Homeostasis e inflamación tisular

INTRODUCCIÓN
La homeostasis y la inflamación se describen convencionalmente como estados opuestos de sistemas biológicos que se
asocian típicamente con la salud y la enfermedad, respectivamente. Esta comprensión tiene profundas raíces históricas que
se remontan a un debate entre Rudolf Virchow y Elie Metchnikoff, dos figuras fundadoras en el estudio de la
inflamación. Virchow vio la inflamación como un fenómeno patológico, dando lugar a la perspectiva que prevalece hasta el
día de hoy. Metchnikoff, por otro lado, tuvo la idea de que los cambios vasculares responsables de los signos cardinales de
la inflamación no eran un accidente patológico de la biología, sino que fueron inducidos a propósito, con el fin de llevar los
fagocitos al sitio de la infección (1). Además, Metchnikoff concibió un espectro de estados biológicos, desde la homeostasis
hasta la inflamación fisiológica y, solo en el extremo, la inflamación patológica y la inmunidad (2). Para referirse a la
homeostasis, Metchnikoff utilizó el término equilibrio armonía-desarmonía; El término homeostasis no se acuñó hasta
décadas más tarde, en 1929, cuando Walter Cannon publicó su artículo fundamental definiendo la homeostasis y sus
mecanismos (3). Sin embargo, las ideas de Metchnikoff, que identificaron un espectro desde la homeostasis hasta la
inflamación, no ganaron mucha tracción. (Quizás su desacuerdo sobre este tema con la autoridad innegable de Virchow no
ayudó.) Una consecuencia desafortunada fue que durante el siglo siguiente la inflamación se estudió principalmente en el
contexto de la patología, en gran parte desconectada de la fisiología.
El concepto de homeostasis juega un papel central en nuestra comprensión de la fisiología de los mamíferos. Muchos
aspectos de la homeostasis sistémica ahora se comprenden con gran detalle. El panorama es mucho menos claro cuando
se trata de la homeostasis a nivel tisular, donde la falta de definiciones formales ha llevado a la ambigüedad y ha oscurecido
importantes mecanismos biológicos. Este problema se ve amplificado por el conocimiento ampliamente descriptivo de la
organización de los tejidos. En esta revisión, discutimos una perspectiva funcional sobre la organización de los tejidos y su
relación con la homeostasis y la inflamación de los tejidos. Con base en ese marco, revisamos la idea de Metchnikoff de un
espectro de homeostasis-inflamación y discutimos la jerarquía de niveles celulares, tisulares y orgánicos de homeostasis e
inflamación.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA ORGANIZACIÓN DE LOS TEJIDOS
A primera vista, los tejidos de los mamíferos parecen muy diferentes entre sí. La piel, los pulmones, el hígado y los huesos
tienen una anatomía macroscópica, una composición celular y una organización distintas. Sin embargo, cada uno de estos
tejidos está organizado de acuerdo con los mismos principios. Podemos entender esta organización fundamental
considerando el diseño primordial de los tejidos multicelulares. Los primeros tejidos de metazoos, como los de los ancestros
comunes de los humanos, Ctenophora y Cnidaria, estaban formados por células epiteliales y mesenquimales. La capa de
células epiteliales creó una barrera que separaba el ambiente interno del organismo del ambiente externo, con el fin de
defenderse de las amenazas externas y mantener la homeostasis interna. Esta fue la función principal de estos tejidos
primordiales. Las células mesenquimales proporcionaron al tejido integridad estructural y organización, mediante la
producción de matriz extracelular (MEC) y señales solubles a las células epiteliales. Estas eran funciones de apoyo que
permitían a las células epiteliales realizar la función de barrera primaria (4-6). Esta unidad primordial de tejido epitelio-
mesenquimatoso ilustra un principio de diseño importante que se conserva en los organismos multicelulares modernos: las
células dentro de un tejido dado se dividen en dos categorías funcionales, ( a ) células primarias, responsables de realizar la
función primaria del tejido, y ( b ) células de apoyo, responsables de realizar funciones de apoyo, que facilitan el desempeño
de la función primaria.
A medida que aparecieron numerosos tipos de células y tejidos especializados a lo largo de la evolución, se conservó y
elaboró el diseño de tejido básico compuesto por tipos de células primarias y de apoyo. Cada tejido u órgano está
especializado para realizar una o más funciones esenciales para el organismo. La piel, por ejemplo, sirve principalmente
como barrera, el pulmón funciona para intercambiar oxígeno y dióxido de carbono, el hígado regula el metabolismo sistémico
y el hueso proporciona integridad estructural y organización para el cuerpo. Como en los tejidos primordiales, cada uno de
estos tejidos contiene un tipo de célula dedicada a realizar la función primaria del órgano. Estos incluyen células epiteliales
especializadas en la piel, pulmón, intestinos, riñón e hígado; neuronas en el cerebro; y cardiomiocitos en el corazón. Todas
las demás células dentro del tejido son células de apoyo, que sirven para optimizar el desempeño de la función primaria
creando las condiciones apropiadas dentro del tejido. Ejemplos de estos componentes de apoyo incluyen células
endoteliales, pericitos y células de músculo liso, que forman vasculatura para suministrar oxígeno y nutrientes a la célula
primaria; fibroblastos, que (como en los tejidos primordiales) producen factores de crecimiento y ECM para posicionar las
células primarias y proporcionar las propiedades mecánicas necesarias para facilitar la función particular del órgano; células
madre, que reponen el tipo de célula primaria; neuronas que inervan el tejido, que transmiten información crítica hacia y
desde otras partes del organismo; y macrófagos residentes en tejidos, que detectan y responden a las condiciones
cambiantes dentro del tejido para mantener un entorno óptimo (7) (tabla 1). Si bien estos tipos de células desempeñan
funciones de apoyo en la mayoría de los órganos, también pueden cumplir la función principal en otros órganos
especializados. Por ejemplo, las células endoteliales son el tipo de célula principal en los vasos sanguíneos grandes como la
aorta, los osteoblastos (un tipo especializado de fibroblasto) son el tipo de célula principal en el hueso y el cartílago, las
células madre hematopoyéticas son el tipo de célula principal en la médula ósea y las neuronas son el tipo de célula principal
del sistema nervioso central. Podemos pensar en estos órganos como elaboraciones de las funciones de apoyo a las que
normalmente sirven esas células. En estos casos, las funciones de apoyo (como el transporte de nutrientes) se subcontratan
a órganos completos (como la aorta), con el fin de suministrar adecuadamente múltiples tejidos o el organismo en su
conjunto.
Estos ejemplos destacan un principio importante: la distinción entre tipos de células primarias y de apoyo no describe las
características intrínsecas de las células, sino más bien la relación entre las células (Figura 1). Para ilustrar este punto,
podemos considerar un vaso sanguíneo dentro de un órgano, como el intestino. En el vaso sanguíneo, las células
endoteliales cumplen la función principal, creando una barrera entre la circulación sistémica y el tejido y regulando el
transporte de contenidos específicos. Las células del músculo liso y los pericitos son células de apoyo que optimizan esas
funciones. Sin embargo, si nos alejamos del tejido completo, esas mismas células endoteliales vasculares están
desempeñando un papel de apoyo, entregando oxígeno a las células epiteliales intestinales, que cumplen la función principal
de absorción de nutrientes. Si nos alejamos aún más al nivel del organismo, las células epiteliales intestinales están
desempeñando un papel de apoyo, proporcionando nutrientes para el organismo en su conjunto. Podemos ver en este
ejemplo que los términos primario y de apoyo son relacionales en lugar de absolutos y también que la relación de los
componentes de apoyo a los primarios existe a lo largo de un eje jerárquico. Cada componente biológico apoya las
funciones de una unidad de orden superior (Figura 1). Esta jerarquía de funciones no es exclusiva de los sistemas
biológicos y se puede ver, por ejemplo, en la estructura de las grandes empresas. Cada departamento cuenta con personal
de apoyo que optimiza el desempeño de ese departamento y, a su vez, el departamento respalda la función general de la
empresa. Los departamentos son análogos a los tejidos y la empresa es análoga a un organismo. Esta estructura de soporte
jerárquica permite la organización multiescala de los sistemas biológicos, comenzando desde las unidades subcelulares y
aumentando hasta las células, los tejidos, los sistemas de órganos y los organismos.

