Factores de Riesgo

en Enfermedades Respiratorias
Factores de riesgo en la apnea del sueño
Factores de riesgo en el trombo­embolismo pulmonar
Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
Índice
Factores de riesgo en la apnea del sueño 1
Ana Ampuero López, Sofía Romero-Peralta y Olga Mediano

Factores de riesgo en el trombo­embolismo

pulmonar 10
Remedios Otero

Factores de riesgo en la hipertensión

pulmonar 21
Amaya Martínez Meñaca
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
Factores de riesgo en la apnea
del sueño
Ana Ampuero Lópeza, Sofía Romero-Peraltaa y Olga Medianoa,b
a
Unidad de Sueño, Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara,
Guadalajara
b
Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid
1. Introducción
La apnea obstructiva del sueño (AOS) se pro­
duce por un aumento de la colapsabilidad de la
vía aérea superior (VAS), que puede ser total
(apneas) o parcial (hipopneas), en cuyo caso se
dan los llamados eventos respiratorios. El cese de
la respiración ocurre hasta que se produce un
microdespertar, que reactiva de nuevo la muscu­
latura con la apertura de la VAS. Además de
los mencionados eventos respiratorios, en la
AOS puede tener lugar la aparición de hipoxia
intermitente, aumento de la actividad neuro­
vegetativa, e incremento de la presión negativa
intratorácica y de la fragmentación del sue­
ño (cambios fisiológicos), lo que produce además
cambios biológicos (inflamación y estrés oxi­
dativo, entre otros)1. Todos estos procesos pue­
den causar enfermedades de índole cardiovas­
cular, neurocognitivo y metabólico2.
En condiciones normales, incluso con grandes
presiones negativas ejercidas entre –2 y –4 sobre
la VAS (inspiración cmH2O), no se produce el
cierre de la misma. Sin embargo, en los pacien­
tes con AOS se ha objetivado que, hasta en
­situación de reposo de la VAS, esta tiende a ce­
rrarse con ­mínimas presiones negativas o quizá
ya esté cerrada en situación basal. Se estima que,
en los pacientes con AOS, la presión de cierre
de la VAS se encuentra alrededor de ±1 cmH2O.
A esta presión se le denomina presión crítica
(Pcrit)2.
| 1 |
Los mecanismos fisiopatológicos que favorecen
esta colapsabilidad, y como consecuencia la apa­
rición de la AOS, tienen un origen multifacto­
rial, pudiendo ser factores de origen anatómico,
funcionales y como consecuencia de la altera­
ción de una serie de reflejos que intervienen en
la permeabilidad de la vía aérea (en los centros
respiratorios o en la propia musculatura de la
VAS)3. El colapso de la VAS se produciría como
consecuencia de un desequilibrio de fuerzas en­
tre los factores que tienden a mantenerla abierta
y aquellos que favorecerían el cierre de su luz.
Cuando se produce un desequilibrio a favor de
los segundos, acontecen los eventos respirato­
rios (fig. 1).
Figura 1.
Esquema de los factores que determinan
el colapso de la vía aérea superior (VAS).
Se representa el desequilibrio entre los
factores que tienden a mantener abierta
la VAS y aquellos que favorecerían
el cierre de su luz, lo que da como
resultado el evento respiratorio.
Anatomía musculatura VAS
Actividad de los
Luz de centros respiratorios
la VAS
APERTURA
CIERRE
Anatomía VAS
EVENTO RESPIRATORIO
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
Por tanto, existen diversos factores que favore­
cen la apertura de la VAS, como son los múscu­
los dilatadores de la faringe (por ejemplo, el
­geniogloso [GG])2,4, y factores que incrementan
la colapsabilidad favoreciendo el cierre de la
misma. Entre estos últimos destacan los facto­
res de origen anatómico, tales como estructuras
estrechas (por ejemplo, taponamiento nasal con
aumento de resistencias), cambios en la estruc­
tura craneofacial (por ejemplo, retrognatia y mi­
crognatia), de la cavidad oral (paladar ojival y
macroglosia), y de la faringe (hipertrofia amig­
dalar e hipertrofia de la base de la lengua), y al­
teraciones en la laringe (parálisis de cuerdas y
edema de glotis). Además, la obesidad y la dis­
posición de la grasa a nivel cervical son dos de
los principales responsables del estrechamiento
de la VAS. Todos estos elementos, por la alte­
ración de la disposición anatómica, tienden a
­favorecer la colapsabilidad (anomalías del conti­
nente/contenido)5,6.
Por otro lado, hay que considerar los factores no
anatómicos, como aquellos fenómenos funcio­
nales que también influyen en la patogenia de la
obstrucción de la VAS7. En esta categoría, se
diferencian: anomalía en los reflejos de la VAS
con alteración en su respuesta muscular, grado
de sensibilidad para despertarse frente a los
eventos (conocido como arousal threshold, sien­
do sus siglas en inglés AT) y sensibilidad de los
centros respiratorios (conocido como loop gain,
siendo sus siglas en inglés LG).
En cuanto a otros factores de riesgo de apari­
ción de la AOS, se han descrito varios. La edad,
el sexo y determinados hábitos tóxicos o farma­
cológicos son los más importantes. Con la edad
la prevalencia aumenta de forma muy impor­
tante, pudiendo llegar a triplicarse en ancianos.
Con respecto al sexo, se ha demostrado la exis­
tencia de una relación hombre/mujer 2-3/1
(hasta la menopausia)3. La raza, y los factores
genéticos y familiares también han demostrado
| 2 |
su implicación en la aparición de la AOS3. Otras
variables relevantes que influyen en esta enfer­
medad, o en el empeoramiento de la misma, son
el tabaco, la toma de alcohol y la postura del
paciente durante el sueño, dado que en posición
supina favorece el cierre de la VAS. Todos estos
factores de riesgo se resumen, junto con las me­
didas que hay que tomar para la prevención de
la AOS, en la tabla 1.
Por tanto, en la actualidad se ha reconocido que
el mecanismo de colapsabilidad de la VAS es
complejo, dado que en este intervienen diferen­
tes causas de origen multifactorial. La identifi­
cación de aquellos factores responsables de la
AOS en cada paciente es muy importante para
proporcionar las estrategias terapéuticas más
adecuadas en cada uno de los casos8,9.
A lo largo de este capítulo se describirán las dis­
tintas causas anatómicas y no anatómicas de la
AOS.
2. Factores anatómicos
Tal y como se ha comentado previamente en la
fisiopatología de la AOS, se debe tener en cuen­
ta aquellos factores anatómicos que reducen el
calibre de la VAS y provocan así un aumento de
la resistencia, y con ello de la presión negativa
generada en la faringe durante la inspiración,
con lo que se predispone al colapso de la misma.
Por ello, ante la presencia de una AOS, hay que
considerar las características anatómicas del pa­
ciente, destacando entre ellas las craneofaciales
(por ejemplo, retrognatia), nasales (por ejemplo,
taponamiento nasal), orales (por ejemplo, ma­
croglosia), faríngeas (por ejemplo, hipertrofia
amigdalar) y del paladar blando, y considerando
tanto su disposición anatómica como su funcio­
nalidad muscular, dado que la alteración de las
mismas comportará una mayor dificultad para
mantener una apertura de la VAS6,10,11. En la ta-
bla 2 se muestra un resumen de los factores ana­
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias

Tabla 1.
Factores de riesgo más importantes implicados en el desarrollo de la apnea obstructiva
del sueño (AOS) y recomendaciones para evitarlos
Factor de riesgo Mecanismo de acción Evidencia científica Actitud preventiva

Tabaco Incrementa la inflamación de Wetter DW, et al. Abandono del

la VAS con un mayor riesgo Archives of Internal hábito tabáquico
de roncopatía y AOS Medicina. 1994
Alcohol Favorece el edema de Scrima L, et al. Abstinencia
la VAS y la hipotonía de SLEEP. 1982 al alcohol
los músculos dilatadores
faríngeos
Fármacos Aumentan la colapsabilidad Dolly FR, et al. The No se recomienda
(sedantes, de la VAS, y deprimen la American Journal la toma de estos
barbitúricos respuesta ventilatoria a la of Medicine. 1982 fármacos en
e hipnóticos) hipoxia y la hipercapnia pacientes con
AOS, salvo que
sea estrictamente
necesario
Reflujo gastro­ Incrementa la inflamación de Lloberes P, et Cenas ligeras y 2 h
esofágico la VAS con un mayor riesgo al. Archivos de antes de la hora de
de AOS Bronconeumologia. irse a dormir. Elevar
2011 el cabecero de la
cama. Tratamiento
del reflujo
gastroesofágico
Obesidad Aumento de grasa cervical Smith PL, et al. Se recomienda
e incremento graso en Annals of Internal dieta hipocalórica
músculos faríngeos, lo que Medicine - ACP y práctica regular
eleva la colapsabilidad de la Journals. 1985 de ejercicio
VAS (IMC 18,5-24,9)
Posición El hecho de dormir en Lloberes P, et Hay que evitar la
posición supina favorece una al. Archivos de posición supina
mala disposición de la lengua Bronconeumologia. al dormir. De lado
hacia atrás e incrementa 2011 es la posición más
el riesgo de colapsabilidad protectora
debido al efecto de la grasa;
todo ello contribuye a una
reducción de la luz de la VAS
IMC: índice de masa muscular; VAS: vía aérea superior.

tómicos y las enfermedades derivadas de los 2.1. Sobrepeso y obesidad

mismos que favorecen la aparición de la AOS.
A continuación, se describen algunos de los fac­
tores anatómicos más relevantes en el origen de
la AOS.
La obesidad es uno de los factores de riesgo más
relevantes en el desarrollo de la AOS. Esto es
debido al acúmulo graso a nivel cervical que da
lugar al estrecho de la VAS por efecto mecánico

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tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar

Tabla 2.
Resumen de los factores anatómicos y enfermedades derivadas de los mismos que
favorecen la aparición de apnea obstructiva del sueño (AOS)
Elementos anatómicos Enfermedades derivadas predisponentes de AOS
Rasgos craneofaciales Micrognatia y retrognatia
Nariz Desviación del tabique nasal, hipertrofia de cornetes, estenosis y quistes
de la rinofaringe
Cavidad oral Macroglosia, hipertrofia amigdalar, configuración anormal del paladar duro
o paladar ojival
Faringe Hipertrofia adenoidea, hipertrofia de úvula, hipertrofia de las amígdalas
palatinas, paladar blando flácido, hipertrofia de la base de la lengua,
hipertrofia de las amígdalas linguales, quistes y tumores de valleculas,
y colapso de las paredes faríngeas
Laringe Epiglotis flácida, repliegues o edemas ariteno-epiglóticos, edema de glotis
y parálisis de cuerdas vocales

sobre la misma. Debido al depósito de grasa en
las paredes faríngeas y a nivel superficial en el
área cervical se produce el estrechamiento de la
luz de la VAS, por lo que, dentro del estudio de
la AOS, se deben tener en cuenta las caracterís­
ticas antropométricas del paciente. Cuando se
presentan de forma conjunta en un individuo
obesidad y cuello corto, hay que descartar la
existencia de AOS ante una clínica compatible,
siendo el perímetro cervical uno de los paráme­
tros antropométricos utilizados en el diagnósti­
co de la AOS; se ha demostrado que presenta
mayor correlación con el índice de apneas-­
hipopneas (IAH) que con el índice de masa cor­
poral (IMC). Por tanto, puede ser responsable
directo de la causa de la AOS, pero además es un
factor agravante de este cuando existen otras
causas. Como se ha comentado, la obesidad es
uno de los motivos de AOS que más se debe te­
ner en cuenta en el estudio de esta patología: por
un lado, por su alta prevalencia en la población, y
por otro, porque se trata de un factor de riesgo
potencialmente tratable y prevenible. Además
de la grasa cervical acumulada en la obesidad,
también se produce una disminución de los vo­
lúmenes pulmonares de estos pacientes, sobre
todo en supino, lo que dificulta a su vez la persis­
tencia de la apertura de la VAS durante el sueño.
Estas características de distribución anatómica
de la grasa cervical hacen, además, que el impac­
to en el varón sea mayor, debido a la distribución
de la grasa asociada al género.
2.2. Características craneofaciales
La disposición anómala de las estructuras cra­
neofaciales del individuo puede favorecer la
aparición de la AOS. Cuando la mandíbula y el
maxilar superior se encuentran en una correcta
disposición anatómica, se denomina ortognata.
Cuando existe una disimilitud de posición entre
la mandíbula y el maxilar superior, se puede fa­
vorecer un estrechamiento de la luz de la VAS.
La retrognatia es una deformidad dentofacial
en la que existe una discrepancia anteroposte­
rior entre la mandíbula y el maxilar; el primer
molar inferior se encuentra más posterior que el
primer molar superior (está más hacia la parte
posterior de la boca).
La presencia de una mandíbula estrecha (mi­
crognatia) y un paladar ojival son características
anatómicas que deben hacer sospechar la enfer­
medad (fig. 2). Aunque los hallazgos patológi­

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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
cos craneofaciales de un individuo por sí mis­
mos no pueden confirmar la presencia de AOS,
si estos se presentan conjuntamente con obesi­
dad y aumento del perímetro cervical es proba­
ble que favorezcan su aparición y por ello se
deben de tener siempre en cuenta.
2.3. Características nasales
La obstrucción nasal conduce a un aumento de
la resistencia de la VAS, siendo la presión nega­
tiva generada en la inspiración responsable de
su colapso. El taponamiento nasal (por ejemplo,
hipertrofia de cornetes y desviación del tabique
nasal) es una afección relativamente frecuente
en la población general, y es responsable de un
alto número de apneas e hipopneas que aconte­
cen en la AOS, por lo que ante una sospecha de
AOS siempre se deberá tener en cuenta las ca­
racterísticas de este elemento anatómico y valo­
rar las opciones terapéuticas disponibles en cada
caso. Además, se pueden encontrar otras altera­
ciones a nivel de la rinofaringe, como es la hi­
pertrofia de adenoides, de mayor relevancia en
el paciente pediátrico. El hecho de asegurar una
cavidad nasal libre es una de las herramientas
para favorecer una correcta apertura de la VAS.
2.4. Características orales
La cavidad oral se encuentra limitada en la par­
te inferior por la base de la boca; en la superior,
por el paladar duro; en la posterior, por el pala­
dar blando, y en la anterior, por la arcada denta­
ria, lo que se conoce como continente. Cuando
existe una alteración en la disposición anatómi­
ca entre este continente y los elementos que lo
componen, llamados contenido (por ejemplo,
lengua y amígdalas), se favorece el estrecha­
miento de la VAS. Por tanto, a este nivel las cau­
sas más frecuentes que se pueden encontrar son
la macroglosia, la hipertrofia amigdalar, el pala­
dar blando flácido y la presencia de paladar oji­
val. Todas estas son afecciones que favorecen la
| 5 |
Figura 2.
Paciente con rasgos craneofaciales,
como micrognatia, retrognatia y paladar
ojival, que pueden hacer sospechar
una alta probabilidad de padecer apnea
obstructiva del sueño.
aparición de la AOS, y que podrían estar entre
las causas reversibles de la misma con procedi­
mientos quirúrgicos u ortodónticos.
2.5. Características faríngeas
Es uno de los elementos anatómicos que más
condicionan la aparición de la AOS, sobre todo
a costa de las amígdalas (hipertrofia amigdalar) y
el paladar blando (paladar blando flácido y elon­
gado), situados en la orofaringe. Otra de las alte­
raciones frecuentes que se pueden encontrar en
la orofaringe es la hipertrofia de úvula. Es im­
portante la exploración de la misma, dado que,
además de ser una causa habitual, existe un po­
tencial tratamiento quirúrgico (uvuloplastia)
que podría estar indicado en determinados c­ asos.
Dada su importancia en el estudio de la AOS,
siempre que se sospeche esta enfermedad es re­
comendable la adecuada exploración física de
estas estructuras anatómicas. Para ello se dispo­
ne de dos escalas de evaluación de la VAS: la
escala de Mallampati12 y la escala de Friedman13.
La escala de Mallampati analiza la anatomía de
la cavidad oral con la boca abierta y la lengua
fuera, y se relaciona de forma directa con el nivel
de dificultad para la intubación oral y con el nú­
mero de apneas. En la actualidad, la escala de
Friedman, que se realiza con la boca abierta,
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pero con la lengua en el interior de la cavidad
oral, es la que ha cobrado mayor relevancia.
Además, se pueden encontrar otras alteraciones
a nivel de la hipofaringe, como la hipertrofia de
la base de la lengua. La exploración de la base
de la lengua y de la hipofaringe se realiza me­
diante una fibroendoscopia flexible con el pa­
ciente en posición supina. Se le indica al pacien­
te que realice una inspiración forzada (conocida
como maniobra de Muller) o que simule un ron­
quido, para determinar dónde se encuentra el
origen de la obstrucción y la colapsabilidad de la
VAS. Pero, debido a lo difícil que es establecer
cuál es la zona anatómica del colapso de la VAS
en el paciente despierto, en pro de mejorar este
aspecto, se desarrolló otro método diagnóstico
que en la actualidad se encuentra cada vez más
en auge, la somnoscopia o DISE (de sus siglas
en inglés Drug Induced Sleep Endoscopy), que
consiste en realizar la endoscopia con el pacien­
te dormido (unos 10-15 minutos) hasta que
ronque, lo que permite el estudio dinámico de la
vía aérea en sujetos con diagnóstico de AOS.
Con los hallazgos observados mediante la som­
noscopia se determinan las distintas opciones
terapéuticas del paciente en función del origen
del AOS en cada caso.
2.6. Características laríngeas
La anomalía de la laringe más frecuentemente
presentada en pacientes con AOS es la epiglotis
flácida. Además, existen otras alteraciones,
como el edema ariteno-epiglótico, el edema de
la glotis y la parálisis de las cuerdas vocales.
3. Factores no anatómicos
Aunque los factores anatómicos juegan un pa­
pel importante en la patogénesis de la AOS, en
todos los pacientes con esta enfermedad se debe
considerar la presencia de fenómenos funciona­
les (no anatómicos) que modulan la colapsabili­
| 6 |
dad de la VAS. Dentro de los factores no anató­
micos implicados en la patogénesis de la AOS,
destaca el muscular, un bajo umbral de desper­
tar y la inestabilidad del control respiratorio14.
3.1. Factor muscular
Los principales músculos responsables de man­
tener la permeabilidad de la VAS durante el
sueño son los dilatadores de la faringe. Dentro
de estos, destaca la actividad del músculo genio­
gloso15. Las anomalías anatómico-funcionales
de la VAS en pacientes con AOS pueden ocurrir
a nivel del control neural, de la respuesta mus­
cular o de la eficacia muscular, lo que determi­
nará una mayor tendencia al colapso ante simi­
lares impulsos ventilatorios. La activación de los
músculos dilatadores está regulada por los dife­
rentes impulsos que llegan desde el centro res­
piratorio situado en el tronco cerebral, los me­
canorreceptores de la VAS y los cambios a nivel
de los gases sanguíneos (hipoxia y niveles de la
presión parcial arterial del dióxido de carbono
[PaCO2]). Asimismo, la mayoría de los múscu­
los dilatadores faríngeos se activan ante fenó­
menos que tienden a colapsar la VAS, como las
presiones negativas intraluminales que tienen
lugar durante la inspiración. La respuesta de los
músculos a estos estímulos es mucho más lenta
y menos intensa durante la noche. Al inicio del
sueño, la actividad del GG cae más rápidamente
en pacientes con AOS que en sujetos sanos, con
lo que disminuye la eficacia muscular, desciende
el tono muscular y se estrecha la luz faríngea;
consecuentemente, se incrementa la resistencia
y la obstrucción de la VAS15.
Además, esta respuesta se ve modulada según la
fase del sueño en la que uno se encuentre. En las
iniciales (N1 y N2), el tono muscular va descen­
diendo de manera progresiva, lo que ocasiona
más eventos respiratorios, que se incrementan
durante el sueño REM (movimientos oculares
rápidos), cuando el tono muscular alcanza los
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
límites más bajos. En cambio, en el sueño pro­
fundo (N3), se puede producir una reducción
del número de apneas/hipopneas, debido a un
ligero aumento del tono muscular de los dilata­
dores faríngeos. No solo la eficacia muscular
desciende durante la noche, sino que también es
conocido que los pacientes con AOS presentan
un umbral de activación de los músculos de la
VAS (respuesta muscular) alto en comparación
con sujetos sanos16, respondiendo más lenta­
mente ante los impulsos ventilatorios.
3.2. Bajo umbral de despertar
Uno de los factores funcionales implicados en la
patogénesis de la AOS es la presencia de un
bajo umbral de despertar. El cese de la respira­
ción durante el sueño produce un microdesper­
tar transitorio (arousal), que provoca la activa­
ción de los músculos dilatadores de la faringe,
con la consiguiente apertura de la VAS y frag­
mentación del sueño. El umbral de despertar
varía en cada individuo y en cada fase de sueño.
Durante la fase de sueño profundo (N3), el um­
bral de despertar es alto, lo que implica poca
variabilidad respiratoria, y como se ha comenta­
do anteriormente, una mayor activación muscu­
lar, con una menor probabilidad de aparición de
eventos respiratorios durante esa fase.
Los pacientes con AOS presentan un bajo gra­
do de sensibilidad o umbral para despertarse
frente a los eventos (conocido como AT, Arousal
Threshold), lo que conlleva un aumento de los
despertares a lo l­argo de la noche. Estos desen­
cadenan una hiperventilación que puede favore­
cer la inestabi­lidad ventilatoria y con ello el au­
mento de la colapsabilidad en la VAS17.
3.3. Inestabilidad del control
respiratorio
Tras un evento respiratorio nocturno se produce
un descenso de la presión parcial de oxígeno
| 7 |
(pO2) (hipoxia) y un aumento de la PaCO2 (hi­
percapnia), que desencadena un incremento de
la ventilación (hiperventilación postapnea). En
pacientes con AOS moderada-grave, frecuente­
mente esta respuesta a la hipoxia y a la hiper­
capnia es excesiva debido a una hipersensibili­
dad de los quimiorreceptores, lo que provoca
una inestabilidad del control respiratorio, en pro
de un aumento de la colapsabilidad de la VAS,
lo que favorece la aparición de nuevos eventos
respiratorios de tipo obstructivo, así como un
descenso de la PaCO2, que, si alcanza el valor
conocido como umbral de apnea, conducirá a ap­
neas centrales. Este mecanismo elevado, cono­
cido como LG (Loop gain), está presente en un
tercio de los pacientes con AOS18.
4. Implicaciones de los factores
de riesgo en el manejo de
los pacientes con apnea
obstructiva del sueño
Similar a la heterogeneidad clínica, la patogéne­
sis de la AOS también es multifactorial. Han
sido muchos los avances en la última década en
relación con los factores implicados en la apari­
ción de eventos respiratorios. La definición del
papel de cada uno de los factores anatómicos y
no anatómicos responsables de la AOS en cada
paciente es muy importante, pues de ahí pueden
derivar estrategias terapéuticas diferentes a la
presión positiva continua (CPAP), que tendrían
implicaciones futuras en el manejo como dianas
terapéuticas dirigidas hacia el tratamiento per­
sonalizado19.
De esta manera, pacientes en los que predomina
el factor anatómico en la patogénesis de la AOS
pueden beneficiarse de pérdida de peso, trata­
miento con CPAP o dispositivos de avance
mandibular, o cirugía de la VAS, en función de
la alteración anatómica presentada. En aquellos
con predominio de una alteración funcional,
como la ineficacia de la contracción muscular
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar

durante la noche, tratamientos centrados en fa­ Puntos clave

vorecer la activación muscular del GG, como
son la terapia miofuncional y la estimulación del 1. La etiología de la AOS es
multifactorial.
nervio hipogloso, podrían tener una mayor in­
dicación15. Fármacos como trazodona aumen­ 2. Los factores de riesgo de la AOS
tan el umbral de la arousabilidad, por lo que pueden dividirse en anatómicos y no
podrían estar indicados en aquellos pacientes anatómicos.
con un AOS y un bajo umbral de despertar20.
Asimismo, se ha postulado que la terapia con 3. El depósito de tejido graso alrededor
de la VAS como consecuencia de
oxígeno21 o acetazolamida22 podría ser apropia­
la obesidad es el principal factor de
da para pacientes con AOS y loop gain elevado,
riesgo anatómico que condiciona la
inhibiendo la hipersensibilidad de los quimio­ colapsabilidad de la VAS.
rreceptores (fig. 3).
4. La identificación de aquellos factores
Es por este origen multifactorial por lo que el responsables de la AOS en cada
actual Documento internacional de consenso sobre paciente es muy importante para poder
apnea obstructiva del sueño14 defiende que, en el proporcionar las estrategias terapéuticas
tratamiento de la AOS, siempre deben explo­ más adecuadas en cada uno de los casos.
rarse de inicio las posibles causas reversibles y 5. Se deben identificar inicialmente
que las distintas opciones terapéuticas no son aquellos factores que actúan como
excluyentes entre sí, sino complementarias. causas reversibles y considerar que los
distintos tratamientos de la AOS no son
excluyentes, sino complementarios.

Figura 3.
Factores anatómicos y no anatómicos implicados en la fisiopatología de la apnea
obstructiva del sueño (AOS). Estos factores pueden variar sustancialmente entre los
pacientes o en un mismo sujeto. Se muestran las diferentes estrategias terapéuticas
posibles en función de los hallazgos.

+/–

Factores Factores
anatómicos AOS no anatómicos
Obesidad
Patología nasal Factor muscular
Hipertrofia de amígdalas Bajo umbral de despertar
Hipertrofia de úvula
+/–
Loop gain elevado
Malformaciones del paladar
Anomalías craneofaciales
Alteraciones dentofaciales

Pérdida de peso Terapia miofuncional

Posibles tratamientos
en función de los hallazgos
Cirugía VAS Posibles tratamientos Estimulación hipogloso
CPAP
Cirugía ortognática
en función de los hallazgos Trazodona
Acetazolamida u O2
DAM

CPAP: presión positiva continua; DAM: dispositivo de avance mandibular: O2: oxígeno; VAS: vía aérea superior.

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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
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Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
Factores de riesgo en el
­tromboembolismo pulmonar
Remedios Otero
Servicio de Neumología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
El tromboembolismo o embolia pulmonar (EP)
comparte mecanismos etiopatogénicos y facto­
res de riesgo con las trombosis venosas profun­
das (TVP); ambos forman parte de la denomi­
nada enfermedad tromboembólica venosa (ETV).
Generalmente, la trombosis se inicia en los vasos
lesionados del sistema venoso de miembros in­
feriores; algunas pequeñas trombosis son lisadas
mediante mecanismos fibrinolíticos endógenos,
pero otras se extienden hacia territorios más
proximales, y algunas se fragmentan y e­ mbolizan
hasta las arterias pulmonares. La trombosis ocu­
rre cuando existe un desequilibrio a favor de fac­
tores procoagulantes sanguíneos frente a otros
anticoagulantes y fibrinolíticos naturales.
El trombo venoso está compuesto de fibrina,
hematíes y plaquetas, pero también se ha descri­
to la participación de ácido desoxirribonucleico
(ADN) procedente de leucocitos en su configu­
ración, en forma de redes extracelulares1, que
conforman una especie de andamiaje en la
constitución del coágulo y da idea de la relación
existente entre inflamación y trombosis.
1. Factores de riesgo: desde
la triada de Virchow al riesgo
de recurrencia
En 1856, Rudolf Virchow postuló la triada que
llevaría su nombre. Según este célebre médico
alemán, la consecución de la trombosis bastaría
con la alteración de uno de estos tres factores:
lesión del endotelio vascular, aumento de la
­estasis venosa o incremento en la hipercoagulabi­
| 10 |
lidad sanguínea. A pesar de los años transcurri­
dos desde la formulación de la triada de ­Virchow,
las investigaciones más contemporáneas demues­
tran que muchos pacientes con ETV completan
los factores descritos. Los elementos de la triada
se representan gráficamente como los vértices de
un triángulo equilátero, en los cuales inciden di­
versos factores de riesgo (fig. 1).
La visión clásica de la triada de Virchow es aún la
explicación más didáctica que se puede encontrar
de la etiopatogenia de las trombosis venosas. Sin
embargo, la clasificación más actual es de gran
utilidad para valorar el riesgo de recurrencia de la
trombosis, y en este sentido es una aproximación
a los factores de riesgo eminentemente práctica,
cuyo análisis tendrá una repercusión al decidir la
duración del tratamiento anticoagulante y tam­
bién para la adopción de medidas profilácticas.
Existe un amplio número de factores de riesgo
para la EP, que son los mismos que para la
ETV, como se muestra en la tabla 1, aunque no
todos tienen la misma capacidad generadora de
eventos de tromboembolismo venoso. Trau­
matismos graves, cirugía, fracturas de miem­
bros inferiores, reemplazamientos articulares y
daño medular agudo son fuertes factores pro­
vocadores de ETV2,3. El cáncer es un factor
de riesgo muy bien conocido para la ETV;
además, es un factor de mortalidad por todas
las causas tras un episodio de ETV4.
La ETV podría verse como parte de la enfer­
medad cardiovascular, compartiendo factores de
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
Figura 1.
Triada de Virchow.
TRIADA DE
VIRCHOW
FLUJO SANGUÍNEO ANORMAL
Inmovilidad postoperatoria
Inmovilidad debido a enfermedad
Inmovilidad circunstancial
EP: embolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.
riesgo comunes, como el tabaquismo, la obesi­
dad, la hipercolesterolemia, la hipertensión y la
diabetes mellitus5-7. Sin embargo, esto puede ser
una asociación indirecta. Por ejemplo, es el cán­
cer el factor que se asocia a la ETV y no el taba­
quismo lo que produce cáncer8,9; por lo tanto,
estos factores de riesgo están encuadrados entre
los más débiles (tabla 1).
Se considera que, cuando se genera un episodio
trombótico en la ETV, es debido a la interacción
entre factores de riesgo intrínsecos del paciente,
y por tanto generalmente permanentes, y otros
factores transitorios. A partir de esta categoriza­
ción entre factores permanentes y transitorios, se
desarrolla el algoritmo de decisión ­sobre la dura­
ción de la anticoagulación; la tasa de recurrencias
después de la interrupción del tratamiento fue de
aproximadamente 2,5% en EP asociadas a facto­
res de riesgo transitorios, también llamados re-
versibles, frente al 4,5% en EP no provocadas10.
Un evento trombótico en la ETV es provocado
cuando existen factores de riesgo temporales o re­
| 11 |
Venas centrales
TVP/EP previas
Venas varicosas
LESIÓN ENDOTELIAL
HIPERCOAGULABILIDAD
Tratamiento hormonal
Quimioterapia
Neoplasia
Embarazo
Posparto
Trombofilia heredada
Trombofilia adquirida
versibles, como cirugía, traumatismo, inmoviliza­
ción transitoria, embarazo, uso de anticonceptivos
orales o tratamiento de reemplazo hormonal. Un
evento trombótico en la ETV es no provocado
cuando no se identifica ningún precipitante claro.
En este paradigma de la nueva visión sobre los
factores de riesgo, el cáncer merece una consi­
deración especial. Los eventos de una ETV aso­
ciada al cáncer son provocados por el cáncer
mismo o por la comorbilidad asociada, pero en
muchos casos no se tratará de un factor tempo­
ral o reversible. Por esto último y por la elevada
tasa de recurrencia, aproximadamente un 20%
durante los primeros 12 meses tras un evento
trombótico11, los pacientes con cáncer son can­
didatos para un tratamiento anticoagulante in­
definido tras un episodio de ETV, siempre que
el cáncer se considere activo12.
Otra clasificación ha dividido los factores de
riesgo entre hereditarios y adquiridos. A conti­
nuación, se ofrecen detalles más pormenoriza­
dos de los factores de riesgo.
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar

Tabla 1.
Factores de riesgo de la embolia pulmonar
Factores hereditarios Factores adquiridos
Estados de hipercoagulabilidad frecuentes Cirugía
Mutación FVL Traumatismos
Mutación 20210-A del gen de la protrombina Cáncer activo
Déficit de la antitrombina iii Inmovilización
Déficit de la proteína C Infecciones
Déficit de la proteína S ETV previa
Uso de anticonceptivos orales
Otras supuestas trombofilias Embarazo
Déficit del cofactor II de la heparina Uso de catéteres intravasculares
Déficit del plasminógeno Edad avanzada
Déficit del PAI-1 Insuficiencia venosa
Disfibrinogenemias Obesidad
Déficit del FXII Viajes prolongados
Enfermedades cardiovasculares
Otras variantes genéticas Tabaquismo
Mutación de la MTHFR Anticuerpos antifosfolípidos
Elevación del FVIII Enfermedades inmunoinflamatorias
Grupos sanguíneos A y B Fármacos
Variantes en el gen STAB2
ETV: enfermedad tromboembólica venosa; FVIII: factor viii; FXII: factor xii; FVL: factor v de Leiden; MTHFR:
metiltetra­hidrofolato reductasa; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.

2. Factores de riesgo hereditarios del FVL y el gen de la protrombina presentan

2.1. Estados de hipercoagulabilidad
o trombofilias heredadas frecuentes
Se conocen varios factores genéticos que incre­
mentan el riesgo de ETV y típicamente afectan
en la producción del coágulo o su actividad. Es­
tos incluyen el factor v de Leiden (FVL) y la
mutación 20210-A del gen de la protrombina,
los cuales juntos representan el 50-60% de los
casos, y los déficits de antitrombina iii, de la
proteína C y de la proteína S. Las mutaciones
una prevalencia estimada del 4-5%13 y del
2-4%14, respectivamente. El riesgo trombótico
asociado a estos estados de hipercoagulabilidad
ha sido valorado por estudios de pacientes con
tromboembolismo venoso o analizando el ries­
go trombótico en portadores de estos defectos.
La prevalencia de una trombofilia heredada en
pacientes con trombosis es del 24-37% compa­
rado con el 10% de los sujetos control.
Los sujetos homocigotos para el FVL están in­
cluso más predispuestos a la ETV, con cerca de

