Farmacologia I

Farmacología I- Cat1 1°C-2024
FARMACOLOGIA I. Cat. 1- 2024

FARMACOCINÉTICA I.............................................................................................................................3
Definiciones.......................................................................................................................................3
Vías de administración de los fármacos.............................................................................................4
Farmacocinética................................................................................................................................4
A. ABSORCION................................................................................................................................5
PASO DE FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA:.....................................................................5
ATRAPAMIENTO IONICO- Muy tomado-........................................................................................8
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS..................11
D. DISTRIBUCION.............................................................................................................................12
REDISTRIBUCION.........................................................................................................................15
M. METABOLISMO...........................................................................................................................15
MODIFICACION ENZIMATICA.......................................................................................................17
PRIMER PASO HEPATICO.............................................................................................................18
SITIOS DE BIOTRANSFORMACION................................................................................................18
E. EXCRECION..................................................................................................................................19
CIRCULACION ENTEROHEPATICA.................................................................................................19
Excresion vs eliminacion..............................................................................................................20
FARMACOCINETICA II..........................................................................................................................21
AREA BAJO LA CURVA......................................................................................................................21
BIODISPONIBILIDAD Y FRACCION DISPONIBLE................................................................................23
BIOEQUIVALENCIA...........................................................................................................................24
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION.........................................................................................24
CLARENCE........................................................................................................................................26
CINETICA DE ELIMINACION..............................................................................................................26
VIDA MEDIA.................................................................................................................................28
CINETICA DE ELIMINACION NO LIENAL........................................................................................29
CINETICA DE ACUMULACION...........................................................................................................29
DOSIS DE CARGA O DE ATAQUE...................................................................................................31
CINETICAS MULTICOMPARTIMENTALES..........................................................................................32
FARMACODINAMIA.............................................................................................................................34
DEFINICIONES:.................................................................................................................................34
Niveles de accion de los farmacos:..................................................................................................34
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DROGAS DE ACCION ESPECIFICA E INESPECIFICA............................................................................35

Drogas de accion inespecifica: saturacion relativa......................................................................36
Drogas de acción especifica: Teoría ocupacional de receptores..................................................37
FARMACOLOGIA CLINICA....................................................................................................................58
Características de la investigación biomédica..................................................................................58
Fases de investigación de un medicamento....................................................................................61
FASE PRECLINICA.........................................................................................................................61
FASE DE FARMACOLOGIA CLINICA...............................................................................................67
Farmacovigilancia............................................................................................................................69
Eventos/ Efectos/ Reacciones adversas...........................................................................................71
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS...............................................................................................72
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FARMACOCINÉTICA I
Definiciones
FARMACOLOGIA: Ciencia que Estudia las interacciones entre las drogas y los seres vivos.
La farmacologia puede dividirse en:
a. Farmacología general: Estudia los principios generales de los fármacos (farmacodinamia,

reacciones adversas...)
b. Farmacología especial: Estudio de cada grupo de drogas en particular. Ej.: Antidiabeticos
(farmacocinetica, farmacodinamia, efectos adversos..)
DROGA/ PRINCIPIO ACTIVO: Sustancia que aplicada a una estructura viva origina una respuesta,
tiene una acción (esta acción no es nueva, es propia del ser, pero se ve estimulada o inhibida por la
droga)
FARMACO: Drogas útiles para el diagnóstico, tratamiento o prevención de enfermedades.
MEDICAMENTO/FORMA FARMACEUTICA/PREPARADO FARMACEUTICO: Droga preparada para ser

administrada al paciente de la forma, dosis y por la via requerida.
Todo medicamento atraviesa 3 fases:
1. Fase farmacéutica: todos esos procesos que se llevan a cabo para elaborar la forma
farmacéutica.
2. Fase farmacocinética: Todos aquellos procesos que determinan la concentración del
fármaco en biofase;
3. Fase farmacodinámica: Cómo actúa el fármaco es una vez que llega a su sitio de acción.
= mecanismo de acción del fármaco.
Tenemos que entender que la farmacocinética es todo lo que el cuerpo le hace al fármaco y
determina su concentración en los sitios de acción, y la farmacodinamia es todo lo que el
fármaco le hace al cuerpo.
TERAPEUTICA: Arte de tratar enfermedades

FARMACOTERAPIA: Tratamiento de enfermedades mediante el uso de fármacos
FARMACOTOXICOLOGIA: Estudio de efectos, reacciones adversas e intoxicaciones producidos por
un fármaco
FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL: Estudios de fármacos en desarrollo en animales de
experimentacion o lineas celulares invitro.
FARMACOLOGIA CLINICA: Estudios de los fármacos en el ser humano
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Vías de administración de los fármacos
Saber ventajas y desventajas de las vias
Farmacocinética
FARMACOCINETICA: Conjunto
de procesos que dererminan la
concentración de un fármaco
en la biofase.
Posterior a su administración, el fármaco debe ser absorbido y luego distribuido generalmente a

través de los vasos de los sistemas circulatorio y linfático; además de atravesar las barreras de la
membrana, el fármaco debe sobrevivir al metabolismo (principalmente hepático) y a la eliminación
(por riñón, hígado y heces).
La absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) de los fármacos, son los procesos de la
farmacocinética, y determinan la concentración de este en la biofase.
 BIOFASE = CIRCULACION SISTEMICA = VENAS PULMONARES /VENT. IZQ.

 Es un proceso dinámico y simultaneo.
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Para que un fármaco pueda absorberse, distribuirse, metabolizarse y excretarse, es necesario que
pase a través de diferentes membranas biológicas. Los mecanismos por los cuales los fármacos las
atraviesan, así como las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y las membranas que influyen
en esta transferencia son fundamentales para comprender la disposición de los fármacos en el
cuerpo humano.
/Las características del fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de
acción son: su tamaño y estructura molecular, el grado de ionización, la solubilidad relativa
de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos y su unión con proteínas séricas y
tisulares.
PASO DE FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA:

- La membrana plasmática es selectivamente permeable
- Es una bicapa lipídica, con sus cadenas de hidrocarbonos orientadas hacia la interior bicapa
para formar una fase hidrofóbica continua, y sus cabezas hidrófilas orientadas hacia fuera.
Las moléculas individuales de lípidos en la bicapa varían de acuerdo con la membrana en
particular y pueden moverse lateralmente y organizarse en microdominios (p. ej., regiones
con esfingolípidos y colesterol, formando balsas lipídicas). Este arreglo estructural dota a la
membrana celular de fluidez, flexibilidad, organización, alta resistencia eléctrica, e
impermeabilidad relativa a moléculas altamente polares.
- Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes estructurales,

receptores, canales de iones o transportadores sirven como transductores de las vías de
señalización eléctricas o químicas y proporcionan blancos específicos para las acciones de los
fármacos.
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Modos de penetración y transporte:
a. Difusión pasiva: Pasaje de sustancias de un lado a otro de la membrana lipídica a favor de

un gradiente de concentración. No requiere energía (ATP).
La velocidad del pasaje esta determinada por propiedades fisicoquímicas de los fármacos
()liposolubilidad, tamaño, Ph, Ionizacion) – Ver mas adelante-
b. Transporte de membrana medido por transportadores
Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de

muchos solutos fisiológicos; estas proteínas también median los movimientos de los fármacos de un
lado a otro de la membrana y pueden ser blancos de la acción del fármaco. El transporte mediado se
caracteriza ampliamente como difusión facilitada o como transporte activo
- DIFUSION FACILITADA: Proceso de transporte mediado por transportadores, en el que la

fuerza impulsora es simplemente el gradiente electroquímico del soluto transportado. La
proteína transportadora puede ser altamente selectiva para una estructura de conformación
específica de un soluto endógeno o de un fármaco cuya velocidad de transporte por difusión
pasiva a través de la membrana sería de otro modo bastante lenta.
- TRANSPORTE ACTIVO: se caracteriza por: requerimiento directo de energía (ATP o
cotransportes, ej.: Na+ como simporte o antiporte), capacidad para mover el soluto contra
un gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva entre
los compuestos cotransportados.
c. Transporte paracelular
El transporte paracelular va a ser entre las células, en este caso van a ser sustancias de muy bajo
peso molecular o incluso iones en donde pueden atravesar entre las células tranquilamente y
difundir en sentido de su gradiente de concentración
Los capilares del CNS y una variedad de tejidos epiteliales tienen uniones estrechas que limitan el
movimiento paracelular de los fármacos.
Caracteristicas de una sustancia
Diferentes características de los fármacos permiten su movimiento a traves de membranas

semipermeables por difusión pasiva.
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a. Tamaño molecular: drogas más grandes tendrán más dificultad para pasar que las más
pequeñas
b. Ionizacion: Cuando las drogas están cargadas, tienen mayor dificultad de pasaje por una
membrana que una droga que está neutra, que no tiene carga. Esto va a depender del pH del
medio y del pKa de la droga.
/ pKa es el pH en el cual la droga se encuentra disociada a un 50%. La disociación, en

este caso, la vamos a tomar como sinónimo de estar cargada; una droga no disociada
la vamos a entender como una droga que no tiene carga.
c. Liposolubilidad: una droga liposouble tiene mayor dacilidad de pasar a traves de una
membrana semipermeable que una droga hidrosoluble
d. Union a proteínas: Las drogas viajan en el plasma unidas a proteínas y de esta forma son
funcionalmente inactivas. Una droga muy unida a proteínas va a tener mayor dificultad de
pasar a traves de una membrana semipermeable.
/Todo esto se ve afectado si hay facilotadores del pasaje a traves de la membrana, es decir, si
hay canales o transportadores de ciertas sustancias independientemente de su tamaño,
solubilidad, carga o union a proteínas
ATRAPAMIENTO IONICO- Muy tomado-

La gran mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles que se encuentran parcialmente ionizadas
en los líquidos orgánicos. Recordemos que las membranas biológicas son más permeables a
moléculas no ionizadas (no polares) Cuanto mayor es la Fracción No Ionizada (FNI) de un fármaco,
mas rápida es su velocidad de pasaje
Ácidos y bases débiles
Los ácidos y las bases, cuando se ponen en solución, cuando se disuelven, se disocian. Un ácido débil
o una base débil, que en este caso está representado el ácido débil por las letras HA, cuando se
disuelve, se disocia no completamente, es decir, una parte va a
quedar como HA no disociado, no ionizado, y otra parte va a
disociarse en el componente aniónico, negativo, y el
componente catiónico, el protón H positivo. Esto tenemos que
entender que depende de dos cosas:
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- PKa: propiedad intrínseca de la sustancia, de este ácido o de esta base débil.

- pH del medio.
¿Qué es el pKa?, el pKa es el pH al cual e acido o la base se encuentra disociada en un 50%, es decir,
el 50% va a estar en la forma HA, y el 50% va a estar en la forma A negativo + protón.
 En caso de un ácido débil, si tenemos valores del pH del medio menores al pKa, entonces
vamos a encontrar un predominio de la forma no ionizada, pero si tenemos un pH del medio
mayor al pKa, vamos a encontrar un predominio de la forma ionizada.
 En una base débil, tenemos el pKb, si el pH es mayor, es decir, cercano a 14 o más alto va a
predominar la forma no ionizada. Si tenemos un pH menor, predominará la forma ionizada.
Si tenemos un acido débil, con un pKa de 4.4,

tendrá diferente comportamiento cuando se
encuentra en el jugo gástrico con un pH de 1.4, y del
otro lado de una membrana semipermeable, en el
plasma con un pH de 7.4, es decir:
- En la primera parte, en el jugo gástrico,
el ácido débil va a estar en un pH menor
al pKa. Entonces predominara la forma
no disociada. Habrá una parte disociada,
pero será muy baja en concentración.
Las formas disociadas (aniones y cationes) van a llegar hacia la barrera y va a “rebotar”.
Ahí la forma no disociada, al no tener carga, va a tener una posibilidad de pasaje
muchísimo mayor y va a atravesar la barrera lipídica, la membrana semipermeable.
- Del otro lado de la barrera, llega la molécula no disociada, que ahora va a encontrarse
con un pH de 7.4, y por lo tanto se va a disociar.
La forma disociada va a tratar de atravesar la barrera, la membrana semipermeable, y va
a rebotar otra vez. Ahora, sin embargo, la forma disociada puede difundir hacia el jugo
gástrico por gradiente.
¿De qué dependerá si habrá más forma no disociada en el plasma o en el jugo gástrico? Dependerá
del punto de equilibrio, hasta cuándo se equilibren ambas concentraciones, porque es un
movimiento pasivo y dependerá del gradiente de concentración. Ahora, cuando llega al lado del
plasma, se disociará inmediatamente, se seguirá pasando la forma no disociada del jugo gástrico
hacia el plasma, hasta llegar a un nuevo equilibrio, y dependerá de varios factores, entre ellos,
cuánto es la concentración que tendrá las formas disociadas y no disociadas de ambos lados de la
membrana semipermeable.
Ahora, si a esto le agregamos el flujo sanguíneo, es decir, si decimos que en el plasma habrá un
movimiento y barrerá tanto la forma no disociada, pero principalmente la forma disociada de este
lugar, entonces lo que haremos que haya mayor probabilidad y mayor gradiente para que desde el
jugo gástrico se siga difundiendo hacia el plasma. Este es el concepto
de ATRAPAMIENTO IONICO
Ejemplo de atrapamiento Iónico en el riñón:
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 El amonio (NH4) es una base débil que al ponerse en solución no se disocia por competo. En
el compartimento plasmático el pH=7, hay también iones amonio no disociados, aunque en
el grafico no se muestren por simplificación.
 El pKb del NH4 es 9.5--> si: pH del medio es mayor la droga ponderaría no disociada (no
ionizada); si es menor, esta predominantemente disociada
 Entonces, del lado del pH 7 va a haber tanto ion amonio como amoniaco (NH3), este ultimo
va a poder difundir a través de la membrana, y por las particularidades de este ejemplo, va a
haber mas amonio que amoniaco, pero el único que va a difundir es el amoniaco. Cuando
llega al lado de la membrana con pH 6, el amoniaco se va a disociar todavía en un mayor
porcentaje a ion amonio, el cual va a tratar de volver y no va a poder (es polar). Habrá
atrapamiento iónico
 Si se suma a que del lado de pH6 hay un flujo, el soluto será barrido y será mayor a difusión y
eliminación de amoniaco.
En resumen: Una sustancia basica sera

atrapada en un lado acido, y si de este
lado se produce eliminacion, la droga sera
excretada mas fácilmente. Es posible
acidificar o alcainizar la orina para
favorecer el atrapamiento ionico de
algunas sustancias
A. ABSORCION
La absorcion es el movimiento de una droga desde el sitio de administracion hacia el
compartimiento central.
/Compartimiento central= circulacion sistemica= posterior a venas pulmonares o ventriculo

izq
/Compartimiento presistemico= Entre sitio de absorcion y venas pumonares/ ventriculo izq.
Ej.: yo tomo un comprimido de ácido acetilsalicílico y este lo ingiero. Empieza a liberarse, empieza a
absorberse ya sea en el estómago, donde comienza a absorberse, o en el duodeno, donde se
absorbe en mayor cantidad --> pasa a los capilares --> sistema porta --> hígado --> vena cava inferior
--> aurícula derecha -----> ventrículo derecho --> arterias pulmonares --> pulmón --> venas
pulmonares.
Todo eso que nombramos es el compartimiento presistémico, todavía no llegó al compartimiento

central, que es a partir de las venas pulmonares, aurícula izquierda o ventrículo izquierdo.
En el compartimiento presistemico, cada molecula de fármaco puede o no ser extraida, acumulada,

biotransformada y/o excretada, por lo que no necesariamente todo el fármaco absorbido llega al
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ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
- La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el

compartimento central.
- La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de
fármaco que alcanza su sitio de acción o un fluido biológico (generalmente la circulación
sistémica), desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de acción. Debido a diferentes
eventos que tienen lugar luego del ingreso del fármaco, menos de la totalidad de la dosis
administrada puede alcanzar la circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del
fármaco (excepto en adm. intravenosa). IMPORTANTE LA ELECCION DE VIA DE
ADMINISTRACION QUE FAVOREZCA LA BIODISPONIBILIDAD DEL FARMACO.
Podemos definir la biodisponibilidad (F) de un fármaco con la siguiente ecuacion:
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Velocidad de absorción Vs superficie de absorción:
 La velocidad de absorción de una droga a favor de su

gradiente va a depender del tamaño molecular, la
ionización, la liposolubilidad, la unión a proteínas,
como también de las proteínas transportadoras
presentes en la membrana.
 La cantidad de droga absorbida depende
principalmente de la superficie de absorción
/Ej.: Si administramos un AINES, este tendrá buena

absorción en el estómago por encontrarse menos disociado, sin embargo, la absorción se dará
principalmente en el intestino por tener mucho mayor superficie de absorción que del estómago.
D. DISTRIBUCION
La distribución es el movimiento de los fármacos para alcanzar los diferentes tejidos corporales. Son
fenómenos de transferencia (generalmente reversibles) de un compartimiento a otro del organismo.
Factores que modifican la distribución:
a. Flujo sanguíneo: facilita la distribución diferencial de

drogas a los tejidos. Riñón, corazón, SNC son
ejemplos de órganos con alto flujo sanguíneo,
mientras que el tejido adiposo posee bajo flujo
sanguíneo.
b. Permeabilidad de membranas al fármaco: Acceso
diferencial de los fármacos determina
compartimientos.
Se produce en tejidos donde e coeficiente de
permeabilidad es menor que el riego sanguíneo al tejido. Ej: BHE posee baja permeabilidad.
c. Unión a Proteínas plasmáticas:

La union farma-proteina es una union reversible
Hay dos grandes grupos de proteínas plasmáticas

- Albumina: gran transportador de todas las drogas (acidas o básicas). Posee mayor
capacidad de fijación.
- α1glicoproteina acida: Transporta principalmente drogas básicas.
Las drogas liposolubles tienden a tener una alta unión a proteínas, mientras que las
sustancias iónicas no necesitan unirse a proteínas.
Las drogas unidas a proteínas plasmáticas se distribuyen con mayor dificultad que las libres
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La cantidad de proteínas plasmáticas puede variar. Ej.: Embarazo, cirrosis hepática.
Variacion en concentración y estado de las proteinas:
- Durante insuficiencia renal crónica: Los niveles de albumina son normales pero hay
acumulación plasmática de metabolitos acidos que normamente se excretarian por el
riñon que saturan las albuminas despazando a los fármacos y aumentando su fraccion
libre
- Durante una insuficiencia hepatica: hay aumento de la fraccion libre de droga por
hipoalbuminemia
- Ante una inflamación aumenta α1gicoproteina acida, disminuyendo la fraccion libre de
drogas básicas.
Las drogas se dividen en 2 grandes grupos:
- Clase 1: Tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, pero pueden ser fácilmente
desplazadas. La fraccion libre es escasa pero eficaz para profucir efecto y poseen
estrecha ventana terapéutica (diferencia entre concentración minima efectiva y toxicas).
ej.: anticoagulantes e hipoglucemiantes
- Clase 2: La cantidad corporal total es alta y su afinidad por proteinas es variable  Su
fracción libre puede variar sin variar significativamente su efecto.
Poseen baja afinidad, pero si hay mucha concentración en sangre desplazan a las drogas
de clase 1 (ley de acción de masas) ej.: mayoría de las drogas, ej.: aspirina
/ Si las drogas de clase 1 son desplazadas, quedan libres por lo que tiene acción farmacéutica y al
tener estrecha ventana terapéutica, unas bajas concentraciones de estas drogas libres pueden
desencadenar un efecto en el organismo que podría llegar ser toxico. Cuidado al combinar dosis
de drogas clase 1 y clase 2
d. Fijación a tejidos: Las drogas pueden unirse a proteínas celulares, glúcidos, etc., y esto hace
que no puedan distribuirse fácilmente, sino que quedan adheridas
e. Reservorios: Son sitios que por sus características acumulan el fármaco que nosotros
estamos utilizando. Ej.: una droga altamente liposoluble se acumula en los adipocitos que
funcionan como reservorios.
COMPARTIMENTOS: Volumen en el cual un fármaco esta uniformemente distribuido.
Los compartimentos están determinados por barreras que son membranas semipermeables a los
fármacos, esta permeabilidad puede ser diferencial o impermeable total y lo que determina es
concentraciones diferentes de un lado y otro de la barrera
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La Barrera hematoencefálica es una estructura muy compleja que está constituida por diferentes
partes. Las tres partes principales que la constituyen son el endotelio vascular, con sus uniones
estrechas que la hacen totalmente impermeable a ciertos pasajes de sustancias; la membrana basal
o lámina basal de las células; y los astrocitos peri vasculares, la microglía, todos estos que van
cubriendo al endotelio. Esto es una estructura extremadamente compleja con muchísimas proteínas
que permiten el pasaje o que, tras haber pasado una sustancia, la extraen activamente otra vez a la
luz capilar y no dejan que entre al sistema nervioso central.
La Barrera hematoencefálica es un ejemplo de una barrera con todas las letras y debemos tener en
cuenta que hay características que modifican esta impermeabilidad de la Barrera hematoencefálica.
Por ejemplo, la inflamación hace que esta impermeabilidad de la Barrera hematoencefálica se pueda
perder y de esta forma, drogas que antes no pasaban o sustancias que antes no pasaban, ahora
pasan más libremente. Otra cosa que puede también alterar la Barrera hematoencefálica son ciertas
drogas que afectan a estas proteínas de extrusión que mencioné recién.
Un ejemplo de estas proteínas de extrusión es la glicoproteína P. La glicoproteína P es una proteína

