CAPÍTULO 12 - Respuestas Efectoras - Inmunidad Mediada Por Anticuerpos y Por Células

Universidad del Valle de México UVM
Access Provided by:
KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por
células
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Explicar cómo nos protegen las respuestas inmunes humorales contra patógenos, toxinas o malignidad.
2. En las respuestas de anticuerpos, reconocer cómo las múltiples clases y subclases de inmunoglobulina pueden tener mecanismos comunes,
pero también diferentes, para la inactivación, eliminación, distribución tisular y otras actividades biológicas del antígeno.
3. Describir el proceso multipasos requerido para inducir la diferenciación de los precursores de TC en los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T
lymphocytes) efectores.
4. Comparar y contrastar los mecanismos por los cuales los CTL y las células natural killer (NK) reconocen y matan a las células blanco infectadas o
tumorales.
5. Explicar cómo las células NK y las células NKT tienen, cada una, algunas propiedades de las células inmunes innatas y de las células inmunes
adaptativas.
Dos linfocitos T citotóxicos se unen a un antígeno específico de tumor en la superficie de una célula cancerosa, entregan el “beso de la muerte” e
inducen la apoptosis. [Steve Gschmeissner/Science Source.]
Los capítulos anteriores se enfocaron en cómo se inicia la respuesta inmune. Aquí finalmente se describe cómo los objetivos del sistema inmune —
patógenos, células infectadas e incluso células tumorales— son de hecho depurados del cuerpo.
Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

TÉRMINOS 12:
CAPÍTULO CLAVE
Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 1 / 54
©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, antibodydependent cellmediated cytotoxicity)
Access Provided by:
Los capítulos anteriores se enfocaron en cómo se inicia la respuesta inmune. Aquí finalmente se describe cómo los objetivos del sistema inmune —
patógenos, células infectadas e incluso células tumorales— son de hecho depurados del cuerpo.
TÉRMINOS CLAVE
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, antibodydependent cellmediated cytotoxicity)
Desgranulación
Neutralización
Aglutinación
Opsonización
Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP, antibodydependent cellular phagocytosis)
Receptor de poliIg (poliIgR, polyIg receptor)
Receptores Fc (FcR, Fc receptors)
Receptor neonatal de Fc (FcRn, neonatal Fc receptor)
Linfocitos T citotóxicos (células TC o CTL)
Precursores de CTL (CTLP, CTL precursors)
Tetrámeros MHC
Perforina
Granzimas
Célula natural killer (NK)
Automodelo faltante
Modelo de señales equilibradas
Receptores NK
KIR
Ly49
Célula NKT
Ya hemos visto cómo el sistema inmunitario innato inicia la respuesta a un patógeno, y alerta al sistema inmunitario adaptativo de la presencia y la
naturaleza de ese patógeno (capítulo 4). En los capítulos 8 al 11 se describió el desarrollo y la activación de las células específicas del antígeno del
sistema inmunitario adaptativo, los linfocitos B y T. También se introdujo la diferenciación y actividad de los linfocitos T auxiliares, un tipo de célula
efectora que regula la actividad y función de las células T citotóxicas, las células B y otras células presentadoras de antígeno. Este capítulo se enfoca en
las moléculas efectoras y en las células de ambas respuestas: las de la inmunidad mediada por anticuerpos (humoral) y las de la inmunidad mediada
por células, que eliminan directamente del organismo los patógenos y las células anormales. Estas respuestas efectoras son posiblemente las
manifestaciones más importantes de las respuestas inmunes: se deshacen del hospedero, tanto de los patógenos ajenos que han roto sus defensas
innatas, como de cualquier célula propia del hospedero que se haya vuelto peligrosa por infección o transformación maligna.
Las ramas humoral y mediada por células del sistema inmune asumen papeles diferentes, aunque superpuestos, al eliminar la infección de un
hospedero. Las moléculas efectoras de la rama humoral son anticuerpos; versiones secretadas de los receptores de inmunoglobulina de membrana,
Downloaded 2024227
altamente específicos, en7:14 P Your IP
la superficie de is
las187.251.156.68
células B. Los anticuerpos secretados en los espacios extracelulares y acarreados en las secreciones
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada
corporales son antígenoespecíficos minuciosos, y tienen pormétodos
varios anticuerpos por células,para deshacerse de un cuerpo de patógenos. El Page
a suydisposición cómo2un/ 54
anticuerpo contribuye a depurar la infección depende de su clase (su isotipo de cadena pesada), que controla parte de sus funciones efectoras,
incluido si puede reclutar complementos (recuérdese capítulo 5). La clase de un anticuerpo también determina qué receptores pueden enlazarlo. Los
por células, que eliminan directamente del organismo los patógenos y las células anormales. Estas respuestas efectoras son posiblemente las
manifestaciones más importantes de las respuestas inmunes: se deshacen del hospedero, tanto de los patógenos ajenos que han roto sus defensas
Access Provided by:
innatas, como de cualquier célula propia del hospedero que se haya vuelto peligrosa por infección o transformación maligna.
Las ramas humoral y mediada por células del sistema inmune asumen papeles diferentes, aunque superpuestos, al eliminar la infección de un
hospedero. Las moléculas efectoras de la rama humoral son anticuerpos; versiones secretadas de los receptores de inmunoglobulina de membrana,
altamente específicos, en la superficie de las células B. Los anticuerpos secretados en los espacios extracelulares y acarreados en las secreciones
corporales son antígenoespecíficos minuciosos, y tienen varios métodos a su disposición para deshacerse de un cuerpo de patógenos. El cómo un
anticuerpo contribuye a depurar la infección depende de su clase (su isotipo de cadena pesada), que controla parte de sus funciones efectoras,
incluido si puede reclutar complementos (recuérdese capítulo 5). La clase de un anticuerpo también determina qué receptores pueden enlazarlo. Los
receptores enlazantes a anticuerpos, que enlazan las regiones constantes de los anticuerpos, y son por tanto llamados receptores Fc o FcR,
determinan qué células pueden activar un anticuerpo para ayudar en su misión protectora, así como si puede ganar acceso a ciertos lugares del
cuerpo.
Si los anticuerpos fueran los únicos agentes de inmunidad, entonces los patógenos intracelulares (que ocupan espacios a los que los anticuerpos no
pueden acceder), y las células tumorales, probablemente escaparían al sistema inmune. Afortunadamente existe otra rama efectora de nuestro
sistema inmunológico: la inmunidad mediada por células, que detecta y mata las células que albergan patógenos intracelulares, o que de otro modo
se han alterado y son potencialmente dañinas. La inmunidad mediada por células se lleva a cabo mediante las células T helper (CD4+ TH) y varios tipos
de células citotóxicas. Como se vio en el capítulo 10, las células TH ejercen sus funciones efectoras de manera indirecta, al contribuir a la activación de
las células presentadoras de antígenos, de las células B, y de las células T citotóxicas, mediante interacciones receptorligando, y citocinas y
quimiocinas solubles. Las funciones de las células TH en la activación de macrófagos para matar a sus patógenos intracelulares, y contribuir a la
hipersensibilidad de tipo retardado, se discutirán en el capítulo 15. Por otro lado, las células citotóxicas ejercen sus funciones efectoras atacando
directamente las células infectadas y, en algunos casos, los propios patógenos.
Las células citotóxicas efectoras surgen a partir de ambos: los sistemas inmunes innato y adaptativo, e incluyen tanto células específicas de antígeno
como no específicas. Las células noespecíficas de antígenos (inmunes innatas) que contribuyen a la eliminación de las células infectadas incluyen las
células natural killer (NK), y tipos de células mieloides como los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Las células citotóxicas específicas de antígeno
incluyen las CD8+ y los linfocitos T citotóxicos (células CTL o TC), así como la subpoblación de células CD4+ NKT las que, aunque derivadas del linaje de
células T, también muestran algunas características útiles de tipos de células inmunes innatas. Incluso algunas poblaciones de células CD4+ TH pueden
ser citotóxicas, produciendo citocinas que causan la muerte celular.
Los sistemas inmunes humoral y mediado por células también cooperan con eficacia. Células tales como los macrófagos, los neutrófilos, los
eosinófilos y las células NK expresan receptores Fc que pueden inducir la fagocitosis de complejos antígenoanticuerpo y/o la destrucción directa de
células objetivo, mediante un proceso conocido como citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos.
Este capítulo se centra primero en las funciones efectoras mediadas por anticuerpos, describiendo cómo nos protegen de las infecciones y cómo
llegan a los sitios del cuerpo donde se les necesita. A continuación se describen los mecanismos efectores citotóxicos mediados por células de los
sistemas innato e inmune adaptativo.
Por último, el capítulo también incluye recuadros de enfoque clínico, avances, y características de un experimento clásico. El recuadro de enfoque
clínico describe cómo el conocimiento de la estructura y función de los anticuerpos, junto con las técnicas para generar grandes cantidades de
anticuerpos homogéneos con las especificidades deseadas, ha llevado a un creciente arsenal de anticuerpos terapéuticos para una variedad de
afecciones. El recuadro avances describe enfoques que permiten la detección, caracterización y aislamiento de células T específicas de antígeno. El
recuadro de experimento clásico discute hallazgos recientes que muestran que los linfocitos B y T no son los únicos tipos de células que pueden
desarrollar memoria inmunológica; las células natural killer, miembros del sistema inmune innato, también tienen esta capacidad.
FUNCIONES EFECTORAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

Los anticuerpos generados por células B activadas (véase capítulo 11) protegen el cuerpo contra patógenos a través de seis funciones efectoras
mediadas por anticuerpos. Pueden neutralizar (inactivar) patógenos o toxinas; pueden aglutinar patógenos, facilitando su eliminación; pueden
opsonizar patógenos o células alteradas al unir y reclutar células fagocíticas, y pueden activar el complemento al unirse al patógeno e iniciar la
cascada del complemento, lo que conduce a varios procesos de protección (véase capítulo 5). Además, pueden cooperar con la rama celular del
sistema inmunológico al unir y reclutar las actividades de las células citotóxicas, más a menudo las células natural killer (NK), en un proceso llamado
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Por último, los anticuerpos antipatógenos pueden desencadenar la
liberación del mediador de los granulocitos a través de un proceso llamado desgranulación. Estos mecanismos efectores de anticuerpos están
todos ilustrados en la figura 12–1.
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 3 / 54
FIGURA 12–1
mediadas por anticuerpos. Pueden neutralizar (inactivar) patógenos o toxinas; pueden aglutinar patógenos, facilitando su eliminación; pueden
Universidad
opsonizar patógenos o células alteradas al unir y reclutar células fagocíticas, y pueden activar el complemento al unirse al del Valle de
patógeno México
e iniciar la UVM
cascada del complemento, lo que conduce a varios procesos de protección (véase capítulo 5). Además, pueden cooperar conby:la rama celular del
Access Provided
sistema inmunológico al unir y reclutar las actividades de las células citotóxicas, más a menudo las células natural killer (NK), en un proceso llamado
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Por último, los anticuerpos antipatógenos pueden desencadenar la
liberación del mediador de los granulocitos a través de un proceso llamado desgranulación. Estos mecanismos efectores de anticuerpos están
todos ilustrados en la figura 12–1.
FIGURA 12–1
DE PANORAMA GENERAL
Las seis amplias categorías de funciones efectoras de anticuerpos
El enlace de anticuerpos a patógenos o antígenos proteicos, como las toxinas, puede mejorar su inactivación o aclaramiento mediante 1)
neutralización —enlazándose a patógenos o toxinas y evitando que se enlacen a las células, dando lugar a infección o daño—, 2) aglutinación —
mediante enlace cruzado a antígenos particulados tales como bacterias, bloqueándolos de enlazarse a las células o tejidos, y mejorando su
eliminación—, 3) opsonización —enlazándose a los receptores Fc en la superficie de las células fagocíticas e induciendo la fagocitosis y la muerte—, 4)
activación del complemento —que resulta en la generación de proteínas del complemento que pueden mejorar la fagocitosis a través de receptores
del complemento, o pueden matar directamente los patógenos a través del complejo de ataque de membrana—, 5) citotoxicidad mediada por células
dependientes de anticuerpos (ADCC) —enlace de anticuerpos, unidos a células, a receptores Fc en células citotóxicas (p. ej., células NK; también
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos), activando la secreción de proteínas citotóxicas que inducen la apoptosis o matan las células infectadas, células
tumorales y/o patógenos—, y 6) desgranulación —los complejos antígenoanticuerpo, que se enlazan a los receptores Fc, desencadenan la fusión de
gránulos secretores preenvasados con la membrana plasmática, permitiendo la liberación de mediadores con efectos protectores, como los que
dañan a los parásitos helmintos.
La capacidad de los anticuerpos para mediar estas respuestas depende no sólo de su especificidad antigénica, sino también de su isotipo (clase o
subclase de cadena pesada) (véanse capítulo 3 y cuadro 12–1). Por ejemplo, el isotipo de un anticuerpo determina si activará el complemento, a qué
receptores Fc se unirá, y en algunos casos, si puede ser transportado a través de ciertas capas de tejido. En conjunto, estos mecanismos variados
resultan en la inhibición o destrucción de patógenos, toxinas y células que se han vuelto dañinas en nuestro cuerpo y, por tanto, son contribuyentes
de importancia crítica para la inmunidad adaptativa.
CUADRO 12–1
Propiedades y actividades biológicas* de clases y subclases de inmunoglobulinas séricas humanas
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD
Peso molecular (Da)† 150000 150000 150000 150000 150000– 150000– 900000 190000 150000
600000 600000
Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ

