GENERALIDADES DEL SISTEMA
no están presentes).
LINFÁTICO
A lo largo de la historia, se ha notado que quienes se recuperan
de ciertas enfermedades como la varicela, el sarampión
y las paperas adquieren resistencia (es decir, inmunidad) a
la misma enfermedad. Otra observación desde hace mucho
tiempo es que la inmunidad es específica, o sea, que la inmunidad
para la varicela no evita la infección con sarampión.
También se reconoce ahora que el sistema inmunitario puede
reaccionar contra el propio cuerpo de la persona y causar
enfermedades
autoinmunitarias, como el lupus eritematoso, la
anemia hemolítica autoinmunitaria, algunas formas de diabetes
mellitus y la tiroiditis autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto).
El sistema linfático está compuesto por un grupo de células,
tejidos y órganos que vigilan las superficies corporales y
los compartimentos internos con fluídos, y reaccionan frente
a la presencia de sustancias potencialmente nocivas. Los linfocitos
constituyen el tipo celular que define al sistema linfático
y son las células efectoras en la respuesta del sistema inmunitario
a sustancias nocivas. Este sistema incluye el tejido linfático
difuso, los nódulos linfáticos, los ganglios linfáticos, el
bazo, la médula ósea y el timo (fig. 14-1). El conjunto de los
diferentes órganos linfáticos y tejidos linfáticos suele denominarse
sistema inmunitario. Los vasos linfáticos comunican
partes del sistema con el sistema vascular sanguíneo.
Los tejidos linfáticos son los sitios donde los linfocitos
proliferan, se diferencian y maduran. Además, en el timo, la
médula ósea y el tejido linfático asociado con el intestino
(GALT), los linfocitos están “educados” para reconocer y destruir
antígenos específicos. Estas son las células inmunocompetentes
que pueden distinguir entre lo “propio” (moléculas
normalmente presentes dentro del organismo) y lo “no propio”
(moléculas extrañas; es decir, aquellas que normalmente
Un antígeno es una sustancia que puede inducir una respuesta
inmunitaria específica.
El cuerpo está constantemente expuesto a organismos patógenos
(que causan enfermedad) y sustancias peligrosas del
medio externo (microorganismos infecciosos, toxinas, y células
y tejidos extraños). Además, en las células se pueden
producir cambios (como la transformación de células normales
en células cancerosas) que les imparten características de
células extrañas. Una respuesta inmunitaria se genera contra
un antígeno específico, que puede ser una sustancia soluble
(p. ej., una proteína, un polisacárido o una toxina extraños) o
un organismo infeccioso, un tejido extraño o un tejido transformado.
La mayoría de los antígenos deben ser “procesados”
por las células del sistema inmunitario antes de que otras células
puedan montar la respuesta inmunitaria.
La respuesta inmunitaria puede dividirse en defensa inespecífica
(innata) y específica (adaptativa).
El cuerpo tiene dos líneas de defensa inmunitaria contra los
invasores extraños y las células transformadas: la inmunidad
inespecífica y la inmunidad específica.
• En la inmunidad inespecífica (innata), las defensas inespecíficas
preexistentes constituyen la respuesta inmunitaria
innata. En todos los organismos vivos, la inmunidad
innata representa la primera línea de defensa contra la
agresión microbiana. Estas defensas consisten en (1) barreras
físicas (p. ej., la piel y las membranas mucosas) que
impiden que organismos extraños invadan los tejidos, (2)
defensas químicas (p. ej., pH bajo) que destruyen muchos
microorganismos invasores, (3) varias sustancias secretoras
(p. ej., tiocianato en la saliva, lisozimas, interferones, fibronectina
y complemento en el suero) que neutralizan las
células extrañas, (4) células fagocíticas (p. ej., macrófagos,
neutrófilos y monocitos) y (5) células asesinas naturales
(NK, natural killer).
• Con la inmunidad específica (adaptativa), si fallan las
defensas inespecíficas, el sistema inmunitario provee defensas
específicas o adaptativas que atacan a los invasores
específicos. El contacto inicial con un antígeno específico
o un agente extraño inicia una cadena de reacciones en
la que participan células efectoras del sistema inmunitario
y con frecuencia conduce a un estado de “memoria” inmunitaria.
La inmunidad adaptativa induce la resistencia
adquirida contra la agresión microbiana a través de reorganizaciones
somáticas aleatorias de los genes que codifican
inmunoglobulinas y los receptores específicos de los
linfocitos T (TCR). Durante las respuestas inmunitarias
adaptativas, los linfocitos B y T específicos se activan para
destruir organismos invasores. Se han identificado dos
tipos de defensas específicas: la respuesta humoral consiste
en la producción de proteínas denominadas anticuerpos
que marcan invasores para su destrucción por otras
células inmunitarias, y la respuesta celular en la que se
identifican células transformadas y células infectadas por
virus para su destrucción por células asesinas específicas.
En consecuencia, poco después de la invasión por bacterias
u otros agentes patógenos, el sistema inmunitario se activa
(respuesta inflamatoria) para destruir microorganismos infecciosos
y para generar memoria a largo plazo contra patógenos.
CÉLULAS DEL SISTEMA
LINFÁTICO
Generalidades
Las células del sistema inmunitario comprenden los linfocitos
y diversas células de sostén
Los linfocitos y una gran variedad de células de sostén constituyen
las células del sistema inmunitario. Se reconocen tres
tipos principales de linfocitos: linfocitos B, linfocitos T y linfocitos
NK. Las células de sostén interactúan con los linfocitos
y cumplen funciones importantes en la presentación de
los antígenos a los linfocitos y la regulación de las respuestas
inmunitarias. Estas células incluyen monocitos, macrófagos,
neutrófilos, basófilos, eosinófilos, células reticulares,
células dendríticas, células dendríticas foliculares, células
de Langerhans y células epitelio reticulares. Además, una
serie de células epiteliales y del estroma especializadas proveen
el ambiente para que se produzcan muchas reacciones
inmunitarias mediante la secreción de sustancias específicas
que regulan el crecimiento, la migración y la activación de las
células efectoras y las células de sostén.
Las células de sostén en los órganos linfáticos están organizadas
en mallas laxas
En los nódulos linfáticos, los ganglios linfáticos y el bazo,
las células reticulares y las fibras reticulares producidas
por estas células forman mallas elaboradas. Los linfocitos,
los macrófagos, las células dendríticas, las células dendríticas
foliculares y otras células del sistema inmunitario residen en
estas mallas y en el tejido conjuntivo laxo del organismo. Las
células de Langerhans se encuentran sólo en las capas medias
de la epidermis. En estos sitios, llevan a cabo su misión de vigilancia
y defensa. En el timo, las células epitelio-reticulares
forman la malla estructural dentro del tejido. A pesar de su
nombre, estas células no producen fibras reticulares ni están
relacionadas con ellas. .
Los diferentes tipos de células del tejido linfático se identifican
por medio de los marcadores de cúmulo de diferenciación
(CD) que hay en sus superficies.
Las diferentes células del tejido linfático y del tejido hematopoyético
poseen moléculas de superficie celular exclusivas.
Estos marcadores específicos, denominados moléculas de cúmulo
de diferenciación (CD), son designados con números
de acuerdo con un sistema internacional que los relaciona con
antígenos expresados en diferentes etapas de su diferenciación.
Las moléculas CD pueden visualizarse mediante métodos
inmunohistoquímicos
que utilizan anticuerpos monoclonales
y son útiles para la identificación de subtipos específicos de
células linfáticas o hematopoyéticas. Algunos marcadores CD
son expresados por células durante toda su vida; otros se expresan
sólo durante una fase de la diferenciación o durante la
activación celular. La tabla 14-1 enumera los marcadores más
útiles desde el punto de vista clínico.
Linfocitos
Los linfocitos circulantes son los principales componentes
celulares del tejido linfático.
Para entender la función de los linfocitos, debemos tomar en
cuenta que la mayoría de los linfocitos (alrededor del 70 %)
en la sangre o la linfa constituyen una reserva circulante de
células inmunocompetentes. Estas células participan en un
ciclo durante el cual abandonan la circulación sistémica para
entrar en el tejido linfático. Mientras están en el tejido linfático,
se encargan de la vigilancia inmunitaria de los tejidos
circundantes. Los linfocitos después regresan a la circulación
sistémica. Esta población de células corresponde principalmente
a linfocitos maduros, de vida larga (en su mayor parte
linfocitos T) que han desarrollado la capacidad de reconocer
y responder a antígenos extraños y se encuentran en tránsito
desde un sitio de tejido linfático hacia otro.
El 30 % restante de linfocitos en los vasos sanguíneos no
circula entre los tejidos linfáticos y la circulación sistémica.
Esta población comprende en su mayor parte células inmaduras
o células activadas de vida corta cuyo destino es un tejido
específico. Estas células abandonan los capilares y migran
directamente hacia los tejidos, en especial hacia el tejido conjuntivo
subyacente al epitelio de revestimiento de los sistemas
respiratorio, gastrointestinal y urogenital, así como hacia
los espacios intercelulares de esos epitelios. Desde el punto de
vista funcional, se presentan tres tipos principales de linfocitos
en el cuerpo: los linfocitos T, los linfocitos B y los linfocitos
NK. La clasificación funcional de los linfocitos es independiente
de sus características morfológicas (de tamaño).
Los linfocitos T se diferencian en el timo y representan la
mayoría de los linfocitos circulantes.
Los linfocitos T (células T) reciben su nombre porque se diferencian
en el timo. Tienen una vida útil larga y participan
en la inmunidad mediada por células. Representan entre el
60 % y el 80 % de los linfocitos circulantes. Los linfocitos T
expresan los marcadores CD2, CD3, CD5 y CD7, y los receptores
de célula T (TCR). Sin embargo, se subclasifican de
acuerdo con la presencia o ausencia de otros dos marcadores
de superficie importantes: CD4 y CD8.
• Los linfocitos T CD4+ cooperadores son los linfocitos T
que también expresan marcadores CD4. Estas células se
subdividen, además, según su capacidad de secretar citocinas
(v. pág. 491-492). Los linfocitos T cooperadores
que sintetizan interleucina 2 (IL-2), interferón g (IFNg)
y factor de necrosis tumoral a (TNF- a) se denominan
células TH1. Estas células interactúan con los linfocitos T
CD8+ citotóxicos (CTL), los linfocitos NK y los macrófagos
en las respuestas inmunitarias mediadas por células y
son esenciales para el control de patógenos intracelulares
como los virus y ciertos microorganismos. El otro grupo
de linfocitos T cooperadores sintetiza IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13 y las células se denominan células TH2. Estas células
interactúan con los linfocitos B y son esenciales para el inicio
de las respuestas inmunitarias mediadas por anticuerpos
que controlan los agentes patógenos extracelulares.
• Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (CTL) son linfocitos T
que también expresan marcadores CD8. Intervienen en la
destrucción de células diana, como las células infectadas
por virus, células transformadas por cáncer, células infectadas
con microorganismos intracelulares, parásitos, y células
trasplantadas.