que está todo el tiempo sacando cosas del sistema nervioso central, sacando sustancias xenobióticas
o propias sustancias nuestras, y las extraen, las sacan hacia la luz capilar. Recordemos que la luz
capilar en lo que es el sistema nervioso central estaría afuera del sistema nervioso central. Entonces,
si nosotros tenemos drogas que inhiben a la glicoproteína P o a cualquier otra de estas proteínas
extrusoras, también estaríamos alterando la permeabilidad de la Barrera hematoencefálica.
La Barrera placentaria es una barrera bastante particular.
Aquí se juegan muchos ejemplos de cosas que estuvimos hablando: la sangre que existe del otro
lado, o sea, del lado del feto, es más ácida. Entonces se juegan atrapamientos iónicos; drogas más
básicas se quedan atrapadas del lado de la sangre fetal.
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Otra cosa que pasa aquí es que la Barrera, o del lado fetal, no es una circulación muy constante, es
decir, es más una circulación más lenta. Acuérdense cuando hablábamos de los determinantes del
pasaje transmembrana: si había diferente concentración y si había más flujo de un lado a donde
pasaban las sustancias, esto permitía y favorecía el pasaje.
En este caso, al ser más bien una zona con menos flujo sanguíneo, lo que va a pasar es que hay
menor pasaje de sustancias. Sin embargo, citando a un antiguo profesor de farmacología de la
cátedra, la Barrera transparentaría es muy pobre, deja pasar muchas cosas y él decía que es como
una barrera de tren de un paso a nivel un día domingo en provincia, es decir, todos pasan por esa
Barrera bien, todos la pasan de costado.
Y esto es algo muy importante a tener en cuenta. ¿Por qué? Porque si no, nosotros estamos dando
drogas durante el período en donde una persona está embarazada, podemos tener un pasaje hacia
el feto y esto puede afectar de forma notable al desarrollo de este feto.
REDISTRIBUCION
La redistribución de un fármaco corresponde a dos situaciones diferentes:
a. Si consideramos una droga altamente liposoluble, la cual se da por una inyección única (ej.
Tiopental- analgésico) y rápidamente llega al SNC donde difunde rápidamente por tener alta
perfusión sanguínea y por la liposolubilidad de la droga. Asi como llega la droga se va y va a
hacia sitios menos perfundidos como por ej. el musculo esqueletico. El efecto de la droga y la
salida de la biofase es rapida
b. Cuando una droga con alta liposolubilidad se acumula en un tejido como el tejido adiposo
que tiene baja perfusión, puede existir un segundo pico de acción porque el egreso es lento
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M. METABOLISMO
El metabolismo o la biotransformación de los fármacos son los cambios que se producen en
sustancias extrañas y endógenas que permiten al organismo eliminarlos de forma más eficiente. El
objetivo principal es generar compuestos más polares, , hidrosolubles, y si fuese posible inactivos,
para que estos fármacos, o estas sustancias, puedan ser excretadas.
- El resultado del metabolismo podía ser metabolitos inactivos, pero no siempre.

- Puede dar también metabolitos tóxicos, y un ejemplo de esto es el metabolismo del
metanol, o alcohol de quemar, que da como resultado ácido fórmico que es altamente
tóxico para, ej., el nervio óptico. La idea del tratamiento de una intoxicación con metanol es
tratar de que no se metabolice a esta sustancia. Vamos a ver que esto es un ejemplo de
interacción.
- Otro resultado del metabolismo puede ser que dé otros metabolitos con igual o diferente
actividad farmacológica. Es decir, a través del metabolismo, da otra sustancia, pero que
también tiene acción farmacológica, y la misma acción farmacológica, o incluso mayor o
menor acción farmacológica.
PRODROGAS
Dentro de este grupo de drogas que necesitan del metabolismo de la biotransformación para poder
tener su acción farmacológica, tenemos a las prodrogas. Las prodrogas son compuestos
farmacológicamente inactivos o con baja actividad que necesitan del metabolismo para convertirse
en su forma activa. Es decir, si no tuviese ese primer paso metabólico, la droga probablemente no
ejercería su efecto terapéutico.
Cualquier órgano esta preparado para metabolizar framacos:
- Higado: La mayor parte de drogas administradas son metabolizadas en el hígado debido

principalmente a su papel en el metabolismo intermedio, la administración de drogas
preferentemete oral (primer paso hepatico).
- Riñon:
- Mucosa intestinal, plasma, pulmón y piel.
- Celulas blanco: principamente neuronas que pueden activar precursores (ej. Levodopa a
dopamina) o inactivar el darmaco x acción enzimatica
Las reacciones metabólicas también se pueden dividir en dos grandes grupos:
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- Las reacciones de fase uno o reacciones de funcionalización, que son oxidorreducción,

hidrólisis y oxidaciones que se realizan en el retículo endoplasmático de las proteínas de la
superfamilia del citocromo P450 (Esta es un gran grupo de proteínas que van a ver que
tienen diferentes nombres como CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2.) Estas son proteínas que se
encargan de metabolizar tanto sustancias endógenas como exógenas.
- Las reacciones de fase dos o reacciones biosintéticas, también llamadas reacciones de
conjugación, que es el agregado de grupos de diferentes características químicas por enlaces
covalentes. Estos grupos pueden ser ácido glucurónico, sulfatos, esto es la sulfatación,
agregado de glutation, agregado de aminoácidos como lisina, glicina, agregado de acetato.
Esto lo que termina haciendo las reacciones de fase dos es hacer a las sustancias mucho más
polares para que puedan ser excretadas. Y estas reacciones se dan tanto en retículo
endoplasmático como en citosol.
Existen reacciones que se dan fuera de las células, que se dan directamente en plasma. Por ejemplo,
vamos a ver que hay unas enzimas que se llaman esterasas que están libres en el plasma y también
metabolizan ciertas sustancias.
MODIFICACION ENZIMATICA
Existen formas de modificar o alterar el metabolismo de los fármacos, y estas formas son la
activación y la inhibición, por un lado, o la inducción y represión, por otro lado. ¿Por qué las separo?
Porque estos procesos que muchas veces se confunden tienen diferente origen o diferente forma en
la que se producen.
La activación y la inhibición son procesos en donde se aumenta o disminuye la velocidad de una

reacción por Regulacion directa de las enzimas. Es decir, se aumenta o se disminuye la velocidad de
las enzimas. ¿Y cómo se hace esto? Se hace a partir de alteraciones y uniones alostéricas, es decir,
uniones en sitios que no son el sitio principal donde se produce la reacción en la proteína, en la
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enzima. Estos sitios pueden aumentar o disminuir la afinidad por los sustratos, y esto termina en un
aumento o una disminución de la velocidad. Puede ser, en el caso de las inhibiciones, por
fosforilaciones. Esto serían inhibiciones no competitivas. Pueden ser inhibiciones competitivas o no
competitivas. En las competitivas, compiten directamente por el sitio activo. En las no competitivas,
actúan en otro sitio, pero terminan disminuyendo la actividad. Y estas alteraciones muchas veces
son reversibles. Es decir, se pueden quitar y volver a la normalidad.
Por otro lado, tenemos la inducción y la represión, que son procesos en donde se aumenta o
disminuye la cantidad de enzimas. No se modifica la velocidad de las enzimas, sino la cantidad de
ellas. Esto se hace a través de un proceso de transcripción y traducción de proteínas. O sea, se
producen más enzimas o menos enzimas. Y esto generalmente es un proceso mucho más lento, y en
general es irreversible.
El tiempo de aparición de la inducción o la represión es lento; es decir, tiene que haber un estímulo
continuo por unos cuantos días, alrededor de 5 a 10. Yo siempre digo 10 a 14 días, para que se
produzca inducción o represión enzimática. Y esto es a partir de la inducción o represión citocromal,
la inducción o represión de otras enzimas, y todo esto tiene un tiempo de latencia hasta que se
produce.
/Los ejemplos clásicos que se dan de las alteraciones en el metabolismo son de inductores, por un
lado, y de inhibidores, por otro lado.
- Como ejemplos clásicos de inductores tenemos el alcohol y otras drogas, como ser un
barbitúrico (fenobarbital), algunos antibióticos, algunos antiepilépticos. Existen muchísimas
drogas que pueden ser inductores, pero en este caso vamos a utilizar algunos ejemplos
simplemente para que tengan un marco de referencia.
- Como inhibidores, tenemos otras sustancias como son el jugo de pomelo, y esto es
importante porque existen muchas cosas que nosotros utilizamos a diario que pueden
alterar el metabolismo de las drogas. El acido valproico, el ketoconazol (un antimicótico), la
eritromicina (un antibiótico) son otros ejemplos.
PRIMER PASO HEPATICO

- El primer paso hepático es el metabolismo que puede sufrir un fármaco en el hígado antes
de alcanzar la circulación sistémica.
- Hay drogas que tienen un alto paso hepático, que obviamente es calculado para la dosis, y
esto determina que tenga una baja biodisponibilidad; es decir, que tenga una baja llegada de
esta droga a circulación sistémica.
E. EXCRECION
La excreción es el movimiento de la droga fuera del
organismo.
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El órgano principal de excreción es el riñón, en donde, en general, existe un 25 o 30% de las drogas
que se excretan sin siquiera ser modificadas; es decir, sin ser metabolizadas. Pero, recordemos que
las drogas tienen mayor posibilidad de ser excretadas si se convierten en sustancias más polares.
Existen otras formas de excretar las drogas, por ejemplo, a través del tubo digestivo, por las heces,
también la leche materna es un sitio de excreción y recordemos esto, que es muy importante,
porque, como dijimos, los metabolitos de las drogas pueden ser inactivos, pueden ser tóxicos o
pueden tener la misma, mayor o menor actividad que las drogas madre. Y en la leche materna, al ser
altamente lipídica, se concentran drogas liposolubles y esto lo ingiere el bebé cuando está tomando
de la leche materna. Así que es un sitio muy importante a tener en cuenta de excreción de drogas.
También se pueden excretar a través del pulmón, y en este vamos como ejemplo el alcohol, en
donde nos hacen la prueba de expiración de alcohol, y ahí tenemos la excreción del etanol por las
vías respiratorias, a través de la saliva, del sudor, de las lágrimas; de cualquier fluido puede haber
excreción de drogas.
CIRCULACION ENTEROHEPATICA
- Hay algunas drogas que, en lugar de irse para el riñón y ser excretadas por el riñón, se
excretan en la bilis. Estas drogas pueden ser metabolizadas previamente o pueden ser unas
drogas que no se metabolizan.
- Estas drogas, en algunos casos, son reabsorbidas en el tubo digestivo, en el duodeno, ya
que, como fueron con la bilis, fueron secretadas, también pueden ser reabsorbidas. A
veces, estas drogas que son previamente conjugadas, si siguen conjugadas, no pueden ser
reabsorbidas, pero la flora intestinal que allí habita puede desconjugarlas, y ahí permitir la
reabsorción de estas drogas.
-
Aquí vemos de forma gráfica la circulación enterohepática, en donde

podemos ver que las drogas que son secretadas por el conducto biliar, en
este gráfico mostrado en verde, son secretadas a la luz del intestino y
luego son reabsorbidas nuevamente. Recordemos que las drogas pueden
ser reabsorbidas cuando se desconjugan; es decir, una droga conjugada
no puede ser reabsorbida, pero las bacterias de la flora intestinal pueden
desconjugar estas drogas, y también puede pasar lo mismo con otras
sustancias que fueron secretadas y que no sufrieron metabolismo, que
también pueden ser absorbidas en el tubo digestivo nuevamente.
Nuevamente, lo importante que tenemos que tener en cuenta de la circulación enterohepática es

que, cuando se considera la forma de administración de un fármaco, ya se tiene pensada la
circulación enterohepática. Esto es así porque, al haber una nueva reabsorción de lo que fue
excretado, la vida media de la droga aumenta.
/Ahora, imagínense que hay algún mecanismo por el cual podemos romper la circulación
enterohepática, por ejemplo, el uso de antibióticos que matan a la flora intestinal. Esto puede
terminar haciendo que haya una disminución en la reabsorción de estas drogas, disminuyendo su
vida media y terminando en una dosis subterapéutica de estas drogas.
/También puede pasar lo mismo cuando hay estados prokinéticos, es decir, de aumento de la
motilidad intestinal; entonces, las drogas que deberían ser absorbidas, no lo son. Un ejemplo de esto
18
es el uso de anticonceptivos: cuando se usan anticonceptivos, no se deben utilizar antibióticos

porque pueden matar a la flora intestinal y alterar el circuito enterohepático que tienen estas
drogas.
Excresion vs eliminacion
A veces, se utiliza el término "eliminación" de un fármaco que, en realidad, la eliminación es la
disminución de los niveles de los fármacos, de la concentración de los fármacos de un
compartimiento, sin importar el proceso involucrado. Es decir, en un modelo unicompartimental, la
eliminación es lo mismo que el metabolismo más la excreción.
Según Zieher: Eliminación es la disminución de los niveles del fármaco en cualquier compartimiento,
sin importar el proceso involucrado. Puede ser por ejemplo, la adsorción de un fármaco desde un
compartimento a otro, habrá eliminación del fármaco en el primer compartimiento.
En un modelo unicompartimental, la eliminación es igual al metabolismo + excreción.
19
FARMACOCINETICA II
AREA BAJO LA CURVA
 Área bajo la curva: Es a cantidad de droga que llego a

circulación sistémica en un determinado tiempo
Ej: Si administramos un fármaco por vía oral, y luego vamos

tomando muestras de sangre periférica (circulación sistémica)
en intervalos determinados de tiempo, y vamos marcando en el
gráfico la concentración que obtenemos de la droga, vemos
una fase ascendente, un punto máximo y una fase
descendente.
Todo lo que queda por debajo
de la curva es la cantidad de droga que llego a circulación sistémica.
/ En el grafico vemos representada la concentración del fármaco en circulación periférica en función

de tiempo. Podemos ver una curva, la cual podemos dividir en: Fase Ascendente, punto máximo y
fase descendente. Ademas, se observa que en el punto 0:0, no hay concentración de droga y no se
pueden obtener datos, Este tiempo se denomina “TIEMPO DE LATENCIA” y depende de ciertos
factores como x ej: el tiempo que tarda la droga en disgregarse, de la forma farmacéutica en la que
venía preparada y el tiempo que tarda en absorberse, pero también la concentración mínima que
necesita el método utilizado para detectar la droga.
- Luego de la fase de latencia hay una fase ascendente, donde predomina la etapa absortiva
de la droga.
- Luego viene el punto máximo, donde predomina la distribución.
- Finalmente la parte descendente donde predominan los mecanismos de eliminacion
(metabolismo y excrecion).
En este grafico de una droga hipotetica, vemos en primer lugar, a

diferencia del grafico anterior, que empieza en el tiempo 0:0, sin
embargo no siempre es asi, ya que a veces hay un umbral de
sensibilidad de deteccion de la droga, un tiempo determinado para
la disolucion, disgregacion y liberacion del fármaco (Tiempo de
latencia)
En el grafico tambien esta marcada la fase ascendente, el “efecto
pico” o “pico plasmatico”, y la fase descendente.
 El pico plasmatico tiene su representacion en las abscisas en el Tmax (Tiempo maximo

donde se produce el pico), y su representación en las ordenadas en el Cmax (concentracion
maxima que se llega en el pico). Esto importa ya que algunas drogas poseen efectos
adversos que son pico plasmatico dependientes: de acuerdo a la concentracion plasmatica
20
vamos a tener mayor aparicion o mayor frecuencia de aparición de ciertos efectos adversos.
Se pueden utilizar estrategias que mantengan el área de la curva por debajo del pico
plasmático para reducir efectos adversos.
 En este grafico, además, se marcan 2 valores que son: Concentracion minima efectiva
deseada (MECdeseado) y la Concentracion minima de toxicidad (MECadverso)
- Importante: Los efectos adversos no aparecen a partir de una dosis toxica, sino que
pueden aparecer inclusio antes de la MECadversa. Los efectos adversos son independientes
de la acción terapeutica de la droga, de hecho podrian aparecer en el tiempo 0:0 donde la
droga nisiquiera hizo su accion terapeutica-
 Entre MECdeseado y MECadverso (concentracion minima de toxicidad) tenemos la ventana

terapeutica del farmaco.
 Luego, si trazamos una linea en la MECdeseada, vemos que hay una primera parte de la
curva ascendente que no llega a cubrir todavia la MECd, luego una parte que esta dentro de
la MECd, una descendente que tambien lo esta y esto es la duracion de accion de las drogas
que son “dosis dependientes” (requieren de una dosis determinada para tener su accion
terapéutica)
Gracias al area bajo la curva podemos ver como

diferentes drogas o diferentes preparados tienen
comportamientos diferentes.
Ej:
- Si tomamos la linea naranja, vemos que la
pendiente ascendente es muy pronunciada por
lo que hablamos de una absorcion mas rápida.
- Si vemos la pendiente descendiente de la linea
roja, es mas pronunciada porque la eliminacion
es mas rapida.
Area bajo la curva oral vs endovenosa.
La diferencia de los graficos de area de curva de una droga

administrada por via oral y por via venosa es que la primera
tiene una fase de absorcion, sin embargo, la droga
administrada por via endovenosa es administrada
directamente a la biofase por lo que no requiere absorcion.
Esto se refleja en que el área bajo la curva de una droga
administrada por via endovenosa empieza desde Cmax
(concentracion maxima) en un Tmax=0 y en toda la curva
predomina la fase de eliminacion.
21
Información obtenida gracias al área bajo la curva:

 LATENCIA:
/ Latencia de detección: Es el tiempo que tarda en medirse la droga en circulación sistémica.
Depende de factores como velocidad de disolución del fármaco; velocidad de vaciado
gastico; eliminación presistemica; técnica utilizada para la detección de la droga
/ Latencia de accion terapéutica: En algunas drogas la accion terapéutica empieza ni bien se
llega a la CMEd, otras drogas pueden tener latencia de accion mayor (incluso de días) porque
los mecanismos para generar su accion no dependen solamente de la concentración sino de
x ej. realizar algún cambio a nivel de la expresión genómica, producción de proteínas,
aumento o disminución de ARNm, etc.
 CONCENTRACIONES Y EFECTOS DE LAS DROGAS: Se puede marcar el inicio y fin del efecto
teniendo en cuenta la CMEd cuando cruza hacia arriba y hacia abajo este punto. Entre el
punto de inicio y fin del efecto también podemos observar el pico plasmático que es la
concentración plasmática máxima en el tiempo.
 ELIMINACION PRESISTEMICA: Es lo no absorbido y lo eliminado antes de llegar a circulación

periférica (ventrículo izq). Se obtiene por la comparación del área bajo la curva oral y área
bajo la curva endovenosa.
BIODISPONIBILIDAD Y FRACCION DISPONIBLE
Biodisponibilidad: Es la cantidad de fármaco que llega a circulación sistémica. Ej: si tomo 500mg de
Ac. acetilsalicilico y hay 100mg de la droga que se elimina pre sistémicamente por diferentes
mecanismos, la biodisponibilidad de la droga es de 400 mg.
Se expresa en mg.
Fraccion biodisponible: Es la fracción de dosis administrada que llega a circulación sistémica. Es la

biodisponibilidad sobre la dosis administrada y por lo general se expresa en porcentaje.
Se expresa en fraccion.
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Se puede hacer la relacion entre el area bajo la curva de un farmaco administrado por via oral vs el
mismo farmaco en la misma dosis administrado por via endovenosa y el resultado es la fracción
biodisponible
BIOEQUIVALENCIA
Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad del ingrediente activo,
tanto en magnitud como en velocidad, es decir, si el tiempo de Cmax y Tmax son similares a la droga
original y el patrón de área bajo la curva es similar. Permite recetar genéricos.
Cuando se habla de bioequivalencia se habla de la misma forma farmacéutica.
¬El área bajo la curva del fármaco que estamos

comparando tiene que ser mayor al 75% o menor al 125%
de la droga original; Es decir, el area bajo la curva de la
droga original tiene que estar 25% para arriba o 25% para
abajo.
¬Tambien debe tener el Cmx y Tmax similar, 20% mas o

