Barrera Hematoencefalica

Barrera Hematoencefalica
Neurocirujano Titular: Dr. Raúl Gil Parra
Ponente:
Héctor Keith Ovalles Álvarez
Residente de Neurocirugía
ISSTE Dr. Manuel Cárdenas de la Vega, Culiacán, Sinaloa
Índice
Contenido
Historia
Estructura
Transporte de Sustancias
Disrupción de la BHE
Historia: Primeras Observaciones
Paul Ehrlich, 1885
Descubrió que ciertos

colorantes inyectados en
animales no penetraban en el
cerebro, lo que llevó a la idea
de una barrera entre el cerebro
y el torrente sanguíneo.
Ehrlich, P. (1902). Das Sauerstoff-Bedürfnis des Organismus: eine Farbenanalytische Studie. Hirschwald.
Historia: Primeras Observaciones
Max Lewandowsky, 1900
Acuñó el término barrera

hematoencefálica en
1900, refiriéndose a la
hipotética membrana
semipermeable que
separaba el sistema
nervioso central humano
del resto de la vasculatura
del cuerpo y que impedía
la entrada de ciertos
compuestos al cerebro
cuando se inyectaban en
el torrente sanguíneo
Historia: Confirmación de la Existencia
Edwin E Goldmann, 1913
Confirmó la existencia de
la BHE inyectando
colorantes directamente
en el SNC y demostrando
que no salían al torrente
sanguíneo.
Historia: Descubrimiento de las Uniones Estrechas
Brightman y Reese (1969)
Mediante microscopía
electrónica, identificaron que
las células endoteliales de los
capilares cerebrales estaban
unidas por uniones estrechas
(tight junctions), lo que
impedía el paso de moléculas
entre las células. Esto
contrasta con las uniones más
permeables en otros capilares
del cuerpo.
Brightman, M. W., & Reese, T. S. (1969). Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrate brain. The Journal of cell biology, 40(3), 648–677.
https://doi.org/10.1083/jcb.40.3.648
Pardridge & Oldendorf, 1975
Describen mecanismos de transporte de aminoácidos.
Pardridge, W. M., & Oldendorf, W. H. (1975). Kinetic analysis of blood-brain barrier transport of amino acids. Biochimica et biophysica acta, 401(1), 128–136.
https://doi.org/10.1016/0005-2736(75)90347-8
Stewart & Wiley, 1981
Describen la contribución de los pericitos a la formación y

mantenimiento de la BHE.
Stewart, P. A., & Wiley, M. J. (1981). Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: A study using quail-chick
transplantation chimeras. Developmental Biology, 84(1), 183–192. doi:10.1016/0012-1606(81)90382-1
Schinkel & Jonker, 2003
Describen la función de los transportadores de eflujo ABC
Schinkel, A. H., & Jonker, J. W. (2003). Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview. Advanced Drug Delivery Reviews, 55(1),
3–29. doi:10.1016/s0169-409x(02)00169-2.
Hynynen et al. (2001)
Demuestran que la ultrasonografía focalizada puede abrir

temporalmente la BHE de manera no invasiva en conejos
Hynynen, K., McDannold, N., Vykhodtseva, N., & Jolesz, F. A. (2001). Noninvasive MR imaging-guided focal opening of the blood-brain barrier in rabbits. Radiology, 220(3),
640–646. https://doi.org/10.1148/radiol.2202001804
Zlokovic et al., 2011
Investigan el papel de la BHE en la enfermedad de Alzheimer
Zlokovic B. V. (2011). Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders. Nature reviews. Neuroscience, 12(12), 723–738.
https://doi.org/10.1038/nrn311
Historia: Permeabilidad Selectiva
Pardridge, 2005
La BHE es altamente selectiva y permite el paso de sustancias necesarias

para el funcionamiento cerebral, como glucosa, aminoácidos y pequeñas
moléculas lipofílicas.
Dificultades en el desarrollo de fármacos para el cerebro: Pardridge
discute cómo la BHE dificulta el desarrollo de fármacos para el cerebro
Pardridge W. M. (2005). The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics,
2(1), 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3
Historia
Abbott et al., 2006
Los astrocitos, por ejemplo,