Nivel sérico normal (mg/mL) 9
por
3
anticuerpos
1
y por
0.5
células,3.0 0.5 1.5 0.0003
Page 4 / 54
0.03
Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3

subclase de cadena pesada) (véanse capítulo 3 y cuadro 12–1). Por ejemplo, el isotipo de un anticuerpo determina si activará el complemento, a qué
receptores Fc se unirá, y en algunos casos, si puede ser transportado a través de ciertas capas de tejido. En conjunto, estos mecanismos variados
Access Provided by:
resultan en la inhibición o destrucción de patógenos, toxinas y células que se han vuelto dañinas en nuestro cuerpo y, por tanto, son contribuyentes
de importancia crítica para la inmunidad adaptativa.
CUADRO 12–1
Propiedades y actividades biológicas* de clases y subclases de inmunoglobulinas séricas humanas
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD
Peso molecular (Da)† 150000 150000 150000 150000 150000– 150000– 900000 190000 150000
600000 600000
Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ
Nivel sérico normal (mg/mL) 9 3 1 0.5 3.0 0.5 1.5 0.0003 0.03
Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3
Activa la vía clásica del complemento + +/− ++ − − − ++ − −
Cruza la placenta + +/− +/− + − − − − −
Presente en la membrana de las células B naïve − − − − − − + − +

maduras
Se enlaza a los receptores Fc de los fagocitos ++ +/− ++ + + + + − −
Transporte mucoso mediante el receptor de − − − − ++ ++ + − −

poliIg
Induce la desgranulación de mastocitos y/o − − − − − − − + +

basófilos
* Los niveles de actividad se indican de la siguiente manera: ++: alto; +: moderado; +/−: mínimo; −: ninguno.
§ IgM es el primer isotipo producido por el neonato y durante una respuesta inmune primaria.
† Las IgG, IgE e IgD siempre existen como monómeros; la IgA puede existir como un monómero, dímero, trímero o tetrámero. La IgM unida a la membrana es un
monómero, pero la IgM secretada en el suero es un pentámero.
Los anticuerpos proporcionan protección contra patógenos, toxinas y células dañinas en una diversidad de
formas
Los anticuerpos son moléculas efectoras versátiles que, a través de una variedad de mecanismos, juegan un papel directo en la protección contra
patógenos, toxinas derivadas de patógenos y células que se han vuelto peligrosas por infección o transformación maligna.
Neutralización
La mayoría de los virus y algunas bacterias entran en una célula o tejido enlazándose en específico a una o más proteínas de la superficie celular,
estimulando la endocitosis. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency virus) expresa una proteína de
recubrimiento, la gp120, que se enlaza específicamente al receptor CD4 en las células T helper. El virus de la influenza expresa una proteína, la
hemaglutinina, que se une a proteínas modificadas con azúcar en las células epiteliales. Los anticuerpos que enlazan tales proteínas patógenas, y las
bloquean para que no se unan a las células o tejidos son moléculas efectoras particularmente potentes, porque pueden evitar que un patógeno inicie
una infección. Se les conoce como anticuerpos neutralizantes (figura 12–2).
CAPÍTULO
FIGURA 12–2
12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 5 / 54
Neutralización de partículas virales. Micrografías electrónicas de preparaciones del virus EpsteinBarr teñidas negativamente. a) Partículas de
La mayoría de los virus y algunas bacterias entran en una célula o tejido enlazándose en específico a una o más proteínas de la superficie celular,
estimulando la endocitosis. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency Universidad del Valle
virus) expresa de México
una proteína de UVM
recubrimiento, la gp120, que se enlaza específicamente al receptor CD4 en las células T helper. El virus de la influenza expresa
Access Provided by: una proteína, la
hemaglutinina, que se une a proteínas modificadas con azúcar en las células epiteliales. Los anticuerpos que enlazan tales proteínas patógenas, y las
bloquean para que no se unan a las células o tejidos son moléculas efectoras particularmente potentes, porque pueden evitar que un patógeno inicie
una infección. Se les conoce como anticuerpos neutralizantes (figura 12–2).
FIGURA 12–2
Neutralización de partículas virales. Micrografías electrónicas de preparaciones del virus EpsteinBarr teñidas negativamente. a) Partículas de
virus sin el anticuerpo. b) Recubierto de partículas de anticuerpo [De Cooper NR, Nemerow GR. In: Ross GD, ed. Immunobiology of the Complement
System. Orlando: Academic Press; 1986.]
Los anticuerpos neutralizantes también pueden bloquear la entrada de toxinas hacia las células. Por ejemplo, la toxina tetánica, un producto de la
bacteria Clostridium tetani, es una neurotoxina que puede resultar en contracción muscular descontrolada y muerte. La vacuna contra el tétanos
contiene una versión inactiva de esta toxina, que estimula la producción en las células B de anticuerpos antitoxina tetánica. Estos anticuerpos se
enlazan a las células nerviosas, e inhiben poderosamente la entrada de la toxina. También se han desarrollado anticuerpos neutralizantes contra las
toxinas del veneno de serpiente, y son terapias efectivas para algunas mordeduras de serpiente.
Fisiológicamente la neutralización es el modo más efectivo de protección contra las infecciones o los efectos dañinos de las toxinas, y los
anticuerpos de todos los isotipos de inmunoglobulina pueden mediar la neutralización. Sin embargo, debido a que los microbios proliferan
rápidamente, pueden generar variantes genéticas capaces de evadir los anticuerpos neutralizantes. Por ejemplo, las variantes virales de la influenza
que expresan hemaglutininas modificadas que no se enlazan a los anticuerpos circulantes, tienen una clara ventaja reproductiva, y pueden producir
rápidamente una infección. El VIH es uno de los virus más hábiles en evadir las respuestas de los anticuerpos. En teoría, la gp120 es un blanco ideal
para los anticuerpos neutralizantes; sin embargo, pocos individuos generan anticuerpos que neutralicen con amplitud las muchas cepas distintas y de
rápida evolución del VIH (véase capítulo 18).
Aglutinación
Como los anticuerpos tienen múltiples sitios de enlace a antígeno por molécula (dos por la IgG, cuatro por dímero de IgA y 10 por pentámero IgM;
véase figura 3–12), cada molécula de anticuerpo se pueden unir y reticular múltiples patógenos, lo que resulta en una aglutinación (figura 12–3).
Esto puede resultar en una mayor neutralización (es incluso más difícil para un grupo de patógenos enlazarse e infectar células o tejidos que para un
solo patógeno) y una depuración o aclaramiento más eficiente de los patógenos del cuerpo. Por ejemplo, las bacterias aglutinadas en el intestino
quedan atrapadas en el moco, y son depuradas con más eficiencia por la peristalsis. Del mismo modo, las bacterias aglutinadas en las vías
respiratorias son más susceptibles de ser transportadas por el movimiento ciliar. Estudios recientes han demostrado que las personas inmunizadas
con una vacuna contra el Streptococcus pneumoniae (una de las principales causas de neumonía) generan anticuerpos contra el polisacárido antiS.
pneumoniae, capaces de aglutinar las bacterias en sus vías respiratorias impidiendo la colonización bacteriana, que es el primer paso que conduce a
la enfermedad.
CAPÍTULO
FIGURA 12–3 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 6 / 54
Aglutinación de Streptococcus pneumoniae por anticuerpos en las secreciones nasales. Ratones normales, y ratones mutantes incapaces
de producir anticuerpos, o bien se dejaron sin inmunizar, o fueron inmunizados tres veces con S. pneumoniae. Los ratones fueron infectados
solo patógeno) y una depuración o aclaramiento más eficiente de los patógenos del cuerpo. Por ejemplo, las bacterias aglutinadas en el intestino
Universidad
quedan atrapadas en el moco, y son depuradas con más eficiencia por la peristalsis. Del mismo modo, las bacterias delen
aglutinadas Valle de México UVM
las vías
respiratorias son más susceptibles de ser transportadas por el movimiento ciliar. Estudios recientes han demostrado que las
Access Provided by:personas inmunizadas
con una vacuna contra el Streptococcus pneumoniae (una de las principales causas de neumonía) generan anticuerpos contra el polisacárido antiS.
pneumoniae, capaces de aglutinar las bacterias en sus vías respiratorias impidiendo la colonización bacteriana, que es el primer paso que conduce a
la enfermedad.
FIGURA 12–3
Aglutinación de Streptococcus pneumoniae por anticuerpos en las secreciones nasales. Ratones normales, y ratones mutantes incapaces
de producir anticuerpos, o bien se dejaron sin inmunizar, o fueron inmunizados tres veces con S. pneumoniae. Los ratones fueron infectados
nasalmente con la bacteria. Después de 30 minutos se obtuvieron muestras de tejido nasal, y las secciones se tiñeron con anticuerpos fluorescentes
para las bacterias (rojo) y con una tinción general para células nasales (azul); la autofluorescencia tisular aparece en verde. a) En ratones normales no
inmunizados (naïve), que tenían niveles extremadamente bajos de anticuerpos que reaccionaron con S. pneumoniae, las bacterias son mayormente
individuales (no aglutinadas). b) En los ratones normales inmunizados, que mostraron tener altos niveles de anticuerpos en sus fluidos nasales y en el
suero, las bacterias están altamente aglutinadas. c) En ratones mutantes incapaces de producir anticuerpos después de la inmunización, las bacterias
son en su mayoría individuales (no aglutinadas). [Reimpreso con permiso de Nature Publishing Group: de Roche AM, Richard AL, Rahkola JT, Janoff
EN, Weiser JN. Antibody blocks acquisition of bacterial colonization through agglutination. Mucosal Immunology. 2015 Jan;81:176–185, figura 6.
Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Opsonización y fagocitosis
De la palabra griega para “hacer sabroso”, la opsonización se refiere a la capacidad de los anticuerpos para promover y/o mejorar el envolvimiento
de los antígenos por los fagocitos. Los anticuerpos opsonizantes se enlazan al antígeno a través de sus sitios de enlace a antígeno, y son luego
enlazados por los receptores Fc (FcR) expresados en células fagocíticas, desencadenando la fagocitosis.
De esta manera las células fagocíticas del sistema inmune innato (p. ej., macrófagos y neutrófilos) tienen varios conjuntos de receptores, capaces de
enlazarse a los patógenos e iniciar la fagocitosis. Los fagocitos se pueden enlazar a los patógenos directamente, utilizando un patrón innato de
reconocimiento de receptores inmunes que desencadenan la fagocitosis, o pueden enlazar patógenos a través de receptores que reconocen
opsoninas enlazadas a los patógenos (véase cuadro 4–5). Los receptores de Fc sobre los fagocitos que reconocen las regiones Fc de los anticuerpos
IgG, y desencadenan la fagocitosis de patógenos recubiertos de anticuerpos, son un ejemplo de receptores de opsonina. Si el antígeno es un antígeno
celular como una célula tumoral o infectada por virus, el proceso a menudo se denomina fagocitosis celular dependiente de anticuerpos
(ADCP).
Activación del complemento
Como se vio en el capítulo 5, los complejos antígenoanticuerpo también pueden activar la vía clásica del complemento. En específico, cuando los
anticuerpos que se asocian con el complemento se enlazan a la superficie de las bacterias y a algunos virus (con envoltura), pueden iniciar una
cascada de reacciones (véase figura 5–5) que resulta en la generación del complejo de ataque a la membrana (MAC, membrane attack complex),
creando poros en las membranas de los patógenos y matando al microbio. Esta capacidad para estimular el daño a la membrana, mediada por el
complemento, es una propiedad de clases específicas de anticuerpos, incluyendo la IgM y algunas subclases IgG.
La activación de la parte inicial de la cascada del complemento también puede resultar en el enlace de componentes del complemento, que protegen
al hospedero opsonizando patógenos. Esta función del complemento no requiere los componentes posteriores (C5C9) de la cascada del
complemento. En su lugar, los componentes del complemento C1q, C3b (y varios de sus fragmentos) y el C4b, cuando están unidos a patógenos u
otros antígenos, pueden ser reconocidos por varios receptores del complemento sobre los fagocitos, y activar una fagocitosis mejorada (véanse figura
5–13 y cuadro 5–5). Resulta interesante que el enlace de un eritrocito a un patógeno unido a C3b resulta en la entrega del patógeno al hígado o al bazo,
Downloaded 2024227
donde el patógeno 7:14del
se extrae P eritrocito,
Your IP issin
187.251.156.68
afectar la viabilidad del eritrocito, seguido de la fagocitosis del patógeno por un macrófago (véase figura
5–15).
Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos

Universidad
La activación de la parte inicial de la cascada del complemento también puede resultar en el enlace de componentes del Valle de
del complemento, México
que UVM
protegen
al hospedero opsonizando patógenos. Esta función del complemento no requiere los componentes posteriores Access
(C5C9) de la
Provided by:cascada del
complemento. En su lugar, los componentes del complemento C1q, C3b (y varios de sus fragmentos) y el C4b, cuando están unidos a patógenos u
otros antígenos, pueden ser reconocidos por varios receptores del complemento sobre los fagocitos, y activar una fagocitosis mejorada (véanse figura
5–13 y cuadro 5–5). Resulta interesante que el enlace de un eritrocito a un patógeno unido a C3b resulta en la entrega del patógeno al hígado o al bazo,
donde el patógeno se extrae del eritrocito, sin afectar la viabilidad del eritrocito, seguido de la fagocitosis del patógeno por un macrófago (véase figura
5–15).
Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos
Los anticuerpos unidos a antígenos extraños en la superficie de las células corporales, tales como antígenos tumorales o proteínas virales en una
célula infectada, pueden activar la actividad asesina de varios tipos de células citotóxicas. Algunos ejemplos son las células NK (una clase importante
de células linfoides innatas; véase capítulo 4 y más adelante en este capítulo) y los granulocitos. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células
NK no expresan receptores de células T antígenoespecíficos. Sin embargo, las células NK expresan receptores para las IgG Fc (en específico, FcγRIII;
discutido en breve) y pueden usarlos para unirse a los anticuerpos ya unidos a antígenos en las células infectadas, lo que desencadena la liberación de
proteínas citotóxicas (véase figura 12–1). El mecanismo por el cual estas proteínas matan a las células blanco será discutido más adelante en este
capítulo. Este proceso, conocido como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) está bajo intensa investigación,
debido a su potencial terapéutico. Se cree que los anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) para receptores y otros señalizadores
sobre células cancerígenas que se han desarrollado como tratamientos contra el cáncer matan las células tumorales en parte mediante la activación
de la ADCC por las células NK. Al igual que con la fijación del complemento, la capacidad para mediar de la ADCC es dependiente de la clase de
anticuerpos, y la IgG2a murina y la IgG1 humana son de máxima potencia en esta actividad.
Desgranulación activada por anticuerpos y liberación del mediador
Los granulocitos, como los neutrófilos, los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos expresan los receptores Fc para varias clases de
inmunoglobulinas. Cuando los anticuerpos se enlazan a los receptores Fc de los granulocitos y luego se entrecruzan con algunos patógenos, como los
gusanos parásitos (helmintos), se puede activar la fusión de los gránulos secretores con la membrana plasmática, liberando una variedad de
mediadores solubles, algunos de los cuales pueden ser dañinos para el patógeno. La desgranulación se tratará con más detalle en el capítulo 15, en el
contexto de la desgranulación activada por anticuerpos IgE.
CONCEPTOS CLAVE
El brazo humoral del sistema inmunitario se refiere a las actividades de los anticuerpos secretados por las células B plasmáticas derivadas de
linfocitos. La especificidad del antígeno, clase o subclase, y vinculación FcR, son todas características importantes de los anticuerpos que
median sus funciones efectoras.
Los anticuerpos inhiben y eliminan la infección bloqueando la capacidad de los patógenos para infectar (neutralización), mediante su enlace
cruzado (aglutinación), recubriendo los patógenos para que sean reconocidos y fagocitados por células inmunes innatas (opsonización),
reclutando el complemento al patógeno (activación del complemento), dirigiendo a otras células del sistema inmune innato para que
destruyan las células infectadas (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos), e induciendo la desgranulación y la
liberación de mediadores desde los granulocitos.
Diferentes clases de anticuerpos median distintas funciones efectoras
Como se aprendió en los capítulos 3 y 11, las células B activadas se convierten en células plasmáticas, fábricas celulares notablemente productivas,
productoras de anticuerpos. La especificidad del anticuerpo está determinada por las regiones variables de cadena pesada y ligera en los fragmentos
Fab, y el isotipo o clase se define por las regiones constantes de cadena pesada (véase figura 3–10). En dependencia del tipo de ayuda de células T que
recibieron durante la activación, así como las citocinas a las que fueron expuestas, las células B y las células plasmáticas sintetizarán una de las cinco
clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE. La estructura de cada uno de estos anticuerpos se resume en el capítulo 3 (véase figura 3–12). Cada uno
tiene propiedades diferentes, y desempeña papeles distintos frustrando y depurando la infección. Las propiedades de las inmunoglobulinas humanas
(que incluyen cuatro subclases de IgG y dos subclases de IgA) se enumeran en el cuadro 12–1 y se describen en esta sección. Algunos de estos
desempeños son llevados a cabo mediante el enlace de la región Fc del anticuerpo por un receptor Fc (FcR) sobre las células. Cada receptor es
específico para el Fc de una o varias clases de cadena pesada. Las estructuras del receptor Fc se muestran en la figura 12–4, y sus funciones y
expresión en varios tipos de células se describen en la figura 12–5 y el cuadro 12–2. Las variadas funciones de los receptores Fc se discuten con más
Downloaded
detalles en la 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68
sección siguiente.
©2024 McGraw
FIGURA 12–4
Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Estructura de los receptores Fc humanos. Los polipéptidos de enlace a anticuerpos se muestran en azul y, cuando se conocen y están presentes,
clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE. La estructura de cada uno de estos anticuerpos se resume en el capítulo 3 (véase figura 3–12). Cada uno
tiene propiedades diferentes, y desempeña papeles distintos frustrando y depurando la infección. Las propiedades Universidad del Valle de México
de las inmunoglobulinas UVM
humanas
(que incluyen cuatro subclases de IgG y dos subclases de IgA) se enumeran en el cuadro 12–1 y se describen en esta sección.
Access Algunos de estos
Provided by:
desempeños son llevados a cabo mediante el enlace de la región Fc del anticuerpo por un receptor Fc (FcR) sobre las células. Cada receptor es
específico para el Fc de una o varias clases de cadena pesada. Las estructuras del receptor Fc se muestran en la figura 12–4, y sus funciones y
expresión en varios tipos de células se describen en la figura 12–5 y el cuadro 12–2. Las variadas funciones de los receptores Fc se discuten con más
detalles en la sección siguiente.
FIGURA 12–4
Estructura de los receptores Fc humanos. Los polipéptidos de enlace a anticuerpos se muestran en azul y, cuando se conocen y están presentes,
se muestran los polipéptidos accesorios de transducción de señales en verde. La mayoría de los FcR son receptores de activación, y están asociados
con proteínas de señales que contienen el inmunorreceptor activador motivo tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine activation motif), o incluyen el
ITAM en sus propias regiones intracelulares de señalización. El FcγRIIB es un FcR inhibitorio e incluye un inmunorreceptor inhibitorio motivo tirosina
(ITIM, immunoreceptor tyrosine inhibition motif) en su región intracelular. Todos los FcR mostrados en esta figura son miembros de la familia de
inmunoglobulina supergénica; sus regiones extracelulares incluyen dos o más pliegues de inmunoglobulina. Estas moléculas se expresan en la
superficie de varios tipos de células como antígenos de superficie celular y, como se indica en la figura, algunos han sido grupos asignados de
designaciones de diferenciación (CD, cluster of differentiation) (para grupos de diferenciación, véase Apéndice I). El Fcα/μR se une tanto a la IgM como
a la IgA. No se muestra el receptor de baja afinidad para la IgE, FcεRII (CD23) (véase figura 15–3), o el receptor de IgM FcμR.
FIGURA 12–5
Funciones de los receptores Fc. Los receptores Fc (FcR) vienen en una variedad de tipos y son expresados por muchas células de tipos diferentes.
Algunas de sus funciones principales se ilustran aquí. a) Cuando son enlazados por complejos de patógenos IgE (p. ej., helmintos), los FcεR
expresados por granulocitos se activan, lo que lleva a la liberación de los contenidos de los gránulos (desgranulación), que incluyen la histamina y
proteasas. b) Cuando se enlazan a complejos de anticuerpos y patógenos, los FcαR y FcγR pueden inducir la activación de macrófagos y la fagocitosis.
c) El FcR neonato (FcRn) transporta la IgG a través de las capas celulares, tal como ocurre a través de la placenta desde la circulación materna a la fetal;
también media la captación por las células endoteliales vasculares. d) Cuando se enlaza con anticuerpos de IgG que recubren células infectadas o
tumorales, los FcγR activan la actividad citolítica de las células natural killer (NK) (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos,
ADCC). e) Los receptores poliméricos Ig (PoliIgR) expresados en la superficie interna (basal) de las células epiteliales (de cara al interior del cuerpo) de
la mucosa y tejidos secretores, se enlazan a dímeros y multímeros de IgA y anticuerpos IgM, iniciando la transcitosis: endocitosis y transporte a través
de una célula hasta su superficie apical (exterior), donde las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los poliIgR se escinden y los
anticuerpos con el componente secretor asociado se liberan en el lumen del órgano (p. ej., el tracto GI). Este proceso es responsable de la
acumulación de anticuerpos IgA en las secreciones corporales.

la mucosa y tejidos secretores, se enlazan a dímeros y multímeros de IgA y anticuerpos IgM, iniciando la transcitosis: endocitosis y transporte a través
de una célula hasta su superficie apical (exterior), donde las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los poliIgR se escinden y los
Access Provided by:
anticuerpos con el componente secretor asociado se liberan en el lumen del órgano (p. ej., el tracto GI). Este proceso es responsable de la
acumulación de anticuerpos IgA en las secreciones corporales.
CUADRO 12–2
Expresión y función de los FcR
Isotipo(s) que
FcR Células que los expresan Función
enlazan
FcγRI (CD64) IgG2a en ratones, Células dendríticas, monocitos, Fagocitosis

IgG1 e IgG3 en macrófagos, granulocitos, linfocitos B Activación celular
humanos Activación de la ráfaga respiratoria
Receptor de alta ADCC
afinidad
FcγRII (tres formas: A, IgG Células dendríticas, monocitos, A: fagocitosis y desgranulación.

B1, B2) (CD32) macrófagos, granulocitos, linfocitos B, B: receptor inhibitorio; bloquea la activación de las células B
algunos linfocitos inmaduros Atrapa complejos antígenoanticuerpo en el centro germinal
FcγRIII (dos formas: A y IgG1, IgG2a e IgG2b Células dendríticas, monocitos, ADCC
B) (CD16) en ratones; IgG1 en macrófagos, granulocitos, linfocitos B Activación celular para la destrucción microbiana y la
humanos Sólo FcR expresado por células NK producción de citocinas
Receptor de baja
afinidad
Sólo FcR (junto con
FcRn) que se une a
la IgG1 de ratón
FcγRIV (en ratones, con IgG2a e IgG2b en Monocitos, macrófagos, neutrófilos. ADCC
cierta similitud con el ratones No se encuentra en los linfocitos Activación celular
FcγRIIIA humano)
FcεRI IgE (alta afinidad) Eosinófilos, basófilos, mastocitos, Desgranulación de granulocitos, incluidos los eosinófilos,
monocitos, células de Langerhans basófilos, mastocitos
Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68 Fagocitosis
©2024FcεRII
McGraw Hill. All RightsIgE
(CD23)
Reserved. Terms ofLinfocitos
(baja afinidad)
Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
B, eosinófilos, células de Regulación de la producción de IgE por células B
Langerhans Transporte de IgE a través del epitelio intestinal, y de los
FcγRIV (en ratones, con IgG2a e IgG2b en Monocitos, macrófagos, neutrófilos. ADCC
cierta similitud con el ratones No se encuentra en los linfocitos Activación celular Universidad del Valle de México UVM
Access Provided by:
FcγRIIIA humano)
FcεRI IgE (alta afinidad) Eosinófilos, basófilos, mastocitos, Desgranulación de granulocitos, incluidos los eosinófilos,
monocitos, células de Langerhans basófilos, mastocitos
Fagocitosis
FcεRII (CD23) IgE (baja afinidad) Linfocitos B, eosinófilos, células de Regulación de la producción de IgE por células B
Langerhans Transporte de IgE a través del epitelio intestinal, y de los
complejos inmunes de IgE hacia los folículos de células B
FcαR (CD89) IgA Monocitos, macrófagos, granulocitos, Fagocitosis

