BASES MOLECULARES DE

LA CARCINOGENESIS

Dra. Silvina Heinzen

Dpto. Básico de Medicina
Facultad de Medicina-Universidad de la República
21 de junio de 2012
CIMGI 2012
Cáncer: desafío sanitario

PREVENCIÓN
PREVENCIÓN

DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO
CÁNCER

SEGUIMIENTO

CIMGI 2012
Cáncer: desafío sanitario

Etapa Etapa

subclínica clínica

Prevención Enfermedad

Estadificación Seguimiento
Tratamiento
Diagnóstico uni/multimodal

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Carcinogénesis

GENOMA
Proceso en múltiples
etapas de base genética

EPIGENOMA

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Organización estructural del ADN
 Cromatina: complejos nucleoproteicos integrados
por ADN y proteínas
 Nucleosoma: unidad básica de la cromatina
Nucleosoma:
2 H2A, 2 H2B, 2 H3, 2 H4
146pb ADN alrededor del
octámero (1,7 vueltas)

Fibra de 30 nm:
Nucleosoma + H1

CIMGI 2012
Bases moleculares de la
carcinogenesis

Cambios
Cambios genéticos: epigenéticos
mutaciones

CIMGI 2012
 Mutaciones

 Cambios permanentes no letales en la

secuencia de ADN.

 Se pueden clasificar:
- Somáticas o adquiridas
- Heredadas en la línea germinal
(Sindromes de predisposición hereditaria)

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Cambios epigenéticos

 Cambios heredados en la expresión génica

sin que se modifique la secuencia de ADN

 Son potencialmente reversibles

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¿Qué genes se ven afectados en el
proceso de carcinogénesis?

Oncogenes

Genes supresores de tumor

Genes que regulan la apoptosis

Genes reparadores del ADN

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 Agentes exógenos y
endógenos

GENOMA EPIGENOMA
Mutaciones Cambios Epigenéticos

Activación de oncogenes e
inactivación de genes supresores de
tumor

DESREGULACIÓN DE LAS FUNCIONES CELULARES

(ciclo celular, apoptosis, reparacion del ADN, angiogenesis…)

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Mutaciones
 Reordenamientos cromosómicos: Translocaciones

- genes de fusión
Cromosoma PHILADELPHIA (Leucemia mieloide
crónica) translocación recíproca t(9:22).
Secuencias del gen BCR fusionan con gen que
codifica tirosina kinasa citoplasmática ABL.

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 Diagnóstico: identificación del Cromosoma
Philadelphia t(9:22) Leucemia Mieloide crónica

CIMGI 2012
Mutaciones

 Reordenamientos cromosómicos: Translocaciones

- Desregulación de la expresión génica
EJEMPLO: sobrexpresión del gen myc en Linfoma
de Burkitt t(8:14).

 Mutaciones puntuales
- Activación del oncogen ras

CIMGI 2012
Mutaciones
 Ganancia o pérdida de material genético (genes
individuales, regiones cromosómicas,
cromosomas)
- Amplificación génica
- Deleciones

CIMGI 2012
Amplificación génica

CIMGI 2012

HSR

Dobles
Diminutos

Amplificación del gen Her2: 20-25% de cáncer de mama

CIMGI 2012
 Cambios epigenéticos
Mecanismos epigenéticos

 Metilación del ADN

 Modificación covalente de las histonas
 ARN reguladores
 Remodelación de la cromatina ATP-
dependiente

Mutat Res. 2007, 618: 65.