20% menos.
Sin embargo, si a droga en cuestion posee un estrecho margen terapeutico con una ventana
terapeutica estrecha, los margenes que se deben adoptar son todavia mas pequeños
Es decir, para que una droga sea bioequivalente al compuesto original al cual lo estamos
comparando, el intervalo de confianza 90 (C90) de las medias geométricas del pico plasmático, cmax
y Tmax, y del área bajo la curva en general debe estar comprendida en un cierto rango con respecto
a la droga patrón. Se compara magnitud y velocidad.
El rango puede ser un 25% más o menos o un 20%más o menos y en aquellas drogas con ventanas
terapéuticas más estrechas los márgenes son menores.
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION

El volumen de distribución aparente es el volumen de líquido total que se necesitaría para que la
droga que nosotros administramos este en la misma concentración que en el plasma. Es un valor
teórico porque en realidad puede dar un número muy alto como 100 L, 200L, etc.
Ejemplo fuera del organismo humano:

Primero hay que entender que el volumen de distribucion es la cantidad de droga sobre la
concentración plasmática.
En el ejemplo tenemos un recipiente en

donde hay 500ml de solución y en el
vamos a introducir 10mg de una droga X.
Esto va a dar una concentración de 20mg
por litro.
23
Si nosotros calculamos el volumen de distribución, en este caso donde a droga está distribuida por
toda a solucion, vamos a ver que el volumen de distribución es igual a la cantidad de droga sobre la
concentración plasmática, en este caso 10mg/20mg x lt = 500 ml. En este caso el volumen aparente
de distribución y la cantidad/volumen de solvente van a ser iguales porque esta distribuido por
todos lados de la misma forma.
En el segundo ejemplo, tenemos el mismo recipiente, pero le agregamos carbón activado, una
sustancia que adsorbe ciertas moléculas (se absorben= se pegan), entonces el soluto no va a estar
homogéneamente distribuido en el solvente, sino que va a estar acumulado en el carbón. Entonces,
si calculamos teniendo en cuenta el mismo volumen de solvente del ejemplo anterior le ponemos
una dosis de 10mg, la concentración puede dar 2mg por litro (numero inventado ya que no se puede
medir la concentracion en esta solucion, pero va a ser menor)
Ahora, cuando hacemos el cálculo, vamos a ver el volumen de distribución =cantidad de droga/la
concentración plasmática, es decir, cantidad de droga (10 mg) /concentración plasmática (2 mg por
litro). Esto va a dar un volumen aparente de distribución de 5,000 L. Significa que necesito 5,000 L
para que estos 10 mg estén a la misma concentración a la cual la encuentro en este experimento.
 Esto significa que, si nosotros tenemos un volumen de distribución similar al volumen de

líquido, es que está homogéneamente distribuido por todos lados. Ahora, si lo tenemos muy
superior, tenemos una acumulación. Para esto sirve el volumen de distribución: es decir, el
volumen de distribución sirve para inferir la presencia del fármaco en diferentes tejidos y
permite inferir que hay acumulación o dónde está predominantemente distribuyendose el
farmaco.
 Cuanto mas alto sea el volumen de distribución, más se acumula en lugares fuera del
plasma, por lo que la concentración plasmática es menor y la formula va a dar un volumen
de distribución mucho mayor.
 En algunas drogas, se puede utilizar el volumen de distribución para calcular la dosis inicial
que se debe administrar del fármaco, considerando qué concentración plasmática
querríamos tener.
 Entonces, el volumen de distribución será un valor que tengamos que comparar con otros
valores; en este caso, con los volúmenes aproximados de ciertos compartimientos. Es decir,
el plasma va a ser de 3 a 4 L, la sangre completa va a ser de 5 a 7 L, el volumen extracelular
de 12 L, y el agua total del organismo, 42 L. Es decir, si tenemos un fármaco con un volumen
de distribución de 12 L, vamos a poder inferir que está distribuido uniformemente en el
líquido extracelular. Si lo tenemos de 3 a 4 L, vamos a inferir que está principalmente en
plasma.
24
CLARENCE
El clearance de una droga es el volumen (virtual) de plasma que es completamente depurado de un
fármaco en una unidad de tiempo. Esto nos dice cuán capaz es el cuerpo de eliminar una droga una
vez administrada, lo cual es un dato muy importante. Según la capacidad que tiene el organismo
para eliminar una droga, sabré cuál es la dosis que tengo que administrar para evitar llegar a niveles
tóxicos.
Si administro una droga a un paciente en dosis mayores a la capacidad que tiene para eliminarla,
entonces se va a producir una acumulación de esta droga y, como dijimos, puede llegar a niveles
tóxicos. La idea es administrar una dosis que sea igual a la capacidad que tenga el organismo para
eliminar la droga, y este clearance suele ser constante en un rango de dosis de las drogas que
usamos habitualmente.
Esto va a depender de la saturación o no de los mecanismos de eliminación que tiene la droga. El
clearance va a ser constante cuando los mecanismos de eliminación de una droga no estén
saturados. Hay situaciones en donde vamos a tener que el clearance se modifica y, por lo tanto,
vamos a tener que modificar la dosis que le damos al paciente. Una de ellas es la edad; otras son las
alteraciones renales y las alteraciones hepáticas.
Lo que tenemos que tener en cuenta en este caso es que si no se calcula la dosis de acuerdo al
clearance de esa droga, el paciente puede sufrir una intoxicación.
CINETICA DE ELIMINACION
La cinetica de eliminacion se refiere a como se elimina la droga en función del tiempo.
Existen dos tipos de cinética de eliminación, que son propios de cada droga y va a depender de cómo
se encuentren los mecanismos de eliminación de esta determinada droga que nosotros estamos
estudiando.
- CINÉTICA DE ORDEN 1: El mecanismo de eliminación de la droga no se encuentra saturado,
es decir, a la concentración que yo estoy administrando la droga, el organismo podría seguir
eliminando más droga. Y si yo aumento la dosis, puede seguir eliminando más droga, esto
indica que no está saturado.
- CINÉTICA DE ORDEN CERO: Hay otras drogas (Son la minoria) que cuando se llega a un
cierto punto, los mecanismos de eliminación se saturan. Es decir, yo aumento la cantidad de
droga y se sigue eliminando la misma cantidad de droga.
¿Cuál es la importancia de esto?

- En la cinética de orden uno, nosotros vamos a
tener un porcentaje de droga que se elimina
en función del tiempo,
25
- En las cinéticas de orden cero, lo que vamos a tener es una cantidad de droga que se
elimina en función del tiempo y, si yo aumento la concentración plasmática de esta droga,
me va a seguir eliminando la misma cantidad.
Cómo se va a eliminar la droga en función del tiempo es muy importante porque me va a determinar
cómo es la concentración de la droga a lo largo del tiempo y cómo es la velocidad de eliminación de
la droga.
Cuando hablamos de cinética de eliminación, y en este

caso de cinética de eliminación de orden uno, se trata de
la concentración de la droga en función del tiempo.
Tenemos una tabla a la derecha en donde vemos los
diferentes tiempos (0, 3.5, 7, 10.5) y la concentración
plasmática expresada en porcentaje. La concentración
plasmática en función del tiempo, en una cinética de
eliminación de orden uno, se va a ver de la siguiente
forma en un grafico.
Ahora, si hablamos de la tasa de eliminación de la droga en

función de la concentración, es decir, si hablamos del
"clearance" de la droga, nosotros vimos que cuando tenemos
un mecanismo de eliminación no saturado, si ponemos más
droga, eliminamos más cantidad de droga. Entonces, la tasa
de eliminación de una droga en cinética de orden uno va a ser
una función lineal que aumenta a medida que aumentamos la
concentración de la droga.
La cinética de eliminación de orden cero es una cinética de

eliminación en donde los mecanismos de eliminación están
saturados y, en lugar de eliminarse un porcentaje de droga
por unidad de tiempo (eso sería cinética de orden uno), se
elimina una cantidad fija de droga en función del tiempo, que
esto es lo que es cinética de orden cero.
Mientras que en cinética de orden uno tenemos una droga
que se elimina un 20% por hora, y si hacen el gráfico del 20%
por hora, van a ver que en la concentración según el tiempo
van a tener esa primera curva que tuvimos al principio.
Ahora, fíjense la diferencia con la cinética de eliminación de
orden cero, en donde la concentración según el tiempo me da una línea recta y no me da una curva
como estábamos hablando antes.
En el caso de la tasa de eliminación en función de la

concentración, como se ve en el gráfico, es una línea recta
porque los mecanismos ya están saturados. Entonces, si yo
aumento la dosis del fármaco, no va a haber un aumento de la
26
tasa de eliminación, ya que la tasa de eliminación es la máxima que puede haber para esta droga,
independientemente de la dosis que vaya aumentando.
VIDA MEDIA
La vida media de una droga es el tiempo que se necesita para que la concentración de esta droga se
reduzca a la mitad en un compartimiento dado.
- Cuando hablamos de vida media a secas, nos referimos a la vida media plasmática, es decir,
el compartimiento en consideración es el plasma.
La fórmula de interés es la vida media igual al logaritmo natural de 2 dividido por la constante de
eliminación (Kelim), siendo esta constante un valor fijo solo cuando no hay saturación de los
mecanismos de eliminación, es decir, en una cinética de eliminación de orden 1.
La vida media es constante solo bajo una cinética de eliminación de primer orden.
Observamos dos gráficos: el de la izquierda muestra la concentración en función del tiempo para
una droga con cinética de eliminación de primer orden, y el de la derecha para una droga con
cinética de eliminación de orden cero. En el primer caso, la concentración de la droga en el plasma
se reduce a la mitad en un tiempo específico, independiente de la concentración inicial. Sin
embargo, en una cinética de orden cero, la vida media varía con la concentración, siendo más larga a
mayores concentraciones.
CINETICA DE ELIMINACION NO LIENAL
No todas las drogas tienen una cinética de eliminación

constante a lo largo de todo su rango de dosis. Hay
drogas que, en una dosis menor, tienen mecanismos de
eliminación que no están saturados. Cuando se llega a
27
una dosis mayor, los mecanismos de eliminación se saturan. Nosotros entendemos que los
mecanismos de eliminación no saturados corresponden a un orden uno, y los mecanismos de
eliminación saturados, a un orden cero. Esto es lo que se llama una cinética de eliminación no lineal,
en donde, en un primer término, vamos a tener una cinética de orden uno. Luego, un momento de
transición en donde la cinética de eliminación es difícil de calcular, y llegamos a un momento en
donde el mecanismo de eliminación está saturado y tenemos una cinética de orden cero.
Es importante remarcar la diferencia entre mecanismo de eliminación saturado, la cinética de

eliminación orden cero, y mecanismo de eliminación saturable, es decir, que tiene la capacidad de
ser saturado. La cinética de eliminación no lineal es un mecanismo de eliminación saturable que se
puede saturar, que no necesariamente está saturado en orden uno y que cuando se satura, es orden
cero.
Pero es muy importante aclarar esto para que cuando hablemos de cinética de eliminación de orden
cero, estemos hablando de un mecanismo de eliminación saturado. Este tipo de drogas que vemos
aquí con una cinética de eliminación no lineal es importante tenerlo en cuenta, ya que mientras
estemos en el rango de cinética de eliminación de orden uno, la vida media es constante y podemos
calcular cuánto tarda en aclarar o en producirse el clearance de esta droga. Pero cuando ya se acerca
a la cinética de orden cero, la vida media aumenta, como hemos visto en el gráfico de vida media de
cinética de orden cero, y la eliminación se torna más dificultosa por parte del organismo. Este es el
caso, por ejemplo, de la aspirina: a lo largo de las dosis de la Aspirina llega a un punto en donde se
saturan los mecanismos de eliminación y pasa de una cinética de orden uno a cinética de orden cero.
CINETICA DE ACUMULACION
Hasta ahora, casi todo lo que estábamos hablando es sobre la administración de un fármaco en una
sola dosis. Es decir, si administro un fármaco una sola vez, no habrá acumulación. Pero ¿qué pasa
cuando nosotros administramos un fármaco repetidas veces y en un intervalo interdosis estable?
Esto produce algo que, para estudiarlo, se llama cinética de acumulación.
Un fármaco sufre acumulación en el organismo cuando

se administra en un intervalo(letra tau), menor o igual a
3 vidas medias.
 Si vamos a la definición formal, un fármaco se

elimina del organismo cuando pasan entre las
cuatro y cinco vidas medias. Pero yo les digo
que, para acumularse, tiene que ser menos de
tres vidas medias.
 Entre tres y cuatro vidas medias, la acumulación puede ser variable. Va a depender de
algunas propiedades del fármaco, de algunas propiedades farmacocinéticas que van a estar
dándose en ese momento. Entonces, entre tres y cuatro vidas medias del fármaco, no
sabemos si puede haber una acumulación variable.
 Menos de tres vidas medias, los fármacos van a presentar acumulación,
 entre cuatro a cinco vidas medias, el fármaco va a ser eliminado.
¿Por qué decimos que un fármaco se elimina entre cuatro y cinco vidas medias? Una vida media de
un fármaco es el tiempo que un fármaco tarda en disminuir su concentración a la mitad en un
compartimiento dado. Es decir, en una vida media cero, el fármaco va a estar al 100%; en una vida
media, el fármaco estará al 50%; en dos vidas medias, al 25%; en tres vidas medias, al 12.5%; en
cuatro vidas medias, al 6.25%; y en cinco vidas medias, al 3.125%. Ya a partir de la cuarta o quinta
28
vida media, se considera que el fármaco está eliminado del organismo. Entonces, por eso se dice que
un fármaco está eliminado cuando llegamos a las cuatro o cinco vidas medias.
Y esto es lo que pasa cuando nosotros

administramos un fármaco en intervalos regulares y
se va produciendo acumulación en el organismo:
Fíjense que, en un principio, pasamos por una fase
donde el fármaco se va acumulando, y a partir de
las cuatro vidas medias del fármaco,
independientemente de la dosificación que
nosotros utilicemos, vamos a llegar a una fase, a un
estado estable del fármaco, el fármaco hace un
pico, y a lo largo del tiempo interdosis, va a ser un
valle. Administramos una nueva dosis, va a hacer un
pico y hace un valle. Estos más o menos van a estar
estables. Estos picos y valles dependen
principalmente de la dosis y el intervalo de dosis
que utilicemos.
Por otro lado, tenemos una línea que es el

promedio en la concentración estable, que esto sería más o menos la misma línea que tendríamos o
la misma concentración que tendríamos en una infusión venosa continua. Entonces, acá lo que
vemos en un primer momento con lo que acabamos de explicar es que la infusión venosa continua
no tiene picos y valles, y las diferencias de dosis o la concentración va a ser la más estable de todas.
Al administrar dosis por separado, vamos a tener estos picos y valles.
¿Por qué me interesa esto? Porque, en la amplitud del pico, vamos a poder llegar a una dosis tóxica
o dosis que produce efectos adversos, no necesariamente tóxica, y en los valles podemos llegar a
una dosis subterapéutica. Entonces, el intervalo y la dosificación que nosotros vamos a utilizar va a
tener que tener estricta relación con el efecto terapéutico, y no entrar en dosis que puedan producir
efectos adversos y dosis que sean subterapeuticas..
/Vamos a hacer un ejemplo ahora de cinética de acumulación. Vamos a administrar una droga de
forma que la concentración plasmática, por cada, aumenta 1000 nanogramos por litro, y cada dosis
es administrada cada una vida media. Entonces, vamos a representar este gráfico.
La representación gráfica del ejemplo que dimos recién va a ser la siguiente. Fíjense que, a la cuarta
vida media, o sea, donde dice el 4, empieza la fase estable, independientemente de la dosificación,
29
vamos a llegar a la fase estable. Y fíjense como, al principio, vamos a tener en los picos y valles que
van llegando y se van amortiguando.
La primera columna es la cantidad de vidas medias, la segunda columna es el valle, y la tercera
columna es el pico. A lo largo de y a partir de la cuarta vida media, vamos teniendo que los valores
son casi parecidos, en donde se elimina casi la misma dosis que se administra. Esto, ¿qué termina
pasando? Termina haciendo que la concentración sea estable.
Conclusiones: es que cuanto mayor intervalo entre dosis, es decir, cuanto mayor sea el tau, si
queremos conservar la misma concentración media, se debe aumentar la dosis. Y lo que termina
pasando es un mayor pico y valle, una mayor diferencia entre pico y valle. Como dijimos, en el pico,
mayor posibilidad de efectos adversos; en el valle, mayor posibilidad de estar en una dosis
subterapeutica. Y como también dijimos anteriormente, la infusión endovenosa continua es la
estrategia que tiene menor diferencia entre picos y valles y tiene una concentración plasmática casi
estable.
DOSIS DE CARGA O DE ATAQUE

Por último, dentro de lo que es cinética de acumulación, vamos a hablar de lo que es dosis de carga.
Pero para entender la dosis de carga, necesitamos entender algunas cosas antes.
 Primero, la dosis de carga o dosis de ataque es una dosis que es superior a la dosis de
mantenimiento, que sirve para alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos, como dijimos
antes, para que estemos en la fase estable, fase en donde están los valores terapéuticos de
la droga. Necesitamos pasar cuatro vidas medias. Imagínense si esta situación, que nosotros
necesitamos administrar la droga, es una situación de urgencia, donde no podemos esperar
cuatro vidas medias. Vamos a utilizar una dosis de carga.
 La dosis de carga, para calcularla, es igual a la dosis de mantenimiento por un factor de

acumulación. El factor de acumulación es el factor que hay que aplicar a la dosis, es decir, el
número por el cual hay que multiplicar la dosis de mantenimiento para transformarla en la
dosis de carga. La fórmula del cálculo del factor de acumulación excede lo que es la currícula
de farmacología uno.
CINETICAS MULTICOMPARTIMENTALES
Ahora, vamos a hablar de lo que se llaman cinéticas multicompartimentales. Es decir, el organismo
no es un solo compartimiento donde entra una droga y se distribuye homogéneamente, sino que el
organismo se comporta como muchos compartimientos diferentes, en los cuales las drogas tienen
concentraciones diferentes y esto produce acciones diferentes.
Y si pensamos que hay varios compartimientos en el

organismo, tenemos que definir principalmente lo que
es el compartimiento central y el compartimiento
central es aquel compartimiento del cual del exterior
llegan las drogas hacia él y del cual se toman las
muestras. Normalmente, consideramos a la circulación
sistémica el plasma, en realidad, como el
30
En cambio, el compartimiento periférico es aquel que necesita al compartimiento central para que
le llegue droga, por ejemplo, si nosotros tomamos una droga que tiene una acción sobre el sistema
nervioso central, pero tiene una diferente distribución en el sistema nervioso central, voy a usar
como ejemplo a la levodopa, esta droga lo que hace para llegar al compartimiento periférico, que en
este caso va a ser el sistema nervioso central. Pueden haber muchos compartimientos periféricos e
incluso pueden haber compartimientos periféricos dentro de compartimientos periféricos.
Entonces, lo que tenemos que entender es que van a haber interjuegos de pasaje transmembrana a
través de estos compartimientos y esto va a ser muy importante para calcular la farmacocinética de
los fármacos.
Aquí vemos, de forma gráfica, lo que

estuvimos diciendo recién: en donde se
aplica una droga, en este caso por
inyección endovenosa, accede al
compartimiento central y los
compartimientos periféricos intercambian
la droga con el compartimiento central.
Puede haber uno o pueden haber
múltiples compartimientos periféricos.
Para poder entender lo que son los

gráficos de las cinéticas
multicompartimentales, vamos a tener que aplicar una transformación al gráfico de concentración
en función del tiempo de las drogas de cinética de eliminación de orden uno. En este caso, cuando
nosotros tenemos la curva del gráfico de concentración en función del tiempo, para poder
transformarlo en una recta para que sea más fácil para trabajar a nivel de los gráficos, tenemos que
aplicar a la concentración el logaritmo natural. De esta forma, el gráfico se transforma en un gráfico
semilogarítmico.
31
A partir de ahora, vamos a ver que los gráficos que vamos a usar van a ser gráficos semilogarítmicos
del logaritmo natural de la concentración de la droga en función del tiempo. Si nosotros
consideramos una cinética de eliminación de un fármaco que tiene una distribución
unicompartimental y hacemos el gráfico del logaritmo natural de la concentración sobre tiempo,
hablamos de un fármaco de orden de cinética de orden uno. Vamos a tener una línea recta, esto ya
lo vimos antes y lo estuvimos hablando hace un tiempo.
Ahora, si empezamos a hablar de cinéticas multicompartimentales, vamos a ver el segundo gráfico,
en donde tenemos una pendiente más pronunciada, a la que vamos a llamar vida media Alfa o vida
media de distribución, y una pendiente menos pronunciada, que es una vida media Beta o vida
media de eliminación. ¿Qué significa esto? Cuando nosotros tenemos el fármaco que lo
administramos en un principio, el fármaco va a tratar de distribuirse primero homogéneamente en
el mismo compartimiento, pero luego se va a ir distribuyendo hacia los compartimientos periféricos.
Entonces, va a bajar rápidamente la concentración del fármaco en el compartimiento central. Una
vez en equilibrio entre el compartimiento periférico y el compartimiento central, vamos a ver
verdaderamente la vida media Beta, que es la vida media de eliminación del fármaco, porque ya está
en concentración estable, en equilibrio estable, con las concentraciones tanto del compartimiento
periférico como el compartimiento central. Si vamos sumando compartimentos, vamos teniendo
más vidas medias: vida media alfa, beta, gamma, etc., donde la vida media de eliminación de un
fármaco va a ser la vida media Beta.
32
FARMACODINAMIA
DEFINICIONES:
Farmacodinamia= estudio de los efectos bioquimicos, celulares u fisiologicos de los farmacos y su
mecanismo de accion
Mecanismo de acción: el “¿cómo lo hace?” Es decir, el mecanismo de acción estudia el proceso

mediante el cual un fármaco ejerce su acción.
Acción: es lo que hace el fármaco, la consecuencia que tiene su mecanismo a nivel de una función
celular, tisular o sistémica. Es decir, si la aumenta o la disminuye.
Efecto: ¿qué respuesta puedo apreciar en el sujeto?
Ejemplo: Tenemos un paciente en shock, una situación clínica donde la presión arterial está
baja. La causa del shock es cardiovascular. Los médicos deciden administrar dobutamina, un
agonista de los receptores beta1 adrenérgicos (Un agonista es un fármaco que se une a un
receptor y lo activa.)
El fármaco llega a su biofase y contacta con los receptores Beta 1 asociados a la proteína Gs.
El fármaco agonista se une al receptor, generando una cascada de señalización asociada a
esta proteína. Esto es el mecanismo de acción. ¿Cuál es la acción? Al ser un agonista beta
adrenérgico, al igual que la adrenalina endógena, genera un aumento de la función de los
cardiomiocitos, aumentando su contractilidad y fuerza contráctil.
¿Y el efecto? El paciente estaba hipotenso, le tomamos la presión arterial y vemos que
aumenta
Niveles de acción de los fármacos:

