Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
Factores de riesgo en la hipertensión
pulmonar
Amaya Martínez Meñaca
Servicio de Neumología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
La hipertensión pulmonar (HP) es un trastorno
fisiopatológico que puede encontrarse en nu­
merosas entidades clínicas, y complicar la ma­
yoría de las enfermedades cardiovasculares y
respiratorias1.
En el último simposio de HP celebrado en 2018
en Niza, se modificó la definición de dicho tras­
torno, cambiando el punto de corte de la ­presión
arterial pulmonar media (PAPm) previamente
utilizado de ≥ 25 mmHg por > 20 mmHg. La
HP puede clasificarse a nivel hemodinámico en
3 grupos2:
● HP precapilar: PAPm > 20 mmHg aso­
ciando una presión capilar pulmonar (PCP)
≤ 15 mmHg y una resistencia vascular pulmo­
nar (RVP) ≥ 3 unidades Wood (UW).
● HP poscapilar: PAPm > 20 mmHg asocian­
do una PCP > 15 mmHg y una RVP < 3 UW.
● HP combinada (precapilar + poscapilar):
PAPm > 20 mmHg asociando una PCP
> 15 mmHg y una RVP > 3 UW.
Además de la clasificación hemodinámica, la
HP se clasifica en función de las características
clínicas, hemodinámicas o de respuesta al trata­
miento en 5 grupos (tabla 1). Por lo tanto, la
HP es un concepto hemodinámico que engloba
todas las entidades recogidas en la tabla 1 y que
no debe confundirse con la hipertensión arterial
pulmonar (HAP), concepto que hace referencia
solo a las entidades incluidas en el grupo 1 y que
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se define hemodinámicamente como HP preca­
pilar: PAPm > 20 + PCP ≤ 15 mmHg + RVP
≥ 3 UW, habiendo descartado otras causas de
HP precapilar (como los grupos 3, 4 y 5)2.
La base del diagnóstico de HP es la sospecha
clínica asociada a diferentes pruebas comple­
mentarias que confirmarán el diagnóstico, ade­
más de filiar su etiología y evaluar su gravedad.
Una vez confirmado el diagnóstico de HP y fi­
liado el origen, se debe valorar cuál es el trata­
miento más adecuado. Solo el grupo 1 (HAP),
el grupo 4 (hipertensión pulmonar tromboem­
bólica crónica [HPTEC]) y algunas entidades
dentro del grupo 5 se benefician de tratamiento
específico.
El objetivo de este tema es revisar los principa­
les factores de riesgo de la HP.
1. Sexo
La incidencia de HAP es significativamente
más alta en mujeres que en hombres. En el año
2012, se publicaron datos del registro america­
no REVEAL (The US Registry to Evaluate E ­ arly
and Long-Term PAH Disease Management),
donde el 80% de los nuevos diagnósticos eran
mujeres3. Tendencias similares se han observado
en otros grandes registros, como el REHAP
(Registro Español de Hipertensión Arterial
Pulmonar) o el COMPERA (Comparative
Prospective Registry of Newly Initiated Therapies
for Pulmonary Hypertension)4,5. Pese a la alta in­
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Tabla 1.
