Universidad Autónoma de Sinaloa

Facultad de Medicina
Licenciatura en Médico General

GENÉTICA

Fibrosis quística:
heterocigocidad compuesta
Docente: Erika Acosta Smith
Montoya Padilla Marcia Paola
Muñoz Vazquez Julia Mariel
Semestre IV
Grupo 9

Jueves, 7 de marzo de 2024.

 FRIBOSIS QUISTICA
La FQ afecta a ambos
sexos
Transmisión horizontal

Es un padecimiento autosómico recesivo

mas frecuente de la población caucásica Perdida de la función del gen CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductace regulator)

Causa un defecto en el transporte de

electrolitos en la membrana apical de las
celulas epiteliales
de Cl- en sudor
Infecciones bacterianas recurrentes
Inflamación
Obstrucción crónica de las vías aéreas
 GEN CFTR

Se localiza: La expresión de este gen parece estar altamente

regulada y confinada al tejido epitelial que reviste
Cromosoma 7q31 ciertos órganos y sistemas:

Tiene: Glándulas sudoríparas

Tracto respiratorio
250 kb Conductos pancreáticos
Conductos hepáticos
Consta: Intestino
Aparato reproductivo
27 exones

Se transcribe:
mRNA de 65 kb
Codifica para una proteína transmembranal miembro de la superfamilia de unión de ATP, función:
Transporte de cloruro y bicarbonato.

Consta: Pesa:

1,480 aa 170 kDa

Contiene varios dominios funcionales:

Dos transmembranales:

Dos citosólicos de union a

nucleótidos: TMD1 TMD2
Único dominio:

NBD1 NBD2
R

Contine multiples sitios de

Controlan la actividad a
fosforilacion que
través de la hidrolisis de
determinan la actividad
ATP.
del canal.
 PKA

PKC
 MUTACIONES EN EL GEN CFTR

Missense Frameshift Nonsense

Splicing
Cambian un codón Causan un corrimiento de Generan codones de
Conducen a un defecto en el
lectura terminación
corte y empalme de intrones y
39.6% 15.6%
exones 0.7%
11.4%

grupo de mutaciones que

Indels o inserciones o Polimorfismos aun no han sido
deleciones caracterizadas
13.4%
4.6%
6.5%
 Epidemiología:
Distribución de las mutaciones
Mutación F508del N1303K, G551D, R553X
30% judíos ashkenazí
Consiste en una deleción de
tres nucleótidos en el exón
100% islas Feroe de
10 que causa la perdida del
Dinamarca
aminoácido fenilalanina en
la posición 508 de la
México 44.6%
proteína.

G542X F508del, G542X,

Incidencia de 1 de cada
2.0- al 25% mundial N1303K, I507del y
3,000-3,300 NV
Islas Canarias 25% S549N
Túnez 9%
AMFQ estima 1 en 8500
España 8%
NV
México 7.4%
Cuba 6.6%
1 500 000 son
Colombia 6.8%
portadores
Bélgica 5%
citoplasma

va a viajar al
Aparato de golgi

ARNm

viaja al RE
 Pasa al aparato
de Golgi

Pasa al RE
si
no

se degrada por la ruta

del proteosoma
 BASES MOLECULARES DE LA
DISFUNCIÓN DEL CANAL CFTR

Clase I

Ausencia o nula función Fenotipos graves

Clase II
del la proteína con IP

Clase III

Clase IV

Producen proteínas con Fenotipo

Clase V función residual moderado con
SP
Clase VI
Clase I Bloqueo de la síntesis de proteína

Ausencia del canal o a la producción de

proteínas truncadas no funcionales por
defectos
Transcripción
Traducción de la proteína
Producen codones de terminación
Corrimiento en el marco de lectura
Defectos en el splicing.

10% de los pacientes con FQ

Ejemplos: G542X, R1162X, R553X Y W1282X

Clase II Bloqueo en el tráfico de la proteína

Afectan el procesamiento
postraduccional en RE o en el aparato
de Golgi, son atrapadas y degradadas
de forma prematura sin llegar a la
membrana apical.

Estas son las mutaciones que afectan a la mayoría de

los pacientes con FQ
F508del, I507del, R560T y N1303K.
 Clase III Bloqueo en la regulación del canal

Afectan los dominios NBDs o al dominio R,

evitando la apertura del canal.

Estas se encuentran en cerca del 4% de los pacientes

con FQ

Grado: reducción de la actividad del canal hasta la

perdida grave de su función.