• Los linfocitos T reguladores (supresores) constituyen
una población de linfocitos T, diversa en cuanto a fenotipo,
que puede suprimir funcionalmente una respuesta
inmunitaria a los antígenos extraños y propios mediante
su influencia sobre la actividad de otras células del sistema
inmunitario. Por ejemplo, los linfocitos T reguladores provistos
con marcadores CD4+CD25+FOXP3+ son un clásico
ejemplo de células que pueden disminuir la capacidad
de los linfocitos T para iniciar las respuestas inmunitarias.
El marcador FOXP3 indica una expresión de factores de
transcripción de la familia forkhead que son característicos
de muchos linfocitos T. Otro linfocito T asociado con
tumores provisto con los marcadores CD8+CD45RO+ es
capaz de suprimir la activación del linfocito T. Otros linfo-
citos T supresores también pueden funcionar en la supresión
de la diferenciación de linfocitos B y en la regulación
de la maduración de los eritrocitos en la médula ósea.
• Los linfocitos T gama/delta (g/d) constituyen una pequeña
población de linfocitos T que poseen en sus superficies
un TCR distinto compuesto por una cadena g y una
cadena d. Casi todos los otros TCR están compuestos por
dos cadenas de glucoproteínas denominadas cadenas a y
b de TCR. Estas células se desarrollan en el timo y migran
hacia varios tejidos epiteliales (p. ej., la piel, la mucosa
oral, los intestinos y la vagina). Una vez que colonizan un
tejido epitelial, estas células no recirculan entre la sangre
y los órganos linfáticos. Los linfocitos T gama/delta (g/d)
se posicionan estratégicamente en las interfaces de los medios
internos y externos y funcionan como la primera línea
de defensa contra los organismos invasores. Se encuentran
con el antígeno en la superficie de las células epiteliales,
aún antes de su ingreso en el organismo.
Los linfocitos B se diferencian en los órganos equivalentes
a la bursa y participan en la inmunidad humoral.
Los linfocitos B (células B) se denominan así porque fueron
identificados inicialmente como una población separada en
la bolsa (bursa) de Fabricio de las aves (pág. 485) o en órganos
equivalentes a la bursa, como la médula ósea y el GALT,
en los mamíferos. Estas células tienen vidas útiles variables y
participan en la producción y en la secreción de los diferentes
anticuerpos circulantes, también denominados inmunoglobulinas
(Ig), que son las proteínas inmunitarias asociadas con
la inmunidad humoral (fig. 14-2 y tabla 14-2). Los linfocitos
B constituyen entre el 20 % y el 30 % de los linfocitos circulantes.
Además de secretar inmunoglobulinas circulantes,
los linfocitos B expresan formas de inmunoglobulina limitadas
por membrana denominadas receptores de linfocitos B
(BCR) que sirven como sitio de fijación para antígenos específicos.
Durante la diferenciación, el isotipo del BCR cambia
de inmunoglobulina M (IgM) en los linfocitos B inmaduros
a inmunoglobulina D (IgD) en las células maduras. Lcitos B también
expresan las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad II (MHC II) en su superficie celular.
Sus marcadores CD son CD9, CD19 y CD20.
Los linfocitos asesinos naturales (células NK) no son linfocitos
T ni linfocitos B y están especializados en destruir ciertos
tipos de células diana.
Los linfocitos NK son parte de la inmunidad inespecífica (innata).
Los linfocitos NK, que se desarrollan a partir de las
mismas células progenitoras linfoides (CLP) que los linfocitos
B y los linfocitos T, reciben su nombre (células asesinas naturales)
por la capacidad para destruir ciertos tipos de células
diana. Constituyen entre el 5 % y el 10 % de los linfocitos
circulantes. No maduran en el timo y, por lo tanto, no expresan
TCR. Sin embargo, durante su desarrollo, se programan
genéticamente para reconocer las células transformadas
(p. ej., células infectadas con un virus o células tumorales).
Los linfocitos NK destruyen células diana en forma semejante
a la de los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Después del
reconocimiento de una célula transformada, los linfocitos NK
se activan y liberan perforinas y granzimas (fragmentinas),
sustancias que crean conductos en la membrana plasmática
celular e inducen la fragmentación del ADN. Estos fenómenos
conducen a la apoptosis o lisis de la célula diana. La
regulación de los linfocitos NK es mediada por la activación
y la inhibición de receptores de citotoxicidad natural (NCR)
en su superficie celular. Sus marcadores específicos incluyen
CD16a, CD56 y CD94.
Desarrollo y diferenciación de los linfocitos
Los linfocitos sufren diferenciación independiente de antígeno
en los órganos linfáticos primarios.
En los seres humanos y otros mamíferos, la médula ósea y
el GALT (denominados en conjunto órganos equivalentes a
la bursa), y el timo se han identificado como órganos linfáticos
primarios (centrales). Los linfocitos se diferencian en
células inmunocompetentes en estos órganos. Al principio
los linfocitos son programados genéticamente para reconocer
un antígeno individual entre un número casi infinito de
antígenos posibles, un proceso denominado diferenciación y
proliferación independiente de antígeno. Estas células inmunocompetentes
ingresan, entonces, en la sangre o la linfa
y son transportadas hacia todo el organismo, donde se dispersan
en el tejido conjuntivo.
Los linfocitos sufren activación dependiente de antígeno
en los órganos linfáticos secundarios.
Los linfocitos inmunocompetentes (junto con las células
plasmáticas derivadas de los linfocitos B y con los macrófagos)
se organizan alrededor de las células reticulares y sus
fibras reticulares para formar los tejidos y los órganos linfáticos
efectores adultos (es decir, nódulos linfáticos, ganglios
linfáticos, amígdalas y bazo). Dentro de estos órganos linfáticos
secundarios (periféricos), los linfocitos T y B sufren
una activación dependiente de antígeno para convertirse en
linfocitos efectores y linfocitos con memoria.
Respuestas inmunitarias frente a antígenos
La inflamación es la respuesta inicial frente a un antígeno.
La reacción inicial del cuerpo frente a la invasión de un antígeno,
ya sea una molécula extraña o un organismo patógeno,
es la defensa no específica conocida como respuesta inflama-
toria. La respuesta inflamatoria puede secuestrar el antígeno,
digerirlo físicamente con enzimas secretadas por los neutrófilos
o fagocitarlo y degradarlo en el citoplasma de los macrófagos.
La degradación de los antígenos llevada a cabo por
los macrófagos puede conducir a la posterior presentación de
una porción del antígeno a los linfocitos inmunocompetentes
para obtener una respuesta inmunitaria específica.
Las respuestas inmunitarias específicas pueden ser primarias
o secundarias.
Cuando las células inmunocompetentes se encuentran con un
antígeno extraño (p. ej., antígeno asociado con microorganismos
patógenos, trasplante de tejido o toxinas), se genera una
respuesta inmunitaria específica contra ese antígeno.
Una respuesta inmunitaria primaria se refiere al primer
encuentro del organismo con un antígeno. Esta respuesta se
caracteriza por un período de latencia de varios días, antes de
que puedan detectarse en la sangre los anticuerpos (principalmente
IgM) o los linfocitos específicos dirigidos contra el antígeno
invasor. La primera respuesta a un antígeno es iniciada
por un solo linfocito B o unos pocos de ellos, que han sido
programados genéticamente para responder ante ese antígeno
específico. Después de esta respuesta inmunitaria inicial, unos
pocos linfocitos B específicos para el antígeno permanecen en
la circulación como células de memoria.
La respuesta inmunitaria secundaria suele ser más rápida
y más intensa (caracterizada por una concentración mayor de
anticuerpos secretados, por lo general de la clase IgG) que la
respuesta primaria, porque ya hay linfocitos B de memoria
que están programados para responder ante ese antígeno específico.
La respuesta secundaria es la base de la mayoría de
las inmunizaciones contra enfermedades bacterianas y víricas
comunes. Algunos antígenos, como la penicilina y los vene-
nos de insectos, pueden desencadenar respuestas inmunitarias
secundarias intensas que producen reacciones de hipersensibilidad,
como las de tipo I, también conocidas como hipersensibilidad
anafiláctica (v. cuadro 14-2). Sin embargo, los
anticuerpos por sí mismos no destruyen los antígenos invasores,
sino que simplemente los marcan para su destrucción por
las células del sistema inmunitario.
Los dos tipos de respuestas inmunitarias específicas son la
respuesta humoral y la respuesta mediada por células.
En general, un encuentro con un antígeno dado desencadena
una respuesta que puede ser humoral (producción de
anticuerpos) o mediada por células. No obstante, es normal
que participen tanto el sistema inmunitario celular como el
humoral, si bien suele predominar uno de los dos, según el
estímulo.
• La inmunidad humoral (mediada por anticuerpos) actúa
en forma directa sobre el agente invasor. Estos anticuerpos
son producidos por los linfocitos B y por las células
plasmáticas derivadas de los linfocitos B. En algunas
enfermedades (p. ej., el tétanos), una persona no inmune
puede convertirse en inmune al recibir una inyección de
anticuerpo purificado de la sangre de una persona o un
animal inmune. La eficacia de esta transferencia pasiva
prueba que el responsable de la protección es el anticuerpo.
• La inmunidad celular es mediada por linfocitos T específicos
que atacan y destruyen las células propias o extrañas
infectadas por virus. La inmunidad mediada por células es
importante en la defensa contra infecciones por virus, hongos
y micobacterias, así como también contra las células
tumorales. La inmunidad mediada por células también es
responsable del rechazo de los trasplantes.
Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotóxicos
(CTL) reconocen y se fijan a los antígenos que están unidos
a moléculas MHC.
Para entender cómo se inician las respuestas inmunitarias
específicas (respuesta humoral y respuesta mediada por células),
se debe comprender el papel central desempeñado por los
linfocitos T cooperadores y citotóxicos. Los linfocitos T cooperadores
y citotóxicos actúan como “patrullas” del sistema
inmunitario. Ambos tipos de linfocitos tienen un receptor de
célula T (TCR), una proteína transmembranal cuya porción
expuesta se encuentra en la membrana de la célula T en estrecha
proximidad con el marcador CD3 (fig. 14-3). El TCR
reconoce al antígeno sólo cuando está unido a “moléculas de
identificación”, las moléculas MHC. Además, los linfocitos
T cooperadores solo pueden reconocer un antígeno cuando
es “presentado” a ellos por células denominadas células presentadoras
de antígeno (APC). Los linfocitos T citotóxicos
sólo pueden reaccionar ante un antígeno “extraño” expuesto
en otras células del organismo, como las transformadas por
cáncer o infectadas por un virus.
Las dos clases de moléculas MHC exponen péptidos en la
superficie de las células.
Las moléculas MHC exponen fragmentos cortos de proteínas
extrañas digeridas en la superficie de las células. Estas proteínas
se fijan a las moléculas MHC dentro de las células y
después son transportadas hacia la superficie celular. Las moléculas
MHC I y MHC II son productos de un “supergen”
localizado en el cromosoma 6 en los seres humanos, conocido
como complejo génico mayor de histocompatibilidad. La
expresión de este complejo génico produce moléculas que son
específicas no sólo de la célula individual que lo produce sino
también del tipo de tejido y del grado de diferenciación celular.