Figura 1  Jerarquía de funciones celulares primarias y de apoyo. Utilizando la jerarquía de vasos sanguíneos, intestino y organismo, se
ilustran las relaciones entre las funciones primarias y de apoyo. Dentro del vaso sanguíneo, los pericitos (A) apoyan la barrera primaria y
las funciones de transporte que realizan las células endoteliales (B). A nivel del intestino, las células endoteliales desempeñan un papel de
apoyo para la función principal de absorción de nutrientes realizada por las células epiteliales intestinales (C). A nivel del organismo, el
epitelio intestinal apoya las funciones primarias del organismo en su conjunto (D). Los rectángulos representan funciones de apoyo y los
círculos representan funciones primarias. Los colores denotan relaciones de apoyo primario.

FUNCIONALIDADES BÁSICAS DE LOS TIPOS DE CÉLULAS

La mayoría de los tejidos de los metazoos complejos se componen de múltiples tipos de células, cada una especializada
para una o más funcionalidades centrales (tabla 1). Por ejemplo, las funcionalidades centrales de las células epiteliales son
la barrera, el transporte (absorción y / o secreción) y la detección ambiental, mientras que las funcionalidades centrales de
las células del músculo liso son la contracción y la relajación. La diversa gama de tipos de células de vertebrados, con sus
distintas funciones centrales, proporciona un conjunto de herramientas biológicas para la construcción de tejidos. Cada tejido
utiliza un complemento único de estos mismos bloques de construcción fundamentales para lograr la función particular de
ese órgano y optimizar su desempeño.
La comparación de dos tejidos de barrera, los del pulmón y el intestino, ejemplifica cómo estas mismas unidades celulares
básicas se utilizan en diferentes tejidos, así como las variaciones en cómo pueden desplegarse. Las funciones principales
tanto del pulmón como del intestino son las funciones de transporte y barrera. Sin embargo, realizan estas funciones en
diferentes contextos y para diferentes propósitos, lo que ha impulsado la especialización de la unidad epitelial básica para
cada órgano de varias formas. Primero, ambos epitelios están especializados para el transporte, pero de tipos de sustancias
completamente diferentes. Las células epiteliales intestinales deben absorber nutrientes, para lo cual expresan enzimas y
transportadores específicos (8). Las células epiteliales alveolares deben intercambiar gases (oxígeno y dióxido de carbono),
por lo que tienen una morfología aplanada para minimizar la distancia de difusión (9). En segundo lugar, ambos epitelios
están adaptados para una función de barrera, separando el ambiente interno del externo y defendiéndose de los
patógenos. Esta función está respaldada por otros subconjuntos especializados de células epiteliales que tienen una función
secretora dedicada: las células caliciformes de ambos órganos secretan moco que recubre la barrera epitelial y ayuda a
prevenir la penetración de microbios. En el pulmón, las células epiteliales alveolares tipo 2 resuelven el problema específico
de pulmón de la tensión superficial al secretar surfactantes, y en el intestino, las células de Paneth secretan péptidos
antimicrobianos para hacer frente a la exposición ubicua a microbios (10, 11). En tercer lugar, ambos epitelios tienen células
sensoriales especializadas distintas. Por ejemplo, el epitelio intestinal contiene células enteroendocrinas, enterocromafines y
penachos que detectan nutrientes y sustancias nocivas y producen hormonas, neurotransmisores y citocinas para coordinar
las respuestas apropiadas al contenido luminal del intestino (12, 13).
Las células de apoyo también se despliegan en cada tejido para facilitar esas funciones primarias únicas y para ayudar a
abordar los desafíos particulares que enfrenta cada órgano. Para ayudar a regular la gran comunidad microbiana en los
intestinos, existe una población extensa y altamente organizada de células inmunes residentes en el intestino (11). En el
pulmón, los macrófagos alveolares apoyan la biología crítica del surfactante descrita anteriormente al detectar los niveles de
surfactante y eliminar adecuadamente el surfactante de los alvéolos, equilibrando la producción de surfactante por las
células epiteliales (14). Los fibroblastos en cada tejido producen ECM que confiere distintas propiedades mecánicas,
optimizadas para ciclos de inspiración y espiración en el pulmón y distensión y motilidad en el intestino (15-17). Las células
endoteliales suministran oxígeno y nutrientes de la sangre a ambos tejidos, pero en el pulmón también tienen la función
especial de absorber oxígeno del aire y descargar dióxido de carbono. Para lograr esto, las células endoteliales de los
capilares pulmonares están muy juntas a las células epiteliales alveolares, compartiendo una sola membrana basal para
minimizar la distancia para la difusión del gas (18).
Ambos órganos emparejan el músculo liso con el endotelio (con la excepción de los capilares y las vénulas poscapilares)
para regular el diámetro de los vasos sanguíneos. Sin embargo, esta asociación sigue reglas específicas de tejido. En el
intestino, como en otras partes del cuerpo, la hipoxia estimula la relajación del músculo liso y, por lo tanto, la vasodilatación
para aumentar el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno al tejido, corrigiendo la hipoxia (19). Por el contrario, en el
pulmón, la hipoxia estimula la contracción del músculo liso y, por tanto, la vasoconstricción para evitar el flujo sanguíneo a
las regiones del pulmón que no están bien ventiladas. El hecho de que no coincida el aire oxigenado con el flujo sanguíneo
en el pulmón se denomina desajuste de ventilación / perfusión y es una de las principales causas de hipoxemia (20). Cada
órgano también despliega músculo liso en otros contextos. El pulmón empareja el músculo liso con las células epiteliales
bronquiales para regular el calibre de las vías respiratorias, de forma similar a la función del músculo liso en los vasos
sanguíneos. El músculo liso del intestino utiliza las mismas funciones básicas de contracción y relajación para un fin muy
diferente, generando ondas coordinadas de peristalsis que provocan el movimiento direccional del contenido intestinal. Las
neuronas de ambos órganos, a su vez, tienen la función de controlar la contracción del músculo liso. También transmiten
información local, desde células sensoriales enteroendocrinas en el intestino, por ejemplo, a otras partes del organismo
(21, 22). Finalmente, cada tejido tiene células madre que se ubican dentro de las unidades básicas de organización del
órgano, las vellosidades en el intestino y los alvéolos en los pulmones, lo que les permite regenerarse regularmente y en
respuesta al daño (11, 23).
Al igual que los tejidos que forman el pulmón y el intestino, cada tejido de un organismo puede describirse como un conjunto
de funciones básicas complementarias. Desarrollamos algunos ejemplos adicionales a continuación, ya que detallamos
cómo estas funciones básicas se modifican en el contexto de la homeostasis y la inflamación. Por ahora, podemos hacer dos
generalizaciones importantes basadas en la discusión anterior. Primero, existe una coordinación íntima entre los
componentes primarios y de apoyo de los tejidos porque las funciones de apoyo existen para facilitar y optimizar las
funciones primarias. Como consecuencia, ciertos tipos de células primarias y de apoyo normalmente se emparejan. Los tipos
de células especializadas en el transporte (como el epitelio o el endotelio) generalmente se emparejan con el músculo liso
para controlar el flujo del contenido luminal. así como neuronas para controlar la contracción del músculo liso. Los pericitos
también regulan el transporte endotelial, en algunos casos junto con otras células estromales; por ejemplo, los astrocitos en
el cerebro mantienen la barrera hematoencefálica y los podocitos en el riñón controlan la filtración de sangre a la orina (24-
27). Las células epiteliales que cumplen una función de barrera se emparejan con células inmunes para prevenir
infecciones. Las células primarias especializadas en la detección a menudo se emparejan con neuronas aferentes para
integrar y comunicar esa información a otras partes del organismo. En segundo lugar, la función de las células de apoyo
dentro de un tejido es a menudo mantener el entorno interno del tejido, como la composición de ECM y las concentraciones
de oxígeno, nutrientes y productos de desecho, en un estado apropiado y estable. De manera similar, las células primarias
de cada órgano regulan las condiciones internas de todo el organismo, como la presión arterial y las concentraciones de
iones y metabolitos. Por lo tanto, las células de apoyo son responsables de mantener la homeostasis a nivel de tejido,
mientras que las células primarias son responsables de mantener la homeostasis a nivel de organismo.