Clasificación de la hipertensión pulmonar (HP)
Grupo 1 1.1. Idiopática
HAP 1.2. Hereditaria
1.3. HAP inducida por drogas o toxinas
1.4. HAP asociada a:
1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo
1.4.2. Infección por VIH
1.4.3. Hipertensión portal
1.4.4. Cardiopatía congénita
1.4.5. Esquistosomiasis
1.5. HAP en respondedores a largo plazo a antagonistas del calcio
1.6. HAP con datos de enfermedad venooclusiva/hemangiomatosis capilar
pulmonar
1.7. HP persistente del recién nacido
Grupo 2 2.1. HP por insuficiencia cardiaca con FEVI preservada
HP secundaria a 2.2. HP por insuficiencia cardiaca con FEVI reducida
cardiopatía izquierda 2.3. HP por valvulopatía
2.4. Enfermedad congénita/adquirida que conlleve HP poscapilar
Grupo 3 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
HP secundaria 3.2. Enfermedad pulmonar restrictiva
a enfermedades 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo
pulmonares 3.4. Hipoxia sin enfermedad pulmonar
o hipoxia 3.5. Enfermedades pulmonares del desarrollo
Grupo 4 4.1. HP tromboembólica crónica
HP tromboembólica 4.2. Otras obstrucciones arteriales pulmonares
crónica y otras
obstrucciones de
arterias pulmonares
Grupo 5 5.1. Enfermedades hematológicas
HP de mecanismo 5.2. Enfermedades metabólicas y sistémicas
incierto o 5.3. Otras
multifactorial 5.4. Cardiopatías congénitas complejas
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HP: hipertensión
pulmonar; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

cidencia de HAP en mujeres, parece ser menos
agresiva cuando se compara con los casos de
HAP en varones. Estas diferencias tanto en la
incidencia como en la gravedad se hacen menos
notorias a partir de la quinta década de la vida,
coincidiendo con el inicio de la menopausia en
la mujer. Son datos que han hecho que haya un
interés creciente en el estudio de las hormonas
sexuales en la HAP.
Aunque son necesarios más estudios para con­
firmar estas hipótesis, parece existir una disfun­
ción de metabolismo estrogénico en los pacien­
tes con HAP que conlleva un aumento de los
niveles de 16-α-hidroxiestrona que tiene efec­
tos patológicos en el endotelio pulmonar. Ade­
más, el metabolismo estrogénico puede actuar
en los mecanismos de señalización de la seroto­
nina, que a su vez contribuye en la patogénesis
de la HAP6.
2. Genética
Desde la identificación en el año 2000 de la

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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
mutación en el gen BMPR2 como uno de los
responsables de la HAP, se han descrito múlti­
ples variantes en otros genes relacionados con
la enfermedad y con fenotipos concretos de la
misma. En el 6.º Simposio de Niza, se clasifica­
ron los genes asociados a HAP en función de su
relación causal con la enfermedad (tabla 2)7.
Las mutaciones de BMPR2 son responsables
del 70-80% de las formas familiares y de un 10-
20% de la HAP idiopática7. BMPR2 codifica un
receptor de tipo 2 para proteínas morfogené­
ticas óseas que participan en el control de la
proliferación celular vascular. La herencia es
­ forma hereditaria de esta entidad suelen ser más
­autosómica dominante y tiene una penetración
variable. Se estima que la penetrancia en porta­
dores varones es de alrededor del 14%, mientras
que en mujeres este porcentaje aumenta llegan­
do al 42%8. Existen otros factores adicionales
que pueden influir en la variabilidad de la pene­
trancia, como son factores genéticos, epigenéti­
cos y ambientales. La HAP asociada a mutación
en BMPR2 suele presentarse en pacientes más
Tabla 2.
Clasificación de los genes implicados en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar
según nivel de evidencia
Alto nivel de evidencia
BMPR2
EIF2AK4
TBX4
ATP13A3
GDF2
SOX17
AQP1
ACVRL1
SMAD9
ENG
KCNK3
CAV1
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jóvenes cursando con mayor gravedad hemodi­
námica que otros tipos de HAP.
