GENES.

MEDIO AMBIENTE Y CEREBRO

HUMANO
Francisco Mora
Catedrático de Fisiología Humana de la Universidad Complutense de Madrid.

Gerald Edelman señalaba “Toda persona es única en la

historia. No hay nadie como usted ni como yo en todo el
mundo. Solo las máquinas pueden ser iguales entre sí. Edel-
man se refería a la configuración genuina y diferente de cada
cerebro humano, producto único de la interacción genes-
medio ambiente. Este aserto se puede llevar más lejos al se-
ñalar que desde que apareció el cerebro sobre la tierra, hace
de esto unos 500 millones de años, ningún cerebro de nin-
gún ser vivo es idéntico. La construcción genuina del cere-
bro en relación a la interacción constante con el medio am-
biente hace que cada ser humano tenga un destino abierto,
indeterminado”.

James Watson por su parte dijo “Estábamos acostumbra-

dos a pensar que nuestro destino estaba escrito en las es-
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trellas. Ahora ya sabemos, en gran medida, que nuestro des-

tino está escrito en nuestros propios genes” (J.D. Watson,
quoted in TIME Magazine, 20 Marzo, 1989).

Edelman acertó y Watson estaba equivocado. El destino

del ser humano sigue siendo incierto. No está escrito en nin-
guna parte y desde luego no en los genes. Los genes en-
cierran los códigos que dictan el destino, si, de la construc-
ción anatómica de nuestro organismo y con ello de nosotros,
los seres humanos, como especie (del genoma humano sólo
sale determinísticamente un ser humano, sea éste con o sin
defectos). Pero no, de ninguna manera, los genes son de-
positarios de nuestro destino como individuos. Ni en la salud
ni en la enfermedad. Ni en quienes vamos a ser como per-
sonas ni en que enfermedades vamos a padecer. Muy poco
hay escrito en nuestro genoma que determine “fatídicamen-
te”, “determinísticamente”, nuestras apetencias y nuestros
gustos, nuestro “sabor” por las alegrías y tristezas del
mundo, ni nuestra mirada “larga” más allá de nuestra exis-
tencia. Ello se debe a que nuestro cerebro construido a las
órdenes de nuestro genoma, lo hace de una manera o de
otra en función a la argamasa que en esa construcción pro-
porciona el medio ambiente, físico, químico, familiar y social
que rodea al individuo.

El genoma humano contiene unos 30.000 genes y ello

da lugar a la producción de unas 300.000 proteinas (el pro-
teoma). La secuencia de DNA es prácticamente idéntica para
todos los seres humanos. Solo difiere en aproximadamente
un 0.1%. Pero esto quiere decir bien poco. Cada ser huma-
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no se hace de forma diferente en función al medio ambien-

te en que vive. El cerebro es un sistema muy versátil y plás-
tico. Con el mismo genoma, según el medio ambiente, se
forman cerebros diferentes y por tanto individuos diferentes.

El concepto original de GEN ha ido cambiando desde

aquella concepción original dada por Mendel (“el gen es la
unidad de la herencia”). Hoy, a esa concepción, se le han
añadido otros conceptos que lo complementan y matizan.
Entre estos conceptos añadidos se encuentra la idea, por
ejemplo, de que los genes no son absolutamente específi-
cos de los organismos de cada especie. “Los genes que fa-
brican el organismo de la mosca de la fruta se ha visto que
tienen sus equivalentes precisos (homólogos) en el ratón y
el humano, todos ellos heredados de un predecesor común
llamado ‘roundish flatworm’ que vivió hace 600 millones de
años. Tan similares son que la versión humana de uno de
estos genes puede sustituir al gen equivalente de la mosca
durante su desarrollo” (Ridley 2003).

