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Pergamon 0464-1?350-t1700+000

TELÉFONO: 50964-
1955(96)00045-0

Mieloma múltiple no secretor que afecta al maxilar: Informe

de un caso con actualización de la biología y nuevos enfoques
de tratamiento

S. T. Gray,i D. M. Antunovic' y A. E. White°.

'Departamento de Odontología Hospitalaria; y 'Departamento de Hematología, Taranaki Base Hospital, New

Plymouth, Nueva Zelanda

El mieloma no secretor del maxilar es poco f r e c u e n t e . Se presenta un caso que afecta a la tuberosidad
maxilar, junto con una actualización de los conocimientos actuales s o b r e la biología del mieloma, que
por primera vez p e r m i t e n a l b e r g a r esperanzas de una supervivencia significativa a largo plazo. Se
discuten las nuevas terapias y métodos diagnósticos, así como la importancia de la participación del
dentista de cuidados especiales en la gestión de los efectos de la enfermedad y los tratamientos. 1997
Elsevier Science Ltd
Palabras clave: mieloma, oral, biología, gestión, dental
Oncología Oral, Vol. 33, No. 2, pp. 13ñ-140, 1997

Dental Unit New Plymouth, New Z e a l a n d , with a com-

INTRODUCCIÓN
plaint of pain and swelling in the left maxillary tuberosity. El
El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad maligna
examen reveló una inflamación alveolar maxilar izquierda
causada por la proliferación de un clon de células plasmáticas
dolorida
en diversos estadios de diferenciación en la médula ósea y los
tejidos blandos. Esta grave discrasia de células plasmáticas
representa el 1% de todas las neoplasias malignas y entre el 8
y el 20% de todas las neoplasias óseas. La edad media de
aparición es de 60 años y las personas de raza negra la
padecen el doble que las de raza blanca. La enfermedad
sintomática que requiere tratamiento puede aparecer tras muchos
meses o años de MM "latente". Los síntomas suelen ser
consecuencia de la enfermedad ósea lítica, la anemia, la
insuficiencia renal y la inmunodeficiencia [1-4] .
En el 99% de los casos, las células de mieloma segregan
inmunoglobulinas monoclonales completas demostrables o
moieculinas de cadena ligera o pesada. En el 1% restante
pueden detectarse inmunoglobulinas monoclonales
intracelulares en las células del mieloma, pero no en el suero ni
en la orina. Esta forma de la enfermedad se denomina mieloma
no secretor. La reciente aparición de varios casos de mieloma
en la odontología ha motivado una revisión de este tema. Se
presenta un caso de MM no secretor que afecta a la
tuberosidad maxilar, junto con un breve análisis de los
últimos conocimientos sobre la biología del MM, las últimas
opciones de tratamiento y el valor de la participación temprana
del cirujano dentista.