Los distintos niveles de acción de un farmaco son: molecular, subcelular, celular, tisular, organísmico
y sociológico. Nosotros vamos a estudiar cómo responde o qué impacto tiene el fármaco en los
distintos niveles.
 A nivel molecular puedo estudiar, por ejemplo, las interacciones moleculares, es decir,
cómo la droga interactúa con un receptor, una enzima o un sistema de transporte.
 A nivel subcelular, voy a estudiar las acciones sobre distintos componentes como organelas
(la mitocondria sería una organela), la membrana celular.
 A nivel celular, obviamente haremos un estudio a nivel de las células.
 A nivel tisular, a nivel del tejido.
 A nivel organísmico, muy interesante porque acá ya voy a empezar a analizar las acciones
del fármaco sobre un organismo entero, es decir, estudiándolo como un todo.
 A nivel sociológico, también es interesante porque voy a ver cómo las distintas
interacciones sociales pueden ser modificadas por el efecto de un fármaco o cómo distintos
factores psicosociales pueden modificar la respuesta a un fármaco.
Ejemplo: Si hablamos de la insulina, que sabemos que tiene un receptor de membrana de tipo tirosin
quinasa, esa información la pude obtener de un estudio a nivel molecular. Sé que el contacto de la
insulina con este receptor genera toda una cascada de señalización. Obviamente va a haber cambios
en las vesículas, van a estar enriquecidas en GLUT4 y se va a traslocar el GLUT4 a la membrana, acá
ya tengo un cambio a nivel subcelular. A esta célula, que puede ser de tejido adiposo o muscular
(nivel celular), ingresa glucosa. ¿En qué tejido estoy, adiposo o muscular? Nivel tisular. Y a nivel
organísmico, ¿qué puedo observar? Que mejora la glucemia de mi paciente. Si estudio al paciente
como un todo, puedo ver distintos efectos adversos o mismo distintos efectos psicológicos. Acá es
33
donde se encuentran efectos como el efecto placebo o el efecto nocebo. Y a nivel sociológico, lo que
describimos en un principio.
DROGAS DE ACCION ESPECIFICA E INESPECIFICA

Drogas de Accion Especificas:
- Actúan uniéndose a un receptor específico.
Ejemplos: la insulina, es una hormona que esta tiene un receptor de membrana de tipo tirosin
quinasa, es una droga de acción específica.
- Tienen especificidad biológica alta. Es decir, que van a actuar solo en aquellos sitios donde
se encuentra el receptor específico.
- Especificidad química alta, una pequeña modificación a una droga de acción específica
puede generar, por ejemplo, un cambio en la afinidad, más afinidad o menos afinidad, o
mejorar el perfil de efectos adversos, etcétera.
- Actúan a concentración efectiva baja, o sea, la concentración de fármaco que
administramos es baja, siempre y cuando estemos comparando con las drogas de acción
inespecífica. Acá pueden llegar a leer en la bibliografía que decimos que las drogas de
acción específicas son entonces más potentes (La potencia, que tiene una relación inversa
con la concentración que necesito para conseguir un efecto.
- Se pueden antagonizar. Si yo tengo un fármaco que se une a un receptor y no genera una
respuesta, eso es un antagonista. El antagonista puede disminuir la acción del agonista, por
ejemplo, por desplazarlo del receptor al que estaba unido. Eso sería un antagonista
competitivo.
Drogas de Accion Inespecifica:

- actúan modificando propiedades fisicoquímicas de las células o del medio extracelular. No
actúan uniéndose a un receptor específico como sí lo hacen las drogas de acción específica.
- La especificidad biológica es baja, estas células pueden tener un efecto similar en todos o
en muchísimos tipos celulares por modificar propiedades, por ejemplo, de la membrana.
- La especificidad química también es baja, no se valen de su estructura química para ejercer
su acción, sino tal vez de otras características como, por ejemplo, la liposolubilidad.
- La concentración a la que actúan estos fármacos es más alta en comparación a las drogas de
acción específica, por eso en la bibliografía pueden llegar a encontrar que son fármacos
cuya potencia es menor.
- No se van a poder antagonizar porque no hay una especificidad por ejemplo a nivel de un
receptor como para poder administrar un antagonista.
- Los efectos de las drogas de acción inespecífica dependen de su actividad termodinámica.
34
Drogas de acción inespecifica: saturacion relativa

La saturación relativa es la fórmula de la concentración de droga necesaria para producir un efecto
(Ce) sobre la concentración de droga necesaria para saturar el medio líquido (Cs).
 Los valores de saturación relativa van de

0,01 a 1, es decir, del 1% al 100%.
 Primer concepto importante: las drogas
de acción inespecífica actúan a altos
niveles de saturación relativa. Es decir,
que la concentración de droga necesaria
para producir un efecto es similar o
tiende a parecerse a la concentración de
droga necesaria para saturar el medio
líquido, por lo tanto, este valor tiende a
1.
 Segundo concepto importante: La saturación relativa tiene una relación proporcional con la
actividad termodinámica
Principio de Ferguson: Ferguson postuló dos grandes conceptos: el concepto farmacocinético y el

farmacodinámico. A nivel farmacodinámico, dijo que aquellos fármacos que tienen alta saturación
relativa o actúan a altos niveles de ésta, son de acción inespecífica. A nivel farmacocinético, dijo que
si bien la concentración de fármaco absoluta puede variar en un sitio respecto a otro, la relación, es
decir la saturación relativa (Ce/Cs), se mantiene. Entonces, seguirá actuando a niveles de saturación
relativa similares, independientemente de que la concentración absoluta sea distinta.
Algunos ejemplos de drogas de acción inespecífica son:

 La absorción. Un absorbentr es una sustancia insoluble en cuya superficie se concentran
moléculas que se encuentran en solución. Un ejemploes el carbón activado. Esta sustancia la
van a administrar en presencia de un determinado tóxico, en determinada situación y en
determinado lapso de tiempo. Cuando se prepara, el carbon activado adquiere una
35
importante porosidad, y en esos poros es donde se va a ir ubicando la sustancia tóxica que

nosotros no queremos que se absorba. Es decir, lo vamos a administrar por vía oral,
suponiendo que el tóxico todavía sigue en el tracto gastrointestinal y que va a poder ingresar
en estas porosidades para no absorberse. Ese es un mecanismo de acción recontra
inespecífico.
 La neutralización: ejemplo: los antiácidos, realizan una reacción química entre un ácido y
una base con el objetivo de Neutralizar el ácido gástrico.
 fenómenos osmolares. Acá otro ejemplo: la lactulosa es un laxante. El mismo lo
administramos en forma de jarabe por vía oral, no se absorbe y arrastra agua, de esa forma
facilita la defecación.
Drogas de acción especifica: Teoría ocupacional de receptores
La teoría ocupacional de receptores, no es la única, es una

de las que más se aproxima a explicar cómo actúan. Esta
teoría se basa en el modelo de cinética enzimática de
Michaelis-Menten.
La fórmula general dice que tenemos una droga y un

receptor que van a conformar el complejo droga-receptor,
asociado directamente al efecto. Incluye la constante de
asociación (k1), por la cual se forma el complejo, y la
constante de disociación (k2), por la que se disocia en droga más receptor.
La constante de disociación (KD = k2/k1) está relacionada

inversamente con la afinidad (afinidad = 1/KD). A menor
KD, mayor afinidad, y viceversa. La afinidad guarda
relación con la potencia del fármaco.
La última fórmula habla del efecto, que es igual al

complejo droga-receptor sobre los receptores
totales. Es decir, es una proporción de receptores
ocupados. Si todos los receptores están
ocupados por droga, se supone que se alcanza el
efecto máximo. Pero esta relación no es lineal y
hay que contemplar el factor de
proporcionalidad k3, que determina la magnitud
de la respuesta, es decir, la eficacia intrínseca.
DROGAS DE ACCION ESPECIFICAS
las drogas de acción específica, dijimos que estas actúan uniéndose a un receptor específico.¿Qué
es un receptor? Goodman nos habla de receptor o blanco farmacológico, y nos dice que es una
macromolécula celular con la cual el fármaco interactúa para obtener una respuesta celular o
sistémica. Dice que es independiente de dónde se encuentra, que puede estar a nivel intracelular,
36
como el receptor de glucocorticoides, o a nivel por ejemplo de la membrana, como el receptor beta1
adrenérgico, o mismo algunos fármacos tienen su blanco farmacológico en la sangre.
¿qué es un ligando? Un ligando es una sustancia que se fija a un receptor, y el concepto de ligando
no nos habla de si hay o no respuesta, solo nos habla de si hay una unión al receptor. Por lo tanto, el
concepto de ligando está muy asociado a lo que es la afinidad.
Actividad intrínseca (alfa o eficacia): Goodman habla de eficacia. Es la capacidad que tiene un
fármaco para activar un receptor y generar una respuesta celular. Está determinada por la estructura
química del fármaco, es decir, que la estructura química del fármaco toma un papel importante en lo
que es la unión al receptor.
La actividad intrínseca toma valores entre cero y uno, siendo uno la actividad intrínseca máxima que
se puede tener, y está asociada a la respuesta máxima. Es decir, que si un fármaco tiene una
actividad intrínseca de uno, puede alcanzar la eficacia máxima del sistema, es decir, que alcanza el
100% de la respuesta. Estamos hablando también, que hay fármacos que tienen una actividad
intrínseca de 0,5. Por ejemplo, ese fármaco no alcanza la eficacia máxima del sistema, que sería el
100%, sino que alcanza el 50% de la respuesta máxima.
¿Qué es la afinidad? Es la capacidad que tiene un fármaco de unirse a un receptor. Acá estoy
hablando de la avidez con la que un fármaco se une a su receptor, y también esto va a estar
determinado por la estructura química. El concepto de afinidad no me habla de respuesta, de
respuesta solo me habla el concepto de actividad intrínseca.
Potencia es la concentración necesaria de un fármaco para producir un efecto determinado. Ej: si yo

me imagino dos fármacos cuya actividad intrínseca sea la misma, por ejemplo de uno, es decir, que
tienen la misma capacidad para activar un receptor y generar una respuesta, será más potente aquel
que genere el efecto a una menor concentración. Es decir, que entre potencia y concentración tengo
una relación inversa.: Mientras mayor sea la concentración que necesite para producir un efecto,
menor va a ser la potencia, y viceversa, mientras menor sea la concentración necesaria para producir
un efecto, mayor será la potencia.
¿Qué relación hay entre la afinidad y la potencia? a mayor afinidad, mayor potencia. Obviamente, sí,
si yo tengo un fármaco que se une de forma muy avida, o sea, con mucha avidez a sus receptores,
voy a necesitar menos cantidad de fármaco para ocupar los receptores y generar un determinado
efecto.
Curva dosis-respuesta.
Estamos en presencia de un gráfico de nivel de respuesta, al cual vamos a medir en porcentaje, en
función de la concentración del fármaco en una escala logarítmica, por lo tanto, este sería un gráfico
semilogarítmico, una escala logarítmica y otra aritmética.
Veamos ahora y analicemos la curva verde.

¿Qué conclusión podemos sacar? A medida
que aumentó la concentración, aumenta la
respuesta, sí, y llega al 100%. Entonces yo
ahí puedo inferir que mi fármaco verde
tiene afinidad por su receptor, claramente
se une y lo activa, y llega al 100% de la
respuesta del sistema. ¿Cuál será entonces
la actividad intrínseca de este fármaco? la
actividad intrínseca de este fármaco verde
37
sería de uno. Y acá sacamos nuestra primer conclusión: aquel fármaco que tiene afinidad y su
actividad intrínseca es de uno, es decir, que alcanza el 100% de la respuesta, es un agonista total.
Analicemos ahora la curva más celeste. A medida que aumento la concentración de fármaco,
aumenta la respuesta también. Mi pregunta es: ¿ahora llego al 100% de la respuesta? Claramente
no, estoy llegando aproximadamente al 40%. Tengo afinidad, sí, se une al receptor, lo activa, pero no
llega al 100%, llega a menos, el techo de respuesta a este fármaco es aproximadamente el 40%, es
decir, que su actividad intrínseca va a ser de 0.. Aquel fármaco que tiene afinidad y tiene también la
capacidad de activar al receptor y generar una respuesta, pero inferior al 100%, es decir, que su
alfa va entre 0 y 1, decimos que es un agonista parcial.
Y analicemos esta recta, este fármaco tiene afinidad por su receptor pero al unirse no lo activa y no
genera una respuesta, por eso está en cero esta recta, esto es un antagonista.
A los Antagonistas los podemos clasificar en función del sitio al que se unen
 Antagonistas competitivos cuando un antagonista se une al mismo sitio que un agonista.
 Antagonistas no competitivos, cuando obviamente se unen a un sitio distinto, sí, se une a un
sitio diferente en comparación al agonista.
El agonista inverso tiene afinidad por su receptor y presenta una actividad intrínseca de -1 (cuando
estemos hablando de un agonista inverso total, porque también podríamos hablar de un agonista
inverso parcial, el cual va a tener una actividad intrínseca de entre 0 y -1).
/ No confundir agonista inverso con el antagonista. El antagonista tiene afinidad pero al
unirse al receptor no genera una respuesta, mientras que el agonista inverso sí genera una
respuesta, la cual a fines prácticos vamos a decir que es opuesta a la respuesta que genera el
agonista total.
Un agonista inverso y un agonista total van a ser antagonizados por el mismo antagonista.
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Veamos como Goodman plantea el concepto de agonista inverso. El gráfico ya lo habíamos descrito
previamente: es un gráfico de nivel de respuesta en función de la concentración del fármaco en una
escala logarítmica. ¿Qué dice Goodman? Que hay receptores que presentan una actividad
constitutiva, por lo tanto, que hay un sistema que tiene una respuesta basal, que acá pone de forma
arbitraria 100.
Bien, entonces:
 ¿qué haría en este modelo de estudio un agonista completo? Llevar esta respuesta basal a
su máximo posible, es decir, a la respuesta máxima del sistema, eso haría un agonista
completo, que en este caso sería el 200%. agonista completo: α = 1 y afinidad.
 ¿Qué haría un agonista parcial en este modelo de estudio? Aumentaría la respuesta basal sin
llegar a la respuesta máxima del sistema. Entonces, presenta afinidad y su α va entre 0 y 1.
 ¿Qué es un antagonista? Aquel fármaco que tiene afinidad, que se une a su receptor y no
genera una respuesta. Ahora vean que, en este modelo de Goodman, lo que hace un
antagonista es unirse a estos receptores y mantiene esta actividad basal. Es decir, no genera
una respuesta, no la va a aumentar, la mantiene ahí donde está.
 Y ¿qué haría, según este modelo, el agonista inverso? Bien, muy interesante: disminuir esta
respuesta basal. Un agonista inverso sería aquel fármaco que disminuye esta actividad
constitutiva de algunos sistemas, mientras que un agonista completo, en este modelo de
estudio, lo que hace es lo opuesto: aumentar esta actividad constitutiva.
CURVAS DOSIS- RESPUESTA

¿Qué es una curva dosis-respuesta? Cuando charlamos lo que eran las drogas de acción específica,
vimos que estas se unen a su receptor específico y genera una respuesta, este efecto farmacológico
se puede cuantificar, bien, y graficarse en estas curvas dosis-respuesta.
La imagen de la izquierda, es un gráfico que tiene la respuesta máxima medida porcentaje en una
escala aritmética en función de la concentración del fármaco, y créanme que esto también está en
una escala aritmética. Si ambas escalas son aritméticas, se toma el gráfico, adopta esta hipérbola,
bien, cuyo análisis es bastante complejo. Por lo tanto, lo que se hace es colocar la concentración del
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fármaco en una escala logarítmica, por lo tanto, ahora estoy en presencia de un gráfico de respuesta
medida en porcentaje en función de la concentración de droga, pero en escala logarítmica, es decir,
que es un gráfico semilogarítmico, y ahí toma esta disposición la curva sigmoide que nos posibilita
hacer un análisis más sencillo y obtener datos.
cómo se hacen estas curvas dosis-respuesta?. Esto obviamente es a nivel experimental, no se

utilizan, se realizan experimentos en órgano aislado. ¿Qué ventaja creen que nos aporta realizar
estos experimentos en un órgano aislado? Bien, la gran ventaja es que nos enfocamos en la
respuesta de este tejido, de este órgano, ante presencia de concentraciones crecientes de un
determinado fármaco, y nos podemos olvidar de otras variables farmacocinéticas, principalmente
acá enfoco todo en lo que es la respuesta, esa es una gran ventaja.
A este órgano aislado lo vamos a ir exponiendo a concentraciones crecientes de un fármaco, en este

caso,, es un agonista total, bien, todo esto lo hace un software. Pero a medida que vayamos
aumentando la cantidad agonista total, el software lo que hace es ir cuantificando esta respuesta e ir
armando nuestra curva dosis-respuesta, bien, que como dijimos, cuando ponemos una escala
logarítmica en el eje de las x, nos queda una curva sigmoide y va quedando algo así.
A medida que aumenta la cantidad de agonista, la respuesta fue aumentando hasta que llegué al
100% de la misma, por lo tanto, estoy en presencia de un agonista total.
Análisis de estas curvas dosis-respuesta, ¿qué es lo

importante a tener en cuenta? Es un gráfico de
respuesta medida en porcentaje en función del
logaritmo de la concentración de la droga, viene a
decir que es un gráfico semilogarítmico.
Veamos, a medida que aumentó la concentración
de fármaco, aumenta la respuesta hasta que, en
este caso, alcanzo el 100% de la respuesta.
Entonces, ¿qué información nos da la respuesta?
Nos habla de la eficacia. Bien, mientras más alta
sea la respuesta, mayor va a ser la eficacia del
fármaco estudiado. Vean qué conclusión sacamos
en este caso: dijimos que la respuesta es del 100%,
por lo tanto, la eficacia,la actividad intrínseca del fármaco, el α=1, y cuando es 1, es un agonista
total, y el mismo alcanza el 100% de la respuesta máxima.
¿Qué creen que ocurriría si estuviéramos en presencia de un agonista parcial? Sí, obviamente la
respuesta alcanzada no va a ser del 100%, porque el α de un agonista parcial es entre 0 y 1.
Vamos a hablar ahora de otro parámetro muy importante, que es la potencia, definida como la
concentración necesaria para producir un determinado efecto.
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 ¿Qué parámetro puedo utilizar para comparar potencia de fármacos?: el parámetro que
vamos a utilizar es la CE50, concentración efectiva 50. Es la concentración que necesito para
generar el 50% de la respuesta máxima.
Entonces, ¿qué relación hay entre la CE50 y la potencia? Obviamente, si la CE50 es mayor, la
potencia es menor, la relación es inversa. Si CE50 es menor, la potencia es mayor, relación inversa.
/ Porque yo, si tengo una CE50 mayor, necesité más concentración para ejercer el 50% de mi
respuesta, por lo tanto, la potencia es menor. Y si necesité una CE50 menor, con menos
concentración alcancé el 50% de mi respuesta, por lo tanto, la potencia es mayor.
¿Qué es la pD2? Convierte los números de la CE50, que son bastante más complejos, en números
enteros y facilita el análisis, bien. Sepan que la pD2 es el menos logaritmo de la CE50, por lo tanto,
habíamos dicho que la CE50, ¿qué relación tiene con la potencia? Inversa, es decir, a mayor CE50
vamos a presentar menor potencia, pero en el caso de la pD2, la relación es directamente
proporcional, es decir, que a menor pD2 tengo menor potencia.
. Antes de pasar esta diapositiva, les propongo un desafío: ¿cómo dibujarían un fármaco menos
potente, sí, en comparado a este control que tenemos acá en negro? ¿Cómo sería su CE50, mayor o
menor? Lla CE50 tendría que ser mayor, bien, para hablar de un fármaco menos potente, y la curva
quedaría como lo dibujado en celeste. Ahora necesité más concentración para alcanzar el 50% de la
respuesta máxima. Este es un fármaco menos potente.
potencia, concentración necesaria de un fármaco para producir un efecto, inversamente

