necesidades. No interactúa con los niños de su edad y se observa una actitud de retraimiento
permanente.
1) ¿Cuáles son los condicionantes que pudieron haber influido en el trastorno del desarrollo y la conduc-
ta de este niño?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
2) ¿Cuáles son los cambios epigenéticos que podrían evidenciarse en este paciente?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
3) ¿Existe alguna posibilidad de reversión de estas modificaciones epigenéticas?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
2. El síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS) es una enfermedad causante de retardo mental. Los

pacientes presentan una cantidad de rasgos fisiológicos que son característicos del RSTS. Entre
otros síntomas, presentan recurrentes infecciones respiratorias y bronquiales y, en general, poseen
un coeficiente intelectual entre medio y bajo. Pertenece al grupo de los síndromes que resultan en
“desórdenes en la estructura de la cromatina”.
Fuertes evidencias sugieren que este síndrome es causado por una mutación en el gen que codifica
para la proteína CREBBP. Esta proteína tiene actividad enzimática de histona acetiltransferasa, es
decir acetila las histonas de la cromatina y la mutación característica del RSTS anula dicha actividad
enzimática.
24 Ejercicio de Autoevaluación N º 1
1 Autoevaluación
1. ¿Qué consecuencias sobre la estructura global de la cromatina tiene la mutación en el gen CREBBP?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
2. ¿Se desprende de su respuesta el motivo por el cual se denominan síndromes que afectan la estruc-
tura de la cromatina?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
3. ¿Puede sugerir una hipótesis general acerca de qué efectos sobre la expresión génica resulta de la
mutación presente en RSTS?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
4. ¿El RSTS puede incluirse dentro del grupo de entidades asociadas a mecanismos epigenéticos?
...............................................................................................................
...............................................................................................................
Ejercicio de Autoevaluación N º 1 25
Conclusiones
Comprender cómo las adversidades tempranas pueden dar lugar a “memorias epige-
néticas” duraderas confiriendo un mayor riesgo a la adquisición de desórdenes físicos y
mentales se ha constituido en un área emergente de diversas disciplinas.
El hecho de que estas marcas epigenéticas puedan ser revertidas por intervenciones
sociales como estímulos ambientales, mejoras de las condiciones de vida, o farmaco-
lógicas o psicológicas, compromete aún más la presencia de los organismos involucra-
dos en el diseño de políticas de salud pública e inclusión social.
Lecturas Recomendadas
• Buschdorf, JP and Meaney, MJ (2015). Epigenetics/Programming in the HPA Axis. Compr. Physiol. 6,
87–110.
• Eriksson, J.G. (2016). Developmental Origins of Health and Disease - from a small body size at birth to
epigenetics. Ann. Med. 3890, 1–12.
• Jiménez, J.P., Botto, A., Herrera, L., Leighton, C., Rossi, J.L., Quevedo, Y., Silva, J.R., Martínez, F.,
Assar, R., Salazar, L.A., et al. (2018). Psychotherapy and genetic neuroscience: An emerging dialog.
Front. Genet. 9, 1–19.
• Mcewen, B.S., Bowles, N.P., Gray, J.D., Hill, M.N., Hunter, R.G., Karatsoreos, I.N., and Nasca, C.
(2015).Mechanisms of stress in the brain. 18, 1353-1363.
• McGowan, O. Patrick; Sasaki, Aya; D’Alessio, Ana; Cymov, Sergit; Labonte, Benoit; Szyf, Moshe;
Turecki, Gustavo; Meaney, J.M. (2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human
brain associates with childhood abuse. Nat. Neurosci. 12, 342–348.
• Murgatroyd, C., and Spengler, D. (2011). Epigenetics of early child development. Front. Psychiatry 2, 16.
• Weaver, I.C.G., Cervoni, N., Champagne, F. a, D’Alessio, A.C., Sharma, S., Seckl, J.R., Dymov, S.,
Szyf, M., and Meaney, M.J. (2004). Epigenetic programming by maternal behavior. Nat. Neurosci. 7,
847–854.
Videos
https://www.youtube.com/watch?v=JTBg6hqeuTg
https://www.youtube.com/watch?v=5dhcpU-de8w
https://vimeo.com/194100218
https://www.youtube.com/watch?v=6dIeDepac-U
https://www.ted.com/talks/moshe_szyf_how_early_life_experience_is_written_into_dna?language=es