El MHC I se expresa en la superficie de todas las células nucleadas
y de las plaquetas. Las moléculas MHC I actúan como
una diana para permitir la eliminación de las células propias
anómalas (p. ej., células infectadas por virus o transformadas
por cáncer). Las moléculas MHC I realizan esta función al exponer
en su superficie fragmentos cortos de todos los péptidos que
son sintetizados activamente por la célula. Por lo tanto, todos
los péptidos endógenos “propios” se exhiben en la superficie
de cada célula en el organismo, pero los péptidos de virus
o específicos de cáncer sólo se exhiben en la superficie de las
células infectadas o transformadas (fig. 14-4). Las moléculas
MHC I presentan fragmentos de péptidos (de 8 a 10 aminoácidos
de longitud) a los linfocitos T CD8+ citotóxicos.
El MHC II tiene una distribución limitada (v. fig. 14-4). Se
expresa en la superficie de todas las APC y es decisiva en las
interacciones inmunitarias. Las moléculas MHC II presentan
péptidos extraños que han sufrido endocitosis y que han sido
parcialmente digeridos (de 18 a 20 aminoácidos de longitud)
a los linfocitos T CD4+ cooperadores.
Activación de los linfocitos T y B
La activación de los linfocitos T requiere la presencia de señales
coestimuladoras.
Tanto los linfocitos T cooperadores como los linfocitos T citotóxicos
necesitan dos señales estimuladoras para activarse
completamente y para diferenciarse y proliferar a continuación.
La interacción del TCR y las moléculas CD4 o CD8 con
el complejo antígeno-MHC se conoce como la primera señal.
La segunda señal, que se denomina señal coestimuladora, se
consigue por la interacción de moléculas de la membrana de
los linfocitos T con moléculas superficiales de las APC.
Las interacciones más importantes se producen entre la
molécula CD28 expresada en la membrana de la célula T y la
molécula B7 (CD86) expresada en la membrana de la APC.
Otro par de señales coestimuladoras se genera por la interacción
de CD40 (en las células APC) con CD40L (CD154) en los
linfocitos T.
Cuando un linfocito T (CD4+) cooperador reconoce un
antígeno unido a una molécula MHC, el TCR se une al complejo
antígeno-MHC II. La unión del TCR al complejo antígeno-
MHC II en presencia de una señal coestimuladora
(derivada de la interacción CD28-B7) activa el linfocito T
cooperador para que libere químicos inmunitarios o citocinas.
Las citocinas son sustancias inmunitarias (proteínas) que
actúan como moduladores biológicos de las respuestas inmunitarias.
Las citocinas específicas secretadas por los linfocitos
T CD4+ cooperadores se denominan interleucinas (IL). Las
interleucinas estimulan a otros linfocitos T, linfocitos B y linfocitos
NK para que se diferencien y proliferen.
Cuando un linfocito T CD8+ citotóxico (CTL) reconoce un
complejo antígeno-MHC I, el TCR se une a él. Si se presenta
una señal coestimuladora (derivada de la interacción de
CD40 y CD40L), el CTL se activa. Una vez activado, el CTL
también libera citocinas que estimulan la proliferación celular
y la destrucción de las células propias anómalas. Algunos
CTL pueden no necesitar señales coestimuladoras después del
reconocimiento del antígeno para destruir las células diana
con antígenos extraños expuestos.
Los linfocitos T CD8+ citotóxicos están restringidos al MHC
I y los linfocitos T CD4+ cooperadores están restringidos al
MHC II.
Las moléculas MHC son reconocidas por los linfocitos T
CD4+ cooperadores o por los linfocitos T CD8+ citotóxicos,
según la clase de molécula MHC que participe. Esta presentación
restringida de antígenos extraños por moléculas MHC a
los linfocitos T citotóxicos o a los linfocitos T cooperadores es un
componente clave de la vigilancia inmunitaria.
La molécula MHC I con el antígeno peptídico expuesto en
su superficie interactúa sólo con el TCR y la molécula CD8
expresada en los linfocitos T CD8+ citotóxicos. En consecuencia,
estas células se describen como restringidas al MHC
I. Esta interacción permite a los linfocitos T citotóxicos reconocer
células diana infectadas o transformadas (fig. 14-5a).
En cambio, la molécula MHC II con el antígeno peptídico
expuesto en su superficie, interactúa sólo con el TCR y
la molécula CD4 expresada en los linfocitos T CD4+ coopera-
dores (fig. 14-5b); se dice que estas células están restringidas
al MHC II. Las moléculas MHC II se encuentran en las APC,
como los macrófagos, cuya función principal es presentar antígenos
a los linfocitos T.
Para que los linfocitos B se activen y se diferencien en células
plasmáticas, tienen que interaccionar con los linfocitos
T cooperadores.
Cada linfocito B reacciona sólo con un antígeno individual o
con un tipo de sitio antigénico que ha sido programado genéticamente
para su reconocimiento. La activación de los linfocitos
B necesitan dos señales. Una deriva de la interacción
entre los BCR y el antígeno. Las moléculas del antígeno fijadas
se incorporan en los linfocitos B por endocitosis mediada
por receptor y, luego, los fragmentos del antígeno se exponen
en la superficie celular con la ayuda de las moléculas MHC II.
Los linfocitos T cooperadores con TCR complementarios se
fijan a los linfocitos B y proporcionan la señal coestimuladora
secundaria. La unión suele comprender la reacción entre las
moléculas CD40 en la superficie de un linfocito B con sus
ligandos (CD40L o CD154) que residen en la superficie del
linfocito T cooperador.
Estas interacciones completan el proceso de activación de
un linfocito B e inducen en un linfocito T participante la secreción
de citocinas especificas que estimulan la mitosis y la
diferenciación de un linfocito B. Los detalles de la activación
del linfocito B se ilustran en la figura 14-6. Los linfocitos B
activados se diferencian en células plasmáticas y en linfocitos
B de memoria.
• Las células plasmáticas sintetizan y secretan un anticuerpo
específico. Durante este proceso, los linfocitos B
activados sufren un cambio: en vez de sintetizar sus BCR
como proteínas integrales de la membrana pasan a producir
una versión soluble, que recibe el nombre de anticuerpos.
• Los linfocitos B de memoria responden con más rapidez
ante el próximo encuentro con el mismo antígeno.
El anticuerpo específico producido por una célula plasmática
se une al antígeno estimulador para formar un complejo
antígeno-anticuerpo. Estos complejos se eliminan de
diferentes maneras, entre ellas la destrucción por linfocitos
NK y la fagocitosis por macrófagos y eosinófilos.
En la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos
(ADCC), las moléculas IgG dirigen a los linfocitos
NK hacia sus dianas.
Las membranas de muchas células, incluyendo los linfocitos
NK, los macrófagos, los neutrófilos y los eosinófilos, poseen
receptores de Fc de inmunoglobulinas y pueden destruir
ciertas células diana. Los linfocitos NK reconocen la región Fc
de los anticuerpos y atacan y destruyen en forma preferencial
las células diana, en general las que están cubiertas con anticuerpos
de IgG (fig. 14-7). El reconocimiento y la posterior
destrucción de las células diana cubiertas con anticuerpo se
denomina citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpos (ADCC). Los anticuerpos en la ADCC que
cubren las células diana suelen incluir anticuerpos específicos
para tumores. Esta unión (a través de la región Fc) produce la
apoptosis y la lisis de la célula diana.
Si el antígeno es una bacteria, el complejo antígeno-anticuerpo
también puede activar un sistema de proteínas plasmáticas
denominado sistema del complemento y hacer que
uno de sus componentes, por lo general C3, se una a la bacteria
y actúe como un ligando para su fagocitosis por macrófagos.
Las células extrañas unidas al complemento también son
dianas de la ADCC.
En la respuesta inmunitaria mediada por células, los linfocitos
T CD8+ citotóxicos (CTL) alcanzan y destruyen las células
infectadas por virus y las células transformadas.
Cuando el TCR de un CTL reconoce y se une a un complejo
antígeno-MHC I en la superficie de una célula infectada por
virus o una célula transformada, se desencadena el proceso de
activación. Primero, los CTL son sometidos a la “expansión
clonal” al ingresar en el ciclo celular y proceden con las mitosis
celulares seguidas por la diferenciación en células efectoras
(“destructoras”). Durante la diferenciación, se forma una
gran cantidad de vesículas secretoras que contienen proteínas
específicas, entre las que se hallan perforinas y granzimas
(fragmentinas). Como consecuencia de la interacción con el
antígeno, los CTL secretan estas proteínas. Las perforinas son
proteínas formadoras de poros que ingresan en la célula diana
mediante la formación de conductos transmembranales anulares
en sus membranas celulares. Estos conductos causan un
incremento en la permeabilidad de la membrana que contribuye
a la muerte celular. Las granzimas son serina proteinasas
exógenas que se liberan desde los gránulos citoplasmáticos
y pasan a las células diana a través de los poros creados por
las perforinas. Una vez dentro de la célula, las granzimas activan
las caspasas que inducen la apoptosis celular (fig. 14-8).
Después de la destrucción de la célula diana, la mayoría de
los CTL activados se destruyen (por apoptosis), pero algunos
de ellos que interactuaron con linfocitos T cooperadores se
convierten en células de memoria.
Los linfocitos T CD41CD251FOXP31reguladores (supresores)
inhiben las respuestas inmunitarias de otros linfocitos.
Una vez que las reacciones inmunitarias se inician por contacto
con el antígeno, el sistema inmunitario es capaz de
controlar la magnitud de esta respuesta y de terminarla en el
transcurso del tiempo. Ciertos linfocitos T denominados linfocitos
T reguladores (supresores) disminuyen o suprimen
las respuestas de otros linfocitos al antígeno. Desempeñan
un papel importante en la regulación y el mantenimiento de
la autotolerancia inmunológica para evitar las enfermedades
autoinmunitarias. La caracterización de estas células ha resultado
difícil, pero estudios recientes han demostrado en forma
convincente que estas células pertenecen a la población de
linfocitos TCD4+ que coexpresan las proteínas marcadoras
CD25 y FOXP3+. Los linfocitos T CD4+ CD25+ FOXP3+ se
originan en el timo y constituyen cerca del 5 % de la población
total de linfocitos T. Secretan citocinas como la IL-10 y
el factor de crecimiento transformante b (TGF- b), siendo
este último un potente supresor de la proliferación de clases
específicas de linfocitos efectores T y B.
Los linfocitos T reguladores (supresores) disminuyen o
suprimen la formación de anticuerpos por los linfocitos B,
al igual que reducen la capacidad de los CTL para desarrollar
una respuesta inmunitaria mediada por células. Cumplen
funciones importantes en las reacciones de hipersensibilidad
retardada (reacciones de hipersensibilidad tipo IV)
mediante la inhibición de las respuestas a los antígenos que
entran al cuerpo a través de la piel o de las mucosas. El típico
ejemplo de las reacciones de hipersensibilidad retardada es la
prueba de detección de tuberculina (Mantoux) en la cual,
la tuberculina (extraída de la Mycobacterium tuberculosis) es
inyectada entre las capas de la dermis, con lo que se produce
el endurecimiento de la piel y el eritema (enrojecimiento)
en los individuos expuestos a la tuberculosis. La reacción de
Mantoux alcanza su pico 48 h después de la inyección de tuberculina.