proporcional a la CE50, directamente proporcional a la pD2,
Continuemos, vamos a analizar ahora algo más del gráfico, que es la pendiente. Entonces, ¿qué es la
pendiente? ¿Qué mide? Mide esta parte del gráfico que va de aproximadamente el 20% al 80%, y
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como ven, es más o menos recta esta parte, bien. Y a partir de esta pendiente podemos sacar
algunas conclusiones:
 la pendiente guarda cierta asociación con el mecanismo de acción del fármaco, aquellos
fármacos cuya pendiente, sí, es muy distinta, o sea pendientes diferentes como observamos
acá, podemos inferir que el mecanismo de acción de estos fármacos es diferente
.Ahora, que haya pendientes similares no nos permite asegurar que el mecanismo de acción
es el mismo, porque pudo haber sido cuestión de azar. Entonces, ¿a qué asociamos la
pendiente? Al mecanismo de acción. ¿Cuál es la única conclusión que podemos sacar? Que si
son muy distintas, es decir, que son bien diferentes, hay un indicio importante de que el
mecanismo de acción también es diferente.
gráfico de Lineweaver-Burk,
Cuando uno está haciendo un estudio de órgano aislado con una droga en cuestión, a veces no
puedo alcanzar la respuesta máxima porque el órgano estudiado no tolera la toxicidad de la droga
estudiada. Cuando esto ocurre, este gráfico nos posibilita estimar cuál sería el efecto máximo del
sistema.
Veamos, comparemos la recta B con la recta A, ¿cuál de las dos creen que tiene mayor efecto? Bien,
para responder eso tenemos que estar muy atentos a cómo es este gráfico, y cómo ven, ¿qué nos
trae de distinto? Que en el eje de las ordenadas tenemos inversa del efecto, y en el eje de las
abscisas, la inversa de la concentración de fármaco. Por lo tanto, ¿cuál tiene mayor efecto, la recta B
o la A? Sin lugar a dudas, la recta A.
Ahora, si hay que hablar de potencia comparando la CE50, puede ser un poquito más complejo. Ni
hablar que tanto la droga B como la droga A tienen la misma potencia, pero ahora comparemos,
¿qué podemos decir de la potencia de la droga C con respecto a la droga A o la droga B? ¿Cuál es
más potente? Bien, claramente, vamos a comparar a la droga C con la droga A, ¿por qué? Porque
son aquellas que tienen el mismo efecto, bien. Así que la droga B la vamos a sacar de acá un ratito.
¿Cuál de las dos es más potente, la droga A o la droga C? Bien, sepan que la más potente es la que
nos dé esta cuenta un valor menor, por lo tanto, va a ser la droga C. La droga C actúa a menor CE50,
por lo tanto, su potencia es mayor
video 3
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS A NIVEL DEL RECEPTOR.
Para estudiar las curvas dosis-respuesta de esto, vamos a dibujar una curva dosis-respuesta de A,
que A puede ser un agonista total o un agonista parcial, en presencia de concentraciones fijas y
crecientes de B, que B va a poder ser muchas cosas: un antagonista competitivo, un antagonista no
competitivo, un agonista parcial, un agonista total.
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En el mismo gráfico vamos a tener más de una curva, y cada una de estas curvas refleja un
experimento diferente, colocamos todas las curvas en el mismo gráfico para poder comparar y sacar
conclusiones. Siempre van a tener una curva control, que es la única que no refleja una interacción,
porque solo está A, no estoy haciendo interaccionar A con B. Y sepan que en las sucesivas curvas que
dibujen, van a ser interaccionar A con B, tal cual ven acá, sí.
En esta curva control Se grafica A solo, y en la curva uno y la curva dos, porque a la control le puse
curva cero, entonces está mi curva uno y curva dos, vean que tienen al fármaco B, sí. ¿qué diferencia
hay entre la uno y la dos con respecto al fármaco B? Sí, en la curva dos hay más fármaco B.
Voy a ir aumentando la concentración de A y viendo la respuesta, bien, cuantificando la y dibujando

ahora una curva dosis-respuesta que refleja la interacción entre A y B.
¿a qué hace referencia esto de concentraciones fijas y crecientes? En la curva uno,(saqué la curva
control para que la diapo nos quede un poquito más prolija) tengo una concentración x, no importa,
de mi fármaco B.Y como ven, a medida que avanzo en mi experimento, no aumento la concentración
de B, pero sí le voy agregando a mi sistema fármaco A. Y le agrego A y cuantifico la respuesta, y le
agrego más A y cuantificar la respuesta, voy viendo cómo interacciona A con B, pero como yo no
aumento la concentración de B, sí, no aumento la concentración de B en mi curva uno, digo que la
concentración es fija.
Ahora, si comparo mi curva uno con la curva dos, observo que en la curva dos tengo mayor cantidad
de B con respecto a la curva previa, por lo tanto, digo que es creciente, pero si me pongo a estudiar
la curva dos, ¿qué observo? Que la concentración de B es fija, bien, que en esta curva dos la
concentración de B es fija,. ¿Cómo sería una tercer curva si existiera? Y va a tener más fármaco B con
respecto a la curva dos, creciente, pero si veo toda la curva tres, siempre tiene la misma
concentración de B, por eso decimos que es fijo, bien.
43
Interacciones.
Las interacciones se estudian con curvas dosis-respuesta, bien. Y dijimos, “curva dosis-respuesta de
A en presencia de concentraciones fijas y crecientes de B”.
Vamos, entonces, ¿qué vamos a dibujar acá? Curvas dosis-respuesta de un agonista total, esto sería
A, en presencia de concentraciones fijas y crecientes de un antagonista competitivo, esto sería B.
¿Qué es lo que vamos a ver en las sucesivas curvas? La respuesta del agonista total en presencia de
concentraciones fijas y crecientes del antagonista competitivo.
Entonces analicemos. Siempre que estoy en frente de un gráfico lo presento: este es un gráfico de
respuesta medida en porcentaje en función del logaritmo de la concentración del fármaco. ¿Cuál era
la primer curva que hago? La control, que recuerden es la única que no refleja una interacción y solo
tiene, en este caso, agonista total. Es esto, un agonista total, llega al 100% de la respuesta, con una
determinada potencia
 primer curva roja, esta curva va a reflejar la interacción entre el agonista total y una
concentración fija de antagonista competitivo. Y ¿qué observamos? que a medida que
aumento la concentración de agonista total en presencia de una concentración fija de
antagonista competitivo, la respuesta empieza a aumentar y llego al efecto máximo
también, pero la curva ya comienza más a la derecha. Cambió la potencia, en este caso la
potencia es meno. Entonces, primer conclusión de esta primer curva roja con respecto a la
control: tiene el mismo efecto máximo, es decir, no cambió la eficacia de este sistema, pero
cambió la potencia, la misma disminuyó.
 La segunda curva roja tiene una concentración fija de antagonista competitivo, pero es
mayor con respecto a la primer curva roja. ¿Qué observo? Lo mismo en cuanto al efecto,
pero una reducción todavía mayor de la potencia, o dicho de otra forma, un aumento de lo
que es la concentración efectiva 50, parámetro farmacodinámico que utilizamos para
evaluar potencia.
 Y ¿qué observo en la tercer curva? Más de lo mismo, que alcanzo el efecto máximo, pero
hay una reducción todavía mayor de la potencia con respecto a las curvas previas.
Conclusion: En una curva respuesta de un agonista total en presencia de concentraciones fijas y

crecientes de un antagonista competitivo, lo que observamos es que a medida que hay cada vez
mayor concentración de antagonista competitivo, la potencia va a disminuir, pero alcanzo el efecto
máximo. Y la pregunta es ¿por qué? el antagonista competitivo se une al mismo sitio que el agonista,
Por lo tanto, acá yo empiezo con una cantidad fija de antagonista competitivo, y a medida que
aumento el agonista total, el mismo lo desplaza del sitio al cual está unido el antagonista, por eso
44
alcanzo la respuesta máxima, porque el agonista total desplaza, al antagonista competitivo por ley
de acción de masas, porque hay más, básicamente, bien.
¿Por qué en esta segunda curva roja tengo menos potencia? Y claro, tengo más antagonista
competitivo, tengo más antagonista competitivo por desplazar, por lo tanto, necesito más agonista
total, bien. Por lo tanto, la potencia es menor. Entonces, ¿por qué tenemos este gráfico con estas
características? Porque el agonista total, por ley de acción de masas, va a desplazar al antagonista
competitivo de modo tal que la eficacia se mantiene, pero la potencia disminuye.
La pA2 corresponde a la concentración de antagonista, sí, a la cual la CE50 del agonista se duplica,
bien. Es decir, que es una medida de qué tan potente es el antagonista, sí, te está hablando de
cuánto antagonista necesitas para disminuir la potencia del agonista, bien, de modo tal que su CE50
se duplicó, bien. Es eso, no quiero que se vuelvan locos con este concepto, bien, con eso alcanza,
que le suene por lo menos.
Segundo caso, un antagonismo no competitivo.

Ahora vamos a ver curvas de un agonista total en presencia de concentraciones fijas y crecientes de
un antagonista no competitivo, bien. Antes de analizar el gráfico, recordemos qué era un
antagonista no competitivo ( se une a un sitio distinto si comparamos con el sitio al cual se une el
agonista). Entonces, una primer conclusión, y muy importante: no hay posibilidad de desplazar al
antagonista aumentando la cantidad de agonista, no hay posibilidad acá de pensar en la ley de
acción de masas.
¿Qué veo? Un gráfico de efecto o respuesta medida en porcentaje en función del logaritmo de la
concentración de la droga, bien, es decir, un gráfico semilogarítmico. ¿Qué vamos a observar? En un
primer momento la curva control de un agonista total, y las otras curvas son curvas que reflejan el
efecto del agonista total en presencia de concentraciones fijas y crecientes de antagonista no
competitivo, bien.
45
 primer curva roja: Observo que la potencia disminuye, la curva se corre más hacia la
derecha, y que el efecto máximo se mantiene.Recuerda a un antagonista competitivo. Pero
en este caso no es posible, entonces de alguna forma tengo que poder explicar este
fenómeno. ¿Por qué alcanzo el 100% de la respuesta? Porque existen receptores de reserva.
Sepan que algunos sistemas no necesitan que todos sus receptores estén ocupados por
droga, bien, y estén siendo activados para generar el 100% de la respuesta. Por lo tanto,
cuando existen estos receptores de reserva, yo puedo llegar al efecto máximo aunque
algunos receptores estén ocupados por antagonista, en este caso un antagonista no
competitivo.
-¿Qué pasa en las otras curvas, donde la concentración de antagonista no competitivo es mayor?
¿Qué empieza a ocurrir?Bien, espero haya salido: disminuye la respuesta, bien. Obviamente, si tengo
el fármaco, este antagonista no competitivo, unido a un sitio distinto del agonista, por más de que
yo aumente la concentración del agonista, no voy a llegar al efecto máximo. Y mientras más
antagonista no competitivo tenga, menor va a ser la respuesta del agonista total.
Ahora agreguemos algo más para afianzar. Goodman nos plantea esta situación: un antagonista
competitivo, se une al mismo sitio al cual se va a unir el agonista, pero ahora nos dice que este
antagonista es irreversible. Entonces, si es irreversible, por más que yo aumente la cantidad de
agonista, no lo voy a poder desplazar.
Bien, veamos cómo esta situación se refleja en las distintas curvas de respuesta, gráfico de efecto
mediodo en porcentaje, en función del logaritmo de la concentración de la droga: curva verde, curva
control; las otras curvas que reflejan el efecto del agonista total en concentraciones crecientes en
presencia de concentraciones fijas y crecientes de antagonista competitivo irreversible. ¿Qué ocurre
46
a medida que tengo una concentración fija de antagonista competitivo irreversible? Veo una
disminución de la eficacia.
Más cantidad de antagonista competitivo irreversible, veo una disminución mayor de la respuesta,
más disminución de la respuesta. ¿a qué gráfico les hace acordar? al gráfico de antagonismo no
competitivo. Se parecen porque en ambos casos disminuye la respuesta, En el caso del antagonista
no competitivo, disminuye porque llega un momento en que tengo muchos receptores ocupados
por el antagonista no competitivo, y al aumentar el agonista total, no puedo desplazar a éste porque
está unido a otro sitio. Y acá la lógica es parecida: llega un momento en que tengo muchos
receptores asociados a antagonista competitivo irreversible, y por más que yo aumente el agonista
total, que va a ir a ese mismo sitio, no aumenta el efecto Porque no lo puedo desplazar ahora, pero
no porque está unido en otro sitio, sino porque el tipo de unión es irreversible.
Dualismo competitivo.
¿Qué curvas vamos a analizar? Curvas de un agonista total en concentraciones fijas y crecientes de
un agonista parcial. Bien, sepan que un agonista parcial (tiene afinidad por el receptor y además
tiene un alfa que va entre 0 y 1). ¿de cuánto es el alfa de este agonista parcial que vamos a estar
estudiando en estos gráficos? De 0.6.
El grafico representa Respuesta mediada en porcentaje en función del logaritmo de la concentración

de la droga. En una coloración más oscura, nuestra curva control, solo con agonista total, y después
vamos a estar observando la interacción entre el agonista total y la concentración fija de agonista
parcial.
Bien, ¿qué observamos en nuestra primer curva que comienza más arriba? ¿por qué comienza más
arriba? Porque tiene agonista parcial, y el mismo tiene capacidad para activar el receptor y tiene
también capacidad para generar una respuesta, obviamente por eso arranca más arriba. Ahora, vean
que a medida que yo agrego agonista total, la respuesta aumenta hasta llegar al techo del agonista
parcial. Bien, hasta este punto lo que observamos es un sinergismo de suma: el efecto del agonista
parcial se suma al efecto del agonista total.
Pero esta sumatoria de efectos tiene un techo, y es el efecto máximo del agonista parcial. Desde ese
punto en adelante, empieza el agonista parcial a comportarse como un antagonista competitivo
Dualismo competitivo: respuesta dual: en una primera parte, un sinergismo de suma, y después, un
antagonismo competitivo.
47
 curva dos. ¿Por qué arranca más arriba? porque la concentración fija del agonista parcial es
mayor. Bien, por eso arranca más arriba. Voy agregando agonista total y el efecto se va
sumando al del parcial. ¿Hasta qué punto? Hasta el punto donde alcanzo la eficacia máxima
del agonista parcial, y después empiezo a desplazarlo porque empieza a comportarse como
un antagonista competitivo. ¿Qué empieza a hacer el agonista total? Correrlo de sus sitios
de unión para llegar al 100% de la respuesta
Mi segunda curva está más a la derecha, ¿por qué? Porque necesito más agonista total para
correr a esta concentración, para desplazar a esta concentración fija de agonista parcial que
en comparación a la curva uno es mayor. En esta tengo más cantidad de agonista parcial.
 curva tres, ¿por qué arranca más arriba? Porque tengo más agonista parcial. Sumo el efecto
al del total, ¿hasta cuándo? Hasta llegar al techo del parcial, y ahí se empieza a comportar el
agonista parcial como antagonista competitivo. Bien, y entonces el agonista total lo desplaza
por ley de acción de masas. Sí, por eso la curva está más a la derecha ¿por qué? Porque
necesito más agonista total para desplazar a esta concentración fija de agonista parcial.
Concentraciones fijas y crecientes del agonista total.
Tenemos un gráfico de respuesta en función del logaritmo de la concentración del fármaco. Nuestra
curva control es de un agonista parcial cuya alfa es de 0.6, es decir, que alcanza el 60% de la
respuesta máxima.
48
Vean que la curva uno arranca más alto, ¿bien? Es decir, que tiene una respuesta inicial, ¿por qué?
Porque inicialmente tengo agonista total, y el agonista total que tengo es suficiente para generar
esta respuesta.
Bien, a medida que aumento la concentración de agonista parcial, me voy acercando obviamente al
efecto máximo del mismo. Veamos la curva dos: arranca todavía más arriba, ¿por qué? Porque la
concentración fija de agonista total es mayor con respecto a la curva uno, entonces arranca más
arriba, y a medida que aumente el agonista parcial, la respuesta irá aumentando hasta alcanzar el
techo, que ¿cuál va a ser? El efecto máximo del agonista parcial. Esto ocurre en esta primera parte.
La diferencia esta Cuando tengo tanto agonista total inicialmente, que la respuesta que puedo
generar es mayor al efecto máximo del agonista parcial. Entonces, en la curva 3, tengo una cantidad
de agonista total que genera una respuesta del 80%. A medida que le vaya agregando agonista
parcial, la respuesta no va a subir, porque la respuesta máxima que genera este agonista parcial es
del 60%. Entonces, ¿qué hace? Lo desplaza al agonista por ley de acción de masas, y ¿a dónde llego?
Al techo del agonista parcial.
Miren la curva 4: hay tanto agonista total inicialmente que llego al 100% de la respuesta. Y a medida
que aumento mi agonista parcial, lo desplazo y llego al efecto máximo del agonista parcial. Vean
cómo acá, en esta parte, el agonista parcial desplaza al agonista total, bien, para llegar a su efecto
máximo por ley de acción de masas, mientras que en esta parte lo que observo es que el agonista
parcial empieza a sumar su efecto hasta llegar a su techo.
VIDEO 4
SINERGISMOS
Sinergia: "Acción de dos o más causas cuyo efecto es superior a la suma de los efectos individuales".
Del latín significa "tarea coordinada"; del griego, "cooperación".
En fisiología, cuando decimos que hay hormonas que tienen una función sinérgica, son aquellas que
de forma coordinada cooperan por un objetivo en común. Por ejemplo, cuando cae la presión
arterial, las hormonas que componen el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, una
de ellas, la aldosterona, de forma conjunta con la adrenalina, buscan elevar la presión arterial. Ahí
tengo una sinergia, una cooperación.
La definición farmacológica: un sinergismo hace referencia a modificaciones en sentido positivo

(aumenta la respuesta), consecuencia de la interacción de dos agonistas. Hay dos tipos de
sinergismos: sinergismo de suma y el sinergismo de potenciación.
49
sinergismo de suma.
Imaginémonos un agonista total que tiene un

determinado efecto máximo actuando solito, y nos
imaginemos también otro agonista total que tiene un
determinado efecto máximo actuando solo. Bien, y
ahora, estos dos agonistas totales los vamos a hacer
interaccionar en un sinergismo de suma. Esta
interacción no supera el efecto máximo que tiene cada
uno de estos agonistas al actuar por separad Es decir,
que el efecto máximo de la interacción y el efecto
máximo del agonista actuando solito es el mismo.
¿Qué tenemos de distinto entre esta curva punteada y

esta curva en línea continua? cuando yo hago
interaccionar dos agonistas, comienzo con una
respuesta inicial, ¿por qué? Porque uno de los
agonistas ya está actuando y yo te agrego al otro
agonista, por lo tanto, la respuesta sube, pero no
supera el efecto máximo que alcanzaría uno de estos
agonistas actuando solo.
¿Cuándo se puede ver esto? cuando administramos fármacos cuyo mecanismo de acción es el
mismo.
sinergismo de potenciación.
Acá nos vamos a imaginar dos fármacos también un
agonista que tiene un determinado efecto máximo y
un agonista B que tiene un determinado efecto
máximo. Y lo que vamos a hacer en este caso es
hacerlos interaccionar. Y ¿qué vamos a observar?
Que el efecto máximo conseguido de la interacción
es mayor al efecto máximo que alcanzan estos
fármacos al actuar solos.
Entonces aumento la eficacia máxima. ¿esto cuándo
ocurre? Cuando hacemos interaccionar fármacos
cuyo mecanismo de acción es distinto, pero que
tienen un objetivo en común.
/ Por ejemplo, darle a nuestros pacientes un
fármaco que sea para el dolor y actúe por X
mecanismo de acción, y un fármaco que sea para el dolor y actúe por un mecanismo de
acción Y, es decir, distintos mecanismos, ambos objetivos son los mismos: la analgesia. Esto
ocurre, por ejemplo, al administrar paracetamol con un opioide débi.
También se observa, gráfico de respuesta en función de la concentración de la droga, medíada en

una escala logarítmica: este sería un agonista actuando solo, línea punteada; esta otra línea
punteada, del otro agonista actuando solo. Y vean que también la curva de interacción entre
agonistas no solo aumenta el efecto máximo, sino que desplaza levemente la curva hacia la izquierda
si comparamos con este agonista solo, por lo tanto, hay una modificación también de la CD50, la cual
disminuyó.
50
variaciones de la respuesta
Si administro un agonista total y yo sé que tiene un alfa de uno, este fármaco contacta con su
receptor, lo activa y genera una respuesta. Pero a veces no es así, y frente a distintas situaciones,
explicadas por distintos mecanismos, puedo observar una disminución de la respuesta frente a la
administración de un fármaco al cual el paciente venía respondiendo, o puedo observar una
respuesta exagerada a una dosis de fármaco que es habitual.
situaciones en las cuales la respuesta disminuye.