En 2014, se describió por primera vez la muta­
ción bialélica en el gen EIF2AK4 como causa de
enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y
hemangiomatosis capilar pulmonar hereditaria
(HCP)9. A diferencia de otras formas de HAP
hereditaria, la EVOP y la HCP tienen una he­
rencia autosómica recesiva y penetrancia casi
completa. Hasta un 25% de los casos de EVOP
o HCP esporádicos son portadores de la muta­
ción EIF2AK4 10. Los pacientes que presentan la
jóvenes que aquellos que tienen EVOP sin mu­
tación, pero no suele existir diferencias significa­
tivas en la supervivencia ni en el tiempo libre de
eventos de morbimortalidad. El descubrimiento
de esta mutación ha permitido hacer un diag­
nóstico preciso y exacto de EVOP y HCP sin
necesidad de biopsia pulmonar y con implica­
ciones pronósticas y terapéuticas7,11. A nivel na­
cional, se ha descrito en pacientes de ­etnia gitana
Bajo nivel de evidencia
SMAD4
SMAD1
KLF2
BMPR1B
KCNA5
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una ­mutación fundadora del gen EIF2AK4:
c. 3344C>T (p.P1115L), que se asocia con un
fenotipo más grave de la enfermedad12,13.
En los últimos años, se han descrito deleciones
y mutaciones de pérdida de función en el gen
TBX4. Esta mutación se relaciona con el
­síndrome small patella, que cursa con aplasia de
rótula y otras anomalías a nivel óseo, siendo una
de las causas genéticas más comunes de HAP en
niños14. Lo especial de esta mutación es que se
relaciona con otras alteraciones a nivel del pa­
rénquima pulmonar o la displasia broncopulmo­
nar. La herencia es autosómica dominante con
penetrancia variable, al igual que la gran mayoría
de las mutaciones en la HAP15.
Otras mutaciones descritas como causa de HAP
son:
● Mutaciones en el gen ENG, ACVRL1 o
GDF2, que presentan herencia autosómica do­
minante y también son responsables del desa­
rrollo de la telangiectasia hemorrágica here­
ditaria, enfermedad previamente conocida
Tabla 3.
Clasificación de los fármacos y toxinas asociadas a hipertensión arterial pulmonar
Definitiva
Aminorex
Fenfluramina
Dexfenfluramina
Benfluorex
Metanfetaminas
Dasatinib
Aceite de colza desnaturalizado
VHC: virus de la hepatitis C.
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con Rendu-Osler-Weber. Esta entidad cursa con
telangiectasias y malformaciones arterioveno­
sas asociando diátesis hemorrágica7.
● Mutaciones en CAV1, KCKN3, SMAD9,
SOX17, ATP13A3, AQP1 o ABCC8 presentan,
al igual que BMPR2 y TBX4, herencia autosó­
mica dominante con penetrancia variable7.
Pese a la relevancia que está tomando la genética
dentro del desarrollo de la HP, no está in­dicado
realizar estudio genético en todos los ­grupos de
dicha enfermedad; únicamente se ­recomienda el
estudio genético en aquellos pacientes con HAP
idiopática, hereditaria o asociada a tóxicos de
nuevo diagnóstico. Además, dado que la identifi­
cación de la variante bialélica en EIF2AK4 con­
firma el diagnóstico de enfermedad venooclusiva
pulmonar, se debe hacer un estudio genético en
aquellos casos de HAP con rasgos fenotípicos de
EVOP: difusión ­pulmonar del monóxido de car­
bono < 50%, hipoxemia marcada o hallazgos
­sugestivos en ­tomografía computarizada (engro­
samiento de septos, adenopatías mediastínicas o
nódulos centrolobulares-vidrio deslustrado)16.
Posible
Cocaína
Fenilpropanolamina
L-triptófano
Hierba de San Juan
Anfetaminas
Interferón α y β
Agentes alquilables
Bosutinib
Antivirales de acción directa contra VHC
Leflunomida
Indirubina
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3. Fármacos o toxinas
Se han identificado fármacos y toxinas relaciona­
das con el desarrollo de la HAP. En el 6.º Simpo­
sio de Niza, se reevaluó el grupo de HAP induci­
da por fármacos y toxinas en función de las
nuevas evidencias, reclasificando estos agentes en
dos grupos según su grado de asociación: defini­
tiva o posible (tabla 3). El objetivo de esta nueva
clasificación es facilitar al clínico la identificación
de fármacos o toxinas que requieren vigilancia.