INFORME DE UN CASO
A 56-year-old Caucasian woman was seen in the Hospital
 candidiasis orofaríngea se trató con fluconazol. A la
y parestesia de los tejidos labiales mandibulares derechos. La
quimioterapia combinada ya instituida (Melphalan
paciente estaba desdentada y no podía usar su dentadura
Smg/prednisone 60mg) s e añadió irradiación fraccionada
superior completa. La tuberosidad maxilar posterior izquierda
sobre el maxilar y la m a n d í b u l a . A pesar de la
estaba ocupada por una tumoración azul-rojiza de unos 2,5 cm
irradiación hemicorporal, aparecieron múltiples depósitos
de diámetro (Fig. 1). Esta masa firme y ligeramente mielomatosos en cabeza y cuello. La paciente falleció tres
fluctuante no presentaba cambios de color a la palpación. El años después del diagnóstico inicial.
ortopantomograma y el estudio periapical mostraron una
pérdida ósea demostrable dentro de l a tuberosidad.
Dado que 2 años antes se había diagnosticado un mieloma no
DEBATE
secretor, se sospechó que se trataba de una lesión metastásica
El MM está bien documentado en muchas localizaciones del
oral. La aspiración con aguja fina de la lesión confirmó la
complejo maxilofacial [5-8] . En el 12-15% de los casos, las
presencia de células de mieloma. Se modificó la prótesis
manifestaciones orales son el signo de presentación inicial [9-
superior para mayor comodidad. El aumento del nivel de
11] . Las manifestaciones orales pueden aparecer en el 70%
calcio sérico se trató con Aredia y los bajos niveles de
de los casos e incluyen dolor facial, oral o dental, entumecimiento
hemoglobina se repusieron mediante transfusión de sangre. La
y parestesias.
sia, hinchazón, epulides de tejidos blandos, movilidad de los
dientes, hemor-
Correspondencia con S.T. Gray. rhage, patológico fracturas, amiloide amiloide y
Rcccived 3 I mayo 19 9ó; aceptado 24 junio 1996. radioluccncies [12- *I
 Biología, tratamiento y cuidados dentales del 137
mieloma oral
células de MM evolucionan a partir del monoclonal original,
con capacidad

Fig. 1. Tumefacción mielomatosa de partes blandas ocupando

la tuberosidad maxilar izquierda.

Desde el punto de vista radiográfico, el MM no secretor

puede ser difícil de diagnosticar y distinguir de la infiltración
carcinomatosa de la médula ósea en pacientes con lesiones
líticas diseminadas esqueléticas, especialmente de mama o
próstata [I 6-19], lo que en ocasiones conduce a un diagnóstico
inicial erróneo [20] . En este paciente se observó una
tumefacción de las partes blandas de la tuberosidad izquierda y
parestesias en el labio inferior derecho. Dada la escasez de
tejido hemopoyético en relación con la mandíbula en el adulto
[21], la afectación del maxilar es un hallazgo infrecuente, más
aún por la naturaleza no secretoria de las células de mieloma
en este caso.
El mieloma no secretor fue descrito por primera vez por
Serre en 1958 [22] . En 1986, Ozaki y Yamanaka informaron
de la documentación de 73 casos en todo el mundo, que
constituían tan sólo el 1% de todos los mielomas [23]. Se han
descrito casos de mieloma se- cretor "parcial" o "intermitente"
en los que la proteína de Bence-Jones se detectó
esporádicamente o en niveles muy bajos tras muchos años en
aparente fase no secretoria [24] . Esto puede reflejar el
desarrollo de la heterogeneidad clonal del MM, donde nuevas
138 S. T. Gray ci af.

para producir y segregar versiones estructuralmente distintas
o fragmentadas de la proteína inmunoglobulina M
monoclonal original. También se cree que la heterogeneidad
provoca resistencia a los fármacos tras la quimioterapia
inicial [25].
Las técnicas inmunohistoquímicas suelen demostrar dos
tipos de MM no secretor: 1. pacientes con
inmunofluorescencia intracelular positiva de células
plasmáticas (MM secretor no excretor), y 2. pacientes con
inmunofluorescencia intracelular negativa (MM no
secretor verdadero). El paciente descrito en este informe es
un ejemplo del primer tipo. Los estudios histológicos del
MM no excretor secretor suelen mostrar células
plasmáticas con abundantes proteínas inmu-
noglobulínicas citoplasmáticas dentro de un retículo
endoplásmico rugoso distendido [26) .
citocinas activadoras de osteoclastos, principalmente
interleucina-1-beta, factor de necrosis tumoral-beta e IL-6.
Además, el aumento del número de osteoclastos en el MM es
un factor de riesgo para la osteoporosis. Además, el aumento
del número de osteoclastos en zonas invadidas por células
plasmáticas malignas [35] potencia los efectos resultantes de
restauración ósea. Para agravar aún más el problema, otras
citocinas liberadas por las células del MM inhiben la formación
de osteoclastos.
formación ósea [361 suprimiendo así la actividad osteoblástica
compensatoria, que suele participar en la reparación de las
lesiones osteolíticas. Al principio, las lesiones óseas son
totalmente intraóseas y consisten en un tumor de células
plasmáticas gelatinosas de color rojo suave.