envían prolongaciones hacia los
vasos sanguíneos y las células
endoteliales, lo que contribuye a
la estabilidad y función de la
barrera.
Interacciones
astrocito-endoteliales: Abbott et
al. destacan la importancia de las
interacciones entre astrocitos y
células endoteliales en la función
de la BHE
Abbott, N. J., Rönnbäck, L., & Hansson, E. (2006). Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain
barrier. Nature reviews. Neuroscience, 7(1), 41–53. https://doi.org/10.1038/nrn1824
Historia
Abbott et al., 2010
se ha comprendido el papel crucial de la BHE en diversas

enfermedades del SNC, como la enfermedad de Alzheimer.
Los cambios en la permeabilidad de la BHE en estas
enfermedades pueden permitir la entrada de sustancias
tóxicas y células inflamatorias en el cerebro, agravando la
patología.
Abbott, N. J., Patabendige, A. A., Dolman, D. E., Yusof, S. R., & Begley, D. J. (2010). Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease, 37(1), 13–25.
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.030
Historia
Pardridge, 2012
Revisa cómo los fármacos pueden atravesar la BHE y las

estrategias para mejorar su penetración en el cerebro
Pardridge W. M. (2012). Drug transport across the blood-brain barrier. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral
Blood Flow and Metabolism, 32(11), 1959–1972. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2012.126
Estructura de la Barrera
PERICITOS MICROGLIA
COMPONENTES CELULARES
ASTROCITOS CELULAS ENDOTELIALES
PERICITOS
Los pericitos son células del tejido conectivo que envuelven los
capilares y microvasos en todo el cuerpo, incluido el cerebro. Estas
células tienen una variedad de funciones, como la regulación del flujo
sanguíneo, la angiogénesis, la estabilización de la pared del vaso.
Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S., & Daneman, R. (2020). The blood-brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. The Journal of
experimental medicine, 217(4), e20190062. https://doi.org/10.1084/jem.20190062
ASTROCITOS
Los astrocitos envían prolongaciones llamadas "pies perivasculares"

que rodean y se conectan con los capilares cerebrales, ayudando a
regular la permeabilidad de la barrera y el transporte de sustancias
entre la sangre y el cerebro.
Desempeñan un papel clave en el mantenimiento del equilibrio iónico y
la homeostasis del agua en el cerebro. Expresan acuaporinas.
Sofroniew, M. V., & Vinters, H. V. (2010). Astrocytes: biology and pathology. Acta neuropathologica, 119(1), 7–35. https://doi.org/10.1007/s00401-009-0619-8
ASTROCITOS
La disfunción astrocítica se ha asociado con diversas enfermedades neurológicas,

incluidas la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson.
ICAM-1 y VCAM-1 va a estar regulada por citoquinas inflamatorias producidas por los
astrocitos.
Sus podocitos expresan canales de potasio Kir 4.1 y aquaporina 4.
Verkman, A. S., Binder, D. K., Bloch, O., Auguste, K., & Papadopoulos, M. C. (2006). Three distinct roles of aquaporin-4 in brain function revealed by knockout mice.
Biochimica et biophysica acta, 1758(8), 1085–1093. https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2006.02.018
MICROGLIA
La microglía mantiene un estado

ramificado y en reposo. Sin
embargo, ante una lesión
cerebral o una infección, estas
células pueden activarse
rápidamente, cambiando a una
morfología ameboide y
liberando citoquinas
proinflamatorias y quimiocinas
que modulan la permeabilidad.
Thurgur, H., & Pinteaux, E. (2019). Microglia in the Neurovascular Unit: Blood-Brain Barrier-microglia Interactions
After Central Nervous System Disorders. Neuroscience, 405, 55–67.
https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.046 ECM=MATRIZ EXTRACELULAR
CELULAS ENDOTELIALES
Presencia de uniones estrechas, también conocidas como