Molecular Cancer 2006, 5: 60
CI MGI 2012 Semin Oncol 2005, 32:521
Mecanismos epigenéticos

Mutat Res 2008, 642: 1

CI MGI 2012
 Metilación del ADN

 Ocurre a nivel de la citosina por acción de

Metiltransferasas

 Regiones ricas en dinucleótido CpG:

centrómero, telómeros, regiones promotoras

Molecular Cancer 2006, 5: 60

Semin Oncol 2005, 32:521
CI MGI 2012 Oncogene 2002, 21: 5358
Metilación del ADN

 Inactivación del cromosoma X

 Impronta genómica
 Expresión génica en la diferenciación celular
 Favorece mutaciones espontáneas

CI MGI 2012
Metilación del ADN

Mutaciones espontáneas: C--T

Unión de carcinógenos a
citosinas metiladas

CI MGI 2012 Mutat Res 2008, 642: 1

 Modificaciones covalentes de las histonas

 Acetilación de lisinas
 Metilación de lisinas y argininas
 Fosforilación de serinas y treoninas
 Ubiquitinación de lisinas
 Poli-ADP ribosilación de ácido glutámico

Genes & Dev 2006, 20: 3215

Molecular Cancer 2006, 5: 60
CI MGI 2012 Semin Oncol 2005, 32:521
Modificaciones covalentes de las histonas:
Acetilación/desacetilación
 Histona acetiltransferasas/Histonas desacetilasas
 Acetilación: favorece replicación y reparación del ADN
 Desacetilación: bloquea accesibilidad al ADN

CI MGI 2012
 ARN reguladores

 A nivel transcripcional: regulación de

transición heterocromatina-eucromatina,
metilación del ADN, reclutamiento y
metilación de histonas
A nivel postranscripcional: favorecen
degradación de ARN mensajero, inhibición de
la traducción.

CI MGI 2012
 Alteraciones epigenéticas y cáncer

 Pérdida de la actividad remodeladora ATP

dependiente del nucleosoma
 Disbalance de la acetilación/desacetilación
 Hipometilación/Hipermetilación
 Pérdida de la impronta genómica

CI MGI 2012
Características de las células
transformadas

Cell 2011;144:646

CIMGI 2012
Características de las células
transformadas

 Proliferación independiente de señales

extracelulares

- Síntesis de factores de crecimiento y expresión de

sus receptores ( estimulación autocrina)

- Aumento en el Nro. de receptores

- Activación constitutiva de señales intracelulares in

CIMGI 2012
Características de las células
transformadas

 Insensibilidad a señales inhibitorias

- Permanencia en el ciclo celular
- Abolición de la inhibición del crecimiento por
contacto (in vitro)
-Incapacidad en detectar el daño genético

 Evasión de la apoptosis
- Incapacidad de detectar el daño genético
- Aumento de la expresión de genes antiapoptoticos

CIMGI 2012
Características de las células
transformadas

 Angiogénesis
- Difusión de oxígeno no superior a 1-2 mm
- Angiogénesis imperfecta: vasos tortuosos y
fenestrados
- Factores angiogénicos (VEGF, FGFb)
- Factores antiangiogénicos

CIMGI 2012
Características de las células
transformadas

Cell 2011;144:646

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Cáncer: desafío sanitario

Heterogeneidad
biológica

CIMGI 2012
Oncogenes
 Genes normales que estimulan la proliferación y
diferenciación celular
 Codifican proteínas que participan en la cascada de
señalización celular:
- Factores de crecimiento
- Receptores de factores de crecimiento (Her2, EGFR)
- Proteínas intracelulares transductoras de señales (Ras)
- Factores de transcripción (myc)
- Proteínas reguladoras del ciclo celular (ciclinas, kinasas
dependientes de ciclinas)

CIMGI 2012
Oncogenes
Receptor de Factor de crecimiento
factor de
crecimiento

Proteínas intracelulares
transductoras de señales

Vía mitogénica

Activación de la transcripción

Progresión del ciclo myc

celular
Elsevier. Kumar et al Robbins
CIMGI 2012 Basic Pathology 8th Edition
Oncogenes: mecanismos de activación

Mutaciones puntuales (Ras)