Los genes no son independientes como las cuentas de

un rosario. “Tanto en términos mendelianos como bioquími-
cos los genes son sólo parcialmente entidades determinadas
de los genomas” (Rose 1998). Es por esto por lo que se
habla del genoma como un fluido. Cómo, cuando y en qué
grado se expresa un gen (es decir, como su secuencia es
traducida en una proteína funcional), depende de las seña-
les de la célula en que vive. “En tanto que la célula misma,
en un determinado momento, está recibiendo señales y res-
pondiendo a señales (proteinas), no solo de un gen, sino de
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muchos otros genes que son simultáneamente encendidos o

apagados, la expresión de un determinado gen es influen-
ciada por lo que está sucediendo en la totalidad del resto
del genoma” (Rose 1998). Hay genes muy versátiles que
participan en funciones diferentes durante el desarrollo de un
organismo. Es el caso de un gen llamado Sonic Hedgehog
que puede participar tanto en el desarrollo de los miembros
de un organismo como en la diferenciación neuronal del sis-
tema nervioso central. Ello nos lleva a la idea de que hoy no
se puede propiamente hablar de “un gen para...algo” dando
que “muchos genes tienen o pueden participar en tareas
múltiples”.

La idea actual es que muchos activadores (proteinas)

pueden encender y/o apagar genes y todo ello además in-
fluir en el funcionamiento de otros genes. El resultado de
todo cuanto acabamos de señalar en los puntos 4, 5 y 6
es que un mismo gen puede ser utilizado en especies dife-
rentes o en partes diferentes del desarrollo del organismo
para producir efectos completamente diferentes dependien-
do de cuales otros genes puedan estar actuando en ese
momento.

La expresión de muchos genes es modificada a varios ni-

veles, desde la propia interacción de genes que acabamos
de señalar hasta la influencia del medio ambiente celular, el
medio ambiente extracelular, y en el caso de organismos
multicelulares, del medio ambiente fuera del organismo. Todo
ello lleva a la idea general y final de que la expresión feno-
típica de cualquier gen puede variar en un amplio rango, de-
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pendiendo del medio ambiente en el que se expresa. De ahí

que se hable hoy en día de que nuestro genoma no posee
mensajes “deterministas” sino realmente “tendencias gené-
ticas” “predisposiciones” o “inclinaciones”. Lo que determi-
na finalmente la expresión de un gen es, pues, el juego gen-
medio ambiente y que la relación gen o genes-medio am-
biente son en realidad una unidad funcional. “Es apropiado
reconocer, como lo hizo Dobzhansky que genes y medio am-
biente son dialécticamente interdependientes a través de
toda la vida del individuo”(Rose 1998).

El cerebro humano crece en un proceso de intercambio

constante con el medio ambiente. Tras la concepción y la
correspondiente diferenciación de las células con la produc-
ción de neuronas en el sistema nervioso central, éstas, las
neuronas, emigran hacia sus lugares de destino en el futu-
ro cerebro. En esa emigración alcanzan su destino muchas
más de las que van a conformar los circuitos finales de la
corteza cerebral. Dos procesos diferentes ocurren durante
esta conformación de circuitos. Uno es la muerte de neuro-
nas y otro el reajuste de las sinapsis. En ese proceso hay
dos picos máximos de muerte neuronal (apoptótica) uno que
ocurre entre los 7-12 años (Infancia Media y Alta y Puber-
tad) y otro entre los 14-18 años (adolescencia). Aproxima-
damente el 50% de las neuronas mueren antes del proceso
final de maduración. Este proceso se sigue de un segundo
proceso posterior que es el patrón de crecimiento y pérdida
de sinapsis por las diferentes áreas del cerebro ajustándose
estos cambios, de nuevo, a la interacción del individuo con
el medio ambiente.
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Los seres humanos, tanto en su individualidad “sana”

como en sus “enfermedades”, son cada uno el producto de
su genoma, único, y el conjunto, también único, de expe-
riencias. Ambos necesitan ser igualmente conocidos y estu-
diados. De ahí que al igual que la biología molecular está
dando un sobrehumano impulso al entendimiento del GE-
NOMA Y EL PROTEOMA debe dedicarse un esfuerzo similar
al estudio, en términos científicos, del AMBIOMA (“AMBIOMA
(ambiom), (del latin ambiens-ambientis), conjunto de ele-
mentos no genéticos, cambiantes, que rodean al individuo y
que junto con el genoma conforman el desarrollo y cons-
trucción del ser humano o pueden determinar la aparición
de una enfermedad.”) (Mora y Sanguinetti 2004). El AM-
BIOMA constituirá, o lo está constituyendo ya, una nueva
área de conocimiento poderosa que nos llevará a UNA ME-
DICINA REVOLUCIONARIA QUE SERA MÁS VERDADERAMEN-
TE PREDICTIVA.