En cuanto a la disminución de la respuesta, vamos a hablar de dos grandes temas: la taquifilaxia y la
tolerancia.
 ¿Qué es la taquifilaxia? Es la disminución de la respuesta de una droga cuando a este
fármaco lo administramos de forma repetida, pero en intervalos de tiempo que son cortos
(lo administramos muchas veces en un periodo de tiempo pequeño.)
¿por qué se puede dar la taquifilaxia?puede ser fenómenos a nivel del receptor. Por
ejemplo, si yo administro un fármaco que se une a un determinado receptor, y este fármaco
no se disocia rápidamente de este receptor, aunque yo administre más fármaco, no voy a
tener más respuesta porque el receptor ya esta ocupado.
También puede ocurrir que el receptor adopte una conformación temporal que no es apta
para responder al fármaco, eso también puede ocurrir. Otro ejemplo, Goodman señala que
los fármacos que son simpaticomiméticos indirectos, son fármacos que actuan a nivel de una
sinapsis química, se genera la liberación del neurotransmisor y el neurotransmisor contacta
con un determinado receptor.
Bien, ¿qué hace un agonista indirecto? Aumenta el neurotransmisor endógeno en la brecha,
Y ese agonista endógeno puede contactar con el receptor. Pero estos agonistas indirectos
están sujetos a taquifilaxia, ¿y esto por qué sería? Porque aunque yo administre un fármaco
que hace que se libere el neurotransmisor desde sus vesículas en la presinapsis, si no hay
más neurotransmisor para liberar, no se va a liberar nada, entonces la respuesta va a
disminuir,
Otro ejemplo son los nitrovasodilatadores.
 ¿Qué es la tolerancia?La disminución de la respuesta a una droga frente a su administración

repetida en el tiempo, pero en un periodo prolongado, distinto de la taquifilaxia, que era en
un periodo de tiempo corto.
"tolerancia: necesidad de aumentar la dosis para producir el mismo efecto" Importante:
contemplar también los efectos tóxicos No es que yo aumento la dosis y listo, eso es
importante que se lleven ese concepto.
Se puede explicar por múltiples mecanismos farmacocinéticos. Acá podemos charlar de un
montón de mecanismos que tienen como fin, o como consecuencia mejor dicho, disminuir la
concentración del fármaco en la biofase, entonces obviamente la respuesta va a disminuir
porque tengo menos fármaco capaz de actuar. Por ejemplo, que haya una alteración a nivel
de la absorción, que por algún motivo se modifique la distribución, que haya, por ejemplo,
un aumento del metabolismo de inactivación, un aumento de la excreción de ese fármaco,
etcétera.
lo más deductivo es pensar en los receptores, que van respondiendo a fenómenos homeostáticos. Y
un receptor, cuando hay mucho agonista, sea endógeno o sea agonista farmacológico, y se activa
mucho, el receptor no se queda estático,"Tengo mucho agonista→ Down regulation .
51
Y la adaptación fisiológica, Imagínense que yo le doy a un paciente un antihipertensivo, un diurético,

que tiene como efecto adverso, si se quiere, que genera hiponatremia, Es también parte de lo
buscado porque yo busco un efecto natriurético para que nuestro paciente pierda agua y le caiga un
poco la presión arterial. Ahora imagínense que la pérdida de sodio, ¿qué sistema activa? El sistema
renina-angiotensina-aldosterona. Y al activarlo, este sistema sube la presión, entonces va a disminuir
la respuesta del fármaco que administré en primera instancia. Vean ahí cómo tengo un fenómeno de
tolerancia muy fisiológicamente posible de explicar.
Hay dos tipos de tolerancia adquirida la tipo morfina y la tipo barbitúrico.
no vamos a charlar sobre tolerancia de especie ni de la tolerancia individual.

La tolerancia de especie sería una determinada disminución a la respuesta o directamente una
insensibilidad a un fármaco que tiene una especie en particular por un motivo particular de esa
especie. Y la tolerancia individual es una disminución de la respuesta o una insensibilidad también a
un fármaco, producto de algo particular de un sujeto de una población, lo cual excede lo que
queremos transmitir acá.
Mientras que la tolerancia adquirida ya estamos hablando de un fenómeno adaptativo, un

fenómeno más general que se explica por los distintos mecanismos que vimos en la diapositiva
previa. Y tenemos tipo morfina y tipo barbitúrico.
Enfoquémonos en esta primera situación: imagínense que tenemos un paciente al que estamos
tratando con un fármaco cuyo efecto terapéutico lo encontramos a este nivel (es esquemático), pero
imagínense a una determinada concentración, y los efectos letales a otra concentración, bien
alejadas una de otra. Por lo tanto, hay un margen de seguridad interesante. Tengan en cuenta que
todo esto lo pueden ir haciendo una analogía con todo lo que vieron en ventana terapéutica,
concentración mínima efectiva, concentración mínima tóxica, eso es un trabajo que les dejo para
ustedes.
Entonces, acá observo cierto margen de seguridad. ahora imagínense que el sujeto empieza a
experimentar tolerancia, es decir, una disminución de la respuesta ante la administración repetida
del fármaco en un intervalo de tiempo prolongado. Ahí, ¿qué me tengo que preguntar? Okay, los
efectos terapéuticos me están mostrando tolerancia, pero ¿qué pasó con los efectos letales?
¿Muestran o no muestran tolerancia? Y en este caso, sí también. Es decir, que necesito mayor
cantidad de fármaco para encontrar los efectos terapéuticos, pero también voy a necesitar mayor
cantidad de fármaco para encontrar los efectos letales. Por lo tanto, mi margen de seguridad, este
intervalo que tengo de seguridad, se mantiene. Por lo tanto, en esta situación podríamos aumentar
52
la dosis sin mayores inconvenientes. Esta es una tolerancia tipo morfina, donde los efectos
terapéuticos y los letales presentan igual grado de tolerancia.
En una tolerancia de tipo barbitúrico, aumento la concentración necesaria para conseguir los
efectos terapéuticos, pero no se modificó la concentración necesaria para conseguir los efectos
letales. Por lo tanto, este intervalo de seguridad que tengo, se acortó. Acá no puedo aumentar la
dosis indiscriminadamente, ojo, esto es una situación de riesgo.
fenómeno donde la respuesta aumenta: hipersensibilidad.
Es la respuesta exagerada a una dosis usual de un fármaco por distintos mecanismos fisiológicos,
patológicos o farmacológicos. Y a su vez, dentro de los farmacológicos puede ser por mecanismos
farmacocinéticos o farmacodinámicos.
Ejemplo: Farmacológicamente puedo alterar el metabolismo de la acetilcolina. Recuerden que la
acetilcolina endógena se metaboliza por la acetilcolina esterasa. Entonces, si yo inhibo a la
acetilcolina esterasa, ese sujeto, por acción de este fármaco, tiene más acetilcolina en biofase,
entonces tiene una respuesta exagerada a la acetilcolina.
Los fenómenos farmacodinámicos, lo más fácil de pensar es a nivel del receptor. Así como vimos en
la tolerancia que se podría explicar por fenómenos de down regulation, hay fenómenos de
hipersensibilidad que se pueden explicar por causas asociadas al up regulation.
53
FARMACOLOGIA CLINICA
Para obtener un mayor aprendizaje, dividiremos la presente clase en cuatro secciones:
Características de la investigación biomédica
Para que un medicamento, en la actualidad, sea aprobado

necesita pasar por diferentes etapas que van desde la
investigación básica, ya sea molecular, celular o en animales, a la
investigación clínica. Y una vez que el medicamento es aprobado
y forma parte de la práctica asistencial, se da lugar a la
investigación epidemiológica, que es la que aplica en esta etapa.
En principio, es importante definir qué es investigación.

Investigación: actividad inscrita en un protocolo formal con etapas bien definidas, desarrolladas para
probar una hipótesis, derivar en conclusiones y, por lo tanto, contribuir a un conocimiento
generalizable que puede beneficiar a la sociedad en su conjunto.
Específicamente, investigación clínica es el instrumento de la farmacología clínica en la cual el ser
humano es el sujeto experimental. Sus objetivos son descubrir o verificar efectos clínicos,
farmacológicos o farmacodinámicos de un medicamento en investigación, es decir, estudiar la
farmacodinamia y/o identificar una reacción adversa (farmacovigilancia), y/o estudiar la absorción,
distribución, metabolismo y excreción (farmacocinética) todo esto con el objetivo de establecer la
seguridad y eficacia de un medicamento.
La investigación clínica está regulada a nivel internacional por el Consejo Internacional sobre
Armonización o ICH (siglas en inglés de International Council for Harmonization). Las ICH son un
proyecto que reúne a las autoridades regulatorias de medicamentos de Europa, Japón y Estados
Unidos, entre otras, junto a las farmacéuticas para discutir aspectos científicos y técnicos
relacionados con el registro de los productos farmacéuticos. Cabe destacar que nuestra autoridad
regulatoria ANMAT es miembro observador de las ICH desde el año 2019.
Los médicos que realizan investigación clínica, actividad altamente desarrollada en nuestro país,
deben estar ampliamente familiarizados con este Consejo Internacional sobre Armonización, es
decir, con estas ICH. Uno de los capítulos de las ICH son las GCP (Good Clinical Practice), que son
traducidas como buenas prácticas clínicas. Las GCP son un estándar internacional de calidad, ética y
científica para diseñar, conducir, registrar, monitorear, auditar, analizar y comunicar ensayos que
implican la participación de personas.
54
Las GCP constituyen una garantía pública de la protección de los derechos, la seguridad y el
bienestar de los sujetos del ensayo, de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, y
confieren además credibilidad a los datos.
Una de las características que exigen las GCP es que, antes de iniciar un ensayo, deberán
considerarse los riesgos previsibles en relación con el beneficio esperado, tanto para el sujeto
individual del ensayo como para la sociedad. Entonces, un ensayo debe iniciarse y continuarse
únicamente en el caso de que los beneficios previstos justifiquen los riesgos potenciales. La
información clínica y preclínica, tema que trataré próximamente, deberá ser suficiente para avalar el
ensayo clínico propuesto. Y los ensayos clínicos deberán estar científicamente justificados, es decir,
correctamente diseñados, entre otras cosas, y deben tener adherencia a los principios éticos que
tienen su origen en la Declaración de Helsinki, a las buenas prácticas clínicas y a la legislación
vigente de cada país.
Para poder cumplir con estas exigencias, es necesario que un comité de ética en investigación
evalúe, entre otras cosas, metodológicamente la investigación propuesta, realice una evaluación
ética, evalúe la competencia del investigador, evalúe toda la información que se le dará a los sujetos
de investigación y realice un monitoreo del estudio. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los
sujetos de un ensayo clínico son las consideraciones más importantes y deberán prevalecer sobre los
intereses de la ciencia y de la sociedad.
Dentro de la información que se le dará a los sujetos de investigación, el documento más importante
es el consentimiento informado. Las buenas prácticas clínicas, es decir las GCP, definen al
consentimiento informado como un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente
su deseo de participar en un estudio particular, después de haber sido informado sobre todos los
aspectos que sean relevantes para tomar la decisión de participar. Y el documento de
consentimiento informado como tal se documenta por medio de una forma de consentimiento
informado escrita, firmada y fechada. Entonces, el consentimiento informado es el pilar ético y
básico de la investigación clínica, es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado
voluntariamente su intención de participar en un ensayo clínico después de haber comprendido la
información, y es el procedimiento formal para aplicar uno de los principios éticos que es el principio
de autonomía.
Respecto al aspecto metodológico de los estudios de farmacología clínica, el diseño debe ser un
diseño controlado, randomizado, el cual, en jerarquía de la información, constituye la mayor
evidencia científica. Por otro lado, los demás diseños que se muestran en la diapositiva, como los
casos y controles y las cohortes, son diseños que se utilizan en los estudios de fase 4, denominados
farmacoepidemiológicos.
55
Entonces, en investigación clínica el diseño debe ser

prospectivo y randomizado, de manera tal que la
distribución sea al azar, debe ser controlado, para lo cual el
grupo control puede ser placebo o activo, en este último
caso se utiliza siempre el gold estándar, y hay otro tipo de
control que es el control histórico, el cual prácticamente no
es utilizado en la actualidad. Por otro lado, el diseño puede
ser de grupos paralelos o con el propio individuo como
control, en el caso de estos últimos son útiles en los estudios
de bioequivalencia. A su vez, los estudios pueden ser
abiertos, es decir, el investigador y el participante conocen
la droga administrada, pueden ser simples ciegos cuando uno de los dos, o ya sea el participante o el
investigador, no conocen la droga que se le administra al participante, y doble ciego cuando ni el
investigador ni el participante conocen qué se les está administrando, este es el de preferencia,
salvo que por razones éticas no pueda realizarse. Luego, las condiciones de los individuos que
participan en una investigación clínica deben estar bien definidas, es decir, que debe, el protocolo,
debe incluir criterios de inclusión y exclusión muy estrictos, debe haber una o más variables a
evaluar y el n debe ser adecuado a la hipótesis planteada. Les diría que estas son, muy pequeño
resumen, de las características generales que deben presentar los diseños de investigación clínica.
Respecto a los objetivos en investigación clínica, tenemos diferentes tipos de objetivos:

 Los objetivos de eficacia son aquellos que se definen como la aptitud de un medicamento
para producir los efectos propuestos. Esto es evaluado, ya vamos a ver, en las fases 2 y 3.
 Los objetivos de eficiencia se define como la eficacia comparada entre el nuevo
medicamento y el medicamento gold estándar. Esto es evaluado en fase 3. Y hay algo que
me parece que es importante que sepan, que habitualmente los estudios de investigación de
drogas, la palabra eficacia o eficiencia en fase 3 se utiliza como sinónimo, y en general la más
utilizada es eficacia.
 Por último, están los objetivos de efectividad, que es el desempeño de un medicamento de
comprobada eficacia y seguridad, es decir, que ya ha sido aprobado, y es evaluado en fase 4
a través de, por ejemplo, estudios de farmacoepidemiología o real world evidence, que son
los estudios de la vida real, entre otros.
Bien, entonces para desarrollar un medicamento, vimos que hay un procedimiento regulado a través
de las buenas prácticas clínicas, que siempre debe ser evaluado por un comité de ética en
investigación, y que es un acto voluntario en el cual un participante acepta o no, a través de la firma
de un consentimiento informado, participar, sí, o sea que si desea participar, consciente, firmando y
fechando el consentimiento informado.
Ahora bien, ¿cómo definimos medicamento? Medicamento es toda sustancia o preparación que se
administra para prevenir, curar o diagnosticar enfermedades, o modificar sistemas fisiológicos en
beneficio de quien lo recibe. Son ejemplos de prevención las vacunas, de medicamentos que curan
vamos a desarrollar a lo largo de la cursada de farmacología un número extenso, de medicamentos
que se utilizan para diagnosticar enfermedades son ejemplos los medios de contrastes utilizados en
diagnóstico por imágenes, y los que modifican sistemas fisiológicos, las hormonas por ejemplo.
Por un lado, un medicamento está compuesto básicamente por uno o varios principios activos, que
son aquellos que producen el efecto buscado, y además por unas sustancias inactivas denominadas
excipientes que constituyen el vehículo al cual se incorpora el principio activo para poder ser
56
administrado luego. Y por otro lado, algo que tampoco es un tema menor, es que los medicamentos
tienen una determinada conservación y un envase.
Bien, la categorización de los medicamentos según la FDA (Food and Drug Administration), que es la
administración nacional de medicamentos de los Estados Unidos, los categoriza en dos
denominaciones, y después comienza el registro.
 La primera denominación es la de IND (Investigational New Drug), que es la denominación
que el fármaco tiene hasta que finaliza el ensayo clínico.
 La segunda denominación es la NDA (New Drug Application), es la denominación que el
fármaco tiene desde que finaliza el ensayo clínico, es decir, hasta que la agencia regulatoria
que corresponde lo rechace o lo acepte. Y luego comienza el registro, es decir, cuando está
en condiciones de ser comercializado.
Y por lo tanto, a ver, lo que les tiene que quedar claro es que hasta que se coloque la denominación
que ahora vamos a ver, cómo es de los medicamentos, mientras se desarrolla el medicamento, este
es denominado a través de códigos de investigación que, de acuerdo a la etapa en la cual esté,
forman parte de la denominación IND o la denominación NDA.
Entonces, una vez que se registra el medicamento, ya sea en los libros de farmacología o en los
prospectos, los medicamentos se conocen a través de sus nombres químicos o bien, más
comúnmente, a través de la denominación común internacional, conocida por sus siglas en inglés
INN (International Nonproprietary Name), o más comúnmente denominación común internacional
DCI en español. Este es el nombre oficial no comercial de un medicamento, el cual es establecido por
el Comité de Nomenclaturas de la Organización Mundial de la Salud. Y por último, los medicamentos
también tienen un nombre comercial, o en algunos países denominado marca de fantasía, el cual lo
decide el fabricante que solicita la aprobación del fármaco y lo identifica como propiedad exclusiva
de su empresa.
Fases de investigación de un medicamento.