HOMEOSTASIS DE TEJIDOS
La homeostasis tisular es un término que se usa a menudo para describir una condición normal, estable o no inflamada de
un tejido. Sin embargo, esta definición imprecisa oculta características importantes de la biología de los tejidos. Para llegar a
una definición más precisa de la homeostasis tisular, primero discutimos los componentes de un circuito homeostático y
ejemplos de homeostasis sistémica y celular, que se comprenden mejor, y luego examinamos estos conceptos a nivel tisular.
La homeostasis describe el mantenimiento activo de ciertas características cuantitativas del sistema, conocidas como
variables reguladas, dentro de un rango deseado. El circuito homeostático está estructurado para mantenerlos a un nivel
estable, cerca de un valor objetivo conocido como punto de ajuste. Para mantenerse, los valores de las variables reguladas
deben ser monitoreados por sensores especializados y corregidos por efectores. Los sensores deben poder comunicarse
con los efectores a través de señales dedicadas que informan sobre los cambios en la variable regulada. Juntos, las
variables reguladas, los sensores, las señales y los efectores forman un circuito homeostático (Figura 2  a). En el caso de la
homeostasis sistémica, los componentes de los circuitos homeostáticos suelen estar bien definidos. Por ejemplo, para
regular la glucosa en sangre (variable regulada), las células pancreáticas alfa y beta sirven como sensores; el glucagón y la
insulina son señales que reflejan la concentración de glucosa; y el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo son
efectores que pueden corregir cualquier desviación de los niveles de glucosa en sangre de un valor establecido (28).

Figura 2  Homeostasis a nivel celular, tejido y organismo. ( a ) El circuito homeostático ilustra cómo se
mantienen las variables reguladas dentro de un rango fisiológico apropiado.  Las desviaciones en las variables
reguladas son detectadas por sensores, que luego envían señales a los efectores para corregir la desviación.  ( b) Se
muestra la interacción entre los circuitos homeostáticos sistémicos y a nivel de tejido.  Los tipos de células de
apoyo dentro de los tejidos son los sensores y efectores de las variables homeostáticas a nivel de los
tejidos. Mantener estas variables en el rango adecuado permite una función eficaz de las células primarias dentro
del tejido. Por tanto, las células de apoyo mantienen la homeostasis tisular.  Por el contrario, a nivel sistémico, las
células primarias son los sensores y efectores de las variables homeostáticas sistémicas.  Por lo tanto, la
homeostasis a nivel del organismo es mantenida por células primarias, que también pueden estar influenciadas por
el estado local de las variables homeostáticas del tejido ( flechas discontinuas ). ( c - e) La variable regulada del
nivel de oxígeno se detecta y se mantiene a nivel celular, tisular y orgánico.  Estas vías se representan utilizando la
lógica del circuito homeostático. Abreviaturas: E, efector; EPO, eritropoyetina; ES, señal endocrina; PS, señal
paracrina; S, sensor; SHV, variable homeostática sistémica; THV, variable homeostática tisular; VEGFA, factor de
crecimiento endotelial vascular A.
La homeostasis celular aún no se comprende tan completamente como la homeostasis sistémica, ya que la mayor parte del
conocimiento proviene de estudios de las respuestas al estrés celular (que se analizan a continuación). Las variables
reguladas conocidas de la homeostasis celular incluyen concentraciones de varios metabolitos y macromoléculas, como
oxígeno, ATP y proteínas, así como el potencial de membrana y el número y tamaño de varios orgánulos, como
mitocondrias, lisosomas y retículo endoplásmico (RE) (29). Los sensores conocidos de estas variables son HIF-1α (para
oxígeno) (30), AMPK (para ATP) (31), HSF1 e IRE1 (para proteínas citosólicas y ER) (32), mTOR y GCN2 (para
aminoácidos) (33, 34) y TFEB (para lisosomas) (35). Cada uno de estos sensores activa un conjunto de efectores que
pueden corregir desviaciones en las variables reguladas. AMPK activa el metabolismo catabólico para aumentar la
producción de ATP, la vía IRE1-XBP1 regula el tamaño del RE (en parte mediante el control de la síntesis de lípidos) y TFEB
controla el tamaño y el número de lisosomas al inducir la expresión de proteínas residentes en lisosomas. Las señales que
conectan sensores y efectores en la homeostasis celular son vías de señalización que controlan la actividad de los efectores
o factores de transcripción que controlan su expresión.
La homeostasis tisular debe definirse de manera similar en términos de variables reguladas, sensores, señales y efectores
(7). Las variables reguladas a nivel de tejido incluyen concentraciones locales de oxígeno y nutrientes, densidad y rigidez de
ECM, osmolaridad y pH del líquido intersticial, y número y composición de células (29). Los sensores para estas variables
incluyen macrófagos residentes en tejidos y neuronas sensoriales (36, 37). Los mecanismos de detección de algunas de las
variables reguladas son bien conocidos, particularmente cuando los sensores moleculares son los mismos que en la
homeostasis celular, como HIF-1α para oxígeno (38) y NFAT5 (39) para la osmolaridad. Sin embargo, en la homeostasis
tisular, la activación de estos sensores da como resultado la producción de señales paracrinas que activan efectores a nivel
tisular: la estabilización de HIF-1α conduce a la producción del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA) para
inducir la angiogénesis, lo que aumenta el suministro de oxígeno (40), mientras que la activación de NFAT5 conduce a la
producción de VEGFC para inducir linfangiogénesis y drenaje linfático, lo que reduce la osmolaridad (41). El pH del líquido
intersticial puede ser detectado por GPR4, GPR65 y GPR68 expresado por células endoteliales, macrófagos y neuronas
sensoriales (42). Se desconocen los mecanismos para detectar muchas otras variables homeostáticas de tejidos, como el
número de células y la composición y rigidez de la ECM. Sin embargo, se puede predecir que detectar una desviación en
cualquiera de estas variables dará como resultado la producción de una señal paracrina que actúa sobre los tipos de células
efectoras apropiadas para corregir la desviación (excepto cuando un solo tipo de célula sirve como sensor y como efectora
para la misma variable). En la mayoría de los casos, quedan por definir los circuitos homeostáticos específicos que controlan
las variables a nivel de tejido.
Es importante señalar que los sensores y efectores en los circuitos homeostáticos de los tejidos son las células de apoyo
dentro de los tejidos. De hecho, sus funciones de apoyo se definen en gran medida por su papel en la homeostasis
tisular. Estas funciones centrales se pueden marcar cuantitativamente hacia arriba y hacia abajo por las señales
homeostáticas que se comunican entre los sensores y los efectores, lo que permite que las células de apoyo que sirven
como efectores respondan dinámicamente a las necesidades del tejido. Los tipos de células que realizan funciones primarias
dentro de los tejidos, por otro lado, son los sensores y efectores de la homeostasis sistémica. Por lo tanto, las células alfa y
beta pancreáticas tienen la función principal de detectar la glucosa en sangre, una variable homeostática sistémica, y las
células del músculo esquelético, los hepatocitos, y los adipocitos son células primarias en sus respectivos órganos que
funcionan como efectores para corregir la concentración de glucosa en sangre. Este ejemplo ilustra un principio que conecta
la organización de los tejidos con los circuitos homeostáticos: las células primarias mantienen la homeostasis sistémica,
mientras que las células de apoyo dentro de los tejidos mantienen la homeostasis de los tejidos (Figura 2  b).