Los linfocitos T reguladores (supresores) participan en la
patogénesis de muchas enfermedades autoinmunitarias e infecciosas
y también cumplen un papel importante en la prevención
del rechazo de injertos. Los linfocitos T supresores
también pueden funcionar en la regulación de la maduración
de las células eritroides en la médula ósea.
Los linfocitos T activados sintetizan gran variedad de citocinas.
Las citocinas son sustancias polipeptídicas solubles, sintetizadas
principalmente por los linfocitos T activados, que afectan
la función de las células efectoras del sistema inmunitario
(linfocitos T y B), los monocitos, los macrófagos y otras APC.
En general, las citocinas y los factores de crecimiento son de
índole semejante. La diferencia entre ellos está relacionada
con sus efectos sobre sus poblaciones de células diana. Las
citocinas se definen como sustancias que participan en los
mecanismos de defensa inmunitaria y actúan sobre los linfocitos,
mientras que los factores de crecimiento actúan sobre
otras células somáticas. Entre estas sustancias se encuentran
agentes quimiotácticos y mitogénicos, factores inhibidores de
la migración, interferón e interleucinas. Las citocinas funcionan
como mensajeros químicos entre las células del sistema
inmunitario y actúan localmente sobre la misma célula que
las secreta (control autocrino) o sobre las células vecinas (control
paracrino). En una forma semejante a la de las hormonas,
también pueden comunicar el estado del sistema inmunitario
a las células en otros sistemas (p. ej., el sistema nervioso central,
el sistema endocrino y el sistema hematopoyético). Las
citocinas funcionan a través de receptores específicos. Por lo
tanto, las células reguladas por citocinas poseen receptores de
citocinas.
Las interleucinas son sintetizadas principalmente por los
linfocitos T CD4+ cooperadores y en menor medida por los
monocitos, los macrófagos y las células endoteliales. Las interleucinas
promueven el crecimiento y la diferenciación de
los linfocitos T, los linfocitos B y las células hematopoyéticas.
Actualmente, se han identificado más de 29 interleucinas.
La interleucina 2 fue la primera citocina que se descubrió
y se caracterizó. En varios trastornos de inmunodeficiencia,
en la sepsis bacteriana, en ciertos cánceres linfáticos y en
enfermedades
autoinmunitarias, se han identificado mutaciones
en los genes que codifican varios receptores de citocina. Por
ejemplo, las personas con una mutación en el gen del receptor
de IL-12 no pueden generar una respuesta inmunitaria
eficaz contra las infecciones micobacterianas (fúngicas). Las
citocinas se han utilizado con resultados prometedores para
prevenir el rechazo al trasplante, revertir las insuficiencias celulares
después de la quimioterapia y la radioterapia y tratar
ciertos cánceres. Las funciones principales de una selección de
interleucinas se resumen en la tabla 14-3.
Células presentadoras de antígeno
Las células presentadoras de antígeno (APC) interactúan
con los linfocitos T CD4+ cooperadores para facilitar las
respuestas inmunitarias.
La interacción entre la mayoría de los antígenos y los anticuerpos
es insuficiente para estimular respuestas inmunitarias.
El antígeno debe ser fragmentado en péptidos pequeños
y presentado por las APC especializadas en conjunto con las
moléculas MHC II a los linfocitos T CD4+ cooperadores adecuados.
El antígeno también puede ser procesado como una
parte del mecanismo de activación de los linfocitos B.
Las APC, en su mayoría, pertenecen al sistema fagocítico
mononuclear (MPS, que se describe en el cap. 6, tejido conjuntivo).
Entre las APC se encuentran los macrófagos, los
macrófagos perisinusoidales (células de Kupffer) del hígado,
las células de Langerhans en la epidermis y las células
dendríticas del bazo y de los ganglios linfáticos. Dos APC que
no pertenecen al MPS son los linfocitos B y las células epitelio
reticulares tipo II y tipo III del timo.
Para presentar un antígeno al linfocito T cooperador, la
APC primero procesa el antígeno intracelularmente y después
expone los péptidos antigénicos en su superficie por
medio de moléculas del MHC II. El procesamiento del antígeno
comienza cuando la APC lo incorpora por endocitosis
y lo descompone en péptidos de 18 a 20 aminoácidos. En el
compartimento endosómico de la APC, los péptidos se unen
a las moléculas del MHC II. Después, el complejo antíge
no-MHC II se transloca a la membrana plasmática de la APC
y se expone en la superficie celular (fig. 14-9).
Además de actuar como APC, los macrófagos cumplen
otras funciones decisivas en la respuesta inmunitaria.
Además de presentar antígenos a los linfocitos T y a los linfocitos
B, los macrófagos tienen otras funciones importantes,
si bien no específicas, en la respuesta inmunitaria:
• Incorporan por endocitosis y degradan parcialmente tanto
los antígenos proteicos como los antígenos polisacáridos
antes de presentarlos en conjunto con las moléculas del
MHC II a los linfocitos T CD4+ cooperadores.
• Digieren microorganismos patógenos a través de la acción
lisosómica en combinación con los linfocitos T CD4+ cooperadores.
• Secretan múltiples citocinas entre las que se encuentran
linfocinas, componentes del complemento e interleucinas,
así como hidrolasas ácidas, proteasas y lipasas.
Los macrófagos activados destruyen bacterias fagocitada
y antígenos extraños.
Después del contacto con un antígeno, los macrófagos
sufren uno de dos procesos de activación caracterizados por
múltiples cambios funcionales y morfológicos. Los macrófagos
que son activados por interferón g (IFN-g) se denominan
macrófagos de activación típica (macrófagos M1).
Estos macrófagos aumentan de tamaño, como lo hacen muchos
lisosomas y vacuolas citoplasmáticas (fig. 14-10). Los
macrófagos M1 se tornan ávidamente fagocíticos con una
gran capacidad para la lisis de microorganismos patógenos ingeridos
y antígenos extraños. Promueven la inflamación, la
destrucción de la matriz extracelular y la apoptosis. En cambio,
los macrófagos que son activados por las interleucinas se
denominan macrófagos de activación alterna (macrófagos
M2). Éstos inhiben la inflamación, promueven la reconstrucción
de la matriz extracelular y la proliferación celular, y estimulan
la angiogénesis. En el cap. 6, tejido conjuntivo, se
provee una descripción detallada de ambos tipos de macrófagos,
sus mecanismos de activación y sus funciones.
Los macrófagos también cumplen una función vital al secuestrar
y eliminar materiales extraños y microorganismos
que no despiertan una respuesta inmunitaria o que son fagocitados
pero no digeridos. Aquí se incluyen partículas orgánicas
e inorgánicas (p. ej., partículas de carbono), pigmentos
(p. ej., de los tatuajes), celulosa y asbesto, así como los bacilos
de la tuberculosis y de la lepra, y los microorganismos que
causan paludismo y otras enfermedades. En estos ejemplos,
los macrófagos suelen fusionarse para formar las células gigantes
multinucleadas de cuerpo extraño, denominadas células
gigantes de Langerhans, que aíslan estos patógenos del
organismo.
TEJIDOS Y ÓRGANOS
LINFÁTICOS
Vasos linfáticos
Los vasos linfáticos son la vía a través de la cual las células
y las grandes moléculas retornan a la sangre desde los espacios
del tejido.
Los vasos linfáticos comienzan como redes de capilares ciegos
en el tejido conjuntivo. Son más abundantes debajo del
epitelio de la piel y de las membranas mucosas. Estos vasos
eliminan sustancias y líquido desde los espacios extracelulares
de los tejidos conjuntivos para formar la linfa. Debido a que
las paredes de los capilares linfáticos son más permeables que
las paredes de los capilares sanguíneos, las grandes moléculas,
como los antígenos y las células, logran entrar con más facilidad
en los capilares linfáticos que en los capilares sanguíneos.
A medida que la linfa circula a través de los vasos sanguíneos,
atraviesa los ganglios linfáticos. Dentro de los ganglios
linfáticos, las sustancias extrañas (antígenos) transportadas en
la linfa son atrapadas por las células dendríticas foliculares. El
antígeno expuesto en la superficie de las células dendríticas
confoliculares
puede ser procesado por las APC que están dentro
del ganglio linfático.
Los linfocitos circulan a través de los vasos linfáticos y de
los vasos sanguíneos.
La circulación de linfocitos a través de los vasos linfáticos y
del torrente sanguíneo les permite desplazarse de un sitio del
sistema linfático hacia otro en diferentes etapas de su desarrollo
y alcanzar sitios dentro del cuerpo donde se necesitan. Los
linfocitos transportados por la linfa ingresan en los ganglios
linfáticos a través de los vasos linfáticos aferentes, mientras
que los linfocitos transportados por la sangre ingresan en el
ganglio a través de las paredes de las vénulas poscapilares
(vénulas de endotelio alto [HEV]; fig. 14-11). Los linfocitos
B y T migran hacia diferentes regiones dentro del ganglio
linfático donde se asientan. Algunos linfocitos atraviesan el
parénquima ganglionar y lo abandonan a través de los vasos
linfáticos eferentes, que los conducen hacia el conducto linfático
derecho o hacia el conducto torácico. A su vez, estos
dos conductos desembocan en la circulación sanguínea a la
altura de las uniones de la yugular interna y las venas subclavias
en la base del cuello. Los linfocitos se transportan hacia
varios tejidos linfáticos, y desde ellos, a través de los vasos
sanguíneos.
Tejido linfático difuso y nódulos linfáticos
El tejido linfático difuso y los nódulos linfáticos protegen el
organismo contra los agentes patógenos y son el sitio de la
respuesta inmunitaria inicial.
El tubo digestivo, las vías respiratorias y el sistema urogenital están
protegidos por acumulaciones de tejido linfático que no están
envueltas
por una cápsula. Los linfocitos y otras células libres de este
tejido se encuentran en la lámina propia (tejido subepitelial) de
estos sistemas. Esta forma de tejido linfático se denomina tejido
linfático difuso o tejido linfático asociado con las mucosas
(MALT) por su relación con las membranas mucosas (fig. 14-12).
Estas células están ubicadas en forma estratégica para interceptar
antígenos e iniciar una respuesta inmunitaria. Después del con
criptacto
con el antígeno, se desplazan hasta los ganglios linfáticos
regionales, donde sufren proliferación y diferenciación. La progenie
de estas células regresa, entonces, a la lámina propia como
linfocitos B y T efectores.
La importancia del tejido linfático difuso en la protección
del organismo contra los antígenos, está indicada por
dos factores:
• La presencia habitual de grandes cantidades de células
plasmáticas, especialmente en la lámina propia del tubo
digestivo, que es una indicación morfológica de secreción
local de anticuerpos.
• La presencia de gran cantidad de eosinófilos, también detectados
con frecuencia en la lámina propia de las mucosas
digestivas y respiratorias, que es una indicación de inflamación
crónica y reacciones de hipersensibilidad.