Se habla de asociación definitiva cuando dicha
­relación se ha descrito a través de estudios epide­
miológicos de casos y controles o de grandes se­
ries multicéntricas. Por otro lado, en la asociación
posible, esta relación se basa en series de casos con
el mismo fármaco/toxina o con distintos agentes
con mecanismos de acción similares2.
Hay que tener en cuenta que el diagnóstico de
HAP inducida por fármacos o toxinas requiere
una exposición relevante y la exclusión de otras
causas de HP. Una vez identificado el agen­
te causal, se recomienda suspender la exposición
lo antes posible. En los pacientes en situación
de bajo riesgo al diagnóstico, se recomienda ree­
valuación a los tres meses tras suspender la
­exposición. En caso de persistir HP, se iniciará
tratamiento específico. En el resto de los casos,
se aconseja tratamiento desde el diagnóstico
con reevaluación a los tres meses.
Entre las sustancias con asociación definitiva,
existen las siguientes.
3.1. Anorexígenos
Esta familia de fármacos se utiliza como supre­
sores del apetito, comercializados como trata­
miento para la obesidad. Dentro de este grupo
se encuentra:
3.1.1. Aminorex
Es una sustancia utilizada en los años sesenta en
Austria, Alemania y Suiza. Dos años después de
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su comercialización, se observó un aumento sig­
nificativo de los casos de HP en estos países.
Sus síntomas aparecían en los primeros seis me­
ses de iniciar el tratamiento. Las series de casos
publicadas provocaron la retirada del fármaco
en 1972. Esta sustancia tiene un efecto en el
organismo similar a las anfetaminas, aumen­
tando la tasa metabólica basal y el gasto de
energía, lo que conlleva una pérdida de peso.
El desarrollo de la HP se asocia a alteraciones
en la vía de la serotonina o alteraciones a nivel
de los canales de potasio, lo que produce vaso­
constricción a nivel de la arteria pulmonar.
Aunque solo un porcentaje pequeño de los
consumidores (2%) acabó desarrollando la en­
fermedad, dentro de los casos hubo una im­
portante mortalidad, llegando en algunas se­
ries hasta un 50%17.
3.1.2. Fenfluramina
y dexfenfluramina
Ambas sustancias tienen propiedades similares
a las anfetaminas. Actúan favoreciendo la libe­
ración de serotonina a nivel del sistema nervio­
so central (SNC), lo que provoca saciedad; por
ello se comercializaron en los años setenta como
tratamiento para la obesidad. En los años
ochenta, se describen los primeros casos que re­
lacionan su consumo con el desarrollo de
HAP17. Brenot et al. publicaron en 1993 un es­
tudio retrospectivo en el que se analizó la expo­
sición a fenfluramina de pacientes remitidos a
una unidad especializada de HP. De los 73 pa­
cientes incluidos, 15 (20%) habían consumido
dicha sustancia, presentando un 67% de ellos
una relación temporal estrecha. El cateterismo
cardiaco derecho realizado al diagnóstico mos­
tró datos compatibles con HP grave. De los
15 pacientes, 3 tuvieron una mejoría clínica y
hemodinámica tras la retirada del fármaco. El
examen histológico obtenido en 5 de los casos
mostró hallazgos similares a los obtenidos en
los casos de HAP idiopática18.
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Posteriormente, en un estudio publicado por el
grupo francés en 2002, se observó que un 11%
de los pacientes analizados en los que se había
registrado consumo de fenfluramina o sus
derivados presentaban mutaciones en el gen
­ grupo de fármacos utilizados en el tratamiento
BMPR2 19. Esto hace pensar que existe una sus­
ceptibilidad genética asociada a la exposición a
la hora de desarrollar HAP.
3.1.3. Benfluorex
Es un anorexígeno muy similar a fenfluramina.
Al igual que los agentes previamente comenta­
dos, tiene una estructura química muy parecida
a las anfetaminas. Se comercializó en Francia en
1976 como antidiabético e hipolipemiante. En
1997, se vuelve a comercializar como tratamien­
to para la diabetes y el síndrome metabólico.