células dendríticas Activación celular
ADCC
FcμR IgM Células B, T y NK; baja expresión sobre Regulación de la activación celular
granulocitos
Fcα/μR (CD351) IgM (alta afinidad) Células B, macrófagos, células Endocitosis, fagocitosis
IgA (afinidad dendríticas foliculares, células
intermedia) mesangiales renales
PoliIgR IgA e IgM Múltiples células epiteliales Transporte de anticuerpos de la sangre a los lúmenes del
tracto gastrointestinal, tractos respiratorio y reproductivo
(transcitosis) y glándulas secretoras
FcRn (FcR neonatal) IgG Sincitiotrofoblastos de la placenta Transporte de IgG a través de la placenta al feto
Células epiteliales (incluyendo el Transporte de IgG de la leche en el intestino neonato a la
epitelio intestinal) sangre
Células endoteliales de animales Transporte de IgG a las secreciones de la mucosa
maduros Transporte de complejos anticuerpopatógeno desde el
Monocitos, macrófagos, células lumen intestinal hasta el tejido inmune de la mucosa
dendríticas Mantenimiento de los niveles de IgG sérico y albúmina
Fagocitosis
Funciones efectoras de los anticuerpos IgM
Los anticuerpos IgM son la primera clase de anticuerpos que se producen durante una respuesta inmune primaria. Ellos tienden a ser anticuerpos de
baja afinidad, porque las células B que producen no han pasado por la maduración de afinidad. Sin embargo, como son decavalentes (es decir, tienen
10 sitios de enlace de antígenos) se enlazan a los patógenos con gran avidez. Es interesante que muchos de los anticuerpos IgM circulantes no
provienen de las células B convencionales, sino de las células B1, que producen anticuerpos IgM de forma constitutiva sin estar expuestos a
patógenos (véase capítulo 9). Estos anticuerpos IgM producidos de forma constitutiva parece que nos protegen de los patógenos comunes, en
particular los que pueden provenir del intestino y otras áreas de la mucosa; a menudo se les llama “anticuerpos naturales”.
Los anticuerpos IgM son muy buenos para activar el complemento e inducen con eficiencia la lisis de los patógenos a los que se enlazan.
También son buenos para aglutinar patógenos, que luego son fagocitados con eficacia por los macrófagos.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgG
Los anticuerpos IgG son la clase de anticuerpos más común en el suero. También son las más diversas, incluidas varias subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4 en humanos; IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 en ratones), cada una de las cuales tiene distintas capacidades efectoras. Todas las subclases de IgG se
enlazan a receptores Fc y pueden potenciar la fagocitosis por macrófagos (opsonización). Las IgG1 e IgG3 humanas son particularmente buenas para
activar el complemento. La IgG2a de ratón y la IgG1 humana son particularmente buenas para mediar la ADCC por las células NK.
Funciones 12:
CAPÍTULO efectoras de los
Respuestas anticuerpos
efectoras: IgA mediada por anticuerpos y por células,
inmunidad Page 11 / 54
Aunque los anticuerpos IgA se encuentran en la circulación, son las principales clases de anticuerpos presentes en las secreciones, incluyendo el moco
en el tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, las lágrimas, la saliva y la leche de las glándulas mamarias. De las dos subclases de IgA encontradas
Los anticuerpos IgG son la clase de anticuerpos más común en el suero. También son las más diversas, incluidas varias subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e
Access Provided by:
IgG4 en humanos; IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 en ratones), cada una de las cuales tiene distintas capacidades efectoras. Todas las subclases de IgG se
enlazan a receptores Fc y pueden potenciar la fagocitosis por macrófagos (opsonización). Las IgG1 e IgG3 humanas son particularmente buenas para
activar el complemento. La IgG2a de ratón y la IgG1 humana son particularmente buenas para mediar la ADCC por las células NK.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgA
Aunque los anticuerpos IgA se encuentran en la circulación, son las principales clases de anticuerpos presentes en las secreciones, incluyendo el moco
en el tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, las lágrimas, la saliva y la leche de las glándulas mamarias. De las dos subclases de IgA encontradas
en los humanos, las IgA1 e IgA2, la IgA1 es más prevalente en el suero, mientras que la IgA2 es más prevalente en las secreciones. En la sangre ambas
subclases pueden estimular la fagocitosis y mediar en la ADCC uniendo los FcR a las células NK, y desencadenando la desgranulación de granulocitos.
La IgA existe en forma monomérica (particularmente en la sangre) pero forma dímeros y polímeros en los tejidos de la mucosa, con los monómeros
conectados por la cadena J (véase figura 3–12). En las secreciones la IgA puede neutralizar toxinas y patógenos, y mejorar su aclaramiento, uniéndose
continuamente a las bacterias residentes (comensales), que colonizan nuestras superficies mucosas e impidiéndoles que pasen al torrente sanguíneo.
Debido a que la IgA no puede activar el complemento, estas interacciones no inducen inflamación, lo cual es ventajoso, dado que la IgA actúa
continuamente sobre antígenos y patógenos que, en general, no representan una amenaza. Los anticuerpos IgA están altamente glucosilados, lo que
les permite —con patógenos enlazados— asociarse con la capa mucosa, facilitando su aclaramiento o depuración. Además, los anticuerpos IgA
multiméricos son particularmente eficaces en aglutinar patógenos, mejorando su depuración corporal mediante la captura en el moco y la peristalsis.
Una primera pregunta clave intrigó a los científicos acerca de la IgA: ¿cómo es capaz de pasar a través de la capa de células epiteliales estrechamente
conectadas hacia las secreciones glandulares y de la mucosa? La respuesta vino de la observación de que la IgA en las secreciones tiene una cadena
polipeptídica adicional, llamada el componente secretor (SC, secretory component), que no forma parte de la IgA en la sangre. Es sorprendente que
más adelante se descubrió que esta cadena adicional no era sintetizada por las células plasmáticas productoras de IgA en los tejidos secretores, sino
por las células epiteliales, como un receptor unido a la membrana en sus superficies basolaterales (internas). Este receptor Fc, llamado el receptor de
poliIg (poliIgR), se une a la IgA o IgM, lo que desencadena la endocitosis y el transporte (transcitosis) de estos anticuerpos a través de la célula
epitelial, al lado apical (exterior) de la célula epitelial. En este punto, el poliIgR se escinde cerca de la membrana liberando un gran fragmento, que
permanece unido (como componente secretor) a la IgA, ahora en el lumen (véase figura 12–5). Si bien la IgM también es polimérica y puede unirse al
poliIgR, hay muchas más células plasmáticas de IgA en el tejido subyacente a la mucosa y los epitelios glandulares (como la lámina propia del
intestino), de ahí el predominio de la IgA en las secreciones. ¡Entre 3 y 5 gramos de IgA se secretan en el lumen intestinal cada día! La vida media de la
IgA en las secreciones es relativamente larga, porque la secuencia de aminoácidos de la región Fc es resistente a muchas de las proteasas presentes, y
el componente secretor también ayuda a proteger la IgA de la degradación. Es interesante que diversos microbios, incluyendo aquellos que causan
gonorrea y las infecciones por estreptococos, producen proteasas que degradan la IgA, permitiendo que estos patógenos evadan esta forma de
protección inmune.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgE
Los anticuerpos IgE son mejor conocidos por su papel en la alergia y el asma. Sin embargo, las investigaciones sugieren que también desempeñan un
papel importante en la protección contra gusanos parásitos (helmintos) y protozoos, y en la inmunidad a una variedad de venenos. La IgE se produce
en cantidades muy pequeñas, pero tiene efectos muy potentes que inducen la desgranulación de los eosinófilos y basófilos, y la liberación de
moléculas como la histamina y las proteasas, que dañan los patógenos. La forma en que la IgE cumple estos desempeños se analizará en el capítulo
15.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgD
La IgD es una inmunoglobulina menor en la sangre, que constituye sólo 0.2% de los anticuerpos circulantes. Sin embargo, está presente en niveles
más altos en las secreciones del tracto respiratorio superior, donde reacciona con patógenos bacterianos y virales respiratorios. Recientemente se
descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos, y después de que el antígeno se une a los anticuerpos IgD, estas células se activan,
liberando péptidos antimicrobianos que atacan a los patógenos. Las células activadas también liberan citocinas (incluidas la interleucina [IL,
interleukin]4, el factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor] y la IL1), el factor de supervivencia BAFF de las células B, y las quimiocinas. El
receptor que se une a la IgD no ha sido bien caracterizado.
CONCEPTOS CLAVE
Cada clase de anticuerpo tiene diferentes funciones efectoras: la IgM y algunos anticuerpos IgG fijan el complemento, los anticuerpos IgG
median la ADCC, varias clases y subclases inducen fagocitosis, los anticuerpos IgE inducen la liberación de moléculas inflamatorias de los
granulocitos
CAPÍTULO para matarefectoras:
12: Respuestas parásitos,inmunidad
los anticuerpos IgA son
mediada por una clase importante
anticuerpos en las secreciones corporales que bloquean la entrada
y por células, Pagede12 / 54
©2024bacterias
McGrawyHill. All Rights
toxinas Reserved.
a los tejidos, Terms of Use
y los anticuerpos IgD• estimulan
Privacy Policy • Noticede
la liberación • Accessibility
moléculas protectoras de los basófilos en las vías respiratorias.
descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos, y después de que el antígeno se une a los anticuerpos IgD, estas células se activan,
liberando péptidos antimicrobianos que atacan a los patógenos. Las células activadas también liberan citocinas (incluidas la interleucina [IL,
Access Provided by:
interleukin]4, el factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor] y la IL1), el factor de supervivencia BAFF de las células B, y las quimiocinas. El
receptor que se une a la IgD no ha sido bien caracterizado.
CONCEPTOS CLAVE
Cada clase de anticuerpo tiene diferentes funciones efectoras: la IgM y algunos anticuerpos IgG fijan el complemento, los anticuerpos IgG
median la ADCC, varias clases y subclases inducen fagocitosis, los anticuerpos IgE inducen la liberación de moléculas inflamatorias de los
granulocitos para matar parásitos, los anticuerpos IgA son una clase importante en las secreciones corporales que bloquean la entrada de
bacterias y toxinas a los tejidos, y los anticuerpos IgD estimulan la liberación de moléculas protectoras de los basófilos en las vías respiratorias.
Los receptores Fc median muchas funciones efectoras de los anticuerpos
Aunque varias clases de anticuerpos tienen un efecto directo sobre la viabilidad de un patógeno al iniciar la lisis mediada por el complemento, muchas
de las funciones efectoras de los anticuerpos descritos en este capítulo dependen de su capacidad para interactuar con los receptores de las células
de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, así como con las células de diversos tejidos epiteliales y endoteliales. Estos primeros receptores de
anticuerpos fueron descubiertos hace más de 40 años por los primeros bioquímicos de anticuerpos, quienes se referían a ellos como receptores Fc
(FcR) porque se enlazaban específicamente a la parte Fc del anticuerpo.
Los FcR permiten que las células inmunes no específicas tomen ventaja de la exquisita especificidad de los anticuerpos para enfocar sus funciones
celulares en antígenos y patógenos específicos. Ellos también proporcionan un puente físico entre los sistemas inmunes humoral y mediado por
células. Cuando están enlazados sólo por el anticuerpo, los FcR por lo general no activan señales; sin embargo, cuando se ligan cruzados por múltiples
complejos anticuerpoantígeno múltiples, los FcR inician respuestas efectoras (véase figura 12–5).
La diversidad de los FcR, la mayoría de los cuales son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas (véase figura 12–4), ahora se aprecia
plenamente. Se diferencian en 1) la(s) clase(s) de anticuerpos a los que se enlazan, 2) las células que los expresan (p. ej., macrófagos, granulocitos,
células NK, células B) y, 3) las respuestas que activan. Juntas, estas propiedades definen distintas funciones efectoras que las clases de anticuerpos
pueden inducir a través de su enlace a los receptores Fc (véase cuadro 12–2).
Resulta interesante que algunos FcR no estimulan respuestas efectoras, sino que inhiben la actividad celular. De hecho, una célula puede expresar
niveles variables tanto de activación como de inhibición de los FcR. La respuesta de la célula está determinada por el equilibrio entre las señales
positivas y negativas que recibe, cuando los complejos de antígenos de anticuerpos se enlazan a estos dos tipos de receptores. Discutiremos estos
eventos con más detalle aquí en esta sección, donde se describe la función de las clases individuales de los FcR.
Señalización FcR
Un solo anticuerpo no activará un receptor Fc; en cambio, los múltiples FcR deben estar reticulados u oligomerizados mediante el enlace a los
múltiples anticuerpos que cubren un solo patógeno. Esta reticulación da como resultado la generación de una señal positiva o negativa, que mejora o
suprime la función efectora de esa célula.
Que el acoplamiento de un FcR genere señales positivas o negativas depende de si el FcR se asocia con un motivo de activación tirosina
inmunorreceptor (ITAM), o un motivo de inhibición tirosina inmunorreceptor (ITIM), respectivamente (véase figura 12–4). Aunque algunos FcR
activadores incluyen su propio diseño ITAM en su región citoplásmica, muchos no lo hacen, y en cambio se asocian en la membrana con una cadena
gamma (γ) común, que proporciona los servicios de un ITAM al complejo receptor estimulador.
La secuencia de aminoácidos ITAM es un motivo de activación común que se encuentra en muchas proteínas de señalización en el sistema
inmunológico. Recuerde del capítulo 3 que los diseños ITAM se encuentran en los dominios citoplásmicos de las moléculas asociadas con los
receptores de células T (TCR, Tcell receptors) y los receptores de células B (BCR, Bcell receptors): el complejo CD3 y los heterodímeros Igα e Igβ,
respectivamente. También son característicos de los receptores de células NK. Los ITAM actúan como sustratos para las tirosina cinasas, que son
reclutadas después del acople del receptor. Las vías de señalización iniciadas por los ITAM FcR son similares a las iniciadas por los BCR y TCR, incluida
la activación de quinasas adicionales que fosforilan los intermediarios de señalización corriente abajo, conduciendo a la generación de segundos
mensajeros potentes como el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) y el ion calcio (Ca2+). Estos y otros eventos dan como resultado la activación de la
célula que expresa el FcR.
Aunque las vías generales de señalización son similares, las consecuencias precisas de la señalización de FcR difieren según el tipo de receptor que se
Downloaded 2024227
activa, las versiones 7:14
de las P Your
enzimas IP is 187.251.156.68
de señalización que están presentes corriente abajo, y los genes que son accesibles en el tipo de célula específica
que se estimula. Por ejemplo, si la célula es un macrófago, las vías de señalización estimulan y aumentan su capacidad fagocítica, y pueden inducir la
expresión y secreción de citocinas (p. ej., las citocinas inflamatorias TNFα, IL1 e IL6). Los granulocitos, al igual que los eosinófilos, los mastocitos y
los basófilos, son inducidos a desgranularse, liberando mediadores potentes con una variedad de efectos que incluyen respuestas alérgicas, como se
reclutadas después del acople del receptor. Las vías de señalización iniciadas por los ITAM FcR son similares a las iniciadas por los BCR y TCR, incluida
la activación de quinasas adicionales que fosforilan los intermediarios de señalización corriente abajo, conduciendo a la generación de segundos
Access Provided by:
mensajeros potentes como el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) y el ion calcio (Ca2+). Estos y otros eventos dan como resultado la activación de la
célula que expresa el FcR.
Aunque las vías generales de señalización son similares, las consecuencias precisas de la señalización de FcR difieren según el tipo de receptor que se
activa, las versiones de las enzimas de señalización que están presentes corriente abajo, y los genes que son accesibles en el tipo de célula específica
que se estimula. Por ejemplo, si la célula es un macrófago, las vías de señalización estimulan y aumentan su capacidad fagocítica, y pueden inducir la
expresión y secreción de citocinas (p. ej., las citocinas inflamatorias TNFα, IL1 e IL6). Los granulocitos, al igual que los eosinófilos, los mastocitos y