Ej: G551D, G551S, G1244E, G1349D y S1255P

 Conductancia alterada
Clase IV

Afectan la conductancia del Cl- a través

del canal y resultan en un fenotipo
moderado con función residual de la
proteína CFTR

se encuentran solo en el 2% de los pacientes

alrededor del mundo la mutación mas común R117H.

G314E, G314Q, R334W, R347H

 Clase V Síntesis de la proteína disminuida

Se produce una proteína funcional pero en

cantidades reducidas, como consecuencia de
mutaciones missense o por defectos en el
splicing.
También pueden estar localizadas en el
promotor

3849+ 10kbC->T, A455E y 5T

 Estabilidad reducida
Clase VI

Son mutaciones que generan una proteína

funcional, pero con poca estabilidad en la
superficie de la membrana celular como
consecuencia una disminución en su vida
media.
 Genes modificadores

De todas las manifestaciones

clínicas de la FQ, solo la
función pancreática se
correlaciona directamente con
el genotipo CFTR de los
pacientes.
el fenotipo puede ser diferente
entre los pacientes incluso
entre hermanos con la misma
mutación
Síntomas y diagnóstico
Vías respiratorias
Cor- pulmonale
Infecciones crónicas recurrentes Bronquiectasias
Psedudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus Manifestaciones obstructivas y
Haemophilus restrictivas

Hipertensión arterial pulmonar

Vías respiratorias superiores Pedunculaciones y formación de pólipos

nasales
Lesiones inflamatorias cronicas de la
mucosa
Principales causas de muerte en aquellos pacientes de 0-40 años que no hayan recibido un transplante de pulmón
Síntomas y diagnóstico
Aparato gastrointestinal
Insuficiencia pancreática
Signos y síntomas 20% recién nacidos: insuficiencia
Esteatorrea Enfermedad avanzada
enzimática causa principal del íleo
Desnutrición Tejido normal
meconial
Alteración en la absorción de grasas
20+ años:
Insuficiencia de vitaminas
8% diabetes insulino-dependiente
Tejido adiposo y fibrótico
2-15% cirrosis biliar

85% de pacientes con FQ desarrolla IP

Sistema reproductivo
Infertilidad presente en el 98% de los varones
Ausencia bilateral de vasos
Azoospermia obstructiva
deferentes (CBAVD)
Síntomas y diagnóstico
Prueba diagnóstica de cloruro en sudor Prueba de tamiz neonatal ampliado
Detección de errores innatos del
metabolismo, que incluye la detección
de FQ
Detección temprana de la enfermedad
Alto índice de falsos negativos

Prueba diagnóstica clínica mas confiable de la enfermedad

Diagnóstico molecular
Confirmación de diagnostico despues
de tamiz neonatal positivo
Análisis molecular que caracteriza las
mutaciones en el gen CFTR
Identificación de polimorfismos
Identifican variantes genéticas que no
causan la enfermedad, pero pueden estar
presentes en la población
Pérdida del exón 9 del gen CFTR
Infertilidad por CBAVD
Azoospermia obstructiva
Bronquiectasias
Tecnologías de nueva generación
Secuenciación masiva
Identifica mutaciones en el gen CFTR
Permite un diagnóstico más preciso y el
diseño de tratamientos específicos para la
FQ.
Población mexicana: análisis de 46 mutaciones ->
77.7% de todos los alelos afectados por FQ
Poblaciones con la mutación F508: 5 mutaciones
más frecuentes en el gen CFTR -> 85% y el 100% de
los alelos asociados con la enfermedad.
 Tratamiento
Mucoliticos (N-acetilcisteína, Bromhexina y ambroxol)
Antibióticos preventivos
Antiinflamatorios
Fisioterapia

Cirugía correctiva Terapia molecular

Íleo meconial u obstrucción del
intestino delgado 1. Reparadores
Mutaciones clase I
Evitan que se identifique el codón de terminación
prematuro, permitiendo síntesis completa de la proteína

2. Correctores
Mutaciones clase II
Transplante pulmonar
Corrigen el defecto en el procesamiento postraduccional
Enfermedad respiratoria terminal y de la proteína
Cor pulmonale

3. Potenciadores
Mutaciones clases III, IV, V, y VI
Incrementan de la proteína

50% lleguen a edad adulta

 Tratamiento

Ataluren
Fármaco oral empleado en pacientes con mutaciones de la
clase I.