Biología
Se cree que las células del mieloma se originan a partir de
una célula madre progenitora hemopoyética transfor- mada
dentro de la médula ósea, ya que no sólo expresan
inmunoglobulinas citoplasmáticas, sino también marcadores
tempranos de células B, T, natural killer, mieloides, eritroides
y megacariocitos [27, 28]. Los clones de MM son células
comprometidas con la producción de una proteína de
anticuerpo monoclonal específica del idiotipo y, por tanto,
deben ser al menos células B maduras con predilección por la
diferenciación de células plasmáticas y la acumulación en los
tejidos afectados (25] . Durante la maduración, las células del
mieloma se movilizan hacia y desde lugares extramedulares,
en particular los ganglios linfáticos. Utilizando moléculas de
ad- hesión, estas células se localizan posteriormente en
entornos tisulares que proporcionan los estímulos esenciales
para la expansión y maduración de las células de mieloma
(271- La médula ósea proporciona un entorno óptimo. Las
células estromales de este compartimento tisular secuestran a
las células progenitoras del mieloma mediante la secreción
paracrina de interleucina-6 (IL-6) [29] y otras citocinas
implicadas en la hemopoyesis normal, lo que da lugar a una
cascada de replicación y diferenciación de las células del
mieloma en células plasmáticas [30] . La ventaja de
crecimiento de las células de mieloma se mantiene a través de
la IL-6 y otras citocinas en red. La interleucina-1 (IL-1) y el
factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas producidas por
las células plasmáticas malignas, inducen la secreción
estromal de IL-6 a través de mecanismos
paracrinos/autocrinos. Además, las citocinas hemopoyéticas
actúan en sinergia con la IL-6 para favorecer el crecimiento
de las células del mieloma. La sobreproducción de IL-6,
detectada en el 37% de los pacientes con MM en el momento
del diagnóstico, se correlaciona con la agresividad de la
enfermedad,
proliferación y mal pronóstico [3 I] . En este trastorno se han
detectado numerosas aberraciones genéticas [32], cuya
combinación puede bloquear la diferenciación celular normal
y favorecer la proliferación de las células del MM. Sin
embargo, la sobreexpresión de IL-6, no sólo por parte de las
células del MM, sino sobre todo del estroma mar- rial, es
esencial para la progresión del mieloma. La enfermedad ósea
continuada en el MM, ya sea en forma de lesiones líticas
punzantes localizadas (60% de los casos) y/u osteoporosis
(30% de los casos), se produce por varias razones [33, 34] .
Los monoclastos proliferantes del MM sintetizan y liberan
 Biología, tratamiento y cuidados dentales del 139
mieloma oral
primera evaluación de la viabilidad de la terapia génica con
En ocasiones, la corteza ósea se perfora y el tumor aparece
células madre hemopoyéticas para el MM [44] .
como una masa carnosa de color rojo púrpura en los tejidos
El impacto de los tratamientos actuales de la
blandos.
desmineralización y la enfermedad ósea lítica en el MM suele
evaluarse mediante radiografía, tomografía computarizada y
Gestión
resonancia magnética. Sin embargo, la absorciometría de rayos
El mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad mortal.
X de doble energía (DEXA) [45], proporciona un nuevo
La mediana de supervivencia es de aproximadamente tres
método de densitometría ósea que ofrece niveles superiores de