los basófilos, son inducidos a desgranularse, liberando mediadores potentes con una variedad de efectos que incluyen respuestas alérgicas, como se
verá en el capítulo 15. El enlace de los receptores NK Fcγ a los anticuerpos IgG que poseen antígenos celulares reconocidos induce la liberación de
mediadores que a su vez inducen la apoptosis de la célula blanco (ADCC).
En lugar de un ITAM, se encuentra un ITIM en las regiones intracelulares de FcγRIIB, el principal receptor inhibitorio de la familia FcR. Como se
recordará del capítulo 11, los ITIM también se encuentran en la molécula transmembrana de las células B CD22, que desempeñan un papel en el cierre
de la señalización BCR, una vez que se han generado suficientes células B y se ha eliminado el patógeno. Los motivos ITIM no se asocian con quinasas,
sino con fosfatasas, como la fosfatasa de inositol que contiene SH2 (SHIP, SH2containing inositol phosphatase) las que ayudan a ensamblar
complejos que inhiben las cascadas de señalización, en parte mediante la desfosforilación de lo que fue fosforilado por las señales de activación.
Pero, ¿cuál es el papel de un FcR inhibitorio? Resulta que son importantes para ajustar el umbral de activación de una célula. El FcγRIIB, el principal FcR
inhibitorio, se une a varias subclases diferentes IgG, y se expresa en muchos tipos de células, incluidas las células B. Cuando se une a los complejos
anticuerpoantígeno, el FcγRIIB envía señales negativas a través del BCR que inhiben la activación adicional de las células B, alertando a las células B de
que hay suficientes anticuerpos presentes y no hay necesidad de más producción de anticuerpos. El FcγRIIB también es expresado por células
dendríticas; el enlace a antígenos recubiertos con IgG inhibe la activación y maduración de una célula dendrítica. Esto parece evitar que las células
dendríticas se activen “espontáneamente” por niveles bajos de complejos antígenoanticuerpo, que siempre pueden estar circulando en el suero. Por
tanto, para activarse una célula dendrítica necesitará recibir señales de otros receptores (p. ej., receptores tipo Toll [TLR, Tolllike receptors] y otros
receptores de reconocimiento de patrones [PRR, pattern recognition receptors]), que son lo suficientemente fuertes para superar las señales
inhibitorias, una forma inteligente de determinar qué tan auténtica puede ser una infección. La evidencia experimental apoya esta perspectiva. Las
células dendríticas en ratones deficientes en FcγRIIB activan las respuestas de las células T a umbrales inferiores de antígeno. Los ratones deficientes
en FcγRIIB también desarrollan autoinmunidad, lo que sugiere que las señales negativas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la
tolerancia inmunológica.
Es interesante que las células puedan coexpresar los FcR inhibitorios y los activadores, y ajustar su respuesta, de acuerdo con su integración de
señales positivas y negativas. Cuál FcR expresa por una célula a veces depende de las señales que recibe la célula durante una respuesta inmune. Por
ejemplo, el factor de crecimiento transformante (TGF, transforming growth factor)β y la IL4 regulan el aumento de la expresión de los FcR
inhibitorios, mientras que las citocinas inflamatorias (TNF e interferón [IFN, interferon]γ) regulan el aumento de la expresión de algunos FcR
activadores.
F cγR
Los FcγR son el grupo más diverso de FcR y son mediadores importantes de las funciones de los anticuerpos en el cuerpo. Expresados por una amplia
gama de células, se enlazan a los anticuerpos de la clase IgG, a menudo a varias subclases de IgG diferentes. La mayoría son receptores activadores y
pueden inducir fagocitosis si se expresan en monocitos, macrófagos y células dendríticas. La fagocitosis de los complejos antígenoanticuerpo IgG
puede conducir a la degradación del antígeno y a la presentación de péptidos derivados de antígenos sobre las proteínas MHC clase II (véase capítulo
7). En los granulocitos los FcγR también pueden inducir la desgranulación y la liberación de mediadores. Los FcγR de células NK pueden reconocer
anticuerpos unidos a antígenos celulares y activar el ADCC.
Las cuatro familias de FcγR (FcγRI [CD64], FcγRII [CD32], FcγRIII [CD16] y FcγRIV) se conservan en todos los mamíferos. Tres de estas, FcγRI, FcγRIII y
FcγRIV, son de receptores activadores, y varían en sus afinidades de unión y expresión celular. Los FcγRI se unen a los anticuerpos con alta afinidad, y
prefieren unirse a las IgG2a en ratones, y a las IgG1 e IgG3 en humanos. Los FcγRIII se unen con menor afinidad a varios isotipos de IgG. La mayoría de
las células inmunes, excepto las células T maduras, expresan ambos receptores. Las células NK expresan sólo los FcγRIII.
El FcγRIV fue descubierto recientemente. Los investigadores que desean estudiar el papel de los FcγR en las respuestas inmunes desarrollaron ratones
en los que los dos FcγR principales (FcγRI y FcγRIII) estaban ausentes. Se quedaron perplejos cuando los anticuerpos IgG aún exhibían funciones
efectoras, pero reconocieron que esto probablemente significaba que los ratones expresaban otros FcγR aún no identificados. De hecho, encontraron
una nueva proteína, la FcγRIV, expresada exclusivamente en células inmunes innatas (incluidos los monocitos, macrófagos y neutrófilos), que unían
anticuerpos IgG con alta afinidad. Este receptor también muestra una preferencia de isotipo, uniendo mejor las IgG2a e IgG2b murinas. Su equivalente
Downloaded
humano puede 2024227 7:14 Paunque
ser el FcγRIIIA, Your IPlosisdatos
187.251.156.68
recientes sugieren que también se une a la IgE de ratón, y se parece funcionalmente a uno de los FcεR
humanos (FcεRI).
Mientras que el FcγRIIA es un receptor activador, como se mencionó anteriormente, el FcγRIIB (CD32) es el principal inhibitorio FcγR, y se expresa en
Universidad
El FcγRIV fue descubierto recientemente. Los investigadores que desean estudiar el papel de los FcγR en las respuestas del Valle
inmunes de México
desarrollaron UVM
ratones
en los que los dos FcγR principales (FcγRI y FcγRIII) estaban ausentes. Se quedaron perplejos cuando los anticuerpos IgG aún
Access Provided by:exhibían funciones
efectoras, pero reconocieron que esto probablemente significaba que los ratones expresaban otros FcγR aún no identificados. De hecho, encontraron
una nueva proteína, la FcγRIV, expresada exclusivamente en células inmunes innatas (incluidos los monocitos, macrófagos y neutrófilos), que unían
anticuerpos IgG con alta afinidad. Este receptor también muestra una preferencia de isotipo, uniendo mejor las IgG2a e IgG2b murinas. Su equivalente
humano puede ser el FcγRIIIA, aunque los datos recientes sugieren que también se une a la IgE de ratón, y se parece funcionalmente a uno de los FcεR
humanos (FcεRI).
Mientras que el FcγRIIA es un receptor activador, como se mencionó anteriormente, el FcγRIIB (CD32) es el principal inhibitorio FcγR, y se expresa en
todas las células inmunitarias excepto en las células T y NK maduras. Cuando los complejos anticuerpoantígeno se enlazan, genera señales
inhibitorias que aumentan el umbral de activación de una célula, lo que ayuda a evitar que las células B, las células dendríticas y los macrófagos
respondan en exceso. En su ausencia los ratones son más susceptibles a la producción de autoanticuerpos, y pueden desarrollar una enfermedad
similar al lupus.
F cεR
Se reconocen dos tipos de FcεR: el FcεRI de alta afinidad, similar en estructura a la mayoría de los FcR activadores y que se expresa por mastocitos,
eosinófilos y basófilos, y el FcεRII de baja afinidad (CD23), que es un miembro de la familia de las lectinas de tipo C, no de la superfamilia de
inmunoglobulinas. Esta forma de baja afinidad es expresada por las células B y los eosinófilos, y su función aún está bajo investigación (véase capítulo
15). El FcεRI de alta afinidad se une a los anticuerpos IgE de la circulación, y después que los anticuerpos se enlazan y se ligan cruzados por un
antígeno —a menudo parásitos o alergenos— se desencadena la desgranulación. Los mediadores liberados pueden matar parásitos, pero también
pueden iniciar síntomas que reconocemos como respuestas alérgicas, que se analizarán en detalle en el capítulo 15.
F cαR
El receptor Fcα (CD89) se expresa en células mieloides, incluidos los monocitos, macrófagos, granulocitos y células dendríticas. Al igual que muchos
FcR activadores, cuando se encuentra en un enlace cruzado con complejos inmunes que contienen IgA, el FcαR contribuye a la destrucción del
patógeno al desencadenar la fagocitosis, el ADCC y la activación de las células, lo que resulta en la desgranulación y la liberación de citocinas y
mediadores inflamatorios, y en la generación de radicales libres de superóxido que ayudan a matar los patógenos internalizados. Resulta interesante
que la IgA monomérica, presente en el suero, transmita una señal inhibitoria a través del FcαR, que amortigua el exceso de respuestas inflamatorias
inducidas por los complejos inmunes, resultantes del enlace cruzado FcR.
F cμR y Fcα/μR
Los FcμR y Fcα/μR se han descrito recientemente. El FcμR se expresa por las células B, T y NK, donde regula la activación celular. Otro FcR que se une a
IgM es el Fcα/μR, que se une a la IgM con alta afinidad y a la IgA con afinidad intermedia. Se expresa en las células B, macrófagos y células dendríticas
foliculares; el enlace a antígenos recubiertos con anticuerpos IgM induce la fagocitosis.
PolyIgR
El receptor inmunoglobulina polimérico (poliIgR) es expresado por las células epiteliales, y tiene una función única. Como se discutió previamente,
inicia la transcitosis (endocitosis y transporte) de las IgA e IgM a través de la capa epitelial, desde la sangre y el tejido subyacente hasta el lumen (el
interior de los conductos o vías de paso) de los tejidos glandulares y de la mucosa (véase figura 12–5e). Estos incluyen los tractos gastrointestinales
(GI, gastrointestinal), respiratorio y reproductivo, y las glándulas salivales, lacrimales y mamarias. La IgA es la clase principal de anticuerpos
transportados a las secreciones de estos tejidos, ofreciendo protección en estos lugares clave conectados a las aberturas del cuerpo.
FcRn
Aunque el receptor Fc neonatal (FcRn) se puede considerar otro FcγR, es único en estructura y función. Relacionado en su estructura con las
proteínas MHC clase I, también se asocia con la β2microglobulina. Expresado en la superficie de muchos tipos de células diferentes, incluidas las
células endoteliales epiteliales y vasculares, se une no sólo a la IgG, sino también a la albúmina, lo que inhibe la degradación de ambas moléculas, y
por tanto contribuye de manera importante a la larga vida media —hasta varias semanas— de algunas subclases IgG (véase cuadro 12–1). Las células
endoteliales vasculares pueden absorber proteínas de manera no específica por pinocitosis. En circunstancias normales, estas proteínas se
degradarían en lisosomas ácidos. Sin embargo, las células endoteliales también expresan FcRn, que se enlazan fuertemente a los anticuerpos y la
albúmina en el entorno ácido de los lisosomas. Ellos ordenan estas importantes proteínas en vesículas que se transportan al torrente sanguíneo,
donde el pH más alto de la sangre permite su liberación. Por tanto, un papel importante del FcRn en animales adultos puede ser el de mantener los
Downloaded
niveles de IgG2024227
y albúmina7:14 P Your IP is 187.251.156.68
circulantes.
El FcRn también desempeña funciones importantes en la protección de fetos humanos y recién nacidos contra infecciones. Se expresa en la placenta y
puede transportar los anticuerpos IgG de la circulación materna a la del feto, lo que le proporciona una dosis de los anticuerpos que la madre haya
células endoteliales epiteliales y vasculares, se une no sólo a la IgG, sino también a la albúmina, lo que inhibe la degradación de ambas moléculas, y
por tanto contribuye de manera importante a la larga vida media —hasta varias semanas— de algunas subclasesUniversidad del Valle
IgG (véase cuadro de Las
12–1). México UVM
células
endoteliales vasculares pueden absorber proteínas de manera no específica por pinocitosis. En circunstancias normales, estas
Access Provided by: proteínas se
degradarían en lisosomas ácidos. Sin embargo, las células endoteliales también expresan FcRn, que se enlazan fuertemente a los anticuerpos y la
albúmina en el entorno ácido de los lisosomas. Ellos ordenan estas importantes proteínas en vesículas que se transportan al torrente sanguíneo,
donde el pH más alto de la sangre permite su liberación. Por tanto, un papel importante del FcRn en animales adultos puede ser el de mantener los
niveles de IgG y albúmina circulantes.
El FcRn también desempeña funciones importantes en la protección de fetos humanos y recién nacidos contra infecciones. Se expresa en la placenta y
puede transportar los anticuerpos IgG de la circulación materna a la del feto, lo que le proporciona una dosis de los anticuerpos que la madre haya
estado produciendo contra los patógenos en su entorno. Dado que las vidas medias de IgG pueden durar hasta 3 semanas, estos anticuerpos
adquiridos neonatalmente pueden proteger al recién nacido mientras se establece su sistema inmunológico (véase figura 12–5c). El FcRn también es
responsable de transportar los anticuerpos IgG ingeridos de la leche materna a través de las células epiteliales del intestino de un bebé al torrente
sanguíneo, en la dirección opuesta de los anticuerpos transportados por el poliIgR. A pesar de que sus niveles de expresión disminuyen después de
destetar a un animal, el FcRn aún desempeña un papel importante en el manejo de las infecciones intestinales, y puede transportar complejos de
anticuerpos y patógenos desde el lumen intestinal al tejido inmune de la mucosa, donde el antígeno puede procesarse y presentarse a las células T. El
FcRn también puede aumentar el papel del poliIgR (que transporta IgA a las secreciones de órganos), y puede llevar anticuerpos IgG a algunas
secreciones, incluidas la leche y las secreciones gastrointestinales, respiratorias y vaginales. Cuando se expresa en fagocitos, también puede
desempeñar un papel más convencional: estimular la internalización y la destrucción de patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores Fc, que se enlazan a clases o subclases de inmunoglobulinas específicas, son responsables de muchas de las funciones
efectoras de los anticuerpos. Estos incluyen la fagocitosis de complejos antígenoanticuerpo por macrófagos, la transcitosis de anticuerpos a
través de capas de células epiteliales, la lisis de células infectadas unidas a anticuerpos por células NK (ADCC), la protección de los anticuerpos
del suero contra la degradación, la inducción de la desgranulación (liberación de mediadores a partir de granulocitos), y la regulación de las
actividades de las células inmunes innatas.
Los FcR se expresan por muchos tipos de células corporales, y generan señales cuando se enlazan a complejos antígenoanticuerpo. Las
señales generadas por el FcR pueden activar o inhibir la actividad celular. Si un FcR está activando, o inhibiendo, depende de si incluye o se
asocia con un motivo de proteína ITAM (activación) o uno ITIM (inhibición).
Las funciones efectoras de protección varían entre las clases de anticuerpos
Ahora que tenemos una comprensión de los mecanismos y protagonistas moleculares implicados en la inmunidad humoral, podemos comenzar a
conceptualizar las funciones efectoras anticuerpos en el contexto de una respuesta inmunitaria. Tras la infección las células B encuentran un
patógeno en los órganos linfoides secundarios. Las células B se activan mediante el enlace al antígeno y señales adicionales, como las de las células T
auxiliares (o el patógeno mismo, si contiene antígeno T independiente), y se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Las
células plasmáticas tardías de las respuestas primarias, y aquellas en las respuestas secundarias obtenidas de las células de memoria, pueden haber
sufrido una mutación somática y un cambio de clase de cadena pesada en el centro germinal (como se explica en el capítulo 11). Las clases de
anticuerpos producidas por las células plasmáticas dependen no sólo del momento de la respuesta —temprana (por lo general IgM) versus tardía
(otras clases, después del cambio de clase)— sino también de la naturaleza del patógeno, que afecta a las citocinas TH que influyen en el cambio de
clase a diferentes cadenas pesadas. Una sola infección puede inducir la producción de anticuerpos con la misma especificidad, pero múltiples clases
diferentes de cadena pesada.
Todas las clases de anticuerpos pueden neutralizar patógenos y algunas, en particular las de anticuerpos poliméricos IgA e IgM, aglutinan patógenos,
mejorando su depuración. Los anticuerpos IgM, producidos temprano en la respuesta, pueden iniciar la cascada del complemento, lisando el
patógeno directamente. Los anticuerpos IgG, producidos más tarde en la respuesta, pueden no sólo activar el complemento y opsonizar patógenos,
sino que también ingresan a los tejidos para interactuar con las células inmunes innatas que expresan el FcR (p. ej., neutrófilos), lo que aumenta su