Poco después de su comercialización, se descri­
bieron cinco casos de HAP y uno de valvulopa­
tía en relación con su exposición17. En 2012,
Savale et al. describieron una serie de pacientes
con HAP asociada al consumo de benfluorex.
De ellos, el 33% además habían presentado ex­
posición previa a fenfluramina o dexfenflurami­
na, y en un 30% de los casos se identificó otro
factor de riesgo para HP20.
3.2. Metanfetaminas
Son sustancias psicoestimulantes altamente
adictivas que actúan liberando serotonina, nore­
pinefrina y dopamina en el SNC. En los últi­
mos años, su consumo se ha extendido y se ha
convertido en un problema de salud. Se han
descrito complicaciones en relación con su con­
sumo a nivel cardiaco, SNC, hígado o riñón. En
1993, se describió por primera vez la asociación
entre este agente y el padecer HAP21. En publi­
caciones recientes, se ha descrito una mayor
gravedad hemodinámica en los pacientes con
HAP relacionada con metanfetaminas en rela­
ción con aquellos con HAP idiopática, asocian­
do una peor supervivencia22,23.
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3.3. Inhibidores de la tirosina
quinasa
Los inhibidores de la tirosina quinasa son un
de la leucemia mieloide crónica y otras neopla­
sias. A esta familia pertenecen imatinib, dasati­
nib, nilotinib, bosutinib y pronatinib.
3.3.1. Dasatinib
Es una tirosina quinasa de segunda generación.
La primera asociación a HAP se produce en
2012 con la publicación de una serie de 9 casos
de HAP que habían recibido tratamiento con di­
­cho fármaco24. Tras la retirada del fármaco, 8 de
los 9 pacientes presentaron mejoría. En 2012,
Shah et al. publicaron una serie de casos que
incluía 41 pacientes que habían recibido trata­
miento con dasatinib y que habían desarrollado
HAP. De los 36 pacientes que disponían de
­seguimiento, 34 mejoraron tras el cese del fár­
maco; se observó a nivel de clase funcional, eco­
cardiograma y cateterismo cardiaco derecho25.
3.3.2. Otros
Aunque el mayor número de casos descritos de
HAP asociada a inhibidores de la tirosina qui­
nasa están descritos con dasatinib, existen otros
publicados en relación con lapatinib, ponatinib
y bosutinib.
Es curioso que, pese a la asociación descrita en­
tre los inhibidores de la tirosina quinasa y el de­
sarrollo de HAP, se ha evaluado la eficacia de
imatinib en el tratamiento de esta enfermedad.
El estudio IMPRES, aleatorizado controlado,
demostró una mejoría en los pacientes con
HAP que habían recibido tratamiento con ima­
tinib en la prueba de marcha 6 minutos y en
variables hemodinámicas. Este estudio finalizó
por la alta tasa de discontinuación y la presencia
de efectos adversos26.
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3.4. Aceite de colza desnaturalizado
El síndrome de aceite tóxico o también conoci­
do como síndrome tóxico de la colza fue una
intoxicación masiva sufrida en España en el
­
año 1981. La enfermedad afectó a más de 20.000
personas y causó la muerte de aproximadamente
330 sujetos. Los síntomas o signos observados en
la fase aguda fueron: mialgias, fiebre, diarrea, náu­
seas, vómitos, disnea, presencia de infiltrados pul­
monares y eosinofilia. Se puede diferenciar una
segunda fase subaguda/crónica, donde los hallaz­
gos destacables fueron presencia de mialgias,
afectación cutánea muy similar a la observada en
el paciente con esclerosis sistémica, neuropatía,
HP y otras lesiones a nivel cardiaco/pulmonar.
Aproximadamente un 8% de los afectados desa­
rrollaron HP posteriormente. Lo llamativo de
esta exposición es que, incluso años después
de haber finalizado la exposición, se han identi­
ficados casos de HP. En los estudios histopato­
lógicos los hallazgos son indiferenciables con
HAP idiopática17.