RESPUESTAS AL ESTRÉS
Cada variable homeostática se caracteriza por un rango normal de variación, la desviación máxima del punto de ajuste que
se puede tolerar. Cuando los valores de las variables reguladas cambian dentro de ese rango, los mecanismos
homeostáticos los corrigen mediante retroalimentación negativa, como se discutió anteriormente. Las desviaciones que se
acercan a los límites de este rango homeostático ejercen más presión sobre el sistema, lo que resulta en lo que
comúnmente se conoce como una respuesta al estrés (43). Estos cambios más grandes en las variables reguladas son
detectados y corregidos por los mismos sensores y efectores homeostáticos. De hecho, lo que sabemos sobre la
homeostasis celular se aprendió principalmente mediante el estudio de las perturbaciones extremas de las variables
reguladas, como la hiperosmolaridad, la hipoxia y la privación de nutrientes, o mediante manipulaciones que afectan
indirectamente a las variables reguladas, como el tratamiento con tunicamicina (inhibidor de la glicosilación), tapsigargina.
(inhibidor de la ATPasa de calcio) o inhibidores del proteasoma. En consecuencia, las vías implicadas en la corrección de
estas perturbaciones celulares se conocen tradicionalmente como vías de estrés, en lugar de vías homeostáticas (44). Sin
embargo, es importante enfatizar que el estrés celular es solo una gran desviación de una variable homeostática que se
acerca a los límites de lo que se puede abordar a través de mecanismos efectores homeostáticos. Las respuestas al estrés
son parte de un continuo de respuestas homeostáticas. Sin embargo, los resultados de las respuestas al estrés pueden ser
cualitativamente diferentes de los de las respuestas homeostáticas. Además de involucrar a los efectores homeostáticos
para corregir las desviaciones en las variables reguladas, las respuestas al estrés también pueden suprimir los procesos que
contribuyen a estas desviaciones o son incompatibles con la corrección de las desviaciones. Por ejemplo, la mayoría de las
respuestas al estrés celular inhiben la proliferación celular, mientras que las respuestas homeostáticas a variaciones
normales en la variable regulada no lo hacen.
De acuerdo con la jerarquía de los circuitos homeostáticos, las respuestas al estrés pueden intervenir en los niveles de la
célula, el tejido y el organismo. Todas las células individuales pueden detectar y responder al estrés. Estas respuestas de
estrés autónomas de las células permiten que las células individuales se adapten y sobrevivan en entornos cambiantes. Por
ejemplo, la respuesta celular a la hipoxia es iniciada por el sensor de hipoxia HIF-1α, que activa la transcripción de los genes
del transportador de glucosa GLUT1 y las enzimas glucolíticas para promover la glucólisis anaeróbica (45) (Figura 2  c). Esta
respuesta ocurre en todas las células nucleadas y es un ejemplo de la respuesta al estrés celular. Sin embargo, las
adaptaciones intrínsecas de las células al estrés brindan solo soluciones a corto plazo, ya que no corrigen el problema en
sí. En este ejemplo, la respuesta al estrés celular no elimina la hipoxia local. En los organismos multicelulares, las células
también pueden coordinarse entre sí para realizar respuestas de estrés a nivel de tejido. Aunque todas las células pueden
detectar factores estresantes como la hipoxia, las respuestas a nivel de tejido generalmente se basan en células que tienen
funciones sensoriales especializadas, como las células mieloides residentes en los tejidos y las neuronas sensoriales. En el
caso de la hipoxia, los macrófagos residentes en tejidos detectan niveles bajos de oxígeno y secretan VEGF y otras señales
angiogénicas a las células endoteliales, que actúan como efectoras (46) (Figura 2  d). El resultado de esta respuesta a nivel
de tejido es la angiogénesis local y el aumento de la oxigenación del tejido, corrigiendo así directamente los niveles bajos de
oxígeno. Sin embargo, esta respuesta puede no ser adecuada cuando los niveles de oxígeno en sangre son bajos (es decir,
hipoxia o hipoxemia sistémica), lo que requiere una respuesta de estrés a nivel de todo el organismo. Los sensores de
hipoxia sistémica son los fibroblastos intersticiales peritubulares en el riñón, así como los hepatocitos, que detectan la
hipoxia a través de HIF-1α y HIF-2α e inducen la expresión de eritropoyetina (EPO) (47, 48). La EPO actúa sobre los
progenitores eritroides en la médula ósea para promover la eritropoyesis y aumentar el suministro de oxígeno por los
glóbulos rojos (Figura 2  e). El ejemplo de la respuesta de estrés a la hipoxia ilustra dos puntos: Primero, incluso para la
misma variable homeostática, los sensores, señales y efectores pueden diferir a nivel celular, tisular y orgánico. En segundo
lugar, destaca nuevamente que los tipos de células de apoyo en los tejidos sirven como sensores y efectores para mantener
la homeostasis tisular, mientras que las células primarias de los tejidos funcionan como sensores y efectores para mantener
la homeostasis sistémica.
MICROAMBIENTE DE TEJIDOS
El marco para la homeostasis tisular descrito anteriormente nos permite definir mejor el microambiente tisular. Las células
individuales dentro de los tejidos están rodeadas por un medio que incluye nutrientes, oxígeno, productos de desecho
metabólicos y la composición y propiedades mecánicas de las células vecinas y ECM. Desde la perspectiva de la célula
individual, estas son características de su entorno. Sin embargo, desde una perspectiva a nivel de tejido, estas son variables
reguladas: son monitoreadas activamente por sensores homeostáticos y corregidas por efectores. Cuando estas variables se
desvían de los límites del rango homeostático, las respuestas al estrés se movilizan a nivel celular y tisular. Cuando estas
variables están dentro de un rango normal, cerca del punto de ajuste homeostático, las células individuales disfrutan de un
entorno óptimo.
La noción de un microambiente tisular se hizo particularmente popular en referencia a los tumores, que tienen variables
homeostáticas alteradas de manera característica. La proliferación desenfrenada de células cancerosas dentro de los
tumores da como resultado el agotamiento de oxígeno y nutrientes (49) y alteración de la composición celular y la
arquitectura de los tejidos (50). Estos cambios tienden a limitar la proliferación de células. Las desviaciones en estas
variables reguladas son detectadas por sensores homeostáticos tisulares, como los macrófagos residentes en tejidos (en
este contexto, denominados macrófagos asociados a tumores) (51). Varios efectores, como las células endoteliales y las
células estromales, intentan corregirlos, tal como lo harían en los tejidos normales. Al mantener la homeostasis del tejido, los
tipos de células de apoyo (macrófagos, células endoteliales y fibroblastos estromales) permiten el crecimiento tumoral, lo
que los convierte en componentes esenciales de la mayoría de los tumores sólidos. Sin embargo, en los tumores de
crecimiento rápido, la capacidad homeostática se ve finalmente abrumada por la proliferación incontrolada de células
cancerosas, lo que lleva a la formación de un núcleo necrótico en el centro de los tumores, donde las alteraciones
homeostáticas son más graves (52, 53). Las desviaciones extremas y, en última instancia, la pérdida de la homeostasis
tisular observada en los tumores también pueden ocurrir en tejidos normales en respuesta a perturbaciones graves de las
variables homeostáticas que superan la capacidad homeostática. Esto puede resultar en la muerte celular y la pérdida de la
arquitectura y función normales del tejido. Cuando esto sucede, los tejidos se involucran en la siguiente línea de defensa: la
respuesta inflamatoria.