La investigación y desarrollo de un medicamento es un proceso largo y complejo que va desde la
aprobación del mismo para su comercialización por las autoridades regulatorias, y continúa durante
todo el tiempo en que ese medicamento sigue en uso terapéutico. Este proceso sigue una secuencia
de procesos experimentales y clínicos que están interrelacionados entre sí. Este proceso consta de
fases de investigación en la fase preclínica, o también conocida como fase cero, y la fase de
investigación clínica que presenta diferentes fases: la fase 1, la fase 2, la fase 3, y luego la 4 que
forma parte de la etapa de comercialización del medicamento.
Repasando lo charlado hasta el momento, la denominación IND es una denominación a través de

códigos que tiene el medicamento hasta que finaliza el ensayo clínico. La NDA es la denominación
que tiene desde que finaliza la investigación hasta que la agencia regulatoria que corresponde lo
rechace o lo acepte. Y si se acepta, el medicamento comienza a conocerse a través de su
denominación común internacional y su nombre comercial.
FASE PRECLINICA
En esta fase se estudia el medicamento en animales previamente enfermados con la patología para
la cual esta destinado el fármaco. Los datos obtenidos en animales, son extrapolados para luego
desarrollar la investigación clínica.
Un detalle a tener en cuenta de esta fase es que la hipersensibilidad, que es la reacción adversa
común de los medicamentos, es muy diferente entre los animales y los seres humanos.
Por otro lado, en animales se trabaja con principios activos y esta etapa dura aproximadamente
entre 2 y 3 años.
57
En esta fase preclínica se realizan estudios de farmacodinamia, estudios de farmacocinética, se

estudian las dosis, y específicamente cuánta dosis se puede dar para que no generen efectos
adversos, y se realizan estudios de toxicidad.
Los estudios de toxicidad que se realizan en los animales, se subdividen en toxicidad aguda,
toxicidad subaguda o subcrónica, y toxicidad crónica:
TOXICIDAD AGUDA.
La toxicidad aguda es una aplicación a corto plazo en el animal de una dosis única en, por lo menos,
3 especies y una no roedor. Las vías de administración son todas, incluyendo la que se va a utilizar en
el hombre. El principal objetivo de esta etapa es determinar la dosis letal 50, el índice terapéutico y
el índice de seguridad.
En los ensayos de letalidad

realizados en la toxicidad aguda se
determina, entonces, la dosis letal
50 en cada especie estudiada, y
estos datos proveen los primeros
datos de posibles efectos tóxicos y
efectos que una sobredosis podría
producir en el hombre. La dosis
letal 50 es la que produce la
muerte en el 50% de los animales.
58
Por otro lado, como les decía, hay que determinar los índices terapéuticos y de seguridad. Estos
índices establecen una relación entre toxicidad y eficacia. Específicamente, el índice de seguridad es
el que da una idea más de la ecuación riesgo-beneficio.
 índice terapéutico: medida de la distancia entre la dosis efectiva 50 y la dosis letal 50. Puede
ocurrir que las dosis efectivas más altas, es decir la dosis efectiva 99, se superponga con las
dosis letales más bajas, que puede ser la dosis letal 1 o la dosis letal 10.
 índice de seguridad: es la relación entre dosis efectiva y la dosis letal, ofrece una ventaja
respecto al índice terapéutico, dando una idea más clara de la ecuación riesgo-beneficio.
Idealmente, el índice de seguridad debe ser mayor o igual a 2, y el índice terapéutico debe ser
idealmente mayor o igual a 10.
Ahora bien, existe la posibilidad de que tengamos

un índice de seguridad menor o igual a 1, en este
caso hay superposición entre las dosis efectivas
más altas, y las dosis letales más bajas, es decir,
con la dosis más efectiva se observa letalidad.
Estos específicamente se utilizan en las drogas
que van a ser utilizadas en patologías con alta
mortalidad, (por ejemplo antineoplásicos), y
antiguamente se han utilizado mucho en el SIDA
con los antirretrovirales. Antirretrovirales y los
antineoplásicos son drogas, entonces, que tienen un estrecho rango terapéutico, y que por ese
motivo tienen una característica particular cuando se pasa a la siguiente fase, que es la fase 1, que es
la primera vez que se investigan seres humanos.
59
Entonces, cuanto mayor es el índice de seguridad, menor la superposición entre las dosis efectivas
y la dosis tóxica.
TOXICIDAD SUBAGUDA
En los estudios de toxicidad subaguda son los que se realizan en animales con un mínimo de dos
especies, una no roedor, y cuatro grupos, de los cuales uno es el control, son a mediano plazo,
duran entre 1 y 3 meses, se les administran dosis repetidas en todas las vías de administración
incluyendo la que se utilizará en el hombre.
Lo que se va a estudiar son la dosis tóxica mínima, que debe ser una dosis no tóxica, la dosis tóxica
máxima tolerada, que debe ser lo suficientemente alta como para detectar potencial tóxica en
posibles órganos blanco, y por otro lado se estudian además fenómenos de acumulación, tolerancia,
se realiza anatomía patológica y los fenómenos de tolerancia local, que son estudios para
determinar irritación o necrosis de la piel en el sitio de aplicación del fármaco. Y esto es
particularmente útil, los estudios de tolerancia local, para aquellos fármacos que se van a aplicar en
los seres humanos por vía enteral o por vía local.
TOXIXIDAD CRONICA
La toxicidad Crónica, que es la de más largo plazo. Tiene
una duración de un mínimo de 6 meses hasta 24. Se
administran dosis en forma continua con un mínimo de
tres niveles de dosis. Todas las vías de administración
incluyendo la que se va a utilizar en el hombre. Los
animales de experimentación son un mínimo dos especies
y una no roedor. Se realizan para descartar teratogenia,
es decir, estudios que evalúan potenciales efectos
embriotóxicos. Estudios de fertilidad, es decir, se estudia
si se presentan alteraciones sobre las funciones
gonadales, sobre el ciclo sexual, la implantación y la
concepción, y efectos que pudieran causar sobre el periodo peri y postnatal. Y además se estudian
los potenciales efectos mutagénicos y carcinogénicos.
Defectos congénitos inducidos por fármacos representan el 1% de todos los defectos congénitos.
Antes de establecer el factor etiológico en un defecto congénito, se deben considerar los criterios
específicos basados en tres principios.
 Por un lado, si el defecto congénito debe caracterizarse por completo como producido por la
droga, ejemplo es por ejemplo el labio leporino y el paladar hendido, se relacionan con
varias drogas, como por ejemplo con la hidantoína, pero también con más de 200 causas
genéticas.
 Punto dos, si el agente cruza la Barrera placentaria y de manera suficiente para incluir de
manera directa en el desarrollo fetal.
 Y, por último, la exposición a la droga

que debe ocurrir en un periodo
importante del desarrollo. En este
sentido, si lo hace en el periodo
preimplantacional, el suceso es radical:
el embrión se mantiene totalmente
íntegro o se produce la muerte y el
subsecuente aborto. Esto es lo que se
conoce como el periodo de "todo o
60
nada". En el periodo de organogénesis, que ocurre entre la segunda y la octava semana de

gestación, es el periodo embrionario y el más susceptible a sufrir efectos de un fármaco
teratogénico. Se pueden originar malformaciones estructurales importantes que pueden ser
incompatibles con el desarrollo fetal y extrauterino. Y por último, el periodo fetal, que
comprende a partir de la novena semana, en este las alteraciones morfológicas que pueden
producirse con la exposición a drogas son en general menos graves que en la organogénesis,
pero se pueden originar alteraciones importantes en el crecimiento y en el desarrollo
funcional del feto.
“la Barrera placentaria es como una barrera de ferrocarril en un día de huelga.”
Entonces, un mismo teratógeno actuando en periodos distintos puede producir malformaciones

diferentes. Diversos teratógenos actuando en el mismo periodo puede producir iguales
malformaciones. Y un teratógeno actuando en un periodo dado produce las malformaciones de ese
periodo o no produce ninguna.
Históricamente, la FDA ha clasificado a los fármacos en cinco categorías de riesgo, dando letras a
cada categoría: A, B, C, D y X, yendo de mayor a menor seguridad atendiendo a los efectos
teratógenos descritos en animales y en humanos. Entonces:
 En la categoría A hay estudios controlados que no han demostrado riesgo, es decir, que el
riesgo daño fetal es remoto. Los estudios que se han realizado están hechos en embarazadas
y no hay riesgo para el feto en el primer trimestre, ni existen evidencias durante el resto del
embarazo. Un ejemplo de esta categoría puede ser, por ejemplo, el ácido fólico o el sulfato
ferroso.
 En la categoría B, no hay riesgos descritos en humanos y, en líneas generales, se acepta su

uso durante el embarazo. Los estudios en animales no han evidenciado riesgo, pero no
existen estudios adecuados en embarazadas o bien existen estudios en animales en los que
se detectan efectos adversos, pero estos no han sido confirmados en mujeres embarazadas.
Un ejemplo de esto pueden ser, por ejemplo, la moxicilina, las cefalosporinas, insulinas,
entre otras drogas.
 En la categoría C, no se puede descartar riesgo fetal. Su uso debe realizarse valorando la

ecuación riesgo-beneficio. En este grupo, los estudios en animales han demostrado efectos
adversos, pero no existen estudios en embarazadas o no se dispone de estudios en
61
embarazadas ni en animales. Y en este caso, por ejemplo, uno puede nombrar a la

amicacina, a la gentamicina, a la isoniacida, a la dexametasona, etcétera.
 En la categoría D, existen indicios de riesgo fetal y se deben usar solo si no hay otra
alternativa terapéutica. En estos, los estudios en embarazada han demostrado riesgos de
efectos adversos, pero existen ocasiones en los que los beneficios pueden superar a los
riesgos. Como por ejemplo ocurre con los antiepilépticos como la difenilhidantoína, el
fenobarbital, la carbamazepina, entre otros.
 Y con respecto a los de categoría X, son los que están contraindicados, ya que estudios en
embarazadas y en animales han demostrado que los riesgos potenciales superan
ampliamente los beneficios. Y un ejemplo de estos es la isotretinoína.
Cada categoría engloba una amplia gama de posibilidades y es fácil de caer en el error de considerar
que el riesgo con letras es siempre creciente. La asignación de un fármaco a la categoría B, por
ejemplo, no implica mayor seguridad que la categoría C. Así como un medicamento con información
adversa en animales podría ser categorizado igual que un medicamento sin información en animales.
Por lo tanto, a la hora de prescribir un medicamento, conocer solamente a qué categoría
corresponde no es suficiente para tomar decisiones.
Entonces, desde el año 2015 queda obsoleta esta categoría de riesgo con las letras A, B, C, D y X, y se
comienza a utilizar una nueva regla que es la PLR, por las siglas que corresponden a "the
pregnancy and lactation leveling rule", es decir, la regla de etiquetado de embarazo y lactancia,
que es obligatoria para todos los medicamentos que se encuentran en desarrollo y en aquellos de
venta bajo receta a desarrollar en estos en forma progresiva.
 La categoría de embarazo, la misma incluye también el trabajo de parto y el parto. Se debe

consignar información si hay absorción sistémica del fármaco y, si no hay absorción
sistémica materna, no se espera que exista exposición fetal, pero si la hay, se debe informar
sobre los riesgos basados en datos humanos o en datos en animales, en la población
general, en la población que padece la enfermedad, y declarar los riesgos basados en la
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farmacología. En cuanto a este, si no hay información disponible, se debe informar que no la

hay.
 Categoria de lactancia, se debe informar si existe absorción sistémica en la madre y, si no
hay absorción, no hay exposición del lactante al fármaco. Y si hay absorción, se debe
informar la presencia del fármaco en la leche, la concentración en la leche, la dosis diaria en
el lactante real o estimada, los efectos en el lactante del fármaco, los efectos en la
producción de la leche, la declaración del riesgo beneficio del uso del fármaco y un resumen
del riesgo y recomendaciones. Y al igual que con el embarazo, si no hay información
disponible, se debe informar que no la hay.
 Y por último, las mujeres y hombres con potencial reproductivo, en lo que respecta a esto,
se debe informar si existe requisito de realizar pruebas de embarazo y/o uso de
anticonceptivos durante el tratamiento. Y al igual que los otros, si no hay información
disponible, se debe informar que no la hay.
Este cambio propuesto por la FDA respecto al etiquetado de fármacos recetados a mujeres
embarazadas y en lactancia, así como a hombres y mujeres en etapa reproductiva, implica un gran
desafío, ya que la toma de decisiones es más compleja de lo que solía ser, teniendo en cuenta que se
pasa de solo leer una letra A, B, C, X o la que sea, a leer toda la información disponible y, sobre la
base de la investigación clínica reciente y la discusión con el paciente, decidir en forma individual
cada situación particular. Sin lugar a duda, conduce a una práctica clínica más segura.
FASE DE FARMACOLOGIA CLINICA

Entonces, dentro del plan de evaluación de un nuevo medicamento, la etapa que le sigue a la
preclínica se denomina farmacología clínica.
Su objeto de estudio no solo aplica las nuevas moléculas, sino que incluye nuevas formas
farmacéuticas, nuevas vías de administración, nuevas indicaciones.
 La fase uno corresponde a la primera administración en humanos. En esta fase se estudia la

farmacocinética, la dosis máxima tolerada, el rango mínimo y máximo de dosis, los niveles
en sangre de la droga, la dosis recomendada para pasar a la fase dos, la farmacodinamia y
seguridad. Voluntarios sanos son los que participan en este tipo de investigaciones de fase
uno, salvo para aquellas drogas que tienen un muy estrecho rango terapéutico, como puede
ser para aquellas drogas que serán utilizadas para el tratamiento del cáncer.
El número de participantes que van a participar es entre 20 y 50. Las dosis que se utilizan son
dosis únicas, es una dosis única incrementada hasta un máximo preestablecido de dosis
repetidas. Y la dosis que suele elegirse es una fracción pequeña de entre 1 en 10 o 1 en 20
de la dosis que provoca toxicidad grave en la especie animal más sensible, usualmente esto
significa 1 en 10 de la dosis letal 50 en ratones.
Por lo tanto, la fase uno es el primer contacto de la medicación con seres humanos y el
principal objetivo de esta fase es establecer la seguridad. La hipersensibilidad, es uno de los
eventos que se evalúa en esta etapa. Y es por eso que en esta fase de investigación, solo se
puede desarrollar en aquellos centros de investigación que cuenten con cuidados intensivos.
 La fase dos (ensayo clínico restringido) es el primer contacto de la medicación con

pacientes. La fase uno era solo realizada en voluntarios sanos, salvo excepciones, y el
principal objetivo es la seguridad, en la fase dos comienza a estudiarse la eficacia, siempre
sin descuidar la seguridad.
63
 La fase dos se subdivide en dos etapas:

o la fase 2a o temprana o inicial, en la cual se estudia la farmacocinética, el rango de
dosis en el cual se seleccionan la o las dosis que se emplearán en la fase 3, la
farmacodinamia y la seguridad. Los pacientes evaluados no tienen otros
tratamientos farmacológicos, no tienen alteraciones hepáticas, no tienen
alteraciones cardíacas, etcétera. El número aproximado es de entre 20 y 50, y la
duración total entre ambas fases es entre 12 y 18 meses.
 La fase 2b tardía o final, en esta se completan los estudios realizados de

farmacocinética de la etapa 2a, se elige la dosis definitiva, se continúa estudiando la
farmacodinamia, el efecto terapéutico y la seguridad. Acá los criterios de inclusión y
exclusión comienzan a ser más flexibles. El número es mayor, en general de entre
200 a 500, y la duración total, como les dije, entre la a y la b es de entre 12 y 18
meses. Y dentro de los objetivos está la demostración estadística de la eficacia,
siempre sin descuidar la seguridad.
 En la
fase tres se emplean la mayor cantidad de recursos humanos y económicos, y es la fase que
pretende confirmar la eficacia terapéutica de la dosis elegida y, obviamente, también se
continúa evaluando la seguridad. También uno puede subdividir a la fase 3 en 3a y 3b. La
fase 3a es en esta se establece la eficacia o la eficiencia, recuerden las definiciones de
eficacia y eficiencia, con las dosis seleccionadas. Se estudian las interacciones, la
biodisponibilidad acá con y sin alimentos, y se continúa estudiando la seguridad. La
población es más heterogénea. El número aproximado de pacientes de participantes es de
entre 2.000 y 5.000, hasta cientos de miles dependiendo de la epidemiología que tenga la
patología, y la duración es de más o menos 24 a 40 meses.
La fase 3b estudia la seguridad, interacciones, la biodisponibilidad con y sin alimentos, y

confirma, mejor dicho, completa la información sobre eficacia y seguridad estudiada hasta el
momento. La población es mucho más heterogénea, acá se agregan pacientes que tengan
alguna otra patología que modifique, por ejemplo, la farmacocinética de la droga, como ser
pacientes con insuficiencia renal, con enfermedad hepática, ancianos, etcétera, y la duración
es entre 24 y 40 meses aproximadamente.
 Una vez finalizada la fase tres, las autoridades regulatorias aprueban al medicamento o no.
Pero en el caso que lo aprueben, lo aprueban para su comercialización. De esta manera, aquí
comienza la fase cuatro. En esta fase se pueden desarrollar también diferentes tipos de
estudios a lo largo del desarrollo de la droga en la etapa de comercialización. Como por
ejemplo, pueden ser los estudios de resultados a largo plazo denominados "estudios real
world evidence", son los estudios de la vida real, estudios de seguridad, es decir, estudios de
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farmacovigilancia, hay específicamente para detectar efectos adversos infrecuentes, entre

otros. Ya vamos a hablar de farmacovigilancia.
Por otro lado, se pueden realizar estudios para detectar nuevas indicaciones y/o nuevas vías
de administración, estudios de farmacoepidemiología, que son los estudios del impacto del
medicamento en la sociedad, estudios que comparan la droga con sus competidores, que
son, recuerden, los estudios de efectividad, y los estudios de farmacoecononomía que
también forman parte de esta fase cuatro.
Ahora, qué sucede si una droga en fase cuatro, uno encuentra una nueva indicación potencial, una
nueva dosis potencial o una nueva población a desarrollar. En este caso, hay que volver a hacer un
nuevo plan de desarrollo, es decir, hay que volver a etapas previas de la investigación, a fases
previas.
Farmacovigilancia.
En líneas generales, durante las primeras tres fases de la farmacología clínica se detectan solo las
reacciones adversas más frecuentes, las que tienen una frecuencia menor al 0,4% se detectan en la
fase cuatro. Las investigaciones procedentes de estudios en animales, en realidad, no garantizan su
inocuidad en seres humanos.
El caso más ilustrativo es el de la talidomida, un fármaco sedante e hipnótico que empezó a

comercializarse en el año aproximadamente 1958 para contrarrestar las náuseas y vómitos de las
gestantes en los primeros tres meses de embarazo, hasta que esta droga, en el año 1962, se publica
referente a ella una relación entre el uso de la misma y la aparición de malformaciones en brazos y
antebrazos, denominado focomelia o amelia, en niños expuestos a esta droga.
En estos momentos, se dejó de pensar en la placenta como una barrera impenetrable. Como
consecuencia de la epidemia de focomelia en recién nacidos ocasionada por esta droga, la
talidomida, es que a partir de la década del 60, diferentes países comenzaron a vigilar los efectos no
deseables de los medicamentos. Y en el año 1968, la Organización Mundial de la Salud, en el marco
internacional para la monitorización de medicamentos, propuso la formación de un centro
internacional de farmacovigilancia.
Solo a modo de conocimiento, creo importante que sepan que el Sistema Nacional de
Farmacovigilancia en nuestro país fue creado en el año 1993, estableciendo que la misma es
indispensable para el control y fiscalización de las especialidades medicinales. Y la ANMAT ha creado
una red nacional de efectores periféricos para tal fin, o sea, para poder ejecutar esto. En el año 94,
Argentina fue admitida como país miembro del programa internacional de monitoreo de eventos
adversos de la OMS, que es el Uppsala Monitoring Centre, que ahora más adelante vamos a ver
cómo es que se llega la comunicación hacia el Uppsala.
La farmacovigilancia es definida por la OMS como la ciencia y las actividades relacionadas con la
detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos o cualquier otro posible
problema relacionado a los medicamentos. Existen diferentes tipos de farmacovigilancia: el sistema
de notificación espontánea o pasiva, que está basado en la comunicación realizadas por
profesionales sanitarios, como pueden ser médicos o farmacéuticos, o por un paciente o un familiar
de sospechas de reacciones adversas a medicamentos; la farmacovigilancia activa, son las
actividades orientadas a alentar a los profesionales de salud a notificar reacciones adversas; y la
farmacovigilancia intensiva, es el monitoreo sistemático de la aparición de eventos adversos durante
la etapa de prescripción, por ejemplo con clozapina o con talidomida, que presentan una disposición
específica establecida por la ANMAT.
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Bien, es importante que como médicos conozcan la importancia del sistema de notificación
espontánea. El mismo se hace a través de un formulario específico que, en la actualidad, es un
formulario electrónico. Estas notificaciones son derivadas al Centro Nacional de Farmacovigilancia,
donde son evaluadas, codificadas e incorporadas a una base de datos nacional que está ubicada,
obviamente, en ANMAT. Y que, a su vez, se hace, a través de ANMAT, se hace un envío a la base de
datos que se encuentra en la Organización Mundial de la Salud, en el Uppsala Monitoring Centre,
que es el centro internacional de monitoreo de medicamentos de Uppsala dependiente de la
Organización Mundial de la Salud. El análisis de esta información permite a las autoridades sanitarias
tomar medidas reguladoras concretas ante la aparición de eventos adversos, incluyendo por ejemplo
el retiro de mercado de un medicamento o la generación de una alerta.
Fíjense que los que pueden notificar pueden ser los mismos pacientes, familiares, el médico,
farmacéutico, las mismas farmacéuticas, sí, los mismos laboratorios y los efectores periféricos ya sea
públicos o privados.
¿Qué características tiene que tener esta notificación que, como les decía, en la actualidad es un
documento electrónico? Se solicitan los datos del paciente: peso, edad, sexo, etcétera; la descripción
de eventos adversos y datos complementarios; los datos del medicamento sospechoso con nombre
genérico, dosis, comienzo y fin de la terapia, indicación de su uso, vencimiento, número de lote, etc;
y los datos del notificador.
Hay algo que es muy importante, es que las notificaciones son documentos confidenciales respecto a
la identidad de la persona afectada, es decir, el paciente, y del notificador, como puede ser el
médico.
Eventos/ Efectos/ Reacciones adversas