Gracias a los informes epidemiológicos, y los
estudios de casos y controles, se pudo establecer
la asociación entre el consumo de aceite de ­colza
y la HAP.
Entre las sustancias con asociación posible des­
tacan las siguientes.
3.5. Cocaína
Aunque la asociación entre cocaína y HAP no es
definitiva, pero sí posible, se ha querido destacar
dentro de este capítulo, ya que es una de las sus­
tancias ilegales más frecuentemente consumida
en la actualidad. La cocaína actúa inhibiendo la
recaptación de la dopamina, la noradrenalina y
la serotonina, y produce un efecto euforizante.
Durante estos años se ha conocido la variedad
de complicaciones que su consumo produce tan­
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to a nivel cardiorrespiratorio como a otros nive­
les, siendo la responsable de cardiomiopatías,
infarto de miocardio, hemorragia alveolar o acci­
dentes cerebrovasculares, entre otros.
Se han descrito series de casos de pacientes con
HAP relacionadas con el consumo de cocaína
tanto a través de la vía endovenosa como inha­
lada. Se ha llegado a pensar que el desarrollo de
HAP podría estar en relación con sustancias
utilizadas para adulterar la cocaína más que con
la propia cocaína, por el posible efecto inflama­
torio a nivel de la circulación pulmonar. Esta
hipótesis no se ha confirmado, ya que se han
visto casos de HAP relacionados con el consu­
mo de cocaína pura17.
4. Enfermedad tromboembólica
venosa
Se habla de HPTEC cuando, después de tres
meses de correcta anticoagulación, existe hi­
pertensión pulmonar precapilar, asociando al
menos un defecto segmentario de perfusión
­
pulmonar confirmado por técnicas de imagen:
gammagrafía V/P pulmonar, angiotomografía
computarizada de arterias pulmonares o angio­
grafía pulmonar. La incidencia de HPTEC es
variable en función de las series, pero se ha es­
timado que puede ser de un 0,1-9,1% en los
­primeros dos años tras el diagnóstico de trom­
boembolismo pulmonar (TEP) sintomático27,28.
Pese a tratarse de una complicación grave tras
un episodio de TEP sintomático, no están indi­
cadas las pruebas de cribado para su detección.
Hay que pensar en esta entidad en aquellos pa­
cientes que, tras tres meses de correcta anticoa­
gulación, presenten síntomas, el más frecuente
la disnea. En la última guía de la Sociedad
­Europea de Cardiología (ESC) publicada en
2019 para el diagnóstico y el tratamiento de la
embolia pulmonar aguda, se propone una estra­
tegia de seguimiento para el diagnóstico de las
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Tabla 4.
Factores de riesgo para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)
Factores de riesgo relacionados con el evento Factores concomitantes y condiciones
agudo predisponentes a HPTEC
Episodios previos de TEP o TVP Cortocircuito ventrículo-auricular
Alta carga trombótica visible en la imagen Infección crónica de catéter/portador
diagnóstica de marcapasos
Disfunción del VD o signos de HP Esplenectomía
en ecocardiograma en fase aguda
Hallazgos en angio-TC sugestivos de enfermedad Estados de hipercoagulabilidad, sobre todo SAF
tromboembólica crónica
Grupo sanguíneo distinto al O Rh–
Hipotiroidismo tratado con hormonas tiroideas
Antecedentes de cáncer
Síndromes mieloproliferativos
Enfermedad inflamatoria intestinal
Osteomielitis crónica
Angio-TC: angiotomografía computarizada; HP: hipertensión pulmonar; SAF: síndrome antifosfolípido; TEP:
tromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda; VD: ventrículo derecho.