INFLAMACIÓN DE TEJIDOS
La inflamación generalmente se define como una respuesta a una infección o lesión. Si bien este punto de vista es
ciertamente correcto, no capta la esencia de la respuesta inflamatoria ni explica su papel en una amplia gama de
condiciones fisiológicas y patológicas. La infección y la lesión son perturbaciones extremas. Como resultado, provocan
respuestas inflamatorias de una magnitud que es fácilmente observable. Sin embargo, ahora se aprecia bien que la
inflamación puede ocurrir sin infección o daño tisular manifiesto. Un tema común de las condiciones que inician la
inflamación es la alteración de la homeostasis celular y tisular (54-57). Hay varios ejemplos bien conocidos de esto. ( a ) Las
células con alteración de la homeostasis que experimentan senescencia pueden liberar mediadores inflamatorios conocidos
como fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) (58). ( b ) El estrés celular excesivo, como el estrés ER, mitocondrial
u osmótico, que no puede ser manejado por mecanismos efectores dentro del régimen homeostático activa el inflamasoma
NLRP3 (43). Esto conduce a la producción de citocinas de la familia IL-1 (55, 59, 60), así como la activación independiente
del ligando de los receptores del ligando inductor de apoptosis (TRAIL) relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF)
(61). En la obesidad, la sobrecarga de lípidos en adipocitos y hepatocitos provoca estrés en el RE y producción de señales
inflamatorias (62). Este tipo de inflamación, denominada metaflamación (63), es causada por una alteración de la
homeostasis metabólica.
Las funciones patológicas de estas respuestas inflamatorias se aprecian bien y se ejemplifican por la contribución de la
inflamación inducida por el estrés del ER a la enfermedad metabólica (64) y la contribución de SASP a la progresión tumoral
(sesenta y cinco) y envejecimiento (66). Sin embargo, también tienen importantes funciones fisiológicas que se están
aclarando. Por ejemplo, el ejercicio de resistencia aumenta la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-13 e IL-6. IL-
13 induce la expresión de genes de oxidación de ácidos grasos y mitocondriales en los miocitos, lo que conduce a una
transición a fibras musculares oxidativas de contracción lenta y una biogénesis mitocondrial mejorada para optimizar la
utilización de energía y adaptarse al ejercicio de alta resistencia (67). La IL-6 es producida por miocitos en función de la
duración e intensidad de la actividad física y actúa sobre el hígado y los tejidos adiposos para regular el metabolismo de la
glucosa y los lípidos con el fin de satisfacer las demandas energéticas duraderas (68, 69). La IL-6 también es producida por
los adipocitos marrones en condiciones de estrés psicológico agudo, en respuesta a la estimulación adrenérgica del sistema
nervioso simpático, y promueve la gluconeogénesis hepática para apoyar las respuestas de lucha o huida (70). En estos
casos, las citocinas inflamatorias regulan las adaptaciones sistémicas y a nivel de tejido a la actividad física anticipada que
excede las demandas homeostáticas. La investigación para arrojar más luz sobre el papel que juegan las señales
inflamatorias en estas respuestas fisiológicas inducidas por el ejercicio está en curso (71).
Los ejemplos anteriores ilustran el principio común de que las perturbaciones extremas de la homeostasis del tejido inducen
inflamación. Mientras que las desviaciones de las variables reguladas dentro de un rango normal son corregidas por el
circuito homeostático (incluidas las respuestas al estrés), las desviaciones extremas de las variables reguladas más allá del
rango homeostático desencadenan la respuesta inflamatoria (Figura 3  a). Aquí, las respuestas homeostáticas, de estrés e
inflamatorias se activan en función del grado de desviación en la variable regulada, en lugar de tipos de desafíos
cualitativamente diferentes. Por tanto, la homeostasis, el estrés y la inflamación representan un continuo de respuestas a las
perturbaciones tisulares. Los sensores celulares que desencadenan estas diferentes respuestas pueden ser distintos, como
en el caso del inflamasoma NLRP3, que responde a las desviaciones más extremas para activar la inflamación (43) - o lo
mismo, como IRE1, que coordina la respuesta de estrés del ER intrínseco de la célula y puede inducir señales inflamatorias
como IL-6 y TNF (44, 72).

Figura 3  Regulación de la funcionalidad central por señales homeostáticas e inflamatorias. ( a ) El valor de una variable regulada
fluctúa en función del tiempo, pero los mecanismos homeostáticos lo mantienen dentro de un rango homeostático alrededor de un punto
de ajuste. Cuando la variable regulada experimenta desviaciones más significativas dentro del rango homeostático, la respuesta al estrés
actúa para restaurar la variable regulada al punto de ajuste. Cuando la variable regulada se desvía más allá del rango homeostático, esta
desviación extrema desencadena una respuesta inflamatoria para devolverla al rango homeostático. ( b) El circuito inflamatorio tiene una
estructura paralela a la del circuito homeostático, que consta de un disparador, sensor, señal y efector inflamatorios. Los efectores de las
respuestas inflamatorias eliminan los desencadenantes inflamatorios (p. Ej., Bacterias) o resuelven la alteración del tejido causada por los
desencadenantes inflamatorios. Además de regular las funciones efectoras específicas de la inflamación, las señales inflamatorias
también actúan sobre los sensores y efectores de los circuitos homeostáticos para controlar las funciones efectoras homeostáticas. ( c )
Las señales homeostáticas ( flecha verde ) y las señales inflamatorias ( flecha roja ) pueden controlar directamente la funcionalidad central
de las células. Las señales inflamatorias también pueden operar cambiando los niveles de señales homeostáticas ( flecha
discontinua). Estas señales aumentan o disminuyen cuantitativamente las funciones centrales y pueden operar en la misma dirección o en
direcciones opuestas. Por ejemplo, la epinefrina disminuye la contracción del músculo liso bronquial (o causa relajación) al actuar sobre
los receptores adrenérgicos β. Durante las respuestas alérgicas, la histamina liberada por los mastocitos y los basófilos aumenta la
contracción del músculo liso, antagonizando el control homeostático para causar la constricción bronquial. ( d ) Señales homeostáticas
( flecha verde ) y señales inflamatorias ( flecha roja) puede actuar indirectamente regulando un proceso celular, como la diferenciación o
migración celular, que a su vez controla la función central de las células. Por ejemplo, las señales de Notch inhiben la diferenciación de las
células caliciformes, lo que limita la cantidad de moco secretado por las células caliciformes durante la homeostasis. La infección
parasitaria aumenta la producción de IL-13, lo que aumenta la diferenciación de las células caliciformes y mejora la producción de
moco. Además, las señales inflamatorias pueden alterar los niveles de señales homeostáticas ( flecha discontinua ). Abreviaturas: HS,
señal homeostática; IS, señal inflamatoria.

De manera similar, aunque tradicionalmente se piensa que las señales homeostáticas e inflamatorias liberadas por estos
sensores son distintas, la evidencia acumulada indica que muchos mediadores inflamatorios también pueden funcionar como
señales homeostáticas. Por ejemplo, el TNF promueve la proliferación de células epiteliales (73), e IL-6 mantiene la
autorrenovación de las células madre hematopoyéticas, mesenquimales y epiteliales (74-77). Las prostaglandinas tienen
funciones tanto inflamatorias como homeostáticas, incluida su función en el mantenimiento de la integridad de la barrera
epitelial (78). La histamina es un potente mediador inflamatorio producido por mastocitos y basófilos (79), pero también juega
un papel importante en el control de la peristalsis intestinal (80) y secreción de ácido gástrico (81) y funciona como
neurotransmisor en el cerebro (82). El hecho de que estas señales realicen funciones homeostáticas o inflamatorias puede
depender de su rango de expresión y de los tipos de células fuente y diana.
Además de detectar perturbaciones extremas en las variables homeostáticas, las células pueden sentir la pérdida de la
homeostasis tisular de forma retrospectiva al monitorear sus consecuencias, como la muerte celular. Se sabe que las células
que experimentan varias formas de muerte celular no programada, que incluyen necrosis, necroptosis, piroptosis y
ferroptosis, liberan señales que inician respuestas inflamatorias (83-88). Estas señales incluyen ATP (89), HMGB1 (90),
histonas (91), algunas sintetasas de aminoácidos-tRNA (92), succinato (93) y los miembros de la familia IL-1
(55). Finalmente, la respuesta inflamatoria se puede inducir de forma prospectiva cuando los sensores inflamatorios detectan
estímulos que se prevé que resulten en la pérdida de la homeostasis tisular (29). Estos estímulos incluyen agentes
microbianos y cuerpos extraños (57). Su detección inicia la respuesta inflamatoria incluso antes de que se produzca una
pérdida de homeostasis tisular. Por ejemplo, la detección de LPS por TLR4 en macrófagos conduce a una respuesta
inflamatoria no porque el LPS cause alteración de la homeostasis, sino porque está asociado con patógenos bacterianos que
sí lo hacen. Por tanto, la respuesta inflamatoria al LPS se induce de forma preventiva, en previsión de la pérdida de
homeostasis. Los sensores involucrados en el inicio de respuestas inflamatorias preventivas son varios receptores de
reconocimiento de patrones, típicamente en células inmunes innatas (94), y las señales resultantes son mediadores
inflamatorios bien conocidos, que incluyen citocinas y quimiocinas.