"zonula occludens", que sellan el espacio intercelular entre las
células endoteliales adyacentes y limitan la difusión paracelular
de sustancias.
Están compuestas principalmente por proteínas de membrana,
como las ocludinas, las claudinas y las moléculas de adhesión
celular (ZO-1, ZO-2 y ZO-3) que se unen a la citoesqueleto de
actina.
Ballabh, P., Braun, A., & Nedergaard, M. (2004). The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiology of disease, 16(1), 1–13.
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2003.12.016
Hawkins, B. T. (2005). The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease. Pharmacological Reviews, 57(2), 173–185. doi:10.1124/pr.57.2.4
ESPACIOS DE VIRCHOW-ROBIN
Actúan como una vía de drenaje

para el líquido intersticial cerebral y
el líquido cefalorraquídeo (LCR),
permitiendo la eliminación de
desechos y sustancias
potencialmente tóxicas del SNC.
Facilitan la comunicación entre el

sistema inmunológico y el cerebro,
ya que permiten el paso de células
inmunitarias, como los macrófagos y
las células dendríticas, hacia y desde
el SNC en respuesta a infecciones o
inflamación
CLASIFICACION DE LOS ESPACIOS DE VIRCHOW-ROBIN DILATADOS
Tipo I: dEVR lineales y puntiformes que se encuentran principalmente en la

sustancia blanca subcortical. Estos dEVR son típicos de los cambios
relacionados con la edad y pueden estar asociados con enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson.
Kwee, R. M., & Kwee, T. C. (2007). Virchow-Robin Spaces at MR Imaging. RadioGraphics, 27(4), 1071–1086. doi:10.1148/rg.274065722
Tipo II: dEVR en forma de túnel que siguen la trayectoria de los vasos
perforantes y pueden extenderse desde la sustancia blanca subcortical hasta la
corteza cerebral. Los dEVR tipo II son comunes en pacientes con hipertensión
arterial, enfermedad de pequeños vasos cerebrales y en casos de inflamación o
infección del SNC.
Tipo III: dEVR en forma de saco o quiste, a menudo localizados en las áreas
periventriculares y en las regiones profundas de los ganglios basales. Estos
dEVR pueden estar relacionados con enfermedades inflamatorias o infecciosas
del SNC, como la esclerosis múltiple, la neurosarcoidosis y la meningitis.
SISTEMA GLINFATICO
Ha sido propuesto como análogo al sistema linfático

del resto del cuerpo.
Se basa en la interacción de
astrocitos y el líquido
cefalorraquídeo.
La acuaporina-4 es una proteína

en los astrocitos que actúa
como una bomba, ayudando a
mover el LCR a través de los
espacios perivasculares y
permitiendo el intercambio de
sustancias entre el LCR y el
líquido intersticial. Jessen, N. A., Munk, A. S. F., Lundgaard, I., & Nedergaard, M. (2015). The Glymphatic System: A
Beginner’s Guide. Neurochemical Research, 40(12), 2583–2599. doi:10.1007/s11064-015-1581-6
SISTEMA GLINFATICO
Se ha observado que el sistema glinfático es más activo durante el

sueño, lo que sugiere un papel importante del sueño en la limpieza y
mantenimiento del cerebro.
Mecanismo de limpieza y
eliminación de desechos en el
cerebro que implica la
interacción entre astrocitos y
LCR.
Jessen, N. A., Munk, A. S. F., Lundgaard, I., & Nedergaard, M. (2015). The Glymphatic System: A Beginner’s Guide. Neurochemical Research, 40(12), 2583–2599.
doi:10.1007/s11064-015-1581-6
Tipos de Barrera
Barrera hematoencefálica
Barrera hemato-líquido cefalorraquídeo
Barrera hemato-meningea
Barrera neuroinmune
Tipos de Barrera
Tipos de Barrera: Físicas
PERICITOS MICROGLIA
COMPONENTES CELULARES
ASTROCITOS CELULAS ENDOTELIALES
Se encuentra en los plexos coroideos y está formada por células