secuelas a largo plazo de la embolia pulmonar, encontrarse en numerosas entidades clínicas, y

donde se incluyen las pruebas complementarias
necesarias para realizar un correcto diagnósti­
co de HPTEC. En esta guía, además, se descri­
ben de forma detallada los factores de riesgo
que se han asociado con mayor frecuencia con la
HPTEC (tabla 4)29. Dentro de estos factores de
riesgo, se pueden diferenciar aquellos relaciona­
dos con el episodio de TEP agudo visibles en el
momento del diagnóstico de aquellos asociados
con enfermedades crónicas concomitantes y
otras entidades predisponentes propias del pa­
ciente, como son la presencia de cortocircuito
ventrículo-auricular, y ser portador de vías in­
travenosas o marcapasos, entre otras.
5. Enfermedades que se relacionan
con una alta prevalencia de
hipertensión pulmonar
La HP, como se ha comentado al inicio del ca­
pítulo, es un trastorno fisiopatológico que puede
complicar la mayoría de las enfermedades car­
diovasculares y respiratorias. Existe una alta
prevalencia de HP en las siguientes entida­
des, pu­diéndolas considerar como factores de
riesgo para desarrollar esta enfermedad1,2:
● Enfermedades del tejido conectivo
● Infección por el virus de la inmunodeficien­
cia humana
● Cardiopatías congénitas
● Esquistosomiasis
● Enfermedades del corazón izquierdo
● Enfermedades respiratorias
● Enfermedades hematológicas
● Enfermedades metabólicas o sistémicas

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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
Bibliografía
1. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Tor­
bicki A, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagno­
sis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart
J. 2016;37(1):67-119.
2. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP,
Gatzoulis MA, Krowka M, et al. Haemodynamic defi­
nitions and updated clinical classification of pulmonary
hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913.
3. McGoon MD, Miller DP. REVEAL: A contemporary
US pulmonary arterial hypertension registry. Eur Respir
Rev. 2012;21(123):8-18.
4. Escribano-Subias P, Blanco I, López-Meseguer M,
­Lopez-Guarch CJ, Roman A, Morales P, et al. Survival in
pulmonary hypertension in Spain: Insights from the Spa­
nish registry. Eur Respir J. 2012;40(3):596-603.
5. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, Delcroix M,
Distler O, Schweiger C, et al. Elderly patients diagno­
sed with idiopathic pulmonary arterial hypertension:
results from the COMPERA registry. Int J Cardiol.
2013;168(2):871-80.
6. Morris H, Denver N, Gaw R, Labazi H, Mair K, Ma­
cLean MR. Sex Differences in Pulmonary Hypertension.
Clin Chest Med. 2021;42(1):217-28.
7. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, Elliott CG,
Nichols WC, Soubrier F, et al. Genetics and geno­
mics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J.
2019;53(1):1801899.
8. Larkin EK, Newman JH, Austin ED, Hemnes AR, Whe­
eler L, Robbins IM, et al. Longitudinal analysis casts
doubt on the presence of genetic anticipation in heritable
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care
Med. 2012;186(9):892-6.
9. Best DH, Sumner KL, Austin ED, Chung WK, Brown
LM, Borczuk AC, et al. EIF2AK4 Mutations in pulmonary
capillary hemangiomatosis. Chest. 2014;145(2):231-6.
10. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A,
Lonjou C, et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary
veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary
hypertension. Nat Genet. 2014;46(1):65-9.
11. Montani D, Girerd B, Jaïs X, Levy M, Amar D, Savale
L, et al. Clinical phenotypes and outcomes of heritable
and sporadic pulmonary veno-occlusive disease: a popu­
lation-based study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):125-34.
12. Navas Tejedor P, Palomino Doza J, Tenorio Castaño JA,
Enguita Valls AB, Rodríguez Reguero JJ, Martínez Me­
ñaca A, et al. Variable Expressivity of a Founder Muta­
tion in the EIF2AK4 Gene in Hereditary Pulmonary
Veno-occlusive Disease and Its Impact on Survival. Rev
Esp Cardiol. 2018;71(2):117-8.