En resumen, las respuestas inflamatorias se inducen como resultado o en previsión de la pérdida de la homeostasis
tisular. En el primer caso, la inflamación es inducida por desviaciones extremas de las variables homeostáticas o por daño
tisular que resulta de la pérdida de homeostasis. En el último caso, la inflamación se induce cuando se detectan productos
microbianos conservados (patrones moleculares asociados a patógenos) o alérgenos, antes de que se produzca el daño
tisular (29, 79). En todos los casos, la respuesta inflamatoria sigue el mismo diseño general que el circuito homeostático, con
los mismos cuatro componentes universales (Figura 3  b). Los desencadenantes inflamatorios son monitoreados por un
sensor que produce señales inflamatorias que actúan sobre varios efectores, ya sea localmente dentro del tejido o
sistémicamente. El objetivo final de la respuesta inflamatoria es restaurar el sistema a un estado homeostático y sus
variables reguladas a sus puntos de ajuste.
EFECTO DE LA INFLAMACIÓN SOBRE LAS FUNCIONALIDADES BÁSICAS DE LOS TEJIDOS
En secciones anteriores, describimos cómo las células primarias y de apoyo dentro de los tejidos actúan como efectores
dentro de los circuitos homeostáticos. Las señales homeostáticas y de estrés sintonizan las funciones centrales de esos
tipos de células para mantener las variables reguladas en los niveles apropiados, tanto sistémicamente como dentro del
entorno tisular. De manera similar, las señales inflamatorias aumentan o disminuyen esas mismas funciones celulares
centrales para lograr sus efectos. Para comprender cómo la inflamación altera las funciones celulares dentro de los tejidos,
podemos considerar el ejemplo bien estudiado de la infección microbiana. La detección de microbios dentro de los tejidos
desencadena la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias que causan vasodilatación y aumentan la permeabilidad
vascular, lo que permite el reclutamiento de neutrófilos en el tejido. En el sitio de la infección,95, 96). A corto plazo, estas
respuestas inflamatorias alteran las funciones celulares (como la permeabilidad endotelial) y la composición de los tejidos
(por ejemplo, mediante el reclutamiento de neutrófilos) al servicio de la inflamación. Sin embargo, a largo plazo, esto es
necesario para prevenir daños más graves por la propagación de microbios y, en última instancia, para restaurar la
homeostasis tisular.
Para lograr estos fines, la respuesta inflamatoria sigue tres principios importantes. Primero, las señales inflamatorias alteran
los tejidos al realizar cambios cuantitativos en el desempeño de sus funcionalidades centrales. En segundo lugar, las
funciones inflamatorias tienen prioridad sobre las funciones homeostáticas: las señales inflamatorias deben anular las
señales homeostáticas incompatibles para cambiar el desempeño de las funciones centrales de las células. En tercer lugar,
similar a la jerarquía que existe en la homeostasis sistémica y a nivel de tejido, los cambios en las funcionalidades centrales
de los tipos de células de apoyo permiten la inflamación a nivel de tejido, mientras que los cambios en las funcionalidades
centrales de los tipos de células primarias favorecen la inflamación a nivel sistémico. A continuación, discutimos cada una de
estas generalizaciones y sus implicaciones.
Más comúnmente, las señales inflamatorias actúan directamente sobre un tipo de célula dado para mejorar o suprimir ciertas
funciones centrales que realiza (Figura 3  c). Por ejemplo, las funciones centrales de los fibroblastos son la producción de
ECM y la producción de factores de crecimiento. Estas funciones pueden ser moduladas por citocinas inflamatorias como
TNF e IL-13 (97, 98). Las funciones principales de los adipocitos son la captación de lípidos de la circulación para su
almacenamiento y la liberación de lípidos cuando hay demanda de ácidos grasos en otros órganos. Las citocinas
inflamatorias (TNF, IL-1 e IL-6) suprimen el almacenamiento de lípidos al inhibir la lipoproteína lipasa y al mismo tiempo
promueven la lipólisis para aumentar la liberación de ácidos grasos (99). Una función central de las células endoteliales es
formar una barrera interna para separar el entorno tisular del entorno sistémico y, al mismo tiempo, permitir el intercambio
selectivo de oxígeno y metabolitos (100). A menudo son el primer objetivo de las señales inflamatorias y proporcionan un
buen ejemplo de cómo estas señales cambian las funciones básicas. La función de barrera endotelial se modifica para
aumentar o disminuir la permeabilidad endotelial. Las histaminas liberadas por los mastocitos durante la inflamación alérgica
o las prostaglandinas producidas durante las infecciones microbianas pueden activar receptores acoplados a proteína G
específicos (GPCR) en las células endoteliales, lo que lleva a un aumento del calcio intracelular y a la activación de la
señalización Rho a través de la subunidad Gαq (101-103). El calcio elevado activa la quinasa de cadena ligera de miosina
(MLC) y la señalización Rho inhibe la fosfatasa de MLC. Sinérgicamente, estas dos vías de señalización aumentan la MLC
fosforilada, que inicia la contracción del filamento de actina para aumentar la permeabilidad (104). Por el contrario, la
activación de los GPCR a través de la subunidad Gαs aumenta la síntesis de AMP cíclico, lo que fortalece las uniones
estrechas, reduce la contracción de actomiosina y disminuye la permeabilidad de la barrera (105, 106). Los ligandos como la
adenosina, cuando emiten señales a través de los receptores de adenosina A2, activan las proteínas Gαs para cambiar la
permeabilidad endotelial en la dirección opuesta a las señales inflamatorias (107). Estos efectos inflamatorios y
antiinflamatorios mediados por GPCR tienen lugar a los pocos minutos de la estimulación (108). Además de la señalización
de GPCR, las citocinas como el TNF y la IL-1β activan los factores de transcripción descendentes NF-κB y AP-1 en las
células endoteliales e impulsan la permeabilidad vascular y la adhesividad de los leucocitos de una manera que depende de
la síntesis de nuevas proteínas (103, 109). Este proceso lleva unas pocas horas y, por lo tanto, sigue a la activación de
GPCR para regular la permeabilidad en una escala de tiempo más larga. Aunque los diferentes tipos de inflamación
provocan diferentes mediadores inflamatorios, estas señales generalmente convergen para aumentar o disminuir las
funciones centrales de determinados tipos de células.
Para permitir respuestas inflamatorias dentro de los tejidos, las señales inflamatorias deben actuar sobre múltiples tipos de
células y cambiar sus funcionalidades centrales de manera coordinada. Por ejemplo, la función central del músculo liso
vascular es controlar el flujo sanguíneo a través de la contracción y la relajación, y las funciones centrales de las células
endoteliales vasculares incluyen funciones de barrera y transporte. Durante la inflamación, las citocinas, las prostaglandinas
y el óxido nítrico promueven la relajación del músculo liso vascular, lo que aumenta el flujo sanguíneo al sitio de la
inflamación (110, 111). Esto se combina con la activación de las células endoteliales, que secretan quimiocinas, aumentan la
expresión superficial de las moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, P-selectina) para los neutrófilos
circulantes y aumentan la permeabilidad de la barrera para los fluidos ricos en plasma. proteínas103). La señalización
extensa entre las células endoteliales y del músculo liso asegura acciones coordinadas para reclutar células inmunes de la
circulación a los tejidos (una extensión de la función de transporte del endotelio).