Mecanismo de Acción:
Diseñado para evitar el reconocimiento del codón de paro
prematuro.
Permite la síntesis de la proteína normal.

Beneficios Observados:
• Mejora el transporte de cloruro, incluso a niveles normales.

Otros Medicamentos para Mutaciones de Clase I: Gentamicina

y tobramicina.
• Utilizados también en enfermedades como distrofia muscular
de Duchenne y cáncer.
 Tratamiento
Lumacaftor (VX-809) Ivacaftor (XV770)
Fármaco oral empleado en pacientes con mutaciones de la Fármaco oral empleado en pacientes con mutaciones de la clase
clase II III

Su función es: Potenciador

mejorar el procesamiento de la proteína CFTR
mejorar el transporte de Cl- hasta un 14% (F508del)
Mecanismo de acción:
Mejora la interacción de la región TMD1 con la región
afectada de NBD1
Estabiliza la proteína y evita su rapida degradación
Mejora la función de la proteína CFTR, casi a niveles
normales
Disminuye los niveles de Cl- en sudor
Ayuda a los pacientes a recuperar peso y mejorar su
crecimiento
Se mejora la tolerancia a la glucosa
Menos susceptibles a infecciones por pseudomonas

Lumacaftor + Ivacaftor
mejora función pulmonar, reduciendo hasta en 30-40% las exacerbaciones
pulmonares
disminuye las concentraciones de Cl- en sudor hasta un 30%
Caso clínico
HISTORIA CLÍNICA
Jorge es un niño de 8 años que es llevado a la consulta médica
por sus padres debido a síntomas respiratorios recurrentes. Desde
los primeros meses de vida, Jorge ha experimentado episodios
frecuentes de tos crónica, dificultad para respirar y infecciones
respiratorias recurrentes, a pesar de los tratamientos
convencionales. Sus padres también notaron que su hijo presenta
deposiciones voluminosas y malolientes desde el nacimiento.
ANTECEDENTES FAMILIARES
No hay antecedentes familiares conocidos de fibrosis quística.
EXÁMEN FÍSICO
• Jorge muestra signos de desnutrición leve.
• Auscultación pulmonar revela crepitantes en la base derecha.
• El examen abdominal es normal, sin organomegalias.
• Pruebas de función pulmonar: FEV1 del 70% del valor
predicho.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Prueba de sudor: Concentración de cloruro en el sudor de 90
mmol/L (elevado, confirma el diagnóstico de fibrosis quística).
• Cultivos de esputo: Cultivos positivos para Pseudomonas
aeruginosa.
DIAGNÓSTICO
Basado en la historia clínica, los síntomas respiratorios
recurrentes, la prueba de sudor positiva y los resultados de los
cultivos de esputo, se establece el diagnóstico de fibrosis
quística en Jorge.
TRATAMIENTO
• Jorge es referido a un centro especializado en fibrosis quística para
recibir atención multidisciplinaria.
• Se inicia tratamiento con terapia de reemplazo enzimático,
broncodilatadores y antibióticos inhalados.
• Se prescribe un régimen nutricional adecuado con suplementos de
vitaminas liposolubles y enzimas pancreáticas.
SEGUIMIENTO
• Jorge se programa para visitas de seguimiento regulares para
monitorear su función pulmonar, estado nutricional y desarrollo.
• Se le recomienda a la familia que se mantenga en contacto con el
equipo médico para cualquier preocupación o cambio en los
síntomas.
PRONÓSTICO
El pronóstico de Jorge depende de la severidad de su enfermedad y
de la respuesta al tratamiento. Con un manejo adecuado y
seguimiento continuo, se espera que Jorge tenga una calidad de vida
aceptable y una esperanza de vida más larga.
Asociaciones en México y en el mundo
relacionados con la enfermedad
Asociación Mexicana de Fibrosis Quística A.C. (AMFQ):
establece los medios para diagnosticar de manera clara
y oportuna la Fibrosis Quística (FQ), y brinda apoyo a
los pacientes y sus familias, informándoles sobre la
enfermedad y los cuidados necesarios

Asociación Regiomontana de Fibrosis Quística, A.C.

Cystic Fibrosis Foundation

Federación española fibrosis quística

 MUCHAS GRACIAS!!
BIBLIOGRAFÍA
Del Castillo, V., (2019) Genética Clínica. Ciudad de México,
México; Editorial El Manual Moderno