ependimarias, unidas por uniones estrechas. La membrana basal y los
astrocitos también están presentes en esta barrera.
Se encuentra en las meninges. Está formada por células endoteliales y

fibroblastos meníngeos que limitan el paso de sustancias y células
inmunitarias. Las uniones estrechas también están presentes en esta
barrera. Es poco estudiada.
Órganos Circunventriculares
Son regiones especializadas del cerebro que carecen de una barrera

hematoencefálica completamente funcional. Estos órganos permiten
una comunicación más directa entre la sangre y el sistema nervioso
central.
Organos Circunventriculares
Órganos Sensitivos Organo subfornical, Area postrema, Lamina terminales
Órganos Secretorios Neurohipofisis, Eminencia Media, Glandula Pineal,

Organo Subcomisural
Transporte de Sustancias A Través de la BHE
Funciones de la BHE
Protección física y química
Regulación del transporte de solutos
Mantenimiento de la homeostasis del medio interno del cerebro
Modulación de la respuesta inmunológica
Regulación de la angiogénesis
Disrupción de la BHE
Las uniones estrechas tienen una regulación a la baja
Incrementa la tasa de trancitosis
Incrementa la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos
Extravasación de leucocitos
Degradación de la membrana basal
Menos astrocitos y pericitos cubriendo las células endoteliales
Edema Cerebral
Edema Vasogénico
Edema Citotóxico
Edema Osmótico
Gracias

Barrera Hematoencefalica

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Neurocirujano Titular: Dr. Raúl Gil Parra

Paul Ehrlich, 1885

Descubrió que ciertos

Max Lewandowsky, 1900

Acuñó el término barrera

Edwin E Goldmann, 1913

Brightman y Reese (1969)

Pardridge & Oldendorf, 1975

Describen mecanismos de transporte de aminoácidos.

Stewart & Wiley, 1981

Describen la contribución de los pericitos a la formación y

Schinkel & Jonker, 2003

Describen la función de los transportadores de eflujo ABC

Hynynen et al. (2001)

Demuestran que la ultrasonografía focalizada puede abrir

Zlokovic et al., 2011

Investigan el papel de la BHE en la enfermedad de Alzheimer

La BHE es altamente selectiva y permite el paso de sustancias necesarias

Abbott et al., 2006

Los astrocitos, por ejemplo,

Abbott et al., 2010

se ha comprendido el papel crucial de la BHE en diversas

Revisa cómo los fármacos pueden atravesar la BHE y las

Los astrocitos envían prolongaciones llamadas "pies perivasculares"

La disfunción astrocítica se ha asociado con diversas enfermedades neurológicas,

Sus podocitos expresan canales de potasio Kir 4.1 y aquaporina 4.

La microglía mantiene un estado

Presencia de uniones estrechas, también conocidas como

Actúan como una vía de drenaje

Facilitan la comunicación entre el

CLASIFICACION DE LOS ESPACIOS DE VIRCHOW-ROBIN DILATADOS

Tipo I: dEVR lineales y puntiformes que se encuentran principalmente en la

CLASIFICACION DE LOS ESPACIOS DE VIRCHOW-ROBIN DILATADOS

CLASIFICACION DE LOS ESPACIOS DE VIRCHOW-ROBIN DILATADOS

Ha sido propuesto como análogo al sistema linfático

La acuaporina-4 es una proteína

Se ha observado que el sistema glinfático es más activo durante el

Se encuentra en los plexos coroideos y está formada por células

Se encuentra en las meninges. Está formada por células endoteliales y

Son regiones especializadas del cerebro que carecen de una barrera

Órganos Sensitivos Organo subfornical, Area postrema, Lamina terminales

Órganos Secretorios Neurohipofisis, Eminencia Media, Glandula Pineal,

Regulación del transporte de solutos

Mantenimiento de la homeostasis del medio interno del cerebro

Modulación de la respuesta inmunológica

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