En los ejemplos citados anteriormente, las señales inflamatorias cambian las funciones centrales actuando directamente
sobre los tipos de células que realizan estas funciones. Sin embargo, en algunos casos, los efectos de las señales
inflamatorias pueden ser indirectos, a través de procesos que contribuyen o controlan las funciones básicas (Figura
3  d). Estos efectos indirectos a menudo están mediados por el control de la diferenciación de las células que realizan una
función determinada, particularmente cuando estos tipos de células son de corta duración. Por ejemplo, la IL-13 promueve
indirectamente la función de barrera epitelial al estimular la diferenciación de las células caliciformes, que a su vez secretan
moco para reforzar la barrera epitelial (112). De manera similar, el TNF y el factor estimulante de colonias de granulocitos
(G-CSF) producidos durante una infección bacteriana o fúngica actúan sobre los progenitores hematopoyéticos para
aumentar la diferenciación de neutrófilos (113), mientras que la IL-5 producida durante la infección por helmintos promueve
la generación y migración de eosinófilos (114). Este tema se aplica no solo a las señales inflamatorias sino también a las
señales homeostáticas discutidas anteriormente, que pueden afectar las funciones centrales ya sea directa o indirectamente
(Figura 3  d). La EPO actúa indirectamente, por ejemplo, porque aumenta la diferenciación de los glóbulos rojos para
aumentar la capacidad de transporte de oxígeno (115), en lugar de mejorar directamente su función de transporte de
oxígeno. Finalmente, las señales inflamatorias también pueden modular las funcionalidades centrales a través de sus
efectos sobre las señales homeostáticas (Figura 3  c,D).
Esto nos lleva a la segunda generalización, que es que las señales inflamatorias tienen prioridad sobre las señales
homeostáticas, para coordinar las funciones de emergencia. Esto puede ocurrir de varias formas. Las señales inflamatorias
pueden actuar sobre el mismo efector que participa en el circuito homeostático, anulando el efecto de la señal homeostática
y cambiando el rendimiento cuantitativo de las funcionalidades centrales del efector. Alternativamente, las señales
inflamatorias pueden actuar sobre el sensor homeostático, cambiando su ganancia (función de entrada-salida) (Figura 3  b-
D). Para ilustrar esto, considere el hueso, cuya función principal es proporcionar soporte mecánico al organismo. Para
realizar esta función, los osteoblastos (células primarias) y los osteoclastos (células de apoyo) funcionan como una unidad
complementaria. La función central de los osteoblastos es depositar ECM, y la función central de los osteoclastos es
degradar o reabsorber la ECM (estos son fibroblastos y macrófagos esencialmente especializados, respectivamente, que
también regulan la ECM en sus funciones como células de apoyo en otros tejidos). El control homeostático de este sistema
opera mediante la producción de factores de crecimiento para cada tipo de célula (Tabla 2). Los principales factores de
crecimiento de los osteoclastos son el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el activador del receptor del
ligando NF-κB (RANKL), ambos producidos por los osteoblastos. Por lo tanto, en condiciones normales, los osteoblastos
regulan el número de osteoclastos de apoyo para mantener el control de la homeostasis ósea (116). Sin embargo, las
señales inflamatorias como el TNF anulan este circuito homeostático de dos maneras: ( a ) actúan directamente sobre los
osteoclastos para promover la diferenciación y la actividad de los osteoclastos o ( b ) actúan sobre los osteoblastos para
aumentar el nivel de RANKL, que a su vez controla números de osteoclastos. La citoquina IL-4 puede oponerse a la
actividad del TNF previniendo tanto sus efectos directos sobre los osteoclastos como su efecto sobre la expresión
osteoblástica de RANKL (117, 118).
La mayoría de los ejemplos que discutimos anteriormente describen cambios en las funciones de apoyo que controlan la
biología a nivel de tejido durante la inflamación. Sin embargo, recuerde que, en condiciones homeostáticas, los tipos de
células primarias dentro de los tejidos realizan funciones de apoyo a nivel del organismo para mantener las variables
reguladas de todo el organismo. De manera similar, en el contexto de la inflamación, podemos hacer la generalización final
de que el cambio de las funcionalidades centrales de las células primarias apoya las respuestas inflamatorias a nivel del
organismo (Figura 4). En el caso de infecciones sistémicas, por ejemplo, los ajustes en la función primaria de diferentes
órganos se coordinan para permitir respuestas inflamatorias sistémicas contra patógenos y promover la tolerancia a nivel de
tejido a esas respuestas (119, 120). En la inflamación sistémica, las citocinas TNF, IL-1 e IL-6 actúan sobre muchos tipos de
células primarias para ajustar sus funcionalidades centrales. Por ejemplo, como se señaló anteriormente, estas citocinas
actúan sobre los adipocitos para suprimir la captación de lípidos de la circulación y promover la lipólisis (64, 121, 122), en las
células del músculo esquelético para liberar aminoácidos (123) y en los hepatocitos del hígado para optimizar la producción
de cuerpos cetónicos (124). Estas señales también actúan sobre las células beta pancreáticas para inhibir la producción de
insulina y sobre los hepatocitos, las células del músculo esquelético y los adipocitos para reducir la capacidad de respuesta
a la insulina (125, 126). Aumentan drásticamente la función secretora de los hepatocitos, induciendo la secreción de grandes
cantidades de proteínas de fase aguda a la circulación (127), que a su vez propaga aún más la respuesta
inflamatoria. Además, cambian la actividad de las neuronas hipotalámicas para inducir fiebre y anorexia (128, 129). Estos
cambios apoyan las demandas metabólicas de la respuesta inmune y hacen que el huésped sea más tolerante al daño
causado por la inflamación (119, 130-132). Las funciones primarias de diferentes tejidos se ajustan y coordinan así mediante
señales inflamatorias sistémicas para optimizar la respuesta inflamatoria sistémica.

Figura 4  Efectos locales y sistémicos de las señales inflamatorias. A nivel de los tejidos, los tipos de células de apoyo actúan como
sensores y efectores inflamatorios. Las señales inflamatorias ( flechas rojas ) actúan sobre los efectores para cambiar las variables
homeostáticas del tejido, como la composición celular y la permeabilidad endotelial. Estos cambios suelen ser necesarios para facilitar las
respuestas inflamatorias a nivel tisular. A nivel sistémico, las señales inflamatorias actúan sobre los tipos de células primarias para
cambiar las variables homeostáticas sistémicas y coordinar la respuesta inflamatoria sistémica. Como es el caso de los circuitos
homeostáticos, los tipos de células primarias también pueden verse influenciados por el estado local de las variables homeostáticas del
tejido ( flechas discontinuas). Abreviaturas: E, efector; ES, señal endocrina; IS, señal inflamatoria; S, sensor; SHV, variable homeostática
sistémica; THV, variable homeostática tisular.

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
El objetivo de la respuesta inflamatoria es, en última instancia, restaurar la homeostasis. Esto es obvio en el caso de la
inflamación inducida por infección, donde una respuesta inflamatoria exitosa da como resultado la eliminación del
patógeno. Sin embargo, en el proceso de lograr ese objetivo, la respuesta inflamatoria conduce a una interrupción temporal
de la homeostasis. Esto ocurre en parte porque el daño tisular colateral es una consecuencia inevitable de las respuestas
inmunitarias antimicrobianas, pero también porque la inflamación altera deliberadamente muchos aspectos de la
homeostasis tisular. El reclutamiento de monocitos y granulocitos cambia el número de células y la composición dentro de
los compartimentos de tejido, y el exudado inflamatorio cambia el volumen del líquido intersticial y la concentración de
proteínas (57). Las proteasas producidas por los neutrófilos degradan las proteínas de la ECM y las funciones de la mayoría
de los tipos de células dentro de un tejido inflamado se alteran por las citocinas inflamatorias (96). De manera similar, la
inflamación altera muchos aspectos de la homeostasis sistémica, como la temperatura corporal, el metabolismo y las
funciones endocrinas (119). Estos cambios, que son claramente una desviación de un estado homeostático, son necesarios
para eliminar el desencadenante inflamatorio (como un patógeno) y, en última instancia, restaurar la homeostasis.