1 Clave de Respuestas
Identifique verdadero o falso en los siguientes enunciados

1. Verdadero.
2. Verdadero.
3. Verdadero.
4. Verdadero.
5. Falso. El desplazamiento en ambas direcciones de este equilibrio está regulado principalmente por los
mecanismos epigenéticos.
6. Verdadero.
7. Verdadero.
8. Falso. El sistema de respuesta al estrés se desarrolla fundamentalmente en la etapa perinatal y en la
primera infancia.
9. Falso. Las modificaciones epigenéticas, si bien pueden ser persistentes, son potencialmente rever-
sibles. Este concepto es clave para entender su relación con manifestaciones patológicas y también
con la posibilidad de intervenciones que reviertan dichas patologías si se actúa tempranamente en la
atenuación de las causas y las consecuencias.
10. Verdadero.
Responda las siguientes consignas

1. Pasticidad: es la habilidad de un organismo para adaptarse al medio externo, definida como la capaci-
dad del genotipo (los genes) para producir diferentes fenotipos en respuesta a las diferentes condicio-
nes del ambiente. El período de máxima plasticidad se ubica durante el desarrollo temprano, desde la
concepción hasta la adolescencia.
2. Un ambiente que promueva el crecimiento, con una nutrición adecuada y pleno de estímulos cogni-
tivos y emocionales, va dando forma al cerebro en desarrollo para lograr una estructura altamente
integrada y capaz de desarrollar múltiples y complejas funciones. Por el contrario, un ambiente
adverso, con pobres condiciones nutricionales y escasas o nulas interacciones sensoriales y sociales,
resulta en un cerebro en riesgo incrementando las probabilidades de dificultades posteriores.
Las experiencias adversas en la niñez tales como el desapego materno, la negligencia en el cuidado
parental, la pobreza extrema, la violencia y el maltrato son fuentes de estrés tóxico y tienen un efecto
acumulativo e irreversible a menos que se actúe tempranamente en la atenuación de las causas y sus
consecuencias.
3. Los mecanismos epigenéticos consisten en modificaciones químicas que ocurren sobre el ADN y las
histonas como también la regulación causada por los ARN no codificantes (ARNnc). Las modificacio-
nes sobre el ADN son la metilación y la hidroximetilación, mientras que son múltiples las modificacio-
nes que pueden modificar las histonas como la acetilación, la metilación, la fosforilación, entre otras.
Clave de Respuestas N º 1 27
Clave de Respuestas 1
Por su parte, los ARNnc actúan regulando la expresión génica actuando sobre los ARNm. Las enzimas
que llevan a cabo estas modificaciones sobre el ADN o sobre las histonas y la síntesis de los ARNnc
están regulados por factores genéticos y señales ambientales.
Analice y resuelva las siguientes situaciones

Joaquín
1. Las experiencias tempranas de la vida y de modo particular la interacción madre-hijo son uno de los
aspectos comprobados como factores de riesgo y condicionantes que pueden dar lugar a retrasos y
trastornos del desarrollo. Estas experiencias tempranas programan el desarrollo del individuo median-
te la regulación de la expresión de genes involucrados en la respuesta al estrés y diversos caminos
metabólicos con el objetivo de adaptarlo al ambiente que lo rodea. Esta regulación de la expresión
génica se produce principalmente a través de los mecanismos epigenéticos.
2. Es probable que el paciente presente cambios en la metilación del DNA en ciertas moléculas que
modulan el mecanismo de retroalimentación negativa de la vía HPA que regula la respuesta al estrés.
Dado que la metilación del DNA es generalmente una modificación epigenética que regula negativa-
mente la expresión de genes, esto conduciría a una disminución del control del eje HPA y a un funcio-
namiento exacerbado de dicho eje.
3. En modelos animales se ha demostrado que esto cambios epigenéticos producto de la exposición del
individuo a adversidades en etapas tempranas, pueden ser revertidas por estimulaciones sociales y
sensoriales. Del mismo modo, hay evidencias en humanos que la pronta adopción o pasaje a hogares
de tránsito de los niños, las niñas y los adolescentes institucionalizados y su integración a ambientes
estimulantes y afectuosos, revierten muchas de las características observadas en niños instituciona-
lizados por largo tiempo. Esta reversión se ha visto que correlaciona con cambios en la metilación de
DNA en genes regulatorios de la vía HPA medidos en saliva o sangre de los menores.
Síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS)