años, pero el 5% de los casos viven más de 10 años [37]. En la
especificidad y sensibilidad en los casos en los que la con-
actualidad, no existe cura para los pacientes con MM. De
hecho, los datos de la curva de supervivencia de estos
pacientes no han variado en los últimos 30 años. Sin embargo,
los últimos conocimientos sobre la biología del MM han
permitido avances significativos. Mientras que el tratamiento
para muchos pacientes se centra en la irradiación hemicorporal
y los fármacos alquilantes (melfalán con prednisona), los
tratamientos más recientes pueden incluir el trasplante
autólogo de sangre periférica y la reinfusión de células madre
de la médula ósea tras la quimioterapia, así como la irradiación
corporal total fraccionada para pacientes menores de 45 años
[38] . Las medidas de apoyo incluyen el uso de interferón alfa,
que prolonga los tiempos de remisión mediante efectos
citostáticos tras la quimioterapia inicial [39], eritropoyetina
para mejorar la anemia refractaria y bifosfonatos, como el
Aredia administrado a la paciente d e este informe, para
inhibir la resorción ósea.
[40] . Además, el mecanismo responsable de la resisten
anza de las células de mieloma a la quimioterapia cuando ésta
surge puede superarse parcialmente utilizando antagonistas del
calcio asociados a la quinina [41].
En la actualidad, existe un gran interés por la interrupción de
los mecanismos autocrinos y paracrinos que favorecen el
crecimiento de las células del MM. La identificación de las
principales citocinas que regulan las células del mi- eloma
presenta objetivos terapéuticos inmediatos para el tratamiento
de pacientes con MM. Los ensayos preclínicos con anticuerpos
anti-IL-6 han dado como resultado una citostasis tumoral
transitoria, un descenso de la producción de paraproteínas, la
resolución de la hipercalce- mia y la mejora de la amaemia.
Las terapias anti-Il-6 en pacientes con enfermedad terminal
bloquean la proliferación de células de mieloma in vivo [421
Se están investigando otros agentes terapéuticos por su
capacidad de inhibir los mecanismos autocrinos/para-cinéticos
de la IL-6 mediante el bloqueo de la transducción de señales a
la célula plasmática por los complejos IL-6/IL-6-receptor. La
señal proliferativa, que normalmente se transmite a la célula de
mieloma a través de una proteína transmembrana intermediaria
denominada gp 130, puede suprimirse utilizando una forma
soluble de gp 130 genéticamente diseñada para carecer de toda
función excepto la capacidad de unirse a los complejos IL-
6/IL-fi-receptor. Por lo tanto, la sobreexpresión de IL-6 por el
estroma de médula ósea activado y los monoclones de MM
puede ser contrarrestada por la unión a proteínas gp 130
ineficazmente diseñadas.
[43] .
Recientemente se han iniciado ensayos con técnicas de
ADN recombinante para marcar genéticamente células madre
de mieloma humano. Un retrovirus murino lisiado (sin
capacidad replicativa) portador de un gen marcador bacteriano
infecta la cromatina de las células diana, como las células
madre hemopoyéticas humanas, y se integra de forma estable
en ella. Todas las células hijas posteriores marcadas con el gen
transferido pueden detectarse y seguirse fácilmente. De este
modo, s e comprenderá mejor el destino de las células
m a d r e del MM durante su desarrollo y se obtendrá una
138 S. T. Gray ci af.