actividad inflamatoria e induce la liberación de mediadores de granulocitos. Mientras que los patógenos extracelulares sesgan el cambio de clase de
cadena pesada a subclases IgG, que pueden fijar el complemento y opsonizar el patógeno, los patógenos intracelulares sesgan el cambio hacia
anticuerpos que pueden activar células citotóxicas, incluidas las células NK, que liberan su contenido de sus gránulos para matar una célula infectada
(ADCC). Al unirse a receptores específicos que median la transcitosis de anticuerpos en las capas de los tejidos, la IgA y la IgM (a través del polIgR) y la
IgG (a través del FcRn), pueden brindar protección en las secreciones de los tejidos glandulares y de la mucosa, expuestos a las infecciones a través de
las aberturas del cuerpo. Los anticuerpos IgE e IgD promueven la desgranulación de mastocitos y basófilos, liberando mediadores que protegen
ciertos patógenos.
Los anticuerpos tienen muchos usos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades
actividad inflamatoria e induce la liberación de mediadores de granulocitos. Mientras que los patógenos extracelulares sesgan el cambio de clase de
Universidad
cadena pesada a subclases IgG, que pueden fijar el complemento y opsonizar el patógeno, los patógenos intracelulares delelValle
sesgan de hacia
cambio México UVM
anticuerpos que pueden activar células citotóxicas, incluidas las células NK, que liberan su contenido de sus gránulos para matar
Access Provided by: una célula infectada
(ADCC). Al unirse a receptores específicos que median la transcitosis de anticuerpos en las capas de los tejidos, la IgA y la IgM (a través del polIgR) y la
IgG (a través del FcRn), pueden brindar protección en las secreciones de los tejidos glandulares y de la mucosa, expuestos a las infecciones a través de
las aberturas del cuerpo. Los anticuerpos IgE e IgD promueven la desgranulación de mastocitos y basófilos, liberando mediadores que protegen
ciertos patógenos.
Los anticuerpos tienen muchos usos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades
Cuando el método para generar anticuerpos monoclonales de ratón fue desarrollado por Köhler y Milstein en 1975, los inmunólogos reconocieron
rápidamente su valor como reactivos altamente específicos, con especificidades deseadas que podrían producirse en grandes cantidades a partir de
líneas celulares de hibridomas de células B inmortales (véase capítulo 20). Los médicos pronto reconocieron el potencial de los anticuerpos
monoclonales como modalidades de tratamiento. El primero en ser aprobado para uso clínico, un anticuerpo monoclonal antiCD3 que agota las
células T (muromonabCD3, comercializado como Ortoclone OKT3), estuvo disponible en 1986 para inhibir el rechazo del trasplante renal.
Sin embargo, los anticuerpos monoclonales de ratón producidos por el enfoque de Köhler y Milstein tenían muchas desventajas como agentes
terapéuticos, sobre todo porque son inmunogénicos en los seres humanos. Por tanto, a lo largo de los años posteriores la industria biofarmacéutica
ha desarrollado una serie de enfoques sofisticados para generar anticuerpos monoclonales, en parte o totalmente humanos. Se pueden usar técnicas
de ADN recombinante para generar anticuerpos quiméricos, con las regiones variables del anticuerpo monoclonal de ratón unidas a regiones
constantes humanas. Incluso las técnicas más sofisticadas pueden reemplazar las regiones estructurales de la región variable del ratón con el
humano, dejando sólo las regiones hipervariables (o determinantes de la complementariedad) que determinan la especificidad del anticuerpo desde
los anticuerpos monoclonales originales de ratón; estos se llaman anticuerpos humanizados. Hoy día los anticuerpos terapéuticos totalmente
humanos se pueden hacer mediante varios enfoques. Uno utiliza dos cepas de ratón muy especiales, la XenoMouse (de Abgenix/Amgen) y HuMAb
Mouse (de Medarex/BristolMyers Squibb), donde las familias de genes de cadenas pesadas y ligeras de ratones han sido reemplazadas por los genes
humanos. Las células B del ratón en estas cepas generan anticuerpos humanos intactos que pueden sufrir hipermutación somática y maduración de
afinidad. Un conjunto de enfoques muy diferente, y totalmente in vitro, utiliza el pesquisaje de bacteriófagos, o muestras de levadura de bibliotecas de
secuencias de anticuerpos humanos para reconocer el antígeno deseado. Ambos enfoques han producido anticuerpos totalmente humanos
aprobados para uso clínico.
Con la capacidad de generar grandes cantidades de anticuerpos monoclonales, que se dirigen específicamente a proteínas particulares y no son
reconocidos como extraños, el uso de anticuerpos para tratar una variedad de afecciones ha aumentado espectacularmente en los últimos años. Los
investigadores están haciendo un excelente uso de nuestro creciente conocimiento de las funciones de los efectores de IgG, y están adaptando las
subclases de anticuerpos monoclonales usados en las terapias para mejorar sus efectos. Reflejando las largas vidas y las diversas funciones efectoras
de los anticuerpos IgG, algunos mediados por FcγR, todos los anticuerpos terapéuticos aprobados para uso humano hasta ahora han sido IgG. Por
ejemplo, los anticuerpos IgG1 se usan más comúnmente en la terapia de tumores porque pueden activar el complemento y mediar la ADCC por parte
de las células NK. Los datos recientes sugieren que la IgG2 es un potente mediador de ADCC por células mieloides (incluidos los neutrófilos) y puede
ofrecer algunas ventajas terapéuticas. Las diversas aplicaciones clínicas de los anticuerpos terapéuticos, y cómo se están optimizando para lograr la
mayor eficacia, se describen en el recuadro de Enfoque clínico 12–1.
RECUADRO 12–1
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades
Los anticuerpos terapéuticos se utilizan para tratar un conjunto creciente de afecciones, revolucionando en algunos casos el tratamiento de
enfermedades graves. El cuadro 1 muestra ejemplos de anticuerpos terapéuticos en uso en tres contextos clínicos: cáncer, afecciones
autoinmunes e inflamatorias, y enfermedades infecciosas. Los primeros cinco anticuerpos terapéuticos que se usan en el tratamiento del cáncer se
dirigen a moléculas específicas expresadas por células tumorales. Por ejemplo, el rituximab (Rituxan) se dirige a la CD20, una proteína de células B
expresada en los linfomas B. Una investigación considerable ha demostrado que los anticuerpos matan a las células tumorales mediante dos
mecanismos cuando se enlazan a las células tumorales, estos anticuerpos IgG1 son reconocidos por los receptores Fcγ sobre los macrófagos, que
activan la fagocitosis [en la literatura sobre el cáncer, esto se llama fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP)]. Además, el FcγRIII en las
células NK se enlaza a los anticuerpos unidos a las células tumorales, lo que desencadena la apoptosis de la célula tumoral por citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Otro anticuerpo terapéutico con un objetivo específico, el trastuzumab (Herceptin),
reacciona con el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR (epidermal growth factor receptor) también conocido como HER2] que se
encuentra en algunos cánceres de mama avanzados. Se requiere EGF para el crecimiento del tumor, y el bloqueo del receptor priva a las células de
este activador esencial. También se ha demostrado que el Herceptin proporciona protección al inducir tanto ADCP como ADCC.
Otros anticuerpos
CAPÍTULO terapéuticos
12: Respuestas contra inmunidad
efectoras: el cáncer funcionan
mediadaaportravés de mecanismos
anticuerpos muy diferentes. Por ejemplo, el bevacizumab (Avastin),
y por células, Pageque
17es/ 54
©2024 McGraw
beneficioso Hill.
en el All Rights
cáncer Reserved.
colorrectal, Terms
neutraliza of Usede
el factor • Privacy Policy
crecimiento • Notice vascular
endotelial • Accessibility
(VEGF, vascular endothelial growth factor), un factor de
crecimiento requerido en la vascularización de tumores sólidos. Desarrollados más recientemente, los tres últimos anticuerpos terapéuticos contra
el cáncer en el cuadro 1 trabajan con el sistema inmunitario de los pacientes para eliminar los tumores. Reaccionan con dos receptores
activan la fagocitosis [en la literatura sobre el cáncer, esto se llama fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP)]. Además, el FcγRIII en las
células NK se enlaza a los anticuerpos unidos a las células tumorales, lo que desencadena la apoptosis de la célulaUniversidad del citotoxicidad
tumoral por Valle de México UVM
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Otro anticuerpo terapéutico con un objetivo específico,
AccesselProvided
trastuzumab
by: (Herceptin),
reacciona con el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR (epidermal growth factor receptor) también conocido como HER2] que se
encuentra en algunos cánceres de mama avanzados. Se requiere EGF para el crecimiento del tumor, y el bloqueo del receptor priva a las células de
este activador esencial. También se ha demostrado que el Herceptin proporciona protección al inducir tanto ADCP como ADCC.
Otros anticuerpos terapéuticos contra el cáncer funcionan a través de mecanismos muy diferentes. Por ejemplo, el bevacizumab (Avastin), que es
beneficioso en el cáncer colorrectal, neutraliza el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), un factor de
crecimiento requerido en la vascularización de tumores sólidos. Desarrollados más recientemente, los tres últimos anticuerpos terapéuticos contra
el cáncer en el cuadro 1 trabajan con el sistema inmunitario de los pacientes para eliminar los tumores. Reaccionan con dos receptores
coinhibitorios (CTLA4 y PD1) o el ligando coinhibitorio PDL1 sobre las células tumorales. El bloqueo por anticuerpos de estas proteínas
inhibitorias permite que cualquier célula T específica de un tumor existente destruya lo que de otra manera pudieran ser cánceres muy difíciles de
tratar (véase capítulo 19).
Un segundo uso general de los anticuerpos terapéuticos es bloquear las citocinas que causan afecciones inflamatorias dañinas, al neutralizar las
citocinas, o al bloquear sus receptores. Un buen ejemplo es el adalimumab (Humira), anticuerpo antirreceptor TNFα completamente humano, que
se aisló mediante un enfoque de biblioteca de presentación de bacteriófagos. Inicialmente aprobado en 2002 para reducir el daño inflamatorio
articular de la artritis reumatoide, en los años siguientes se aprobó para una lista creciente de enfermedades autoinmunes. Desde 2012 hasta 2016
fue el producto farmacéutico más vendido, con ventas globales de 16 mil millones de dólares sólo en 2016. Un segundo anticuerpo anticitocina, el
secuquinumab (Cosentyx), neutraliza la IL17, una citocina que contribuye a la inflamación de la piel en la condición inflamatoria autoinmune de la
psoriasis. El mepolizumab (Nucala) neutraliza la IL5, una citocina que contribuye al reclutamiento y activación de los eosinófilos, cuyos mediadores
contribuyen al asma. El último ejemplo en este grupo es el daclizumab (Zinbryta, Zenapax), que reconoce la cadena IL2Rα (CD25). Este anticuerpo
terapéutico es muy interesante, ya que se derivó del anticuerpo monoclonal original de ratón anti IL2R generado en 1981. Fue humanizado en
1991, y aprobado algunos años más tarde para su uso en la prevención del rechazo de trasplante de órganos mediado por células T. Al no encontrar
mucha demanda para ese uso, más tarde se demostró que era un tratamiento beneficioso para la recaída de la esclerosis múltiple.
El tercer grupo de anticuerpos terapéuticos en el cuadro 1 consiste en anticuerpos aprobados recientemente que protegen contra las toxinas
bacterianas, y deberían reducir los efectos adversos de la infección. El obiltoxaximab (Antim) neutraliza la toxina de Bacillus anthracis y está
indicado en pacientes adultos y pediátricos para el tratamiento del ántrax por inhalación. El bezlotoxumab (Zinplava) neutraliza la toxina B del
Clostridium difficile, que causa infecciones intestinales graves recurrentes en algunos individuos.
Estos son sólo un subconjunto de las varias docenas de anticuerpos terapéuticos que han sido aprobados para su uso en pacientes hasta el
momento. Varios cientos más están en diversas etapas de desarrollo clínico. La industria farmacéutica biológica también está trabajando para
mejorar la eficacia de los anticuerpos terapéuticos. Estos anticuerpos de próxima generación o “biomejores” mejorarán en su administración
(preferiblemente permitiendo la inyección subcutánea en lugar de la intravenosa; téngase en cuenta que la administración oral no es posible, ya
que las proteínas anticuerpos se degradarían en el sistema digestivo). También se buscan mejoras en los tiempos de vida de los anticuerpos tras la
inyección y en su eficacia. Los anticuerpos destinados a inhibir o destruir las células se están acoplando a fármacos inhibitorios o tóxicos, que luego
serían administrados a las células blanco por los anticuerpos; sin embargo, asegurarse de que el medicamento llegue sólo a las células deseadas es
un continuo desafío.
Un enfoque más seguro para mejorar los anticuerpos terapéuticos aprovecha las diferencias funcionales entre las distintas subclases de IgG,
resultado de las variaciones en las secuencias de la región constante de la cadena γ (véase cuadro 12–1). Se han identificado los aminoácidos en las
distintas regiones de uniones móviles (bisagras) y Fc responsables de las diferencias en 1) flexibilidad de la bisagra, 2) escisión proteolítica de la
región de bisagra, 3) activación del complemento, 4) unión a receptores Fc que activan la fagocitosis y ADCC, 5) unión al FcγRIIB, que inhibe la
activación de las células B (potencialmente útil para inhibir la producción de autoanticuerpos); y 6) el enlace al FcRn, que controla la vida útil de IgG
en la circulación. Como se ve en el cuadro 1, la IgG1 es la subclase más común utilizada en los anticuerpos terapéuticos; se une a la mayoría de los
receptores Fcγ, provoca ADCC y ADCP y activa el complemento (aunque menos que la IgG3). La IgG4 no destruye las células a través de ADCC o el
complemento, pero activa la fagocitosis.
La alteración de las secuencias de bisagra y Fc por mutación se está llevando a cabo para mejorar las propiedades funcionales deseadas de estos
anticuerpos. Por ejemplo, a las regiones Fc se les ha aplicado ingeniería para producir anticuerpos con una afinidad enlazante 50 veces mayor para
el componente del complemento C1q, lo que permite que un solo anticuerpo de IgG active la destrucción de células tumorales mediada por el
complemento. Otras sustituciones de aminoácidos en la región Fc, reconocidas por el FcRn en células endoteliales vasculares, pueden aumentar la
vida media de la IgG en la circulación. Para muchos anticuerpos terapéuticos, prolongar sus vidas en el cuerpo beneficiará enormemente a los
pacientes en términos de efectividad del anticuerpo, inyecciones menos frecuentes y menores costos del tratamiento.
Este Enfoque2024227
Downloaded clínico apenas
7:14 ha
P tocado
Your IPlos
is nuevos y emocionantes enfoques que se están llevando a cabo en este campo. Las asociaciones entre
187.251.156.68
CAPÍTULO
inmunólogos, bioquímicos, médicos y la industria mediada
12: Respuestas efectoras: inmunidad por anticuerpos
biofarmacéutica que han conducido a esta explosión de anticuerpos terapéuticos de Page
y por células, seguro18 / 54
continuarán, produciendo un creciente arsenal de nuevos enfoques de tratamiento para una gama creciente de patologías.
REFERENCIAS
anticuerpos. Por ejemplo, a las regiones Fc se les ha aplicado ingeniería para producir anticuerpos con una afinidad enlazante 50 veces mayor para
el componente del complemento C1q, lo que permite que un solo anticuerpo de IgG active la destrucción de células tumorales
Universidad delmediada
Valle de por el UVM
México
complemento. Otras sustituciones de aminoácidos en la región Fc, reconocidas por el FcRn en células endoteliales
Accessvasculares,
Provided by: pueden aumentar la
vida media de la IgG en la circulación. Para muchos anticuerpos terapéuticos, prolongar sus vidas en el cuerpo beneficiará enormemente a los
pacientes en términos de efectividad del anticuerpo, inyecciones menos frecuentes y menores costos del tratamiento.
Este Enfoque clínico apenas ha tocado los nuevos y emocionantes enfoques que se están llevando a cabo en este campo. Las asociaciones entre
inmunólogos, bioquímicos, médicos y la industria biofarmacéutica que han conducido a esta explosión de anticuerpos terapéuticos de seguro
continuarán, produciendo un creciente arsenal de nuevos enfoques de tratamiento para una gama creciente de patologías.
REFERENCIAS
Brezski RJ, Georgiou G. Immunoglobulin isotype knowledge and application to Fc engineering. Current Topics in Immunology. 2016;40:62.
Elgundi Z, Reslan M, Cruz E, Sifniotis V, Kayser V. The stateofplay and future of antibody therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews. 2016
(DOI:10.1016/j.addr.2016.11.004).
Sondermann P, Szymkowski DE. Harnessing Fc receptor biology in the design of therapeutic antibodies. Current Topics in Immunology. 2016;40:78.
CUADRO 1
Ejemplos de anticuerpos terapéuticos en uso clínico*
Anticuerpo terapéutico: Naturaleza Objetivo