Los nódulos linfáticos son concentraciones bien definidas
de linfocitos contenidas en una malla de células reticulares.
Además del tejido linfático difuso, en las paredes del tubo
digestivo, las vías respiratorias y el sistema urogenital, suelen
encontrarse concentraciones localizadas de linfocitos. Estas
concentraciones, llamadas nódulos linfáticos o folículos linfáticos,
se encuentran bien definidas aunque no encapsuladas
(fig. 14-13). Un nódulo linfático que consiste principalmente
en pequeños linfocitos recibe el nombre de nódulo primario.
Sin embargo, la mayoría de los nódulos son nódulos secundarios
y tienen características distintivas que incluyen las siguientes:
• Un centro germinativo ubicado en la región central del
nódulo (fig. 14-14) que en los cortes histológicos aparece
teñido pálidamente. El centro germinativo se desarrolla
cuando un linfocito que ha reconocido un antígeno regresa
a un nódulo primario y prolifera. La tinción más
pálida es atribuible a los linfocitos inmaduros grandes (linfoblastos
y plasmoblastos) que contiene. Estos linfocitos
tienen grandes cantidades de eucromatina dispersa en sus
núcleos en lugar de la heterocromatina densa de los linfocitos
pequeños. Las células dendríticas foliculares (FDC)
también están presentes en los centros germinativos dispersas
entre las poblaciones de linfocitos B. El centro germinativo
es una indicación morfológica de respuesta del
tejido linfático al antígeno. La presencia de un centro germinativo
es el resultado de una cascada de fenómenos que
incluyen la activación y la proliferación de linfocitos, la
diferenciación de células plasmáticas y la producción de
anticuerpos. En los centros germinativos suelen observarse
figuras mitóticas, lo cual es un reflejo de la proliferación
de nuevos linfocitos en estos sitios. La cantidad de FDC y
macrófagos en el centro germinativo, con frecuencia sufre
un drástico aumento después de un período de respuesta
intensa a un antígeno.
• Una zona del manto o corona que corresponde a un anillo
externo de pequeños linfocitos que rodea el centro germinativo.
Los nódulos linfáticos suelen hallarse en las estructuras
asociadas con el tubo digestivo como las amígdalas, el
íleon y el apéndice vermiforme.
Generalmente, los nódulos están dispersos individualmente
en manera aleatoria. En el tubo digestivo; no obstante, algunos
cúmulos de nódulos se encuentran en ubicaciones específicas.
Estas ubicaciones comprenden las siguientes:
• Las amígdalas, que forman un anillo de tejido linfático en
la entrada de la orofaringe. Todas las amígdalas contienen
aglomeraciones de nódulos linfáticos: las amígdalas faríngeas
(adenoides, localizadas en el techo de la faringe),
las amígdalas palatinas (o simplemente amígdalas, localizadas
a cada lado de la faringe y entre los arcos palatofaríngeo
y palatogloso) y las amígdalas linguales ubicadas
en la base de la lengua. Las amígdalas palatinas consisten
en acumulaciones densas de tejido linfático localizado en
la membrana mucosa. El epitelio escamoso que forma la
superficie de las amígdalas se invagina en el tejido conjuntivo
subyacente en numerosos sitios para formar las criptas amigdalinas (fig.
14-15). Las paredes de estas criptas
suelen tener nódulos linfáticos abundantes. Al igual que
otras acumulaciones de nódulos linfáticos, las amígdalas
no poseen vasos linfáticos aferentes. No obstante, la linfa
drena desde el tejido linfático de la amígdala a través de los
vasos linfáticos eferentes.
• Las placas de Peyer, que están localizadas en el íleon
(porción distal del intestino delgado) y consisten en múltiples
acumulaciones de nódulos linfáticos que contienen
linfocitos T y B (fig. 14-16). Además, a lo largo de los
intestinos grueso y delgado se localizan muchos nódulos
linfáticos individuales (solitarios) que están aislados.
• El apéndice vermiforme que nace del ciego. La lámina
propia está muy infiltrada de linfocitos y contiene muchos
nódulos linfáticos. Si bien el apéndice suele describirse
como un órgano vestigial, el abundante tejido linfático que
contiene durante las primeras etapas de la vida indica que
está funcionalmente asociado con órganos equivalentes a la
bursa. Con la edad, la cantidad de tejido linfático dentro
del órgano involuciona y se torna difícil de reconoce
Como ya se ha mencionado, el tejido linfático difuso y los
nódulos linfáticos reciben su nombre según la región o el órgano
en donde aparecen. En el tubo digestivo, se conocen con
el nombre colectivo de tejido linfático asociado con el intestino
(GALT); en las vías respiratorias se llaman tejido linfático
asociado con los bronquios (BALT). El término tejido linfático
asociado con la mucosa (MALT) incluye el GALT y
el BALT. El tejido linfático difuso y los nódulos linfáticos del
MALT están presentes en varias otras regiones del organismo
(p. ej., el sistema reproductivo femenino) donde la mucosa
está expuesta al medio externo. Todos los nódulos linfáticos
aumentan de tamaño como consecuencia de los encuentros
con antígenos.
Ganglios linfáticos
Los ganglios linfáticos son órganos encapsulados pequeños,
que filtran la linfa localizada a lo largo de la vía de los
vasos linfáticos.
Los ganglios linfáticos son órganos linfáticos encapsulados,
pequeños de forma arriñonada. Su tamaño oscila entre 1 mm
(apenas visible a simple vista) y cerca de 1 a 2 cm en su mayor
dimensión. Los ganglios linfáticos están interpuestos a lo
largo de los vasos linfáticos (fig. 14-17) y sirven como filtros
a través de los cuales la linfa se filtra en su camino hacia el sistema
sanguíneo vascular. Si bien su distribución está generalizada
en todo el organismo, se concentran en ciertas regiones
como las axilas, la región inguinal y los mesenterios.
Dos tipos de vasos linfáticos sirven al ganglio linfático:
• Los vasos linfáticos aferentes transportan la linfa hacia
el ganglio y lo penetran en varios puntos de la superficie
convexa de la cápsula.
• Los vasos linfáticos eferentes extraen la linfa del ganglio
a la altura del hilio, una depresión en la superficie cóncava
del ganglio que también sirve como entrada y salida para
los vasos sanguíneos y los nervios.
Cabe destacar que los linfocitos activados, los cuales permanecen
en el ganglio linfático para proliferar y diferenciarse,
son transportados hacia el ganglio principalmente por los
vasos sanguíneos.
Los elementos de sostén del ganglio linfático son:
• La cápsula, compuesta por tejido conjuntivo denso que
rodea al ganglio;
• Los cordones, también compuestos por tejido conjuntivo
denso, el cual se extiende desde la cápsula hacia el parénquima
del ganglio para formar un armazón grueso; y
• El tejido reticular compuesto por células y fibras reticulares
que forman una fina malla de sostén a lo largo del resto
del órgano (fig. 14-18). La malla reticular de los tejidos y
órganos linfáticos (excepto el timo) está formada por células
de origen mesenquimatoso y la sustancia fundamental
producida por esas células.
Células de la malla reticular
La malla reticular del ganglio linfático contiene varios tipos
de células que llevan a cabo diferentes funciones en la generación
de respuestas inmunitarias.
Las células de la malla reticular aparecen como células estrelladas
o alargadas con un núcleo ovalado eucromático y una
pequeña cantidad de citoplasma acidófilo. Estas células pueden
captar colorantes y materiales coloidales. La microscopía
electrónica de transmisión y las técnicas inmunocitoquímicas
han permitido identificar varias poblaciones de estas células.
• Las células reticulares son indistinguibles de los fibroblastos
normales. Estas células sintetizan y secretan colágeno
tipo III (fibras reticulares) y la sustancia fundamental
asociada que forma el estroma visible con el microscopio
óptico (lámina 38, pág. 521). Las evaginaciones citoplasmáticas
alargadas de estas células envuelven los haces de
las fibras reticulares, con lo que aíslan eficazmente a estos
componentes estructurales del parénquima de los tejidos y
los órganos linfáticos (fig. 14-19). Además de su función
de sostén, expresan moléculas de superficie y producen
sustancias que atraen linfocitos T, linfocitos B y células
dendríticas.
• Las células dendríticas (DC) son APC singulares derivadas
de la médula ósea. Las DC vigilan el entorno local
para detectar sustancias extrañas que después procesan y
presentan a los linfocitos T específicos de antígeno. Son
mucho más eficaces en la presentación de antígenos que
otras APC y pueden presentar casi cualquier forma de
antígeno proteico en las moléculas MHC I y MHC II.
Expresan un nivel excepcionalmente alto de MHC II y
moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de
los linfocitos T. En el ganglio linfático, las DC a menudo
se ubican en las áreas con abundancia de linfocitos T.
• Los macrófagos son células fagocíticas y presentadoras
de antígenos que expresan MHC I, MHC II y moléculas
coestimuladoras. Sin embargo, los niveles de expresión de
MHC II y de moléculas coestimuladoras son mucho más
bajos que los de las células dendríticas, lo que las convierte
en APC menos eficientes. En cambio, tienen una inmensa
capacidad para la endocitosis y la digestión de materiales
internalizados. La estructura, las características microscópicas
y las funciones de los macrófagos se describen en el
cap. 6, tejido conjuntivo.
• Las células dendríticas foliculares (FDC) tienen múltiples
evaginaciones citoplasmáticas muy finas y ramificadas, semejantes
al pelo, que se interdigitan entre los linfocitos B en
los centros germinativos (fig. 14-20). Los complejos antígeno-
anticuerpo se adhieren a las evaginaciones citoplasmáticas
dendríticas por medio de los receptores para el fragmento
Fc de los anticuerpos, y la célula puede retener un antígeno
en su superficie durante semanas, meses o años. Si bien este
mecanismo es similar al de la adhesión de los complejos antígeno-
anticuerpo a los macrófagos, el antígeno no suele sufrir
endocitosis, como ocurre en el caso del macrófago. Por
lo tanto, las FDC no son APC porque carecen de moléculas
MHC II.
Arquitectura general del ganglio linfático
El parénquima del ganglio linfático se divide en una corteza
y una médula (fig. 14-21). La corteza forma la porción
externa del ganglio excepto a la altura del hilio. Consiste en
una masa densa de tejido linfático (armazón reticular, células
dendríticas, células dendríticas foliculares, linfocitos, macrófagos
y células plasmáticas) y senos linfáticos que son conductos
para la linfa. La médula es la parte interna del ganglio
linfático.
Los linfocitos en la corteza superficial están organizados
en nódulos.
Como en todos los sitios, los nódulos linfáticos de la corteza se
llaman nódulos primarios si están compuestos principalmente
por linfocitos pequeños, y nódulos secundarios si poseen un
centro germinativo. Los nódulos linfáticos se encuentran en
la parte externa de la corteza, denominada corteza superficial
(nodular) (lámina 37, pág. 519). La porción de la corteza
entre la médula y la corteza superficial está libre de nódulos
y se denomina corteza profunda (paracorteza). Esta región
contiene la mayoría de los linfocitos T en el ganglio linfático
(fig. 14-22a). Debido a su dependencia del timo, la timectomía
perinatal en los animales impide el buen desarrollo de la
corteza profunda. Por este motivo, la corteza profunda también
se denomina corteza dependiente del timo.