Como se describió en la sección anterior, un tema general de la inflamación es que las señales inflamatorias anulan las vías
homeostáticas que son incompatibles con los procesos inflamatorios. Por ejemplo, mantener una composición celular
estable dentro del compartimento de tejido (133) es claramente incompatible con el reclutamiento de células inflamatorias
necesarias para combatir una infección. Por lo tanto, los mecanismos que mantienen el número de células dentro de los
tejidos deben ser anulados por señales inflamatorias para permitir el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. La inflamación
tiene una prioridad biológica más alta que muchas funciones homeostáticas porque los beneficios de la respuesta
inflamatoria generalmente superan los costos de la pérdida temporal de homeostasis. Esta misma propiedad de las señales
inflamatorias, sin embargo, también crea una vulnerabilidad a la alteración patológica de la homeostasis por inflamación
crónica o desregulada. Para ilustrar esto, podemos volver al ejemplo de cómo las señales inflamatorias regulan las funciones
centrales en los huesos. En la artritis reumatoide, que se caracteriza por la erosión del tejido óseo dentro de las
articulaciones,118). Otro conjunto de trastornos inflamatorios crónicos conocidos como espondiloartropatías (como la
espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica) se caracterizan por el proceso opuesto: formación de hueso nuevo en sitios
anatómicos específicos. Estas enfermedades son impulsadas por un conjunto distinto de citocinas que tienen el efecto
opuesto sobre las funciones celulares centrales: IL-23 (junto con IL-22 e IL-17) actúa para aumentar la deposición de ECM
en los osteoblastos, nuevamente tanto directamente como aumentando los niveles de factores de crecimiento homeostáticos
normales (118, 134). El mismo principio se aplica a la inflamación tipo 2 (alérgica). Por ejemplo, los pacientes con asma
crónica a menudo tienen infiltrados prominentes de células inflamatorias tipo 2 en las vías respiratorias, como eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células auxiliares T tipo 2 y células linfoides innatas del grupo 2 (135). Estas células producen
citocinas de tipo 2, como IL-13, que son responsables de cambiar las funciones centrales de los tipos de células locales,
incluida una mayor diferenciación de células caliciformes y producción de moco, depósito de ECM de fibroblastos y
contractilidad del músculo liso bronquial. Estos cambios, cuando son persistentes, conducen al escenario patológico de
remodelación de las vías respiratorias en el asma (135, 136). La sepsis es un ejemplo común y a menudo fatal de
señalización inflamatoria sostenida. Una de las características y peligros de la sepsis es la hipotensión. Como se describió
anteriormente, las citocinas inflamatorias (como TNF, IL-1 e IFN-γ) y prostaglandinas inducen la relajación del músculo liso
vascular, tanto directamente como a través de la inducción de la producción de óxido nítrico por los macrófagos y el propio
músculo liso (110, 111, 137). Esta regulación inflamatoria de la función del músculo liso es típicamente adaptativa, lo que
permite un mayor flujo sanguíneo al sitio de la inflamación. Pero debido a que estas señales anulan la regulación
homeostática normal, hacen que el sistema sea susceptible a enfermedades e incluso a la muerte en el caso de una
señalización inflamatoria sostenida, que puede causar hipotensión sistémica y disminución del flujo sanguíneo a los órganos
vitales (137).
OBSERVACIONES FINALES
Aquí presentamos una perspectiva sobre la homeostasis y la inflamación de los tejidos basada en un marco para
comprender la organización funcional de los tejidos. Describimos cómo las funciones centrales de los tipos de células
primarias y de apoyo se ensamblan en tejidos que están optimizados para realizar funciones particulares para el organismo,
cómo estas funcionalidades centrales se sintonizan hacia arriba y hacia abajo para mantener la homeostasis sistémica y
tisular, y cómo la inflamación anula el control homeostático para coordinar las funciones de emergencia y, en última
instancia, defender la homeostasis.
La homeostasis es un concepto poderoso que, si se define cuidadosamente, se puede aplicar para comprender la biología y
la inflamación de los tejidos. Los circuitos homeostáticos e inflamatorios están compuestos por los mismos componentes,
incluidos sensores, que monitorean las variables de interés, y efectores, que pueden cambiar los valores de estas variables
en la dirección deseada. La inflamación es inducida por uno de los tres posibles indicadores de la pérdida de
homeostasis. Primero, la inflamación puede ser inducida por desviaciones extremas de variables reguladas más allá de su
rango normal, una indicación directa de la pérdida de homeostasis. Esta forma de inflamación se relaciona con lo que
Metchnikoff llamó inflamación fisiológica y, si la respuesta inflamatoria es exitosa, probablemente no se manifieste en
síntomas clínicos. Segundo, La inflamación puede ser inducida retrospectivamente por las consecuencias de la pérdida de
homeostasis, como la muerte de células no apoptóticas o la alteración de la arquitectura tisular. Este tipo de inflamación
puede caer en la categoría de inflamación patológica de Metchnikoff (donde patológica se refiere a la causa más que a la
consecuencia). Por último, la inflamación puede inducirse de forma prospectiva, cuando los sensores inflamatorios detectan
patógenos o alérgenos como indicadores de la próxima pérdida de homeostasis. La respuesta inflamatoria resultante
coincidiría con lo que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora
podemos apreciar que Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro de la homeostasis-inflamación, todavía se
requiere mucho trabajo para dilucidar por completo sus principios y mecanismos subyacentes. como la muerte celular no
apoptótica o la alteración de la arquitectura tisular. Este tipo de inflamación puede caer en la categoría de inflamación
patológica de Metchnikoff (donde patológica se refiere a la causa más que a la consecuencia). Por último, la inflamación
puede inducirse de forma prospectiva, cuando los sensores inflamatorios detectan patógenos o alérgenos como indicadores
de la próxima pérdida de homeostasis. La respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo que Metchnikoff denominó
inmunidad, el extremo más alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que Metchnikoff tenía una
profunda intuición sobre el espectro de la homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo para dilucidar por
completo sus principios y mecanismos subyacentes. como la muerte celular no apoptótica o la alteración de la arquitectura
tisular. Este tipo de inflamación puede caer en la categoría de inflamación patológica de Metchnikoff (donde patológica se
refiere a la causa más que a la consecuencia). Por último, la inflamación puede inducirse de forma prospectiva, cuando los
sensores inflamatorios detectan patógenos o alérgenos como indicadores de la próxima pérdida de homeostasis. La
respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más alto del espectro
inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro de la
homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo para dilucidar por completo sus principios y mecanismos
subyacentes. s categoría de inflamación patológica (donde patológica se refiere a la causa más que a la consecuencia). Por
último, la inflamación puede inducirse de forma prospectiva, cuando los sensores inflamatorios detectan patógenos o
alérgenos como indicadores de la próxima pérdida de homeostasis. La respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo
que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que
Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro de la homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo
para dilucidar por completo sus principios y mecanismos subyacentes. s categoría de inflamación patológica (donde
patológica se refiere a la causa más que a la consecuencia). Por último, la inflamación puede inducirse de forma prospectiva,
cuando los sensores inflamatorios detectan patógenos o alérgenos como indicadores de la próxima pérdida de
homeostasis. La respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más
alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro
de la homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo para dilucidar por completo sus principios y mecanismos
subyacentes. La respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más
alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro
de la homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo para dilucidar por completo sus principios y mecanismos
subyacentes. La respuesta inflamatoria resultante coincidiría con lo que Metchnikoff denominó inmunidad, el extremo más
alto del espectro inflamatorio. Si bien ahora podemos apreciar que Metchnikoff tenía una profunda intuición sobre el espectro
de la homeostasis-inflamación, todavía se requiere mucho trabajo para dilucidar por completo sus principios y mecanismos
subyacentes.