13. Tenorio J, Navas P, Barrios E, Fernández L, Nevado J,
Quezada CA, et al. A founder EIF2AK4 mutation causes
an aggressive form of pulmonary arterial hypertension in
Iberian Gypsies. Clin Genet. 2015;88(6):579-83.
14. Kerstjens-Frederikse WS, Bongers EMHF, Roofthooft
MTR, Leter EM, Douwes MJ, Dijk A Van, et al. TBX4
mutations (small patella syndrome) are associated with
childhood-onset pulmonary arterial hypertension. J Med
Genet. 2013;50(8):500-6.
| 29 |
15. Hernandez-Gonzalez I, Tenorio J, Palomino-Doza J, Me­
ñaca AM, Ruiz RM, Lago-Docampo M, et al. Clinical
heterogeneity of Pulmonary Arterial Hypertension asso­
ciated with variants in TBX4. PLoS One. 2020;15(4):1-
23.
16. Frost A, Badesch D, Gibbs JS, Gopalan D, Khanna D,
Manes A, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur
Respir J. 2019;53(1):1801904.
17. Ramirez RL, Pienkos SM, de Jesus Perez V, Zamanian
RT. Pulmonary Arterial Hypertension Secondary to
Drugs and Toxins. Clin Chest Med. 2021;42(1):19-38.
18. Brenot F, Herve P, Petitpretz P, Parent F, Duroux P, Si­
monneau G. Primary pulmonary hypertension and fenflu­
ramine use. Br Heart J. 1993;70(6):537-41.
19. Humbert M, Deng Z, Simonneau G, Barst RJ, Sitbon O,
Wolf M, et al. BMPR2 germline mutations in pulmonary
hypertension associated with fenfluramine derivatives.
Eur Respir J. 2002;20(3):518-23.
20. Savale L, Chaumais M-C, Cottin V, Bergot E, Frachon
I, Prevot G, et al. Pulmonary hypertension associated
with benfluorex exposure. Eur Respir J. 2012;40(5):1164-
72.
21. Schaiberger PH, Kennedy TC, Miller FC, Gal J, Pet­
ty TL. Pulmonary hypertension associated with long-
term inhalation of “crank” methamphetamine. Chest.
1993;104(2):614-6.
22. Zamanian RT, Hedlin H, Greuenwald P, Wilson
DM, Segal JI, Jorden M, et al. Features and Outco­
mes of M ­ ethamphetamine-associated Pulmonary Ar­
terial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med.
2018;197(6):788-800.
23. Zhao SX, Kwong C, Swaminathan A, Gohil A, Craw­
ford MH. Clinical Characteristics and Outcome of
Methamphetamine-Associated Pulmonary Arterial
­
Hypertension and Dilated Cardiomyopathy. JACC Heart
Fail. 2018;6(3):209-18.
24. Montani D, Bergot E, Günther S, Savale L, Berge­
ron A, Bourdin A, et al. Pulmonary arterial hyper­
tension in patients treated by dasatinib. Circulation.
2012;125(17):2128-37.
25. Shah NP, Wallis N, Farber HW, Mauro MJ, Wolf RA,
Mattei D, et al. Clinical features of pulmonary arterial
hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hema­
tol. 2015;90(11):1060-4.
26. Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC, Feldman J, Frost
AE, Galié N, et al. Imatinib mesylate as add-on therapy
for pulmonary arterial hypertension: results of the rando­
mized IMPRES study. Circulation. 2013;127(10):1128-
38.
27. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA,
Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2021;57(6):1-37.
28. Kim NH, Delcroix M, Jais X, Madani MM, Matsubara
H, Mayer E, et al. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915.
29. Konstantinides S V., Meyer G, Bueno H, Galié N, Gi­
bbs JSR, Ageno W, et al. 2019 ESC Guidelines for the
diagnosis and management of acute pulmonary embolism
developed in collaboration with the European respiratory
society (ERS). Eur Heart J. 2020;41:543-603.