La médula del ganglio linfático está compuesta por cordones
medulares y senos medulares.
La médula, la porción interna del ganglio linfático, está
compuesta por cordones de tejido linfático separados por
senos linfáticos denominados senos medulares. Como ya se
describió, una red de células reticulares y fibras atraviesa los
cordones medulares y los senos medulares, y sirve como un
armazón del parénquima. Además de las células reticulares,
los cordones medulares contienen linfocitos (en su mayor
parte linfocitos B), macrófagos, células dendríticas y células
plasmáticas (fig. 14-22b). Los senos medulares convergen
cerca del hilio, donde desembocan en los vasos linfáticos eferentes.
La filtración de la linfa en el ganglio linfático ocurre dentro
de una red de conductos linfáticos interconectados llamados
senos.
En el ganglio linfático hay tres tipos de conductos linfáticos
llamados senos. Justo debajo de la cápsula del ganglio linfático
hay un seno interpuesto entre la cápsula y los linfocitos
corticales denominado seno subcapsular (cortical) (lámina
38, pág. 521). Los vasos linfáticos aferentes drenan la linfa
hacia este seno. Los senos trabeculares, que se originan a
partir de los senos subcapsulares, se extienden a través de la
corteza a lo largo de la trabécula y desembocan en los senos
medulares. Los linfocitos y los macrófagos, o sus evaginaciones,
van y vienen con facilidad entre los senos linfáticos y el
parénquima del ganglio. Los senos tienen un revestimiento
de endotelio que es continuo donde está en contigüidad directa
con el tejido conjuntivo de la cápsula o trabécula, pero
discontinuo donde enfrenta el parénquima linfático. Si bien
un macrófago puede residir en el parénquima linfático, con
frecuencia envía pseudópodos (evaginaciones citoplasmáticas
largas) hacia el seno a través de estas discontinuidades endoteliales.
Estos pseudópodos vigilan la linfa a medida que se filtra
a través del seno.
Los senos linfáticos no son espacios abiertos, como lo son
los senos sanguíneos. En particular en la médula, las evaginaciones
de los macrófagos junto con las fibras reticulares rodeadas
por evaginaciones de las células reticulares, atraviesan la
luz del seno y forman una malla entrecruzada que retarda el
flujo libre de la linfa y mejora su filtración. El material antigénico
y las células transformadas del cáncer metastásico son
atrapados por este filtro mecánico y después fagocitados por
los macrófagos. En el cáncer metastásico, el sistema puede ser
superado en su eficacia por una cantidad excesiva de células
cancerosas que fluyen a través de los senos linfáticos. Como
resultado de esto, las células pueden establecer un nuevo foco
de metástasis en el ganglio linfático.
Las vénulas de endotelio alto (HEV) especializadas son el
sitio de absorción de líquidos y la entrada de los linfocitos
circulantes en el ganglio linfático.
Además de la linfa, los linfocitos también circulan a través de
los ganglios linfáticos. Si bien algunos linfocitos entran a los
ganglios a través de vasos linfáticos aferentes como componentes
de la linfa, la mayor parte (cerca del 90 %) entra al ganglio
a través de las paredes de las vénulas poscapilares ubicadas en la
corteza profunda (v. fig. 14-21 y lámina 38, pág. 521). Dado
que las vénulas poscapilares están revestidas por células endoteliales
cubicas o cilíndricas, se las conoce como vénulas de
endotelio alto (HEV; fig. 14-23). Las células de las HEV cumplen
una función importante en la circulación y concentración
de la linfa porque transportan directamente hacia el torrente
sanguíneo alrededor del 35 % del líquido y electrolitos que entran
a través de los vasos linfáticos aferentes. Las células de las
HEV expresan una alta concentración de conductos acuosos
(moléculas de acuaporina-1 [AQP1]). La reabsorción rápida
del líquido intersticial hacia la sangre a través de los conductos
acuosos hace que la linfa que entra a través de los vasos linfáticos
aferentes sea atraída hacia la corteza profunda mediante el
mecanismo de arrastre del disolvente.
Estas células endoteliales especializadas también poseen receptores
para linfocitos estimulados por antígenos. Le envían
la señal a los linfocitos para que abandonen la circulación y
migren hacia el ganglio linfático. Tanto los linfocitos B como
los linfocitos T abandonan el torrente sanguíneo a través de
las HEV, cuyo endotelio atraviesan por diapédesis, es decir,
mediante la migración entre las células endoteliales, de modo
similar al que se describe para los neutrófilos (v. fig. 10-9, pág.
301). Los linfocitos T permanecen en la corteza profunda dependiente
del timo y los linfocitos B migran a la corteza nodular
(v. fig. 14-22). La mayoría de los linfocitos abandonan
el ganglio linfático entrando en los senos linfáticos desde los
cuales fluyen hacia un vaso linfático eferente. En la tabla 14-4
se reseñan las características específicas de los ganglios linfáticos
en comparación con otros órganos linfáticos principales.
El ganglio linfático es un sitio importante para la fagocitosis
y el inicio de las respuestas inmunitarias.
La fagocitosis de partículas realizada por células fagocíticas
dentro de los ganglios linfáticos es un paso importante en
el inicio de una respuesta inmunitaria. Laacumulación física
de microorganismos y partículas transportados por la linfa
y la fagocitosis de estos materiales contribuyen a concentrar
el antígeno, lo cual mejora su presentación a los linfocitos.
Los antígenos transportados en la linfa se filtran a través de
los senos y penetran los nódulos linfáticos para iniciar la respuesta
inmunitaria. Algunos antígenos quedan atrapados en
la superficie de las células dendríticas foliculares, mientras
que otros son procesados por los macrófagos, las células dendríticas
y los linfocitos B, lo que conduce a la activación y la
diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas productoras
de anticuerpos y linfocitos B de memoria.
Las células plasmáticas migran a continuación hacia los
cordones medulares, donde sintetizan anticuerpos específicos
y los liberan en la linfa que fluye a través de los senos. Las células
plasmáticas representan del 1 % al 3 % de las células en
los nódulos linfáticos en reposo. Su cantidad aumenta drásticamente
durante una respuesta inmunitaria, con lo cual se
incrementa la cantidad de inmunoglobulinas en circulación.
Los linfocitos B de memoria pueden abandonar los ganglios
linfáticos y circular hacia varias regiones a lo largo del organismo,
donde pueden proliferar en respuesta a la exposición
posterior a su antígeno específico. La presencia de linfocitos
de memoria en varios sitios de todo el cuerpo, asegura una
respuesta más rápida a un antígeno, la respuesta secundaria.
Los ganglios linfáticos en los que los linfocitos se encuentran
respondiendo a antígenos, con frecuencia aumentan de
tamaño, lo que es un reflejo de la formación de centros germinativos
y de la proliferación de linfocitos. Este fenómeno se
observa con frecuencia en los ganglios linfáticos del cuello en
respuesta a una infección nasal y orofaríngea y en las regiones
axilar e inguinal debido a una infección en las extremidades.
La linfadenitis, un agrandamiento reactivo (inflamatorio)
del ganglio linfático, es una complicación común de las infecciones
microbianas. Estos ganglios linfáticos agrandados
suelen denominarse glándulas inflamadas (v. cuadro 14-4).
Timo
El timo es un órgano linfoepitelial localizado en el mediastino
superior.
El timo es un órgano bilobulado localizado en el mediastino
superior, anterior al corazón y los grandes vasos. Se desarrolla
bilateralmente a partir de la tercera (algunas veces la cuarta)
bolsa faríngea (orofaríngea). Durante el desarrollo embriona-rio, el
epitelio se invagina y el rudimento tímico crece caudalmente
como una proyección tubular del epitelio endodérmico
en el mediastino del tórax. El extremo en avance prolifera y
finalmente se desconecta del epitelio branquial. Las células
progenitoras linfoides comunes (CLP) de la médula ósea,
cuyo destino es desarrollarse en linfocitos T inmunocompetentes,
invaden el rudimento epitelial y ocupan espacios entre
las células epiteliales, de tal modo que el timo se transforma
en un órgano linfoepitelial.
El timo está completamente formado y funcional al momento
del nacimiento. Se mantiene como un órgano grande
hasta el tiempo de la pubertad, donde la diferenciación y proliferación
de linfocitos T se reduce y la mayor parte del tejido
linfático es reemplazado por tejido adiposo (involución). El
órgano puede ser reestimulado en situaciones que demandan
una rápida proliferación de linfocitos T.
Arquitectura general del timo
El timo está rodeado por tejido conjuntivo que lo divide en
lobulillos tímicos.
El timo posee una delgada cápsula de tejido conjuntivo
desde donde se extienden los cordones hacia el parénquima
del órgano. La cápsula y los cordones contienen vasos sanguíneos,
vasos linfáticos eferentes (pero no aferentes) y nervios.
Además de las fibras de colágeno y los fibroblastos, el tejido
conjuntivo del timo contiene una cantidad variable de células
plasmáticas, granulocitos, linfocitos, mastocitos, células
adiposas y macrófagos.
Los cordones establecen dominios en el timo llamados lobulillos
tímicos. En realidad no son verdaderos lóbulos sino
casquetes corticales sobre porciones de tejido medular interno,
muy retorcido pero continuo (fig. 14-24 y lámina 41,
pág. 527). En algunos planos de corte, la disposición “lobular”
del casquete cortical y del tejido medular determina que
se vean semejantes a un nódulo linfático con un centro germinativo,
lo cual suele confundir a los estudiantes. Otras características
morfológicas (que se describen más adelante)
permiten la identificación positiva del timo en los cortes histológicos.
El parénquima tímico contiene linfocitos T en desarrollo en
una malla extensa formada por células epitelio reticulares.
La porción externa del parénquima, corteza tímica, es muy
basófila en los cortes teñidos con hematoxilina y eosina (H&E)
debido a que los linfocitos T en desarrollo están muy juntos
con sus núcleos teñidos con intensidad. Estos linfocitos T,
también denominados timocitos, ocupan espacios dentro de
una extensa malla de células epitelio reticulares (fig. 14-25).
Entre las células corticales también hay macrófagos dispersos.
Los linfocitos T en desarrollo derivan de las CLP, las que a su
vez se originan en la médula ósea. A medida que progresa el
desarrollo en el timo, las células derivadas de las CLP atraviesan
una serie de etapas evolutivas que se distinguen por la expresión
de diferentes moléculas CD.
Como su nombre lo indica, las células epitelio reticulares
tienen características tanto de células epiteliales como de células
reticulares. Proveen un armazón o estroma para los linfocitos
T en desarrollo; por lo tanto, son los equivalentes de
las células reticulares y sus fibras reticulares asociadas en los
otros tejidos y órganos linfáticos. Las células de tejido conjuntivo
reticular y sus fibras, sin embargo, no están presentes en
el parénquima tímico. Las células epitelio reticulares exhiben
ciertos rasgos característicos del epitelio, como las uniones
intercelulares
y los filamentos intermedios.