| 12 |
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
40 veces más riesgo comparado con el incre­
mento de 2 a 7 veces que presentan los sujetos
heterocigotos13,14. Los defectos de la antitrombi­
na iii, la proteína C y la proteína S, aunque son
menos frecuentes que las mutaciones protrom­
bóticas en la población general, representan una
probabilidad de desarrollar trombosis elevada en
sujetos portadores. Se ha determinado que la
probabilidad de desarrollar trombosis es de
8,5 veces más altas en los portadores del déficit
de la proteína S, 8,1 veces más altas en portado­
res de déficit de la antitrombina iii, 7,3 para el
déficit de la proteína C y 2,2 para el FVL.
Puede haber una coexistencia de varios defec­
tos de hipercoagulabilidad, situación conocida
como trombofilia múltiple; por ejemplo, muta­
ciones en el FVL con déficit de la proteína C o
S. Por otro lado, la existencia de una trombofilia
heredada interaccionaría incrementando el ries­
go trombótico en condiciones adquiridas, como
en el uso de anticonceptivos orales o embarazo15.
2.2. Otras supuestas trombofilias
hereditarias
A pesar de que se han descrito varios modelos
genotípicos de polimorfismos y de mutacio­
nes genéticas asociados al riesgo de ETV, la re­
levancia clínica y los mecanismos fisiopatológi­
cos no han sido totalmente aclarados16. Aunque
con suficiente potencial teórico, no está clarifi­
cada la asociación real de un incremento de la
ETV en el déficit del cofactor ii de la hepari­
na, el déficit del plasminógeno y del inhibidor
del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), las
disfibrinogenemias o el déficit del factor xii.
2.3. Otras variantes genéticas
Polimorfismos y otras variantes genéticas se es­
tán investigando como factores que incremen­
tan el riesgo trombótico en ciertos contextos
clínicos. La hiperhomocisteinemia, asociada a
| 13 |
trombosis arterial y venosa, puede estar motiva­
da por un defecto genético, además de por cau­
sas adquiridas de deficiencia en vitaminas B6 y
B12, y ácido fólico; el defecto más frecuente es la
homocigosis en la enzima metiltetrahidrofolato
reductasa (MTHFR). La elevación del factor
viii (FVIII) está aceptada como un marcador
independiente de riesgo trombótico17 y puede
asociarse una condición heredada18, aunque los
determinantes genéticos responsables de la ele­
vación del FVIII no han sido identificados19.
Los grupos sanguíneos A y B son más proclives
a la aparición de trombosis; por el contrario, en
las personas del grupo 0 el riesgo es menor20. En
concreto, para la EP los grupos no-0 presenta­
ron una hazard ratio (HR) de 1,47 (intervalo de
confianza del 95% [IC95%] 1,39-1,55) con res­
pecto al grupo sanguíneo 0. Se han identificado
variantes raras en el gen STAB2 que aumentan el
riesgo de ETV. STAB2 codifica Stabilin-2, una
proteína receptora transmembrana de las células
endoteliales. Las variantes de Stablin-2 asocia­
das a la ETV exhibieron una menor expresión
en la superficie celular y también niveles más al­
tos del factor de von Willebrand en la sangre21.
Posteriormente se han publicado los datos de un
estudio poblacional que también relaciona esta
variante genética con mayor riesgo de ETV; sin
embargo, no están clarificadas qué variantes son
las causantes de los episodios trombóticos22.
Las nuevas técnicas ómicas han posibilitado un
nuevo conocimiento en torno a la genómica y la
transcritómica de la ETV. Se están desarrollan­
do estudios cooperativos internacionales para
identificar nuevos genes en la ETV; en concreto
se han identificado 16 emergentes loci para la
ETV23. La repercusión clínica de estos resulta­
dos debe ser contrastada con otros estudios.
3. Factores de riesgo adquiridos
Estos incluyen factores asociados al estilo de
vida, comorbilidades y procedimientos médicos.
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
Algunos de estos factores provocan ETV de
forma directa, denominados factores desencade-
nantes. Es importante reconocerlos, pero en
ciertas circunstancias es difícil distinguir entre
episodios provocados y no provocados. Hay que
tener en cuenta que los pacientes con ETV
­pueden tener múltiples factores de riesgo: múl­
tiples defectos genéticos o múltiples factores
adquiridos, o una combinación de factores ad­
quiridos y genéticos.
Esta compleja realidad se reflejó en los resulta­
dos del estudio MEGA, en el cual se investigó a
4.311 pacientes consecutivos con un primer
episodio de ETV frente a 5.768 controles24, en
el cual el riesgo trombótico se incrementó (OR
1,5-4,9) cuando el paciente refería antecedentes
personales de alguna enfermedad médica cróni­
ca. Además, la combinación de una patología
médica con inmovilización aumentaba el riesgo
hasta 10,9 (IC95% 4,2-28). La combinación de
enfermedad médica previa más inmovilización
más defecto trombofílico heredado incrementa­
ba el riesgo a una OR de 89, 35, 88, 84 y 53 si
existía un incremento en el FVIII, en el fac­
tor ix (FIX), en el factor von Willebrand, muta­
ciones del FVL o presencia de grupos sanguí­
neos no-0, respectivamente.
De forma independiente, si un paciente tiene
factores de riesgo adquiridos o genéticos y ade­
más antecedentes familiares de ETV, el riesgo
de esta se incrementará considerablemente25.
Los factores desencadenantes o provocadores
de ETV más frecuentes son cirugía, traumatis­
mos, cáncer activo, inmovilización, infecciones,
ETV previa, uso de anticonceptivos orales, em­
barazo y uso de catéteres intravasculares. Otros
factores adquiridos son edad avanzada, insufi­
ciencia venosa, obesidad, viajes prolongados,
enfermedades cardiovasculares y reumatológi­
cas, anticuerpos antifosfolípidos, tabaquismo y
ETV previa. Además, cuando los factores des­
encadenantes se combinan con los no desenca­
| 14 |
denantes dan lugar a un mayor incremento del
riesgo de ETV que el correspondiente a cada
factor por separado26.
3.1. Cirugía y traumatismos
La cirugía puede causar directamente lesión del
endotelio, y contribuye a la inmovilización, a la
estasis venosa y a la liberación de factores infla­
matorios. El trauma de tejidos vasculares tam­
bién ocurre en quemaduras importantes, o en
los traumatismos de miembros superiores o in­
feriores. El daño de la cirugía o traumatismo
conllevaría una liberación de citoquinas infla­
matorias que alteran la fibrinólisis y afectan a
los anticoagulantes endógenos, incrementando
el riesgo de ETV. Entre todos los procedimien­
tos quirúrgicos, la cirugía ortopédica y la onco­
lógica tienen un particular alto riesgo de ETV27.
3.2. Cáncer
El cáncer activo es el mayor factor de riesgo de
ETV, sobre todo en un estadio metástasico. La
mayor incidencia de ETV se observa durante el
primer año tras el diagnóstico de neoplasia y
después del inicio del tratamiento quimioterá­
pico28. El tipo histológico de adenocarcinoma
guarda más relación con un mayor riesgo de
ETV29. Se debería mantener un bajo umbral
de sospecha de ETV ante cualquier signo o sín­
toma que apareciera en un paciente con cáncer
activo, aunque los tumores malignos localizados
en páncreas, neoplasias hematológicas, pulmón,
estómago y cerebro tienen más riesgo30,31.
3.3. Inmovilización prolongada
Dentro de este contexto se agrupan pacientes
que se han sometido a algún tratamiento de
­inmovilización articular, además de sujetos hos­
pitalizados por cualquier causa y los que realiza­
ron viajes prolongados. Entre los pacientes con
fijación articular, se ha observado que la inci­
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
dencia de ETV se incrementa hasta el doble
tras tres días de inmovilización32. Un estudio
investigó los factores provocadores de ETV ad­
quirida en la comunidad: el 36% de los pacien­
tes habían sido previamente hospitalizados, y el
23%, sometidos a cirugía en los tres meses pre­
vios al diagnóstico. Además, la mayoría de las
ETV aparecieron durante el primes mes tras la
hospitalización33.
3.4. Infecciones
Las infecciones por sí mismas son agentes des­
encadenantes de ETV, a pesar de que puedan
condicionar periodos de inmovilización2,34,35.
Mención especial merece la infección por el vi­
rus SARS-CoV-2 (coronavirus del síndrome
respiratorio agudo grave de tipo 2), que ha oca­
sionado más de 500 millones de casos confirma­
dos y más de 6 millones de muertes en todo el
mundo (www.covid19.who.int). Diferentes es­
tudios han demostrado la alta incidencia de EP
(5-19%) y mortalidad (8,7-45%) más elevada en
pacientes con COVID con respecto a los pa­
cientes sin COVID-19 (coronavirosis de 2019):
incidencia de EP del 1,7-7,5% y mortalidad del
6,8%36-38. Los pacientes con EP en el contexto
de la infección por COVID parecían tener ca­
racterísticas demográficas, clínicas y de paráme­
tros de laboratorios diferentes a los que son
diagnosticados de EP y sin COVID. De hecho,
se ha llegado a proponer hipótesis nuevas, aun
no contrastadas, por las cuales el papel de la mi­
croangiopatía y la trombosis en pequeños vasos
y capilares sería más importante en la etiopato­
genia que la clásica, por la cual una TVP frag­
mentada, generalmente de miembros inferiores,
viajaría por la circulación pulmonar e impactaría
en el lecho vascular arterial pulmonar.
Un metaanálisis39 reveló que el sexo masculino,
la obesidad, la gravedad de la afectación pulmo­
nar en la radiografía de tórax, la necesidad de
ingreso en la unidad de cuidados intensivos
| 15 |
(UCI) y de ventilación mecánica, y unas cifras
elevadas de dímero D y de leucocitos en el mo­
mento del ingreso fueron factores de riesgo para
ser diagnosticados de EP en pacientes con
­COVID-19.
3.5. Enfermedad tromboembólica
venosa previa
Uno de los factores de riesgo más fuertes de la
ETV es el antecedente de haber sufrido un epi­
sodio previo, incluso en pacientes que fueron
correctamente tratados con anticoagulantes40.
El riesgo no disminuye a través del tiempo des­
de el evento inicial. Un estudio encontró que,
tras 2 años de haber sufrido una ETV, hubo un
17,5% de las posibilidades de padecer un episo­
dio recurrente; tras 5 años, del 24,6%, y tras
8 años, del 30,3%40.
3.6. Uso de anticonceptivos orales
Los agentes contraceptivos que contienen es­
trógenos están asociados a un riesgo elevado de
ETV; es el factor de riesgo más frecuente en las
mujeres de edad fértil41-43. En concreto, los con­
traceptivos orales combinados, que contienen
estrógenos y progestágenos, están relacionados
con aproximadamente de 2 a 6 veces más riesgo
de ETV con respecto a mujeres de la misma
edad que no usan contracepción oral44.
Aunque el riesgo absoluto de ETV permanece
bajo, este se incrementa cuando coincide con
factores de riesgo hereditarios o trombofilia.
Los contraceptivos de tercera generación, que
contienen progestágenos, como desogestrel o
gestodeno, están asociados a un mayor riesgo
que los de segunda, que tienen levonorgestrel o
norgestrel45,46.
Por otro lado, los dispositivos intrauterinos
de liberación hormonal y las píldoras solo de
progestágenos, a dosis de anticoncepción, no es­
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
tán asociados con un riesgo incrementado de
ETV43,47; por lo que estas son las opciones fre­
cuentemente propuestas para mujeres con ante­
cedentes familiares o personales de ETV.
En las mujeres posmenopáusicas que reciben
reemplazamiento hormonal, el riesgo de ETV
varía ampliamente dependiendo de la formula­
ción usada48.
3.7. Uso de catéteres intravasculares
permanentes
El daño vascular es uno de los más importantes
determinantes para ETV. In vivo, un cuerpo ex­
traño podría facilitar rápidamente la unión de la
fibrina y otros factores de coagulación a la pared
del vaso. A pesar de que el uso de catéteres vas­
culares permanentes está asociado a un riesgo
incrementado de EP, la mayoría de los pacientes
que requieren el uso de estos catéteres a menu­
do ya tienen un riesgo elevado de ETV, puesto
que son sujetos con cáncer o que precisan hos­
pitalización en UCI49.
3.8. Edad
Con la edad, la producción de anticoagulantes
circulantes, como la proteína C y la S, disminu­
ye más rápido que los factores procoagulantes,
lo que conduce a un estado de hipercoagulabili­
dad en las personas mayores, aunque hay pocos
estudios que analicen las variables confundentes
asociadas a la edad. Entre los 40-49 años, la in­
cidencia de TVP es de 17 por 100.000 perso­
nas/año; sin embargo, la incidencia sube a 232
por 100.000 personas/año entre los individuos
de 70-79 años50.
3.9. Insuficiencia venosa
Se debe a la dilatación y a la disfunción valvular,
frecuentemente encontradas en las personas an­
cianas y asociadas con un incremento del riesgo
| 16 |
de ETV51. La dilatación venosa conlleva al esta­
sis y estancamiento del flujo sanguíneo que in­
crementa el riesgo de formación de coágulos.
3.10. Obesidad
Se le identificó como factor de riesgo para ETV,
y recientemente se demostró una relación lineal
entre el índice de masa corporal (IMC) y la
ETV, de forma que una obesidad grave, defini­
da por un IMC > 35, predispone seis veces más
a padecer ETV que un peso normal52.
3.11. Viajes prolongados
Los viajes prolongados incrementan el riesgo de
ETV hasta 3 veces; sin embargo, el riesgo abso­
luto de un viajero dado es relativamente bajo,
solo 4,8 casos por 1 millón entre pasajeros que
viajaron más de 10.000 km47.
3.12. Enfermedades
cardiovasculares
Al menos desde un punto de vista teórico, po­
drían existir algunos aspectos fisiopatológicos
compartidos entre el desarrollo de la enferme­
dad trombótica arterial y la ETV. Factores de
riesgo conocidos de enfermedad arterial trom­
bótica, como la hipertensión arterial, el taba­
quismo y la obesidad, incrementan también el
riesgo de ETV52. Los pacientes con infarto de
miocardio e insuficiencia cardiaca tienen riesgo
incrementado de EP53,54. Por otra parte, hay evi­
dencias sobre que el riesgo de sufrir infarto agu­
do de miocardio se incrementaba 4 veces en los
10 años posteriores a un episodio de ETV no
provocado o idiopático55. Se ha demostrado una
reducción significativa de la incidencia de trom­
boembolismo venoso con el uso de inhibidores
de PCSK9 (protein convertase subtilisin/kexin
type 9), fármacos que han revolucionado el tra­
tamiento de la dislipemia. La reducción en inci­
dencia de la ETV fue asociada a una reducción
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
de la lipoproteína A, no con otros tipos de lipo­
proteínas, lo que sugiere una vía patogénica des­
conocida en la ETV56.
A pesar de que la relación causal entre enferme­
dad trombótica arterial y ETV no está aún esta­
blecida claramente, hay una creciente evidencia
que sugiere que estas dos categorías de enfer­
medad vascular están interconectadas.
3.13. Anticuerpos antifosfolípidos
Los pacientes con anticuerpos anticoagulante
lúpico o anti-β2 glucoproteínas i presentan un
estado de hipercoagulabilidad, incrementándo­
se claramente el riesgo de ETV entre 5 a 8 veces
con respecto a pacientes no portadores57. Estos
anticuerpos pueden estar asociados a otras en­
fermedades, como cáncer, o patologías inflama­
torias (enfermedades inflamatorias intestinales)
o reumatológicas (lupus eritematoso sistémico), o
no tener relación a ninguna de ellas, situación
conocida como síndrome antifosfolípido primario.
3.14. Otras circunstancias
o comorbilidades
El tratamiento con agentes estimuladores de la
eritropoyesis o las transfusiones sanguíneas2,58
se ha asociado a mayor riesgo de ETV. Se ha
descrito mayor riesgo de ETV con el uso de los
siguientes agentes farmacológicos: reempla­
zamiento hormonal59, tamoxifeno60, bevacizu­
mab61, glucocorticoides62, antidepresivos y ácido
tranexámico. Según la Food and Drug Adminis-
tration (FDA) el consumo de testosterona debe
tenerse en cuenta en el riesgo de ETV64.
También se ha descrito un mayor riesgo de
ETV entre las enfermedades inmunoinflamato­
rias sistémicas, las reumatológicas65 y las in­
flamatorias intestinales66, incluso en patologías
que no suelen considerarse factores de riesgo,
tales como la psoriasis67.
| 17 |
En enfermedades crónicas renales68, el síndrome
nefrótico69 y el trasplante renal70, se ha observa­
do una incidencia incrementada de ETV, parece
ser que en relación con diversas alteraciones de
la hipercoagulabilidad, como niveles elevados
del FVIII y del factor von Willebrand, hipera­
gregación plaquetaria y aumento de viscosidad
sanguínea. Se ha tenido la falsa noción de que,
en las enfermedades hepáticas, había un estado
anticoagulante natural debido al déficit de la
producción hepática de factores de la coagu­
lación, que aumentaba el cociente internacional
normalizado. Existen datos suficientes para
afirmar que las pruebas de coagulación estándar
no evalúan con precisión el sangrado o el riesgo
de coagulación en pacientes con cirrosis. La dis­
minución en la síntesis de los inhibidores natu­
rales de la coagulación, de la proteína S y C, de
la antitrombina y de los factores fibrinolíticos71
contribuye al aumento observado de ETV en
pacientes con enfermedades hepáticas72. Tam­
bién se ha identificado que un paciente grave­
mente enfermo que ingresa en la UCI tiene más
riesgo de tromboembolismo venoso antes y
después de haber sido dado de alta de dicha
unidad73.
Existen múltiples observaciones que demues­
tran una asociación entre las partículas finas de
la polución del aire y el riesgo de mortalidad por
enfermedades cardiovasculares o cardiopul­
monares74, aunque no se ha podido establecer
una clara causalidad75.
Se han detectado casos de ETV asociados a
­dietas alimenticias veganas, lo que conduce a
deficiencias de vitamina B e hiperhomocistein­
emia no relacionada con factores genéticos76.
Puntos clave
1. La actual clasificación de factores
de riesgo va enfocada a la valoración
del riesgo de recurrencias.
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
2. La valoración de los factores de
riesgo tiene importancia en la duración
del tratamiento anticoagulante.
3. El conocimiento y la ponderación de
los factores de riesgo permiten adoptar
medidas profilácticas.
4. En la EP no provocada, no se
identifica ningún precipitante claro. La
EP provocada corresponde a factores
de riesgo temporales o reversibles;
por ejemplo, cirugía, traumatismo,
inmovilización transitoria, embarazo, uso
de anticonceptivos orales o tratamiento
de reemplazo hormonal.
5. La EP asociada al cáncer es
provocada por el cáncer mismo, por
tratamientos oncológicos o por otras
comorbilidades asociadas. En muchos
casos no es factor temporal o reversible.
6. La existencia de una trombofilia
heredada incrementa el riesgo
trombótico en condiciones adquiridas.
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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
Factores de riesgo en la hipertensión
pulmonar
Amaya Martínez Meñaca
Servicio de Neumología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
La hipertensión pulmonar (HP) es un trastorno
fisiopatológico que puede encontrarse en nu­
merosas entidades clínicas, y complicar la ma­
yoría de las enfermedades cardiovasculares y
respiratorias1.
En el último simposio de HP celebrado en 2018
en Niza, se modificó la definición de dicho tras­
torno, cambiando el punto de corte de la ­presión
arterial pulmonar media (PAPm) previamente
utilizado de ≥ 25 mmHg por > 20 mmHg. La
HP puede clasificarse a nivel hemodinámico en
3 grupos2:
● HP precapilar: PAPm > 20 mmHg aso­
ciando una presión capilar pulmonar (PCP)
≤ 15 mmHg y una resistencia vascular pulmo­
nar (RVP) ≥ 3 unidades Wood (UW).
● HP poscapilar: PAPm > 20 mmHg asocian­
do una PCP > 15 mmHg y una RVP < 3 UW.
● HP combinada (precapilar + poscapilar):
PAPm > 20 mmHg asociando una PCP
> 15 mmHg y una RVP > 3 UW.
Además de la clasificación hemodinámica, la
HP se clasifica en función de las características
clínicas, hemodinámicas o de respuesta al trata­
miento en 5 grupos (tabla 1). Por lo tanto, la
HP es un concepto hemodinámico que engloba
todas las entidades recogidas en la tabla 1 y que
no debe confundirse con la hipertensión arterial
pulmonar (HAP), concepto que hace referencia
solo a las entidades incluidas en el grupo 1 y que
| 21 |
se define hemodinámicamente como HP preca­
pilar: PAPm > 20 + PCP ≤ 15 mmHg + RVP
≥ 3 UW, habiendo descartado otras causas de
HP precapilar (como los grupos 3, 4 y 5)2.
La base del diagnóstico de HP es la sospecha
clínica asociada a diferentes pruebas comple­
mentarias que confirmarán el diagnóstico, ade­
más de filiar su etiología y evaluar su gravedad.
Una vez confirmado el diagnóstico de HP y fi­
liado el origen, se debe valorar cuál es el trata­
miento más adecuado. Solo el grupo 1 (HAP),
el grupo 4 (hipertensión pulmonar tromboem­
bólica crónica [HPTEC]) y algunas entidades
dentro del grupo 5 se benefician de tratamiento
específico.
El objetivo de este tema es revisar los principa­
les factores de riesgo de la HP.
1. Sexo
La incidencia de HAP es significativamente
más alta en mujeres que en hombres. En el año
2012, se publicaron datos del registro america­
no REVEAL (The US Registry to Evaluate E ­ arly
and Long-Term PAH Disease Management),
donde el 80% de los nuevos diagnósticos eran
mujeres3. Tendencias similares se han observado
en otros grandes registros, como el REHAP
(Registro Español de Hipertensión Arterial
Pulmonar) o el COMPERA (Comparative
Prospective Registry of Newly Initiated Therapies
for Pulmonary Hypertension)4,5. Pese a la alta in­
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar

Tabla 1.
Clasificación de la hipertensión pulmonar (HP)
Grupo 1 1.1. Idiopática
HAP 1.2. Hereditaria
1.3. HAP inducida por drogas o toxinas
1.4. HAP asociada a:
1.4.1. Enfermedad del tejido conectivo
1.4.2. Infección por VIH
1.4.3. Hipertensión portal
1.4.4. Cardiopatía congénita
1.4.5. Esquistosomiasis
1.5. HAP en respondedores a largo plazo a antagonistas del calcio
1.6. HAP con datos de enfermedad venooclusiva/hemangiomatosis capilar
pulmonar
1.7. HP persistente del recién nacido
Grupo 2 2.1. HP por insuficiencia cardiaca con FEVI preservada
HP secundaria a 2.2. HP por insuficiencia cardiaca con FEVI reducida
cardiopatía izquierda 2.3. HP por valvulopatía
2.4. Enfermedad congénita/adquirida que conlleve HP poscapilar
Grupo 3 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
HP secundaria 3.2. Enfermedad pulmonar restrictiva
a enfermedades 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo
pulmonares 3.4. Hipoxia sin enfermedad pulmonar
o hipoxia 3.5. Enfermedades pulmonares del desarrollo
Grupo 4 4.1. HP tromboembólica crónica
HP tromboembólica 4.2. Otras obstrucciones arteriales pulmonares
crónica y otras
obstrucciones de
arterias pulmonares
Grupo 5 5.1. Enfermedades hematológicas
HP de mecanismo 5.2. Enfermedades metabólicas y sistémicas
incierto o 5.3. Otras
multifactorial 5.4. Cardiopatías congénitas complejas
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HP: hipertensión
pulmonar; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