1. El individuo con el gen mutado expresará una proteína CREBBP con una actividad de histona acetil-
transferasa disminuida o nula. Esto redundará en una disminución de la acetilación global de histonas.
2. La acetilación promueve una estructura abierta de la cromatina. La disminución en la acetilación
conducirá, por lo tanto, a una estructura de la cromatina más cerrada. Esto explica porque este tipo
de entidad se agrupa en “síndromes que modifican la estructura de la cromatina”.
3. Una estructura de la cromatina más cerrada representa una estructura menos accesible para la ex-
presión de los genes, es decir que se promoverá una represión de la transcripción. Aquellos genes que
se encuentren en las regiones de la cromatina más cerradas tendrán una menor expresión, pudiendo
conducir esto a una desregulación generalizada durante el desarrollo y a manifestación de una sinto-
matología muy variada.
4. Si. La mutación del gen CREBBP presente en el RSTS con la consiguiente alteración en la acetilación
de histonas es uno de los mecanismos epigenéticos relacionados al desarrollo de esta enfermedad.
28 Clave de Respuestas N º 1

Epigenética

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Epigenética

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1 Capítulo

Dr. Eduardo Tomás Cánepa

Transferencia de la información genética

El organismo bajo estrés. Eje HPA

Salud y enfermedad con origen en el desarrollo

Epigenética social y la igualdad de oportunidades

2 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

Los genes y el ambiente

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 3

Paradójicamente, fue la finalización del Proyecto Genoma Humano en el 2001 y los

Esta nueva visión postgenómica postula claramente que no hay

El ambiente como condicionante del desarrollo

4 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

El impacto de estas experiencias tempranas es excepcional-

Un ambiente que promueva el crecimiento, con una nutrición adecuada y pleno de

Para hacer frente a la adversidad

Este sistema de respuesta al estrés se desarrolla fundamen-

Mientras que experiencias estresantes moderadas y de corta duración pueden ser

Las experiencias adversas en la niñez tales como el desapego materno, la negligencia

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 5

Un cerebro saludable no es solo importante para un procesamiento efectivo de los

Epigenética: la interfase entre el

El ADN es la molécula donde almacenamos la información genética. Esta información

6 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

El desplazamiento en ambas direcciones de este equilibrio está

Para comprender el concepto de epigenética es importante encontrar una respuesta a

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 7

La regulación de la expresión génica a través de mecanismos

En otras palabras, podemos decir que los mecanismos epigenéticos constituyen la

8 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

Los mecanismos epigenéticos causan cambios persistentes en el modo en que el geno-

• Metilación e hidroximetilación del ADN

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 9

La hidroximetilación del ADN (5hmC) fue descubierta más recientemente y consiste en

• Modificaciones sobre las histonas

10 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

En otras palabras, el individuo percibe directa o indirectamen-

La variación en la calidad y cantidad de cuidado materno, la separación de la madre, el

Condiciones similares a las que inducen cambios en los mecanismos epigenéticos y

Dificultades de realizar estudios en humanos y el uso de modelos animales. Ade-

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 11

Cuidado materno como un modelo de plasticidad

Consecuencias sobre las crías. Como resultado de esta diferencia en el cuidado

12 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

Estos resultados confirmaron que es el cuidado materno LC el que causa la metilación,

Finalmente, y no menos importante, estos cambios epigenéti-

Por supuesto, la adopción de LC por HC además de disminuir la metilación del ADN,

Trauma durante la infancia y el eje HPA

Recurriendo a un banco de cerebros en Canadá, tomaron muestras de hipocampo de

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 13

Salud y enfermedad con origen en

El descubrimiento de los mecanismos epigenéticos permite

Algunos casos de “experimentos naturales”, denominados así porque proviene de ad-

14 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

Institucionalización y epigenética: los niños de

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 15

Maltrato, pobreza y epigenética

16 Eduardo Tomás Cánepa • Epigenética

En el caso de la pobreza o, como se denomina eufemísticamente bajo estatus social, la

Más recientemente, se realizó un estudio sobre el perfil de metilación global en 96 niños

Abuso de sustancias y epigenética

PRONAP 2019 • Módulo 1 • Capítulo 1 17

Sin embargo, un gran número de evidencias desafían este

La transmisión social se produce fundamentalmente por la interacción entre los