Se reconocen seis tipos de células epitelio reticulares
según su función: tres tipos en la corteza y tres en la médula.
Cada tipo está designado con un número romano. En la corteza,
se reconocen los siguientes tipos de células.
• Células epitelio reticulares tipo I, que están ubicadas en
el límite de la corteza y la cápsula de tejido conjuntivo, así
como entre el parénquima cortical y los cordones. También
rodean la adventicia de los vasos sanguíneos corticales.
En esencia, las células epitelio reticulares tipo I sirven
para separar el parénquima tímico del tejido conjuntivo
del órgano. Las uniones oclusivas que hay entre estas células
son un reflejo de su función como barrera que aísla los
linfocitos T en desarrollo del tejido conjuntivo del órgano;
es decir, de la cápsula, los cordones y el tejido conjuntivo
perivascular.
• Células epitelio reticulares tipo II, que se localizan dentro
de la corteza. El microscopio electrónico de transmisión
(MET) permite ver macula adherens (desmosomas) que
se unen a las evaginaciones citoplasmáticas largas de las
células adyacentes. El cuerpo celular y las evaginaciones
citoplasmáticas contienen abundantes filamentos intermedios.
Debido a sus evaginaciones, estas células tienen
forma estrellada. Poseen un núcleo grande que se tiñe pálidamente
con H&E por su abundante eucromatina. Esta
característica nuclear permite la fácil identificación de la
célula en los preparados para el microscopio óptico. Las
células tipo II compartimentalizan la corteza en regiones
aisladas para los linfocitos T en desarrollo. A diferencia
de lo que ocurre con las células tipo I, las células tipo II
expresan moléculas MHC I y MHC II, que participan en
la educación de los timocitos.
• Células epitelio reticulares tipo III, que están ubicadas
en el límite entre la corteza y la médula. El MET permite
detectar las uniones oclusivas entre las evaginaciones citoplasmáticas
laminares de las células contiguas. Al igual
que las células tipo I, las células epitelio reticulares tipo III
crean una barrera funcional, en este caso, entre la corteza
y la médula. Como las células tipo II, poseen moléculas
MHC I y MHC II.
• Macrófagos, que están dentro de la corteza tímica y son
responsables de la fagocitosis de los linfocitos T que no
cumplen con las exigencias de la educación tímica. Estos
linfocitos T están programados para morir antes de abandonar
la corteza. Alrededor del 98 % de los linfocitos T
sufre apoptosis y después es fagocitado por los macrófagos.
Los macrófagos en la corteza son difíciles de identificar en
los preparados teñidos con H&E. Sin embargo, la reacción
de ácido periódico-reactivo de Schiff (PAS) los define
con facilidad porque tiñe sus numerosos lisosomas grandes.
A causa de esta propiedad tintorial, se dice que los
macrófagos son PAS positivos.
Si bien las células epitelio reticulares de la corteza tímica
desempeñan un papel importante en el desarrollo de los linfocitos
T inmunocompetentes, datos recientes indican que los
linfocitos T en las diferentes etapas de la diferenciación, controlan
la microarquitectura de las células epitelio reticulares
tímicas, un fenómeno denominado intercomunicación. Por
consiguiente, los linfocitos en desarrollo y las células epitelio
reticulares influyen unas sobre otras durante el desarrollo de
los linfocitos T.
Los corpúsculos tímicos o de Hassall (que derivan de las
células epitelio reticulares tipo IV) son una característica
distintiva de la médula del timo.
La médula tímica, la porción interna del parénquima, contiene
gran cantidad de células epitelio reticulares y linfocitos
T agrupados en forma laxa (v. fig. 14-25).
La médula se tiñe con menos intensidad que la corteza
porque, como en los centros germinativos de los nódulos linfáticos,
contiene principalmente linfocitos grandes. Estos
linfocitos tienen núcleos pálidos y cuantitativamente más citoplasma
que los linfocitos pequeños. Al igual que la corteza,
la médula también contiene tres tipos de células epitelio reticulares:
• Células epitelio reticulares tipo IV, que están localizadas
entre la corteza y la médula cerca de las células tipo III. Poseen
evaginaciones laminares con uniones oclusivas entre
células adyacentes, así como entre ellas y las células tipo
III. En cooperación con las células tipo III, crean la barrera
a la altura de la unión corticomedular.
• Células epitelio reticulares tipo V, que se distribuyen por
toda la médula. Al igual que las células tipo II localizadas
en la corteza, las evaginaciones de las células adyacentes
están unidas por desmosomas para proporcionar el armazón
celular de la médula y para compartimentalizar grupos
de linfocitos. Sus núcleos presentan un marcado contraste
con los núcleos de linfocitos que se tiñen con gran intensidad.
• Células epitelio reticulares tipo VI, forman el rasgo más
característico de la médula tímica, los corpúsculos tímicos
(de Hassall) (fig. 14-26 y lámina 41, pág. 527). Los
corpúsculos tímicos son masas aisladas de células epitelio
reticulares tipo VI muy juntas, dispuestas en forma concéntrica,
que exhiben núcleos aplanados. Los estudios de
estas células realizados con el MET revelan gránulos de
queratohialina, haces de filamentos intermedios e inclusiones
lipídicas en el citoplasma. Las células están unidas
por desmosomas. El centro de un corpúsculo tímico
puede presentar indicios de cornificación, un rasgo que no
es una sorpresa dado que estas células derivan del epitelio
orofaríngeo. Los corpúsculos tímicos son componentes
multicelulares activos desde el punto de vista funcional,
distintos desde el punto de vista antigénico y exclusivos
de la médula. Si bien su función no se comprende por
completo, se cree que los corpúsculos tímicos producen
interleucinas (IL-4 e IL-7) que actúan en la diferenciación
y la educación de los linfocitos T en el timo.
Los vasos sanguíneos abandonan los cordones para ingresar
en el parénquima del timo. Normalmente, los vasos sanguíneos
entran en la médula desde las partes más profundas
de los cordones y llevan consigo una vaina de tejido conjuntivo.
Esta vaina de tejido conjuntivo perivascular tiene un espesor
variable. Es más gruesa alrededor de los vasos de mayor
calibre y se afina gradualmente alrededor de los vasos más pequeños.
Donde es gruesa contiene fibras reticulares, fibroblastos,
macrófagos, células plasmáticas y otras células halladas
en el tejido conjuntivo laxo; donde es delgada, puede contener
sólo fibras reticulares y fibroblastos ocasionales. Los rasgos
específicos del timo en comparación con otros órganos linfáticos
principales se resumen en la tabla 14-14.
Barrera hematotímica y educación de los
linfocitos T
La barrera hematotímica protege a los linfocitos en desarrollo
en el timo de la exposición a los antígenos.
A los linfocitos que alcanzan la corteza tímica se les impide
el contacto con antígenos por medio de una barrera física denominada
barrera hematotímica (fig. 14-27). Los siguientes
componentes constituyen la barrera hematotímica entre los
linfocitos T y la luz de los vasos sanguíneos corticales, desde
la luz vascular hacia afuera:
• El endotelio que reviste la pared capilar es del tipo continuo
con uniones oclusivas. Es muy impermeable a las macromoléculas
y se considera un componente estructural importante
de la barrera en el parénquima cortical. La lámina basal sub-
yacente de las células endoteliales y los pericitos ocasionales
son parte de la pared capilar.
• Los macrófagos que están en el tejido conjuntivo perivascular
circundante, pueden fagocitar las moléculas antigénicas
que escapan de la luz capilar hacia el parénquima
cortical.
• Las células epitelio reticulares tipo I con sus uniones
oclusivas proveen protección adicional a los linfocitos T en
desarrollo. Las células epitelio reticulares rodean la pared
capilar en la corteza y, junto con su lámina basal, representan
otro componente estructural importante de la barrera
hematotímica.
El timo es el sitio de la educación de los linfocitos T.
Durante la vida fetal, el timo está poblado por células madre
linfoides multipotenciales que provienen de la médula ósea y
están destinados a convertirse en linfocitos T inmunocompetentes.
La maduración y diferenciación de las células madre
en linfocitos T inmunocompetentes se denomina educación
tímica (fig. 14-28). Este proceso se caracteriza por la expresión
y la desaparición de moléculas CD superficiales específicas.
La expresión de las moléculas CD2 y CD7 en la superficie
de los linfocitos T indica una etapa inicial (etapa negativa
doble) de la diferenciación. El término negativo doble
hace referencia a la falta de moléculas CD4 y CD8. A esta
etapa inicial le sigue la expresión de la molécula CD1, que
indica la etapa intermedia de la diferenciación de los linfocitos
T. A medida que la maduración progresa, los linfocitos T
expresan TCR, CD3, y las moléculas CD4 y CD8. Esta es la
etapa doble positiva de la diferenciación de linfocitos T. A
continuación, las células epitelio reticulares tipo II y tipo III
les presentan a los linfocitos los antígenos propios y extraños.
Si el linfocito reconoce moléculas MHC propias y antígenos
propios y extraños sobrevivirá, un proceso que se conoce
como selección positiva. Si no lo hace, la célula morirá. Las
células que pasan la prueba de selección positiva abandonan
la corteza e ingresan en la médula. Aquí, son sometidas a otro
proceso de selección en el cual los linfocitos que reconocen
el antígeno propio presentado por las moléculas MHC son
eliminados, un proceso que se denomina selección negativa.
Las células que sobreviven se convierten en linfocitos T
CD8+ citotóxicos (al perder CD4 y retener CD8) o linfocitos
T CD4+ cooperadores (al perder CD8 y retener CD4). Esta
etapa recibe el nombre de etapa positiva simple de la diferenciación
de los linfocitos T. Ahora los linfocitos abandonan el
timo al pasar desde la médula hacia la circulación sanguínea.
El proceso de educación tímica es promovido por sustancias
secretadas por las células epitelio reticulares, entre las que se
encuentran las interleucinas (IL-4 e IL-7), factores estimulantes
de colonias e interferón g.
Bazo
El bazo tiene el tamaño aproximado de un puño cerrado y es
el órgano linfático más grande. Se ubica en el cuadrante superior
izquierdo de la cavidad abdominal y tiene una irrigación
sanguínea abundante.
El bazo filtra sangre y reacciona inmunitariamente a los antígenos
transportados por ella.
El bazo posee funciones de filtración morfológica e inmunitaria.
Además de una gran cantidad de linfocitos, contiene
espacios o conductos vasculares especializados, una malla de
células reticulares y fibras reticulares, y un suministro abundante
de macrófagos y células dendríticas. Estos componentes
permiten que el bazo controle la sangre desde el punto de
vista inmunitario, del mismo modo que los macrófagos y las
células dendríticas de los ganglios linfáticos vigilan la linfa.