cidencia de HAP en mujeres, parece ser menos
agresiva cuando se compara con los casos de
HAP en varones. Estas diferencias tanto en la
incidencia como en la gravedad se hacen menos
notorias a partir de la quinta década de la vida,
coincidiendo con el inicio de la menopausia en
la mujer. Son datos que han hecho que haya un
interés creciente en el estudio de las hormonas
sexuales en la HAP.
Aunque son necesarios más estudios para con­
firmar estas hipótesis, parece existir una disfun­
ción de metabolismo estrogénico en los pacien­
tes con HAP que conlleva un aumento de los
niveles de 16-α-hidroxiestrona que tiene efec­
tos patológicos en el endotelio pulmonar. Ade­
más, el metabolismo estrogénico puede actuar
en los mecanismos de señalización de la seroto­
nina, que a su vez contribuye en la patogénesis
de la HAP6.
2. Genética
Desde la identificación en el año 2000 de la

| 22 |
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
mutación en el gen BMPR2 como uno de los
responsables de la HAP, se han descrito múlti­
ples variantes en otros genes relacionados con
la enfermedad y con fenotipos concretos de la
misma. En el 6.º Simposio de Niza, se clasifica­
ron los genes asociados a HAP en función de su
relación causal con la enfermedad (tabla 2)7.
Las mutaciones de BMPR2 son responsables
del 70-80% de las formas familiares y de un 10-
20% de la HAP idiopática7. BMPR2 codifica un
receptor de tipo 2 para proteínas morfogené­
ticas óseas que participan en el control de la
proliferación celular vascular. La herencia es
­ forma hereditaria de esta entidad suelen ser más
­autosómica dominante y tiene una penetración
variable. Se estima que la penetrancia en porta­
dores varones es de alrededor del 14%, mientras
que en mujeres este porcentaje aumenta llegan­
do al 42%8. Existen otros factores adicionales
que pueden influir en la variabilidad de la pene­
trancia, como son factores genéticos, epigenéti­
cos y ambientales. La HAP asociada a mutación
en BMPR2 suele presentarse en pacientes más
Tabla 2.
Clasificación de los genes implicados en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar
según nivel de evidencia
Alto nivel de evidencia
BMPR2
EIF2AK4
TBX4
ATP13A3
GDF2
SOX17
AQP1
ACVRL1
SMAD9
ENG
KCNK3
CAV1
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jóvenes cursando con mayor gravedad hemodi­
námica que otros tipos de HAP.
En 2014, se describió por primera vez la muta­
ción bialélica en el gen EIF2AK4 como causa de
enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y
hemangiomatosis capilar pulmonar hereditaria
(HCP)9. A diferencia de otras formas de HAP
hereditaria, la EVOP y la HCP tienen una he­
rencia autosómica recesiva y penetrancia casi
completa. Hasta un 25% de los casos de EVOP
o HCP esporádicos son portadores de la muta­
ción EIF2AK4 10. Los pacientes que presentan la
jóvenes que aquellos que tienen EVOP sin mu­
tación, pero no suele existir diferencias significa­
tivas en la supervivencia ni en el tiempo libre de
eventos de morbimortalidad. El descubrimiento
de esta mutación ha permitido hacer un diag­
nóstico preciso y exacto de EVOP y HCP sin
necesidad de biopsia pulmonar y con implica­
ciones pronósticas y terapéuticas7,11. A nivel na­
cional, se ha descrito en pacientes de ­etnia gitana
Bajo nivel de evidencia
SMAD4
SMAD1
KLF2
BMPR1B
KCNA5
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
una ­mutación fundadora del gen EIF2AK4:
c. 3344C>T (p.P1115L), que se asocia con un
fenotipo más grave de la enfermedad12,13.
En los últimos años, se han descrito deleciones
y mutaciones de pérdida de función en el gen
TBX4. Esta mutación se relaciona con el
­síndrome small patella, que cursa con aplasia de
rótula y otras anomalías a nivel óseo, siendo una
de las causas genéticas más comunes de HAP en
niños14. Lo especial de esta mutación es que se
relaciona con otras alteraciones a nivel del pa­
rénquima pulmonar o la displasia broncopulmo­
nar. La herencia es autosómica dominante con
penetrancia variable, al igual que la gran mayoría
de las mutaciones en la HAP15.
Otras mutaciones descritas como causa de HAP
son:
● Mutaciones en el gen ENG, ACVRL1 o
GDF2, que presentan herencia autosómica do­
minante y también son responsables del desa­
rrollo de la telangiectasia hemorrágica here­
ditaria, enfermedad previamente conocida
Tabla 3.
Clasificación de los fármacos y toxinas asociadas a hipertensión arterial pulmonar
Definitiva
Aminorex
Fenfluramina
Dexfenfluramina
Benfluorex
Metanfetaminas
Dasatinib
Aceite de colza desnaturalizado
VHC: virus de la hepatitis C.
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con Rendu-Osler-Weber. Esta entidad cursa con
telangiectasias y malformaciones arterioveno­
sas asociando diátesis hemorrágica7.
● Mutaciones en CAV1, KCKN3, SMAD9,
SOX17, ATP13A3, AQP1 o ABCC8 presentan,
al igual que BMPR2 y TBX4, herencia autosó­
mica dominante con penetrancia variable7.
Pese a la relevancia que está tomando la genética
dentro del desarrollo de la HP, no está in­dicado
realizar estudio genético en todos los ­grupos de
dicha enfermedad; únicamente se ­recomienda el
estudio genético en aquellos pacientes con HAP
idiopática, hereditaria o asociada a tóxicos de
nuevo diagnóstico. Además, dado que la identifi­
cación de la variante bialélica en EIF2AK4 con­
firma el diagnóstico de enfermedad venooclusiva
pulmonar, se debe hacer un estudio genético en
aquellos casos de HAP con rasgos fenotípicos de
EVOP: difusión ­pulmonar del monóxido de car­
bono < 50%, hipoxemia marcada o hallazgos
­sugestivos en ­tomografía computarizada (engro­
samiento de septos, adenopatías mediastínicas o
nódulos centrolobulares-vidrio deslustrado)16.
Posible
Cocaína
Fenilpropanolamina
L-triptófano
Hierba de San Juan
Anfetaminas
Interferón α y β
Agentes alquilables
Bosutinib
Antivirales de acción directa contra VHC
Leflunomida
Indirubina
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
3. Fármacos o toxinas
Se han identificado fármacos y toxinas relaciona­
das con el desarrollo de la HAP. En el 6.º Simpo­
sio de Niza, se reevaluó el grupo de HAP induci­
da por fármacos y toxinas en función de las
nuevas evidencias, reclasificando estos agentes en
dos grupos según su grado de asociación: defini­
tiva o posible (tabla 3). El objetivo de esta nueva
clasificación es facilitar al clínico la identificación
de fármacos o toxinas que requieren vigilancia.
Se habla de asociación definitiva cuando dicha
­relación se ha descrito a través de estudios epide­
miológicos de casos y controles o de grandes se­
ries multicéntricas. Por otro lado, en la asociación
posible, esta relación se basa en series de casos con
el mismo fármaco/toxina o con distintos agentes
con mecanismos de acción similares2.
Hay que tener en cuenta que el diagnóstico de
HAP inducida por fármacos o toxinas requiere
una exposición relevante y la exclusión de otras
causas de HP. Una vez identificado el agen­
te causal, se recomienda suspender la exposición
lo antes posible. En los pacientes en situación
de bajo riesgo al diagnóstico, se recomienda ree­
valuación a los tres meses tras suspender la
­exposición. En caso de persistir HP, se iniciará
tratamiento específico. En el resto de los casos,
se aconseja tratamiento desde el diagnóstico
con reevaluación a los tres meses.
Entre las sustancias con asociación definitiva,
existen las siguientes.
3.1. Anorexígenos
Esta familia de fármacos se utiliza como supre­
sores del apetito, comercializados como trata­
miento para la obesidad. Dentro de este grupo
se encuentra:
3.1.1. Aminorex
Es una sustancia utilizada en los años sesenta en
Austria, Alemania y Suiza. Dos años después de
| 25 |
su comercialización, se observó un aumento sig­
nificativo de los casos de HP en estos países.
Sus síntomas aparecían en los primeros seis me­
ses de iniciar el tratamiento. Las series de casos
publicadas provocaron la retirada del fármaco
en 1972. Esta sustancia tiene un efecto en el
organismo similar a las anfetaminas, aumen­
tando la tasa metabólica basal y el gasto de
energía, lo que conlleva una pérdida de peso.
El desarrollo de la HP se asocia a alteraciones
en la vía de la serotonina o alteraciones a nivel
de los canales de potasio, lo que produce vaso­
constricción a nivel de la arteria pulmonar.
Aunque solo un porcentaje pequeño de los
consumidores (2%) acabó desarrollando la en­
fermedad, dentro de los casos hubo una im­
portante mortalidad, llegando en algunas se­
ries hasta un 50%17.
3.1.2. Fenfluramina
y dexfenfluramina
Ambas sustancias tienen propiedades similares
a las anfetaminas. Actúan favoreciendo la libe­
ración de serotonina a nivel del sistema nervio­
so central (SNC), lo que provoca saciedad; por
ello se comercializaron en los años setenta como
tratamiento para la obesidad. En los años
ochenta, se describen los primeros casos que re­
lacionan su consumo con el desarrollo de
HAP17. Brenot et al. publicaron en 1993 un es­
tudio retrospectivo en el que se analizó la expo­
sición a fenfluramina de pacientes remitidos a
una unidad especializada de HP. De los 73 pa­
cientes incluidos, 15 (20%) habían consumido
dicha sustancia, presentando un 67% de ellos
una relación temporal estrecha. El cateterismo
cardiaco derecho realizado al diagnóstico mos­
tró datos compatibles con HP grave. De los
15 pacientes, 3 tuvieron una mejoría clínica y
hemodinámica tras la retirada del fármaco. El
examen histológico obtenido en 5 de los casos
mostró hallazgos similares a los obtenidos en
los casos de HAP idiopática18.
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar
Posteriormente, en un estudio publicado por el
grupo francés en 2002, se observó que un 11%
de los pacientes analizados en los que se había
registrado consumo de fenfluramina o sus
derivados presentaban mutaciones en el gen
­ grupo de fármacos utilizados en el tratamiento
BMPR2 19. Esto hace pensar que existe una sus­
ceptibilidad genética asociada a la exposición a
la hora de desarrollar HAP.
3.1.3. Benfluorex
Es un anorexígeno muy similar a fenfluramina.
Al igual que los agentes previamente comenta­
dos, tiene una estructura química muy parecida
a las anfetaminas. Se comercializó en Francia en
1976 como antidiabético e hipolipemiante. En
1997, se vuelve a comercializar como tratamien­
to para la diabetes y el síndrome metabólico.
Poco después de su comercialización, se descri­
bieron cinco casos de HAP y uno de valvulopa­
tía en relación con su exposición17. En 2012,
Savale et al. describieron una serie de pacientes
con HAP asociada al consumo de benfluorex.
De ellos, el 33% además habían presentado ex­
posición previa a fenfluramina o dexfenflurami­
na, y en un 30% de los casos se identificó otro
factor de riesgo para HP20.
3.2. Metanfetaminas
Son sustancias psicoestimulantes altamente
adictivas que actúan liberando serotonina, nore­
pinefrina y dopamina en el SNC. En los últi­
mos años, su consumo se ha extendido y se ha
convertido en un problema de salud. Se han
descrito complicaciones en relación con su con­
sumo a nivel cardiaco, SNC, hígado o riñón. En
1993, se describió por primera vez la asociación
entre este agente y el padecer HAP21. En publi­
caciones recientes, se ha descrito una mayor
gravedad hemodinámica en los pacientes con
HAP relacionada con metanfetaminas en rela­
ción con aquellos con HAP idiopática, asocian­
do una peor supervivencia22,23.
| 26 |
3.3. Inhibidores de la tirosina
quinasa
Los inhibidores de la tirosina quinasa son un
de la leucemia mieloide crónica y otras neopla­
sias. A esta familia pertenecen imatinib, dasati­
nib, nilotinib, bosutinib y pronatinib.
3.3.1. Dasatinib
Es una tirosina quinasa de segunda generación.
La primera asociación a HAP se produce en
2012 con la publicación de una serie de 9 casos
de HAP que habían recibido tratamiento con di­
­cho fármaco24. Tras la retirada del fármaco, 8 de
los 9 pacientes presentaron mejoría. En 2012,
Shah et al. publicaron una serie de casos que
incluía 41 pacientes que habían recibido trata­
miento con dasatinib y que habían desarrollado
HAP. De los 36 pacientes que disponían de
­seguimiento, 34 mejoraron tras el cese del fár­
maco; se observó a nivel de clase funcional, eco­
cardiograma y cateterismo cardiaco derecho25.
3.3.2. Otros
Aunque el mayor número de casos descritos de
HAP asociada a inhibidores de la tirosina qui­
nasa están descritos con dasatinib, existen otros
publicados en relación con lapatinib, ponatinib
y bosutinib.
Es curioso que, pese a la asociación descrita en­
tre los inhibidores de la tirosina quinasa y el de­
sarrollo de HAP, se ha evaluado la eficacia de
imatinib en el tratamiento de esta enfermedad.
El estudio IMPRES, aleatorizado controlado,
demostró una mejoría en los pacientes con
HAP que habían recibido tratamiento con ima­
tinib en la prueba de marcha 6 minutos y en
variables hemodinámicas. Este estudio finalizó
por la alta tasa de discontinuación y la presencia
de efectos adversos26.
 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
3.4. Aceite de colza desnaturalizado
El síndrome de aceite tóxico o también conoci­
do como síndrome tóxico de la colza fue una
intoxicación masiva sufrida en España en el
­
año 1981. La enfermedad afectó a más de 20.000
personas y causó la muerte de aproximadamente
330 sujetos. Los síntomas o signos observados en
la fase aguda fueron: mialgias, fiebre, diarrea, náu­
seas, vómitos, disnea, presencia de infiltrados pul­
monares y eosinofilia. Se puede diferenciar una
segunda fase subaguda/crónica, donde los hallaz­
gos destacables fueron presencia de mialgias,
afectación cutánea muy similar a la observada en
el paciente con esclerosis sistémica, neuropatía,
HP y otras lesiones a nivel cardiaco/pulmonar.
Aproximadamente un 8% de los afectados desa­
rrollaron HP posteriormente. Lo llamativo de
esta exposición es que, incluso años después
de haber finalizado la exposición, se han identi­
ficados casos de HP. En los estudios histopato­
lógicos los hallazgos son indiferenciables con
HAP idiopática17.
Gracias a los informes epidemiológicos, y los
estudios de casos y controles, se pudo establecer
la asociación entre el consumo de aceite de ­colza
y la HAP.
Entre las sustancias con asociación posible des­
tacan las siguientes.
3.5. Cocaína
Aunque la asociación entre cocaína y HAP no es
definitiva, pero sí posible, se ha querido destacar
dentro de este capítulo, ya que es una de las sus­
tancias ilegales más frecuentemente consumida
en la actualidad. La cocaína actúa inhibiendo la
recaptación de la dopamina, la noradrenalina y
la serotonina, y produce un efecto euforizante.
Durante estos años se ha conocido la variedad
de complicaciones que su consumo produce tan­
| 27 |
to a nivel cardiorrespiratorio como a otros nive­
les, siendo la responsable de cardiomiopatías,
infarto de miocardio, hemorragia alveolar o acci­
dentes cerebrovasculares, entre otros.
Se han descrito series de casos de pacientes con
HAP relacionadas con el consumo de cocaína
tanto a través de la vía endovenosa como inha­
lada. Se ha llegado a pensar que el desarrollo de
HAP podría estar en relación con sustancias
utilizadas para adulterar la cocaína más que con
la propia cocaína, por el posible efecto inflama­
torio a nivel de la circulación pulmonar. Esta
hipótesis no se ha confirmado, ya que se han
visto casos de HAP relacionados con el consu­
mo de cocaína pura17.
4. Enfermedad tromboembólica
venosa
Se habla de HPTEC cuando, después de tres
meses de correcta anticoagulación, existe hi­
pertensión pulmonar precapilar, asociando al
menos un defecto segmentario de perfusión
­
pulmonar confirmado por técnicas de imagen:
gammagrafía V/P pulmonar, angiotomografía
computarizada de arterias pulmonares o angio­
grafía pulmonar. La incidencia de HPTEC es
variable en función de las series, pero se ha es­
timado que puede ser de un 0,1-9,1% en los
­primeros dos años tras el diagnóstico de trom­
boembolismo pulmonar (TEP) sintomático27,28.
Pese a tratarse de una complicación grave tras
un episodio de TEP sintomático, no están indi­
cadas las pruebas de cribado para su detección.
Hay que pensar en esta entidad en aquellos pa­
cientes que, tras tres meses de correcta anticoa­
gulación, presenten síntomas, el más frecuente
la disnea. En la última guía de la Sociedad
­Europea de Cardiología (ESC) publicada en
2019 para el diagnóstico y el tratamiento de la
embolia pulmonar aguda, se propone una estra­
tegia de seguimiento para el diagnóstico de las
Factores de riesgo en la apnea del sueño | Factores de riesgo en el
tromboembolismo pulmonar | Factores de riesgo en la hipertensión pulmonar