Evento adverso es cualquier ocurrencia médica adversa en un paciente o sujeto de una investigación
al que se le administró un producto farmacéutico, y que no necesariamente tiene una relación causal
con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso puede ser un signo desfavorable y no
intencionado, como por ejemplo una alteración normal del laboratorio. Puede ser un síntoma o
enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal en investigación, esté o
no relacionado con este.
La reacción adversa a medicamentos, según la OMS, es una reacción nociva y no deseada que se
presenta tras la administración de un medicamento a dosis utilizadas habitualmente en la especie
humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función
fisiológica. Es decir, que se denomina efecto adverso o reacción adversa cuando implica una relación
de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción. Cuando uno
está en investigación clínica, se habla de evento adverso, y una vez que la droga comienza la fase 4,
se habla de efectos adversos o reacciones adversas.
Se define tanto evento adverso serio o reacción adversa medicamentosa seria como cualquier
ocurrencia médica desfavorable que, a cualquier dosis, resulta en muerte, amenaza la vida, requiere
hospitalización del paciente o prolongación de la ya existente, da como resultado incapacidad,
invalidez persistente o significativa, o es una anomalía congénita, un defecto del nacimiento.
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Por otro lado, se pueden clasificar de la siguiente manera: un evento o una reacción adversa
probable es cuando se explica por la droga no por la salud, pero hay dudas. La definida es cuando se
explica por la droga y no por la salud. La posible es cuando se explica por la salud o por el
medicamento. Y la no relacionada es cuando se explica más por la salud que por el medicamento.
Por otro lado, la OMS clasifica a los eventos y reacciones adversas medicamentosas según el grado
de severidad, pueden ser leves, moderados o severos. Leve, no modifica la actividad diaria.
Moderado, modifica o interfiere de manera importante la actividad diaria. Y severo es cuando
impide la actividad rutinaria.
En los ensayos controlados con placebo puede observarse que los tratados con este placebo pueden
presentar también eventos adversos, y a este hecho se lo denomina efecto nocebo.
Por otro lado, una droga puede generar diferentes efectos: una
intoxicación, por ejemplo, como consecuencia de una
sobredosis; efectos colaterales, que son efectos directos de la
droga con dosis usuales; efectos secundarios, que son
consecuencia del efecto terapéutico; síndrome de supresión,
como por ejemplo puede ser un síndrome de supresión por
corticoides; reacciones adversas inmunológicas, teniendo en
cuenta que muchas tienen propiedades antigénicas; y
reacciones idiosincráticas, como consecuencia de un efecto
congénito de un individuo.
Vamos a ver ahora las diferencias entre efectos colaterales y secundarios.
 Los efectos colaterales se observan con dosis terapéuticas, son la consecuencia de la amplia
distribución de un mismo receptor y la acción de la droga a niveles de más de un receptor.
Por ejemplo, los bloqueantes H1 que atraviesan la barrera hematoencefálica no solamente
ejercen su efecto a través de la unión al receptor periférico, que es el que genera el efecto
terapéutico, sino que al atravesar la barrera hematoencefálica ejercen sus efectos a través
de los receptores ubicados en sistema nervioso central, y por lo tanto generan somnolencia.
 Los efectos secundarios no son directos del fármaco, sino que son efectos indirectos del
resultado de su efecto terapéutico. Por ejemplo, un antineoplásico puede producir una
necrosis masiva celular y puede producir lo que se denomina síndrome de lisis tumoral.
También hay un síndrome que se llama síndrome de Jarisch-Herxheimer, que es una
endotoxicosis por lisis bacteriana, y que consiste en la liberación de toxinas cuando, por
ejemplo, se trata en la etapa aguda de la sífilis con penicilina.
Por otro lado, hay que diferenciar entre características que puede tener un individuo que son
idiosincrasia, intolerancia y alergia o hipersensibilidad.
 La idiosincrasia es una peculiaridad personal, es la respuesta anormal que tiene un

individuo, sí es cualitativa en cuanto a los efectos farmacológicos característicos, es decir,
hay diferencia genética en el metabolismo del fármaco, o por ejemplo ocurre por
mecanismos inmunológicos específicos. Un ejemplo muy conocido es cuando a pacientes
que tienen deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa se les administra una droga
como puede ser la primaquina, que es una droga antipalúdica, puede producir un efecto
idiosincrático que es que se presenta a través de una anemia hemolítica, es decir, estos
pacientes, para que se produzca esta anemia hemolítica con esta droga, tienen que tener
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esta peculiaridad personal que es que tienen este déficit de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa.
 La intolerancia ocurre como una respuesta muy exagerada, sí, hay la diferencia, en este
caso es cuantitativa en la respuesta normal del fármaco. Por ejemplo, la sucscincolina, que
es una droga bloqueante neuromuscular que se utiliza para provocar relajación muscular
durante la anestesia, una reacción exagerada puede producir parálisis prolongada de los
músculos respiratorios, que obviamente es un efecto no buscado.
 Y por último tenemos a la alergia o hipersensibilidad. La alergia o hipersensibilidad se
desarrolla cuando el individuo tuvo una exposición previa a ese medicamento, y es
consecuencia de una respuesta inmune a un fármaco o a un compuesto. Y uno de los
ejemplos más claros es la alergia a la penicilina.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Por último, vamos a tratar el tema interacciones medicamentosas. Las interacciones resultan de la
administración simultánea o sucesiva de varios medicamentos a un mismo paciente. Aunque ciertas
interacciones entre fármacos son buscadas de manera deliberada porque muchas veces resultan
ventajosas, en la mayoría de los casos las interacciones entre fármacos no están planeadas.
Los tipos de interacciones medicamentosas pueden ser las que ocurren por incompatibilidades, por
ejemplo, de tipo fisicoquímicas, a las que ocurren a través de la vía de administración, por el tipo de
formulación, por la duración del tratamiento. Y por otro lado, las más importantes que son las
interacciones farmacodinámicas y las farmacocinéticas.
Las interacciones farmacodinámicas son aquellas en las que el fármaco desencadenante altera los
efectos de otro fármaco por acción sobre su órgano o tejido diana sin modificar su concentración,
dando origen a fenómenos de sinergia, potenciación o antagonismo. Este tipo de interacciones
puede ocurrir a nivel de los receptores farmacológicos, a nivel de los procesos moleculares
subsiguientes a la activación de los receptores, o incluso en sistemas fisiológicos diferentes que se
contraponen entre sí.
Por su parte, las interacciones farmacocinéticas son aquellas en las que el fármaco desencadenante
produce una modificación en la concentración plasmática del fármaco objetivo, ya sea por alteración
de su absorción, distribución, metabolismo o excreción. El riesgo potencial de que una interacción
de este tipo genere un cambio en la respuesta terapéutica al fármaco objetivo va a estar
determinado por el grado de modificación de su concentración plasmática, que es medible a través
de parámetros de área bajo la curva y de aclaramiento corporal, así como por la manera en que esta
alteración se relaciona con el índice terapéutico habitual del fármaco. De esto se desprende que
aquellas interacciones que involucran altas dosis de fármacos desencadenantes y/o un fármaco
objetivo de índice terapéutico estrecho, tal como por ejemplo puede ser la warfarina, la ciclosporina,
la clozapina, el litio, etcétera, tendrán mayor potencialidad de ocasionar toxicidad.
Las interacciones que se presentan clínicamente con mayor frecuencia son aquellas que afectan el
proceso de metabolización. La preponderancia de este tipo de interacciones se debe a que el
sistema de oxidasas del citocromo P450 hepático es responsable de la metabolización de
aproximadamente el 50% de los fármacos utilizados en la práctica clínica habitual, y su actividad se
encuentra sujeta a inducción por ciertos fármacos, como por ejemplo puede ser por rifampicina,
fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, efavirenz, entre otros, e inhibición, como por ejemplo a
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través de algunos antibióticos como pueden ser los macrólidos, a través de azoles antifúngicos, de
inhibidores de las proteasas, de algunos antidepresivos, etcétera. En términos generales, la
inhibición enzimática trae aparejado un aumento en la concentración plasmática del fármaco
objetivo, y la inducción enzimática una disminución.
Bueno, después por otro lado, uno puede determinar que hay interacciones que están relacionadas
con el paciente. El genotipo de un individuo respecto a las proteínas involucradas en la eliminación
del fármaco del organismo es uno de los determinantes más importantes de esta variabilidad
interindividual y debe ser tomado en cuenta ante cualquier interacción que involucre proteínas con
polimorfismo genético. También influyen las ejercidas por la edad, género, etnia, comorbilidades y
factores ambientales a los que está expuesto el paciente, así como también el orden de la
administración de los fármacos, la vía de administración, formulaciones, duración, etcétera.
En este sentido, las edades extremas de la vida, representadas por los neonatos y los adultos
mayores, son los grupos etarios más vulnerables a presentar interacciones farmacológicas adversas
con mayor riesgo de hospitalización y mortalidad. Esto se adjudica principalmente a las
modificaciones en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos relacionados con la edad,
particularmente en adultos mayores, la mayor prevalencia de polifarmacia y las comorbilidades que
suelen presentar los vuelve especialmente susceptibles.
Si bien existen muchas interacciones farmacológicas que en teoría pueden ser perjudiciales,
solamente una pequeña proporción repercute clínicamente en el paciente, es decir, que requieren
adaptación de la terapia o que generan una reacción adversa medicamentosa. Aún así, las
interacciones fármaco-fármaco son una importante causa de reacción adversa medicamentosa. En
términos generales, los agentes cardiovasculares, los antiinflamatorios y los anticoagulantes son las
clases farmacológicas más preponderantes en cuanto a las interacciones farmacológicas adversas, y
que debido a la severidad del efecto que ocasionan o a la masividad de su uso en la población
general, requieren una especial precaución.
Ahora bien, les diría que las conductas que uno puede tomar, entre otras, es la individualización de
la dosis, buscar la dosis mínima efectiva, utilizar un número limitado de medicamentos, informarse si
uno no recuerda una interacción a futuro, es muy importante saber buscarla. Lo importante es saber
cuáles son los grupos farmacológicos que presentan determinadas interacciones que pueden ser
riesgosas, evaluar factores de riesgos de cada paciente y vigilar buscando detección precoz de las
interacciones cuando deben utilizarse fármacos que interaccionan entre sí.
Entonces, como conclusión, en la práctica clínica es importantísimo lo que se denomina el uso

racional de medicamentos.
69
Interacciones
Interacciones farmacocinéticas
Las interacciones farmacocinéticas es cuando otra droga o un alimento alteran los niveles de la
droga que nosotros estamos estudiando. Para que sean consideradas interacciones farmacocinéticas
relevantes, tienen que tener una relevancia clínica.
Para entender las interacciones farmacocinéticas, nosotros tenemos que dividirlas en tres grandes
grupos:
 Interacciones de biodisponibilidad, en donde van a haber interacciones a nivel de la

absorción y de las alteraciones en el área bajo la curva, como así también de la eliminación
presistémica de una droga.
 Interacciones en la distribución, en donde vamos a tener interacciones a nivel de las
proteínas de transporte.
 Interacciones en la eliminación, que corresponden a las inducciones, las represiones, las
activaciones y las inhibiciones en el caso del metabolismo, por ejemplo, o en la forma de
excretarse las drogas, en donde se puede acelerar el mecanismo de excreción de una droga.
Interacciones de a biodisponibilidad
Algunos ejemplos de interacciones farmacocinéticas en la biodisponibilidad pueden ser: el retardo o
la aceleración del vaciamiento gástrico, el uso de antiácidos en donde se forman ciertos compuestos
que se llaman quelatos (estos quelatos son formas complejas y de uniones no covalentes entre, por
lo general, iones divalentes y las drogas, que terminan haciendo que estas nuevas sustancias, los
quelatos, no puedan ser absorbidos ya que tienen esta nueva conformación espacial), el aumento o
la disminución en la motilidad intestinal con la mayor o menor absorción de una droga, y también
puede ser otros tipos de alteraciones en la biodisponibilidad que acá puede mezclarse con
mecanismos de excreción, como es la alteración en la flora intestinal y todo lo que vimos de la
alteración en el circuito entero hepático con los anticonceptivos, por ejemplo, o el uso de ciertos
alimentos o ciertas sustancias, en este caso, alimentos con alto contenido graso que permiten la
absorción de ciertas drogas y si no estuviesen administrados estas drogas con un alimento graso, la
biodisponibilidad sería muy baja y no tendría la dosis terapéutica que se busca. Aquí, otra vez, vemos
la disminución de absorción de una droga por la aparición de iones divalentes. Y tenemos
mecanismos desconocidos o modificaciones de los flujos sanguíneos y hepáticos que hacen que las
absorciones disminuyan o, en el caso si se acelera el flujo, que aumenten la absorción.
Interacciones de la distribución
Las interacciones farmacocinéticas en la distribución de las drogas puede ser en la competencia por
la unión a proteínas o, en este caso, a la albúmina, en donde las drogas de clase 1 son fácilmente
desplazadas por las drogas de clase 2, aumentando su toxicidad o su acción terapéutica de una
forma no esperada. Puede ser la interacción por unión de la droga a tejidos, ya sea por el
desplazamiento o por la mayor unión a las drogas, o puede ser la inhibición de una droga del ingreso
de una droga a un compartimiento, por ejemplo, cuando una droga entra en el sistema nervioso
central y es expulsada por la glicoproteína P, y a veces se pueden utilizar ciertas drogas que pueden
interferir con este mecanismo, y la droga que entraba originalmente y que era extruida, es decir, no
entraba en este compartimiento por un mecanismo de extrusión, en este caso, queda actuando en
el sistema nervioso central produciendo efectos adversos.
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Interaccion en la eliminacion
Existen formas de modificar o alterar el metabolismo de los fármacos, y estas formas son la
activación y la inhibición por un lado, o la inducción y represión por otro lado. Estos procesos, que
muchas veces se confunden, tienen diferente origen o diferente forma en la que se producen. La
activación y la inhibición son procesos en donde se aumenta o disminuye la velocidad de una
reacción por regulación directa de las enzimas, es decir, se aumenta la velocidad o se disminuye la
velocidad de las enzimas. Y cómo se hace esto, se hace a partir de alteraciones y uniones alostéricas,
es decir, uniones en sitios que no son el sitio principal donde se produce la reacción en la proteína,
en la enzima. Existen sitios donde uniéndose a estos sitios pueden aumentar o disminuir la afinidad
por los sustratos, y esto termina en un aumento o una disminución de la velocidad. Puede ser, en el
caso de las inhibiciones, por fosforilaciones (estos serían inhibiciones no competitivas), pueden ser
inhibiciones competitivas, es decir, falsos sustratos. Todo esto lo vamos a ver en otra clase. El tema
importante de la activación y la inhibición es que la aparición frente a un activador o a un inhibidor,
el cambio de la velocidad enzimática es rápido: está la enzima y se modifica la velocidad de la
reacción metabólica.
Ahora, pasemos a la inducción y represión. La inducción y represión es genética, se produce a nivel

genético, es la modificación de la expresión de ciertas proteínas que determina un aumento o
disminución de la cantidad de enzimas. Es decir, mientras que en uno hablamos de aumentar o
disminuir la velocidad de la reacción enzimática, en esto hablamos de aumentar o disminuir la
cantidad, el número de enzimas. El tiempo de aparición de la inducción o la represión es lento, es
decir, tiene que haber un estímulo continuo por unos cuantos días, al alrededor de 10 a 14 días, para
que se produzca inducción o represión enzimática. Y esto es a partir de la inducción o represión de
citocromo, de otras enzimas, y todo esto tiene un tiempo de latencia hasta que se produce.
Podemos hablar de interacciones farmacocinéticas de eliminación cuando hablamos de alteración en

el flujo sanguíneo hepático, porque es el sitio metabólico por excelencia. Entonces, si hay una
disminución en el flujo hepático por alguna droga que disminuya el flujo, retrase el flujo, puede
hacer que haya menor metabolismo de la droga. O también podemos hablar de la competición en
mecanismos de excreción de una droga, y acá podemos hablar de alteración en la secreción tubular
de ácidos, en la secreción tubular de bases, en los cambios del pH urinario, y ahí nombramos todo lo
que sea atrapamiento iónico que lo vimos en la clase anterior. Estos son simples ejemplos en las tres
fases que hemos nombrado, son ejemplos, y cuando hablamos de las tres fases, incluye todo lo que
es el ADME. Hay muchísimos más ejemplos, pero la idea es empezar a entender los mecanismos más
que un ejemplo específico de una droga.
Disminución del riesgo de interacciones adversas

Por último, ahora hablaremos de algunas conductas que intentan disminuir el riesgo de
interacciones adversas cuando estamos medicando a nuestros pacientes. Y en este caso, las
conductas que sirven para disminuir el riesgo de interacciones tienen que ver con cierta lógica.
Cuando nosotros agregamos un fármaco en un esquema terapéutico o le damos una droga a un
paciente, en general, lo primero tenemos que entender que si nosotros hacemos un agregado de
una droga, tenemos que conocer claramente esta droga, usar un número limitado de fármacos,
buscar las dosis mínimas efectivas individualizando las dosis.
Evitar, si tenemos varios fármacos y tenemos que sacar uno y agregar otro, ver si en realidad
sacando uno y agregando otro, cuánto tiempo tenemos que tener entre uno y otro. Esto se llama
período de lavado del primer fármaco. Siempre, siempre, siempre buscar las interacciones, repito, el
uso de chequeadores de interacciones es algo fundamental para trabajar con los pacientes. Y por
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último, tenemos que educar a nuestros pacientes y más si tienen drogas que tienen alto potencial de
interacción, para en primer lugar evitarlas y, en caso de no poder evitarlas, que nos consulten o que
consulten al servicio de salud cuando tienen que necesitar otra droga y decir "mira, yo tomo x droga
y esto me dijo mi doctor que le tengo que avisar a las personas". De esta forma reducimos
notablemente la morbilidad y la mortalidad en los pacientes.
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Farmacología I- Cat1 1°C-2024

FARMACOLOGIA I. Cat. 1- 2024

DROGAS DE ACCION ESPECIFICA E INESPECIFICA............................................................................35

La farmacologia puede dividirse en:

a. Farmacología general: Estudia los principios generales de los fármacos (farmacodinamia,

FARMACO: Drogas útiles para el diagnóstico, tratamiento o prevención de enfermedades.

MEDICAMENTO/FORMA FARMACEUTICA/PREPARADO FARMACEUTICO: Droga preparada para ser

Todo medicamento atraviesa 3 fases:

TERAPEUTICA: Arte de tratar enfermedades

FARMACOLOGIA CLINICA: Estudios de los fármacos en el ser humano

Vías de administración de los fármacos

Saber ventajas y desventajas de las vias

Posterior a su administración, el fármaco debe ser absorbido y luego distribuido generalmente a

 BIOFASE = CIRCULACION SISTEMICA = VENAS PULMONARES /VENT. IZQ.

PASO DE FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA:

- Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes estructurales,

Modos de penetración y transporte:

a. Difusión pasiva: Pasaje de sustancias de un lado a otro de la membrana lipídica a favor de

b. Transporte de membrana medido por transportadores

Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de

- DIFUSION FACILITADA: Proceso de transporte mediado por transportadores, en el que la

Caracteristicas de una sustancia

Diferentes características de los fármacos permiten su movimiento a traves de membranas

/ pKa es el pH en el cual la droga se encuentra disociada a un 50%. La disociación, en

ATRAPAMIENTO IONICO- Muy tomado-

Ácidos y bases débiles

- PKa: propiedad intrínseca de la sustancia, de este ácido o de esta base débil.

Si tenemos un acido débil, con un pKa de 4.4,

Ejemplo de atrapamiento Iónico en el riñón:

En resumen: Una sustancia basica sera

/Compartimiento central= circulacion sistemica= posterior a venas pulmonares o ventriculo

/Compartimiento presistemico= Entre sitio de absorcion y venas pumonares/ ventriculo izq.

Todo eso que nombramos es el compartimiento presistémico, todavía no llegó al compartimiento

En el compartimiento presistemico, cada molecula de fármaco puede o no ser extraida, acumulada,

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS

- La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el

Podemos definir la biodisponibilidad (F) de un fármaco con la siguiente ecuacion:

Velocidad de absorción Vs superficie de absorción:

 La velocidad de absorción de una droga a favor de su

/Ej.: Si administramos un AINES, este tendrá buena

Factores que modifican la distribución:

a. Flujo sanguíneo: facilita la distribución diferencial de

c. Unión a Proteínas plasmáticas:

Hay dos grandes grupos de proteínas plasmáticas

La cantidad de proteínas plasmáticas puede variar. Ej.: Embarazo, cirrosis hepática.

Variacion en concentración y estado de las proteinas:

Las drogas se dividen en 2 grandes grupos:

COMPARTIMENTOS: Volumen en el cual un fármaco esta uniformemente distribuido.

Un ejemplo de estas proteínas de extrusión es la glicoproteína P. La glicoproteína P es una proteína

La Barrera placentaria es una barrera bastante particular.

- El resultado del metabolismo podía ser metabolitos inactivos, pero no siempre.

Cualquier órgano esta preparado para metabolizar framacos:

- Higado: La mayor parte de drogas administradas son metabolizadas en el hígado debido

Las reacciones metabólicas también se pueden dividir en dos grandes grupos:

- Las reacciones de fase uno o reacciones de funcionalización, que son oxidorreducción,

La activación y la inhibición son procesos en donde se aumenta o disminuye la velocidad de una

PRIMER PASO HEPATICO

Aquí vemos de forma gráfica la circulación enterohepática, en donde

Nuevamente, lo importante que tenemos que tener en cuenta de la circulación enterohepática es

es el uso de anticonceptivos: cuando se usan anticonceptivos, no se deben utilizar antibióticos

En un modelo unicompartimental, la eliminación es igual al metabolismo + excreción.

AREA BAJO LA CURVA

 Área bajo la curva: Es a cantidad de droga que llego a