El bazo está rodeado por una cápsula de tejido conjuntivo
denso desde la cual los cordones se extienden hacia el
parénquima del órgano (fig. 14-29). El tejido conjuntivo de
la cápsula y de los cordones contiene miofibroblastos. Estas
células contráctiles también producen las fibras extracelulares
del tejido conjuntivo. En muchos mamíferos, el bazo almacena
grandes volúmenes de eritrocitos como reserva. En estas
especies, la contracción en la cápsula y en los cordones contribuye
a la liberación de los eritrocitos almacenados hacia la
circulación sistémica. El bazo humano normalmente retiene
poca cantidad de sangre, pero tiene la capacidad de contraerse
por acción de las células contráctiles capsulares y trabeculares.
El hilio, ubicado en la superficie medial del bazo, es el sitio
por donde pasan la arteria y la vena esplénicas, los nervios y
los vasos linfáticos. Los vasos linfáticos se originan en la pulpa
blanca cerca de los cordones y constituyen una vía por la cual
los linfocitos abandonan el bazo.
La mayor parte del bazo consiste en pulpa esplénica. Desde
los puntos de vista funcional y morfológico, la pulpa esplénica
puede dividirse en dos regiones: la pulpa blanca y la
pulpa roja, según el color de cada una en el estado fresco. En
el corte, la pulpa blanca aparece como regiones blanco grisáceas
circulares o alargadas rodeadas por la pulpa roja.
La pulpa blanca está compuesta por una gruesa acumulación
de linfocitos alrededor de una arteria.
La pulpa blanca está compuesta por tejido linfático, en su
mayor parte linfocitos. En los cortes teñidos con H&E, la
pulpa blanca aparece basófila debido a la heterocromatina
densa en los núcleos de los numerosos linfocitos (lámina 39,
pág. 523). Las ramas de la arteria esplénica atraviesan la cápsula
y los cordones del bazo, para introducirse en la pulpa
blanca. Dentro de la pulpa blanca, la rama de la arteria esplénica
se denomina arteria central. Los linfocitos que se
aglomeran alrededor de la arteria central constituyen la vaina
linfática periarterial (PALS). La PALS tiene una configuración
más o menos cilíndrica que se ajusta al trayecto de la
arteria central. En los cortes transversales, la PALS presenta
un aspecto circular y puede parecerse a un nódulo linfático.
La presencia de la arteria central, sin embargo, distingue la
PALS de los nódulos linfáticos típicos encontrados en otros
sitios. En la PALS, los nódulos aparecen como expansiones
focalizadas y desplazan la arteria central, de manera que ésta
ocupa una posición excéntrica en lugar de central.
Los nódulos son el territorio de los linfocitos B; otros linfocitos
de la PALS son principalmente linfocitos T que rodean
los nódulos. Por lo tanto, la PALS puede considerarse
una región dependiente del timo, como la corteza profunda
del ganglio linfático. Los nódulos suelen contener centros
germinativos que, como en otros tejidos linfáticos, se desarrollan
a medida que los linfocitos B proliferan después de
su activación. En los seres humanos, los centros germinati-vos se
desarrollan dentro de las 24 h siguientes a la exposición
a un antígeno y pueden tornarse grandes en extremo y visibles
a simple vista. Estos nódulos grandes se denominan nódulos
esplénicos o corpúsculos de Malpighi (pero no deben
confundirse con los corpúsculos renales, que tienen el mismo
nombre).
La pulpa roja contiene una gran cantidad de eritrocitos, a
los que filtra y degrada.
La pulpa roja es de color rojo tanto en el estado fresco como
en los preparados histológicos, debido a que contiene una
gran cantidad de eritrocitos (lámina 40, pág. 525). En esencia,
la pulpa roja está compuesta por sinusoides esplénicos
separados por los cordones esplénicos (cordones de Billroth).
Los cordones esplénicos están compuestos por la ya conocida
malla laxa de células reticulares y fibras reticulares, que
contienen moléculas de colágeno tipo III y tipo V. Dentro de
la malla reticular de los cordones esplénicos, hay abundancia
de eritrocitos, macrófagos, linfocitos, células dendríticas, células
plasmáticas y granulocitos. Los macrófagos esplénicos
fagocitan los eritrocitos dañados. El hierro de los eritrocitos
destruidos se utiliza en la formación de nuevos eritrocitos; los
macrófagos esplénicos comienzan el proceso de degradación
de hemoglobina y el reciclaje del hierro. Los megacariocitos
también están presentes en ciertas especies, como roedores
y gatos, pero no en seres humanos, excepto durante la vida
fetal. Las características específicas del bazo, en comparación
con otros órganos linfáticos importantes, se reseñan en la
tabla 14-4.
Los senos esplénicos o venosos son vasos sinusoidales especiales
revestidos por células endoteliales con forma de
bastón.
Las células endoteliales que revisten los sinusoides esplénicos
son muy largas. Su eje longitudinal corre paralelo a
la dirección del vaso (fig. 14-30). Existen pocos puntos de
contacto entre las células adyacentes, por lo que se producen
espacios intercelulares prominentes. Estos espacios permiten
que los eritrocitos entren y salgan de los sinusoides con facilidad.
Las evaginaciones de los macrófagos se extienden entre
las células endoteliales y dentro de la luz sinusoidal para detectar
antígenos extraños en la sangre circulante.
Los sinusoides carecen de una lámina basal continua. Las
bandas anulares de material de lámina basal se enlazan alrededor
de la parte externa del sinusoide como si fueran los
anillos metálicos que sostienen unidas las duelas de un barril.
Estas bandas forman ángulos rectos con respecto a los ejes
longitudinales de las células endoteliales. Este material se tiñe
con impregnaciones argénticas o con la reacción de PAS (lámina
40, pág. 525). En la pared de los sinusoides esplénicos
no hay células de músculo liso ni pericitos. Las evaginaciones
de las células reticulares pueden extenderse hacia la superficie
basal de las células endoteliales y es probable que estén
asociadas con las fibras reticulares que parecen mezclarse con
los anillos perisinusoidales de la lámina basal. La sangre llena
tanto los sinusoides como los cordones de la pulpa roja y con
frecuencia oculta las estructuras subyacentes, lo que dificulta
la distinción entre los cordones y los sinusoides en los cortes
histológicos.
La circulación dentro de la pulpa roja permite que los macrófagos
detecten antígenos en la sangre.
Las ramas de la arteria esplénica se introducen en la pulpa
blanca desde ls cordones. La arteria central emite ramas hacia
la pulpa blanca y hacia los sinusoides de su periferia denominados
sinusoides marginales (v. fig. 14-29). La arteria
central continúa hacia la pulpa roja, donde se ramifica en varias
arteriolas bastante rectas llamadas arteriolas peniciladas.
Estas arteriolas terminan por convertirse en capilares arteriales.
Algunos capilares arteriales están rodeados por acumulaciones
de macrófagos y, por lo tanto, se denominan capilares
envainados. Los capilares envainados, entonces, terminan directamente
en la malla reticular de los cordones esplénicos en
lugar de conectarse con los sinusoides esplénicos revestidos de
endotelio. La sangre que entra en la pulpa roja de esta manera
se filtra a través de los cordones y queda expuesta a sus macrófagos
antes de retornar a la circulación, colándose a través de
las paredes de los sinusoides esplénicos (fig. 14-31). Este tipo
de circulación se denomina circulación abierta y es la única
vía por la cual la sangre retorna a la circulación venosa en los
seres humanos. En otras especies, como ratas y perros, parte
de la sangre de los capilares envainados pasa directamente a
los sinusoides esplénicos de la pulpa roja. Este tipo de circulación
se conoce como circulación cerrada.
La circulación abierta expone la sangre en forma más eficiente
a los macrófagos de la pulpa roja. Las fotomicrografías
electrónicas de transmisión y de barrido suelen mostrar
eritrocitos en tránsito a través del endotelio sinusoidal que,
según se presume, están reingresando en el sistema vascular
desde los cordones de la pulpa roja. La sangre recogida en los
sinusoides drena en las tributarias de las venas trabeculares,
que después convergen en venas más grandes y, finalmente,
abandonan el bazo a través de la vena esplénica. La vena esplénica,
a su vez, se une a las venas que drenan el intestino para
formar la vena portal hepática.
El bazo lleva a cabo funciones inmunitarias y hematopoyéticas.
Debido a que el bazo filtra la sangre, como los ganglios linfáticos
filtran la linfa, funciona tanto en el sistema inmunitario
como en el hematopoyético.
Las funciones del bazo en el sistema inmunitario comprenden:
• presentación de antígenos por las APC (sobre todo células
dendríticas y macrófagos) e iniciación de la respuesta inmunitaria,
• activación y proliferación de linfocitos B y T,
• producción de anticuerpos contra antígenos presentes en
la sangre circulante, y
• eliminación de antígenos macromoleculares de la sangre.
La activación y la proliferación de linfocitos T y la diferenciación
de linfocitos B y células plasmáticas, así como
la secreción de anticuerpos, se producen en la pulpa blanca
del bazo; en este sentido, la pulpa blanca es el equivalente de
otros órganos linfáticos.
Las funciones hematopoyéticas del bazo comprenden:
• captación y destrucción de eritrocitos y plaquetas envejecidos,
dañados y anómalos;
recuperación del hierro de la hemoglobina de los eritrocitos;
• formación de eritrocitos durante la vida fetal inicial y
• almacenamiento de sangre, en especial de eritrocitos, en
algunas especies.
El papel de la pulpa roja es principalmente la filtración de
la sangre (es decir, la eliminación del material particulado,
los antígenos macromoleculares y los eritrocitos y plaquetas
envejecidos, anómalos o dañados de la circulación sanguínea).
Estas funciones se llevan a cabo por los macrófagos incluidos
en la malla reticular de la pulpa roja. Los eritrocitos
envejecidos, dañados o anómalos son degradados por los lisosomas
de los macrófagos; el hierro de la hemoglobina se recupera
y se almacena en la forma de ferritina o hemosiderina
para su reciclaje futuro. El grupo hemo de la molécula se degrada
a bilirrubina, la cual se transporta hacia el hígado a través
del sistema portal y allí se conjuga con ácido glucurónico.
La bilirrubina conjugada se secreta hacia la bilis que adquiere
su color característico.
Los macrófagos reconocen los eritrocitos envejecidos o
anómalos por varios mecanismos diferentes:
• Los mecanismos inespecíficos comprenden cambios
morfológicos y bioquímicos que ocurren en los eritrocitos
envejecidos; éstos se tornan más rígidos y, por lo tanto, son
atrapados con más facilidad en la malla de la pulpa roja.
• Los mecanismos específicos comprenden la opsonización
de la membrana celular con anticuerpos IgG anti-
banda 3, lo cual desencadena la fagocitosis eritrocítica
dependiente de receptor de Fc. Además, los cambios específicos
en la glucosilación de las glucoforinas (v. pág. 295)
en los eritrocitos que envejecen, actúan como una señal de
reconocimiento que desencadena la eliminación de eritrocitos
envejecidos por los macrófagos.
A pesar de estas importantes funciones, el bazo no es indispensable
para la vida humana. Puede extirparse quirúrgicamente
(esplenectomía), lo cual se realiza con frecuencia
después de un traumatismo que causa rotura esplénica con
hemorragia incontenible. La captación y la destrucción de los
eritrocitos envejecidos se producen, entonces, en la médula
ósea y en el hígado.