nombre genérico (nombre del (especificidad de Patología(s) en que se utiliza
comercial) anticuerpo anticuerpos)
Terapias contra el cáncer
Rituximab (Rituxan) IgG1 quimérico CD20 (antígeno de Linfoma no Hodgkin recidivante o refractario
células B de ratón)
Trastuzumab (Herceptin) IgG1 EGFR2 humano Cáncer de mama avanzado HER2 receptorpositivo
humanizado (HER2)
Alemtuzumab (Campath) IgG1 CD52 Leucemia linfocítica crónica, linfoma cutáneo de células T
humanizado
Dinutuximab (Unituxin) IgG1 quimérico CD2 Neuroblastoma (pediátrico)
Daratumumab (Darzalex) IgG1 CD38 Mieloma múltiple

totalmente
humano
Bevacizumab (Avastin) IgG1 Factor de Cáncer colorrectal

humanizado crecimiento
endotelial vascular
(VEGF)
Ipilimumab (Yervoy) IgG1 CTLA4 Melanoma

humanizado
Pembrolizumab (Keytruda) IgG4 PD1 Melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma
humanizado de células escamosas de cabeza y cuello
Atezolizumab (Tecentriq) IgG1 PDL1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga
humanizado
Moduladores
Downloaded de citocinas
2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68
©2024Adalimumab
McGraw Hill. All Rights Reserved.
(Humira) IgG1 Terms of Use • Privacy
Receptor Policy • Notice
de TNFα • Accessibility
Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante,
completamente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis crónica, hidradenitis
humano supurativa y artritis idiopática juvenil
Pembrolizumab (Keytruda) IgG4 PD1 Melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma
humanizado de células escamosas de cabeza y cuello
Access Provided by:
Atezolizumab (Tecentriq) IgG1 PDL1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga
humanizado
Moduladores de citocinas
Adalimumab (Humira) IgG1 Receptor de TNFα Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante,
completamente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis crónica, hidradenitis
humano supurativa y artritis idiopática juvenil
Daclizumab (Zinbryta, Zenapax) IgG1 IL2Rα (CD25) Esclerosis múltiple recurrente

humanizado
Secukinumab (Cosentyx) IgG1 IL17 Psoriasis

completamente
humano
Mepolizumab (Nucala) IgG1 IL5 Asma

humanizado
Enfermedades infecciosas
Obiltoxaximab (Anthim) IgG3 Bacilo antracis Ántrax

humanizado exotoxina
Bezlotoxumab (Zinplava) IgG1 Clostridium difficile Infección de C. difficile