Durante toda la vida el ser humano está sometido a un

constante proceso de aprendizaje y memoria. El dictado del
Oráculo de Delfos “CONÓCETE A TI MISMO”, bien pudiera hoy
cambiarse, a la luz de las neurociencias actuales, por aquel
otro de “HAZTE A TI MISMO”. Hoy sabemos que el cerebro
del sujeto adulto cambia constantemente en un proceso en
el que unas sinapsis se refuerzan y otras se debilitan. En el
proceso de aprendizaje y memoria, además, los estímulos y
las asociaciones activan vías cerebrales y liberan neuro-
transmisores. Estos neurotransmisores promueven la activa-
ción de genes tempranos y luego de otros genes que dan
lugar finalmente a la síntesis de proteínas (receptores y otros
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componentes de la membrana de las neuronas) que se de-

positan en las terminales neuronales, cambiando así la mor-
fología del sistema y con ello su funcionamiento. Esto nos
indica que el trinomio bioquímica-morfología-fisiología del ce-
rebro es un único proceso ininterrumpido en el tiempo.
Aprender, memorizar y olvidar significa precisamente eso,
cambiar constantemente el cerebro.

Todo ello no quiere decir que el cerebro pueda hacer todo

y en cada momento de la vida del individuo. En el desarro-
llo del cerebro, junto a esa capacidad general “plástica” de
aprender y memorizar, hay periodos críticos o “ventanas plás-
ticas”, pasados los cuales si el individuo no ha tenido la re-
lación correspondiente con su entorno difícilmente volverá a
desarrollar ciertas capacidades.

En lo sensorial una deprivación temprana de visión impi-

de el desarrollo normal de este sentido para el resto de la
vida del individuo. Hay experimentos hechos en gatos y pri-
mates que demuestran que esto es así. Por ejemplo, los es-
tudios de Hubel y Wiesel sobre desarrollo visual en estas dos
especies de animales utilizando registro de la actividad neu-
ronal unitaria del área visual cortical 17 de Brodman fueron
conclusivos en este respecto. Estos autores suturaron los
párpados de un ojo de un animal recién nacido durante 6
meses. Al final de este periodo abrieron de nuevo los pár-
pados de ese ojo y comprobaron que las respuestas de las
neuronas ganglionares de la retina y las del ganglio genicu-
lado lateral correspondiente eran normales. Sin embargo no
era así en las neuronas de la corteza visual cuando los es-
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tímulos se aplicaron a ese ojo. El problema es que no se

desarrollan propiamente las columnas de dominancia ocular,
siendo muy grandes las que reciben información del ojo sano
y muy pequeñas las que reciben información del ojo que ha
sido tapado desde el nacimiento. Estos efectos de la depri-
vación de visión temprana son irreversibles. Sin embargo este
mismo periodo de seis meses sin visión de un ojo en el adul-
to no tiene ningún efecto sobre la visión. En los niños recién
nacidos es tan critico el periodo de los primeros meses tras
el nacimiento que hasta la deprivación de visión de una se-
mana puede tener efectos desastrosos para la futura visión
del niño.

En lo social la deprivación temprana de afecto y relación

humana produce efectos igualmente desastrosos para el fu-
turo desarrollo del individuo. Los estudios del matrimonio
Harlow son ilustrativos al respecto. Harry y Margaret Harlow
(1960) estudiaron monos rhesus recién nacidos separados
de sus madres durante 6 meses a un año y comprobaron
que los monos desarrollan conductas aberrantes como, por
ejemplo, estar siempre en un rincón de la jaula arrollados
sobre si mismos y retorciérdonse constantemente. Cuando
fueron puestos en una jaula en compañía de otros monos
no mostraron ninguna interacción social (lucha o competen-
cia), ni juego, ni interés sexual alguno.

El habla es otro fenómeno igualmente dramático en cuan-

to a su aprendizaje. Si un niño no ha oído hablar nunca a
sus semejantes antes de los 7-8 años nunca después podrá
hablar o desde luego lo hará con muchas dificultades. En de-
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finitiva pues, hay periodos del desarrollo en los que depen-

diendo de las funciones de que se trate pueden quedar éstas
impedidas para siempre si la información ambiental no mol-
dea el cerebro de modo adecuado.