Amplificación génica (Her 2)
Reordenamientos cromosómicos
-Translocaciones

CIMGI 2012
Genes supresores de tumor

 Codifican proteínas que frenan el ciclo celular si

las condiciones no son adecuadas para la
proliferación

 Ejemplos. P 53, Rb, APC, cadherina E

CIMGI 2012
Genes que regulan la reparación
del ADN

 Codifican proteínas que al estar inactivadas

favorecen la inestabilidad genómica

 Ejemplos: BRCA1, hMLH1, hMSH2, XP, AT

CIMGI 2012
Genes supresores de tumor y reparación
del ADN: mecanismos de inactivación

 Mutaciones puntuales

 Deleciones

 Hipermetilación del promotor: silenciamiento

génico

 Inactivación funcional de la proteína

CIMGI 2012
Regulación del ciclo celular

CIMGI 2012
Genes que regulan la apoptosis

 Apoptosis: vía final común de activación de

enzimas proteolíticas (caspasas) que conducen
a la muerte celular

 Genes anti- apoptóticos: bcl2

Genes pro- apoptóticos: bax, bad

 Linfoma folicular de células B t( 14:18)

CIMGI 2012
 Tumores malignos

 Tumores esporádicos (90%)

 Tumores familiares (sindromes de predisposición

hereditaria al cáncer) (5-10%)
- Tumores múltiples
- Edad temprana al diagnóstico
- Antecedentes familiares significativos
Sindrome de Predisposición Hereditaria
 Constituyen aproximadamente 10% de los tumores
malignos

 Mutaciones heredadas en la línea germinal,

presentes en todas las células somáticas del
descendiente

 Mutaciones específicas favorecen el desarrollo de

ciertos tipos tumorales. Ej:
- Sindrome mama-ovario (BRCA1, BRCA2)
- Sindrome de Lynch (hMLH1, hMSH2)
- Poliposis adenomatosa familiar (APC)

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Sindrome de Predisposición Hereditaria
 Asesoramiento genético en familias afectadas

 Diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo

 Medidas preventivas en individuos portadores de

mutaciones que predisponen a cierto tipo de tumores

CIMGI 2012
Carcinogénesis
 Química (Ej: tabaquismo)

 Física (Ej: radiaciones UV)

 Microorganismos (Ej: Virus del papiloma humano,

Helicobacter Pylori, Virus de Ebstein Bar)

 Hormonal (Ej: estrógenos)) andrógenos)

CIMGI 2012
Carcinogénesis Química

CIMGI 2012
Carcinogénesis

Proceso en múltiples etapas

caracterizado por la acumulación de
mutaciones y cambios epigenéticos que
llevan a la transformación maligna de
una célula, invasión local y a distancia

CIMGI 2012
Modelo de carcinogénesis colónica

CIMGI 2012
Cascada metastásica

Vías de diseminación

-Hemática
-Linfática
-Siembra directa de cavidades

Hipótesis Anatómica

Hipótesis del suelo y la semilla

CIMGI 2012
Tumores malignos

Factores
Enfermedad
de riesgo

CIMGI 2012
Epidemiología molecular

Factores
Enfermedad
de riesgo

CIMGI 2012
Epidemiología molecular

Permite una mejor individualización del tumor y selección de pacientes

para una determinada estrategia terapéutica

CIMGI 2012
Diagnóstico molecular

CIMGI 2012
Epidemiología molecular
Importancia de la identificación de blancos
moleculares

 Diagnóstico
 Pronóstico
 Predicción de respuesta a tratamientos
 Seguimiento
 Asesoramiento de riesgo
 Prevención

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Leucemia Mieloide Crónica
Inhibición actividad TK de la
proteína Bcr-abl
Imatinib

I NIB
T
I MA

X
Crecimiento
Proliferación

CIMGI 2012
Otros blancos moleculares
 Inhibidores de la angiogénesis: bevacizumab

 Inhibidores de la transducción de señales del

receptor EGFR: erlotinib, gefitinib

CIMGI 2012
CHLCC 2011