Tabla 4.
Factores de riesgo para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)
Factores de riesgo relacionados con el evento Factores concomitantes y condiciones
agudo predisponentes a HPTEC
Episodios previos de TEP o TVP Cortocircuito ventrículo-auricular
Alta carga trombótica visible en la imagen Infección crónica de catéter/portador
diagnóstica de marcapasos
Disfunción del VD o signos de HP Esplenectomía
en ecocardiograma en fase aguda
Hallazgos en angio-TC sugestivos de enfermedad Estados de hipercoagulabilidad, sobre todo SAF
tromboembólica crónica
Grupo sanguíneo distinto al O Rh–
Hipotiroidismo tratado con hormonas tiroideas
Antecedentes de cáncer
Síndromes mieloproliferativos
Enfermedad inflamatoria intestinal
Osteomielitis crónica
Angio-TC: angiotomografía computarizada; HP: hipertensión pulmonar; SAF: síndrome antifosfolípido; TEP:
tromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda; VD: ventrículo derecho.

secuelas a largo plazo de la embolia pulmonar, encontrarse en numerosas entidades clínicas, y

donde se incluyen las pruebas complementarias
necesarias para realizar un correcto diagnósti­
co de HPTEC. En esta guía, además, se descri­
ben de forma detallada los factores de riesgo
que se han asociado con mayor frecuencia con la
HPTEC (tabla 4)29. Dentro de estos factores de
riesgo, se pueden diferenciar aquellos relaciona­
dos con el episodio de TEP agudo visibles en el
momento del diagnóstico de aquellos asociados
con enfermedades crónicas concomitantes y
otras entidades predisponentes propias del pa­
ciente, como son la presencia de cortocircuito
ventrículo-auricular, y ser portador de vías in­
travenosas o marcapasos, entre otras.
5. Enfermedades que se relacionan
con una alta prevalencia de
hipertensión pulmonar
La HP, como se ha comentado al inicio del ca­
pítulo, es un trastorno fisiopatológico que puede
complicar la mayoría de las enfermedades car­
diovasculares y respiratorias. Existe una alta
prevalencia de HP en las siguientes entida­
des, pu­diéndolas considerar como factores de
riesgo para desarrollar esta enfermedad1,2:
● Enfermedades del tejido conectivo
● Infección por el virus de la inmunodeficien­
cia humana
● Cardiopatías congénitas
● Esquistosomiasis
● Enfermedades del corazón izquierdo
● Enfermedades respiratorias
● Enfermedades hematológicas
● Enfermedades metabólicas o sistémicas

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 Factores de Riesgo en Enfermedades Respiratorias
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