Nuestros conocimientos en Neurociencias avanzan como

si constantemente estuviéramos abriendo una caja de sor-
presas. Así ocurre con nuestros conocimientos recientes
acerca de la producción o división de nuevas neuronas en el
sistema nervioso central. Decía Cajal que en el cerebro “todo
puede morir, nada puede ser regenerado”. Y hoy sabemos
que esto no es así y que las neuronas del hipocampo pue-
den regenerarse hasta edades avanzadas. Es más, trabajos
publicados en este mismo año muestran que el crecimiento
de nuevas neuronas en ratones clonados, depende fuerte-
mente del aprendizaje y de su interacción con un medio am-
biente rico. Ratones adultos que viven en condiciones ópti-
mas (juego, ruedas, exploración) desarrollan hasta un 60 %
más de células granulosas en la circunvolución dentada del
hipocampo del ratón adulto. “El bienestar potenció la neu-
rogénesis y el aprendizaje incluso en ratones muy viejos, cuya
producción basal de neuronas está muy por debajo de la tasa
juvenil (Kemperman y Gage 1999, Gould et al. 1999).

¿Y qué decir de las enfermedades así llamadas neurode-

generativas y mentales? Hay multitud de estudios en geme-
los monocigóticos (mismo genoma) que muestran la discor-
dancia en cuanto a padecer enfermedades como la Enfer-
medad de Parkinson, Esquizofrenia o psicosis maníaco-de-
presiva. Es decir, un gemelo padece la enfermedad y otro no.
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Hay dos posibles respuestas a este fenómeno: o bien hay

un defecto genético que en un ambiente determinado, pero
no en otro, permite su expresión y la aparición de la enfer-
medad o que estas enfermedades son causadas entera-
mente por el medio ambiente (Mora 1999).

Quizá en donde más claramente se expresa este juego

genes-medio ambiente es en aquellas enfermedades que
llamamos mentales. Quizá por la propia esencia de eso que
llamamos mente. Precisamente los procesos mentales son
la expresión constante de ese juego interactivo (tiempo) entre
cerebro y mundo externo (Mora 1999). La esquizofrenia es
una enfermedad en la que es más difícil, si no imposible,
desvelar la compleja interacción entre herencia y medio am-
biente. Hasta hace muy poco se ha mantenido firmemente
que la esquizofrenia era una enfermedad genética y por tanto
hereditaria. Sin embargo, estudios en gemelos univitelinos
(monocigóticos) y su descendencia han cambiado esta pers-
pectiva. En gemelos monocigóticos se ha mostrado una dis-
cordancia en esquizofrenia del 60-70 % lo que claramente
habla de factores ambientales. De igual modo hijos de
ambos padres esquizofrénicos han mostrado que el 60-70 %
de la descendencia no es esquizofrénica (Kringlen, E., Cra-
mer 1989). En una muestra nacional completa de gemelos
univitelinos que fueron hospitalizados por psicosis esquizo-
frénica en Noruega se estudió en la descendencia tanto de
los gemelos psicóticos como la de los no psicóticos la inci-
dencia de Esquizofrenia. No hubo ninguna diferencia signifi-
cativa (Gotterman y Betelsen 1989).
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Quizás lo más interesante de todo ello es que los geme-

los univitelinos, aun cuando comparten el mismo genoma po-
seen cerebros anatómicamente diferentes (Andreasen) y que
entre gemelos univitelinos esquizofrénicos y no esquizofréni-
cos estas diferencias parecen mucho más claras. Diferencias
cuantitativas significativas fueron encontradas en el mayor ta-
maño de los ventrículos laterales y el tercer ventrículo, en el
lóbulo temporal, en ambos hipocampos (derecho e izquier-
do) (menor tamaño) y en el volumen total de sustancia gris
en el lóbulo temporal izquierdo (Suddath et al. 1990).

Todo ello nos lleva a la idea, primero, que el medio am-

biente es un imprescindible determinante del desarrollo del
cerebro. Segundo, que este desarrollo tienen ventanas plás-
ticas críticas; tercero, que esta plasticidad o cambio de la
forma del cerebro existe toda la vida y se produce con la ex-
periencia. Cuarto, que el medio ambiente es un poderoso de-
terminante en la aparición de las enfermedades del cerebro.

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Nota del autor: Agradezco a la doctora Ana Mª Sanguinetti del Hospital Car-
los III de Madrid la revisión y crítica de este manuscrito.