a complicaciones sistémicas debidas a la proliferación de

os métodos convencionales no consiguen detectar mejoras
organismos Gram negativos y oportunistas, así como a los
significativas en las lesiones óseas. Utilizando un tubo
virus Candida, herpes simple, varicela/zóster y
radiográfico estabilizado, la DEXA genera fotones de dos
citomegalovirus. La hemorragia de la encía y la lengua/labios
energías diferentes (un fotón atenuado por el hueso y el
traumatizados aumentan la morbilidad. Infecciones dentales que
otro por el tejido blando), lo que permite un mayor flujo de
afectan a la pulpa
fotones que con la desintegración a partir de fuentes y los tejidos gingivales pueden causar celulitis y septicemia
nucleares. Se consigue una mayor resolución y precisión de durante la inmunosupresión. Por lo tanto, la participación
la imagen con una dosis de radiación y un tiempo de temprana del personal odontológico en las fases de
exposición mínimos. Esta nueva tecnología será útil para la planificación del tratamiento con cancef para las víctimas de
evaluación sistemática d e l sistema estomatognático en MM puede prevenir infecciones orales graves y su secuela
pacientes con lesiones craneales por MM que requieran [51].
tratamientos odontológicos especializados con riesgo de
fracturas patológicas. Ya ha encontrado aplicación en la
confirmación de la osteoporosis como factor de riesgo en la
enfermedad periodontal [46] . Se espera que la
densitometría ósea se convierta en un factor pronóstico
medido de forma rutinaria en el tratamiento de pacientes
con MM. Los cirujanos dentales y los especialistas en
odontología desempeñan un papel cada vez más importante
en el tratamiento de los pacientes con trastornos
hematológicos. El reconocimiento precoz de la enfermedad
sistémica subyacente revelada por la exploración oral puede
evitar el malestar y el posible peligro de una enfermedad no
diagnosticada. Sin duda, evitar un tratamiento dental
inadecuado en las discrasias sanguíneas puede salvar
vidas. Muchos trastornos importantes de la sangre
presentan síntomas y signos en la b o c a , y con frecuencia
se consulta primero al cirujano dentista para el diagnóstico
y el tratamiento. El tratamiento odontológico del MM que
afecta al complejo maxilofacial puede incluir el tratamiento
de la ulceración y la xerostomía inducidas por la
quimioterapia/radiación, la colocación de férulas
intraorales a medida para proteger el parénquima de la
glándula salival de la radiación ionizante, o la colocación
d e implantes dentales para maximizar la calidad de vida
[47]. La enfermedad oral es una consecuencia común de
muchas neoplasias malignas y sus tratamientos. Los
pacientes con cáncer pueden no comprender inicialmente la
gravedad de las molestias y el malestar que les imponen la
enfermedad y los tratamientos si se descuida su salud oral
[48] . Las lesiones orales aparecen en pacientes con MM
que reciben quimioterapia y/o radioterapia en cabeza y
cuello, y trasplantes de médula. Por ejemplo, las fuentes
modernas de radiación son profundamente penetrantes y
las fuertes dosis que atraviesan o se acercan a los tejidos
duros y blandos de la articulación temporomandibular
producen cambios degenerativos que dan lugar a limitación
del movimiento o anquilosis. La sustitución de la médula
ósea por el tumor provoca hipogammaglobulinemia,
granulocitopenia y disminución de la inmunidad celular, lo
que da lugar a graves infecciones recurrentes. La
endarteritis obliterante, destrucción de la vasculatura fina
que irriga los tejidos mucosos, glandulares y óseos, sigue
rápidamente a la administración de radiación y de muchos
agentes citotóxicos [49, 50] . La isquemia provocada por
estos tratamientos puede aparecer gradualmente, pero sus
efectos duran muchos años. Los tejidos afectados
sobreviven y parecen sanos, pero si se lesionan o infectan,
el riego sanguíneo es insuficiente para evitar una necrosis
generalizada. La posterior mucositis, ulceración,
infecciones orales y hemorragias causan profundas
molestias que interfieren con la nutrición y la finalización
de la terapia. La degeneración del epitelio oral predispone
 Biología, tratamiento y cuidados dentales del
mieloma oral
Dado que los nuevos enfoques que se están probando
actualmente para el tratamiento clínico del MM aumentan la
supervivencia de los pacientes, se espera que los odontólogos
especializados tengan un buen conocimiento de esta
enfermedad y un papel cada vez más importante en la
provisión de tratamientos para pacientes con discrasias
sanguíneas graves, que mejoren la calidad de vida más allá de
la paliación.
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