completamente toxina B
humano
* En algunos casos se han desarrollado otros anticuerpos que son específicos para el mismo antígeno blanco; sólo se incluye uno en el cuadro, que se centra en
algunos de los primeros anticuerpos monoclonales disponibles para uso clínico, y otros aprobados recientemente que se dirigen a una diversidad de antígenos y
afecciones. Véase texto para las definiciones de anticuerpos quiméricos, humanizados y completamente humanos.
CONCEPTOS CLAVE
Para reducir su inmunogenicidad in vivo, se están generando anticuerpos monoclonales que son quiméricos, humanizados o completamente
humanos, de modo que sus secuencias son de origen parcial o totalmente humanas.
Los anticuerpos terapéuticos se usan para tratar un conjunto creciente de afecciones que incluyen cáncer, enfermedades autoinmunes e
inflamatorias, y enfermedades infecciosas.
Los anticuerpos terapéuticos se están modificando para optimizar sus funciones in vivo, incluida la activación del complemento y el enlace a
los receptores Fc que activan la fagocitosis, ADCC, la señalización inhibitoria y el aumento de vida útil en sangre.
RESPUESTAS EFECTORAS MEDIADAS POR CÉLULAS
Las células efectoras citotóxicas incluyen los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) del sistema inmunitario adaptativo, los linfocitos NKT, que unen los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y las células NK, que una vez se asociaron estrictamente con el sistema inmunitario innato, pero ahora se
sabe que comparten características funcionales intrigantes con sus parientes de linfocitos inmunes adaptativos. Los efectores CTL, NKT y NK inducen
la muerte celular al desencadenar la apoptosis en sus células blanco. Estas células citotóxicas no sólo eliminan los objetivos infectados con patógenos
intracelulares (virus y bacterias), sino que también desempeñan un papel crítico en la eliminación de células tumorales y células que han sido
estresadas por temperaturas extremas o traumas (cuadro 12–3). El CTL y las células NK también desempeñan un papel menos deseable, al rechazar
células de trasplantes
Downloaded 2024227de 7:14
órganos alogénicos.
P Your En lo esencial la respuesta inmune mediada por células está preparada para reconocer y atacar
IP is 187.251.156.68
CAPÍTULO
cualquier 12: Respuestas
célula efectoras: inmunidad
que exhiba características mediada
“no propias” por anticuerpos
o “propias alteradas”.y por células, Page 20 / 54
CUADRO 12–3
Cómo matan los linfocitos citotóxicos
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y las células NK, que una vez se asociaron estrictamente con el sistema inmunitario innato, pero ahora se
sabe que comparten características funcionales intrigantes con sus parientes de linfocitos inmunes adaptativos.Universidad del
Los efectores Valle
CTL, NKTdey México UVM
NK inducen
Access Provided by:
la muerte celular al desencadenar la apoptosis en sus células blanco. Estas células citotóxicas no sólo eliminan los objetivos infectados con patógenos
intracelulares (virus y bacterias), sino que también desempeñan un papel crítico en la eliminación de células tumorales y células que han sido
estresadas por temperaturas extremas o traumas (cuadro 12–3). El CTL y las células NK también desempeñan un papel menos deseable, al rechazar
células de trasplantes de órganos alogénicos. En lo esencial la respuesta inmune mediada por células está preparada para reconocer y atacar
cualquier célula que exhiba características “no propias” o “propias alteradas”.
CUADRO 12–3
Cómo matan los linfocitos citotóxicos
Tipo de célula Moléculas efectoras producidas Mecanismo de matanza
CTL (típicamente células Citotoxinas (perforinas y granzimas), IFNγ, TNF, Liberación de gránulos citotóxicos; e interacciones FasLFas
T CD8+) ligando Fas (FasL)
Célula NKT IFNγ, IL4, GMCSF, IL2, TNF, FasL Predominio de interacciones FasL; puede activar células NK
indirectamente mediante citocinas
Célula NK Citotoxinas (perforinas y granzimas), IFNγ, TNF, Liberación de gránulos citotóxicos; e interacciones FasLFas
FasL
Los linfocitos T citotóxicos reconocen y matan células infectadas o células tumorales mediante la activación del
receptor de células T
La importancia de los linfocitos T citotóxicos en la respuesta inmune a los patógenos mediada por células se ve subrayada por las patologías que
afectan a aquellos con defectos en la generación de células T. Los niños con síndrome de DiGeorge nacen sin timo, y por tanto carecen del
componente de células T del sistema inmunitario mediado por células. En general, son capaces de hacer frente a las infecciones bacterianas
extracelulares porque sus respuestas de anticuerpos innatas e independientes de las células T están intactas, pero no pueden eliminar de manera
efectiva los patógenos intracelulares como los virus, las bacterias intracelulares y los hongos. La gravedad de la inmunodeficiencia mediada por
células en estos niños es tal que incluso el virus atenuado presente en una vacuna, que sólo es capaz de un crecimiento limitado en individuos
normales, puede producir infecciones potencialmente mortales.
Las respuestas inmunitarias mediadas por células T se pueden dividir en dos categorías principales, de acuerdo con las diferentes poblaciones
efectoras que se movilizan: células T citotóxicas y células T helper. La diferenciación y la actividad de los subgrupos de células T auxiliadoras se
discutieron en detalle en el capítulo 10, y sus funciones en la activación de macrófagos y la hipersensibilidad de tipo retardado se describirán en el
capítulo 15. Aquí nos centramos en la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos (células TC o C T L), que se puede dividir en dos
fases. En la primera fase, las células TC naïve experimentan activación y diferenciación en CTL efectores funcionales dentro de los tejidos linfoides
secundarios. Como usted aprendió en el capítulo 10, la diferenciación de una célula T CD8+ naïve en un CTL efector implica el reconocimiento de
complejos de péptidos de MHC clase I en una célula dendrítica activada, así como la ayuda de células T CD4+ efectoras TH1. Esta ayuda se proporciona,
de manera indirecta, a través de la capacidad de las células T CD4+ para mejorar la función de las células dendríticas, y directamente a través de la
liberación de citocinas por parte de las células CTLT CD4+ helper. Estos eventos usualmente ocurren en tejidos linfoides secundarios, como los
ganglios linfáticos y el bazo.
En la segunda fase, los CTL efectores reconocen complejos MHC clase Ipéptido antígeno en células blanco específicas en la periferia, como células
infectadas por virus o células tumorales, un evento que finalmente induce la apoptosis de las células blanco. Como virtualmente todas las células
nucleadas en el cuerpo expresan moléculas MHC clase I, un CTL puede reconocer y eliminar casi cualquier célula en el cuerpo que muestre el péptido
extraño específico antígenoderivado, reconocido por esa CTL en asociación con una molécula MHC clase I.
Generación de efectores CTL a partir de precursores CTL
Las células TC naïve son incapaces de matar células blanco, y por tanto también se les conoce como precursores CTL (CTLP) para indicar su estado
funcionalmente inmaduro. Sólo después que un CTLP se haya activado, la célula se diferenciará en un CTL funcional, con actividad citotóxica. Como
Downloaded 2024227 7:14 P+ Your IP is 187.251.156.68
es cierto para12:
CAPÍTULO lasRespuestas
células T CD4 naïve (véase
efectoras: capítulo
inmunidad 10), también
mediada se requiereny tres
por anticuerpos señales para la activación de un CTLP (figura 12–6):Page 21 / 54
por células,
Señal 1: una señal específica de antígeno transmitida por el complejo TCR al reconocer un complejo MHC clase Ipéptido en una APC “licenciada”,
por lo general una célula dendrítica (lo de licenciada se explica a continuación).
extraño específico antígenoderivado, reconocido por esa CTL en asociación con una molécula MHC clase I.
Generación de efectores CTL a partir de precursores CTL Access Provided by:
Las células TC naïve son incapaces de matar células blanco, y por tanto también se les conoce como precursores CTL (CTLP) para indicar su estado
funcionalmente inmaduro. Sólo después que un CTLP se haya activado, la célula se diferenciará en un CTL funcional, con actividad citotóxica. Como
es cierto para las células T CD4+ naïve (véase capítulo 10), también se requieren tres señales para la activación de un CTLP (figura 12–6):
Señal 1: una señal específica de antígeno transmitida por el complejo TCR al reconocer un complejo MHC clase Ipéptido en una APC “licenciada”,
por lo general una célula dendrítica (lo de licenciada se explica a continuación).
Señal 2: una señal coestimuladora que se transmite cuando CD28 en la superficie CTLP se une a CD80/86 (B7) en la célula dendrítica.
Señal 3: una señal proporcionada por el receptor CTLP IL2 de alta afinidad enlazado a IL2, generado por células T auxiliadoras, así como por la
propia célula T CD8+.
FIGURA 12–6
Generación de CTL efectores. La diferenciación de una célula CD8+ T naïve (un precursor de los CTL o CTLP) en un CTL funcional requiere de
varios eventos. El precursor CTL, en este caso específico para un antígeno viral, debe vincular los complejos de péptidos MHC clase I y los ligandos
coestimuladores sobre una célula “licenciada” presentadora de antígenos (célula dendrítica). La concesión de licencias de células dendríticas se
produce mediante el acoplamiento con una célula T helper activada CD40L+ (p. ej., una célula TH1) o mediante señales de receptores de
reconocimiento de patrones (p. ej., a través de receptores tipo Toll). a) Activación secuencial. Izquierda: la activación mediante una célula T CD4+ de
una célula dendrítica sin licencia puede ocurrir antes de la vinculación de la célula T CD8+ naïve a la célula dendrítica. Derecha: La célula dendrítica con
licencia activa entonces una célula T CD8+ naïve. b) Activación simultánea. De manera alterna, la activación puede ocurrir al mismo tiempo que el CTLP
se vincula a la célula dendrítica. Las células dendríticas desempeñan un papel clave en la activación de los CTLP naïve, porque las licencias permiten
que las células dendríticas presenten cruzados los péptidos de partículas virales internalizadas sobre proteínas MHC clase I, que luego son
reconocidos por los receptores CTLP de células T, proporcionando la Señal 1 para la activación de las células T. Además, la concesión de licencias
induce la expresión de células dendríticas de ambas: de las CD80/86 de membrana, que proporcionan la Señal 2 a los CTLP, y de las citocinas
secretadas (IL12), que contribuyen a la activación de las células T. La vinculación simultánea de una célula dendrítica por ambas: la CD4+ auxiliadora y
las células T CD8+ precursoras, permitiría la entrega al preCTL de las IL2 generadas por las células T CD4+ auxiliadoras. En respuesta a la estimulación
TCR, los CTL precursores comienzan a regular la expresión del receptor IL2 y comienzan a producir más de su propia IL2. La IL2, que proporciona la
Señal 3 a las células T, es crítica para la inducción de la proliferación y la exitosa diferenciación en CTL funcionales y células de memoria.

Estas tres señales inducen la proliferación y diferenciación de los CTLP, activados por antígenos, en células CTL efectoras y células de memoria.
secretadas (IL12), que contribuyen a la activación de las células T. La vinculación simultánea de una célula dendrítica por ambas: la CD4+ auxiliadora y
las células T CD8+ precursoras, permitiría la entrega al preCTL de las IL2 generadas por las células T CD4+ auxiliadoras. En respuesta a la estimulación
Access Provided by:
TCR, los CTL precursores comienzan a regular la expresión del receptor IL2 y comienzan a producir más de su propia IL2. La IL2, que proporciona la
Señal 3 a las células T, es crítica para la inducción de la proliferación y la exitosa diferenciación en CTL funcionales y células de memoria.
Estas tres señales inducen la proliferación y diferenciación de los CTLP, activados por antígenos, en células CTL efectoras y células de memoria.
La diferenciación de un CTLP se inicia con su reconocimiento del antígeno sobre una APC presentada en el contexto de una molécula MHC clase I,
pero también se requieren otros factores. Para que los CTLP maduren y se conviertan en células citotóxicas, deben reconocer los complejos de
péptidos y MHC clase I presentados por una APC licenciada, por lo general una célula dendrítica. Una célula dendrítica puede ser licenciada de varias
maneras: por una célula T auxiliadora CD4+ (TH), por lo general del subconjunto TH1, o mediante vinculación con productos microbianos que activan
los receptores tipo Toll. ¿Qué proporciona una célula T CD4+ que resulta tan importante para la activación óptima de una célula T CD8+? Recuerde del
capítulo 10 que las células T auxiliadoras generan citocinas (p. ej., IFNγ) que activan las células presentadoras de antígenos. Sin embargo, las células T
auxiliadoras activadas también expresan el ligando CD40 (CD40L, también conocido como CD154), un miembro de la familia TNF de proteínas, que
proporciona una señal coestimuladora de importancia vital a la APC. La CD40L es reconocida por la CD40, un miembro de la familia de receptores de
TNF expresada por APC profesionales activadas. Cuando se une a la CD40L, la CD40 inicia una cascada de señalización dentro de la APC, que aumenta
la expresión de los ligandos coestimuladores (CD80 y CD86), las quimiocinas y las citocinas, mejorando significativamente la capacidad de la APC para
activar la célula T CD8+.
Además, la concesión de licencias permite a la célula dendrítica realizar presentaciones cruzadas. Como se describe en el capítulo 7, para que los CTL
P naïve se activen con antígenos víricos o tumorales, se deben presentar fragmentos de péptido sobre proteínas MHC clase I. Si la célula dendrítica no
está ella misma infectada, o es maligna, lo que sucederá la mayor parte del tiempo, estará absorbiendo virus o antígenos liberados de las células
tumorales del medio ambiente. Pero es típico que los antígenos exógenos se procesen y presenten en el contexto de las moléculas MHC clase II.
Entonces, ¿cómo se pueden procesar esos antígenos de una manera que permita a sus péptidos ser presentados por las proteínas MHC clase I?
Recuerde del capítulo 7 que la presentación cruzada es el proceso por el cual las proteínas exógenas endocitadas se degradan, y sus péptidos se
cargan en proteínas MHC clase I en lugar de en las MHC clase II. Sólo las células dendríticas licenciadas pueden llevar a cabo la presentación cruzada
necesaria para la activación de los CTLP naïve.
Los investigadores prevén una interacción simultánea entre tres células que resulte en la activación de las células T CD8+: la célula TH, que interactúa
con la APC y le otorga licencia, que a su vez interactúa con el CTLP y la activa. De hecho, los estudios de imágenes de fluorescencia han proporcionado
evidencia directa de la formación de complejos de tres células de una célula dendrítica, una célula T CD4+ y una célula T CD8+ durante la respuesta de
las células T al2024227
Downloaded antígeno viral
7:14(véanse
P Yourfiguras 12–6b y 14–17). Sin embargo, es importante darse cuenta de que las interacciones entre la célula
IP is 187.251.156.68
dendrítica y las dos células T diferentes pueden no ser por anticuerpos
simultáneas; más bien, yuna
porcélula dendrítica “licenciada” por una célula TH podríaPage
células, 23 / 54
conservar su
capacidad para activar el CTLP por algún periodo después de que la célula TH se desconecte (véase figura 12–6a). En este caso, células TH específicas
podrían avanzar para activar secuencialmente otras células dendríticas, amplificando la respuesta de activación.
necesaria para la activación de los CTLP naïve.
Los investigadores prevén una interacción simultánea entre tres células que resulte en la activación de las células T CD8 +: la célula T , que interactúa
Access Provided by: H
con la APC y le otorga licencia, que a su vez interactúa con el CTLP y la activa. De hecho, los estudios de imágenes de fluorescencia han proporcionado
evidencia directa de la formación de complejos de tres células de una célula dendrítica, una célula T CD4+ y una célula T CD8+ durante la respuesta de
las células T al antígeno viral (véanse figuras 12–6b y 14–17). Sin embargo, es importante darse cuenta de que las interacciones entre la célula
dendrítica y las dos células T diferentes pueden no ser simultáneas; más bien, una célula dendrítica “licenciada” por una célula TH podría conservar su
capacidad para activar el CTLP por algún periodo después de que la célula TH se desconecte (véase figura 12–6a). En este caso, células TH específicas
podrían avanzar para activar secuencialmente otras células dendríticas, amplificando la respuesta de activación.
Consecuencias de la activación CTL
La diferenciación CTL se acompaña de varios cambios. Los precursores del CTL no expresan la cadena α del receptor de IL2 de alta afinidad (CD25), ni
producen mucha IL2. Ellos no proliferan, y no muestran actividad citotóxica. Las señales 1 y 2 inducen la expresión, tanto de la cadena de IL2Rα (que
genera el receptor de IL2 de alta afinidad) como de la propia IL2 (la citocina principal requerida para la proliferación y diferenciación completas de
los CTL efectores). La importancia de la IL2 en la función del CTL se subraya en los ratones knockout, inactivados génicamente o bloqueados en IL2,
que son señaladamente deficientes en la citotoxicidad mediada por CTL. Los CTL completamente activados activan la expresión de proteínas,
incluidas la granzima B y la perforina, que se empaquetan en gránulos líticos, y cuando se liberan inducirán la apoptosis de la célula blanco.
Los CTL son potencialmente muy peligrosos para un organismo, y los estrictos requisitos para la activación ayudan a prevenir la destrucción celular no
deseada. Por tanto, el requisito de que las células TH y TC reconozcan el antígeno, antes de que la célula TC se active de manera óptima, proporciona
una protección contra la reactividad inadecuada de las células citotóxicas. El hecho de que el receptor de IL2 no se exprese hasta después que una
célula T CD8+ no haya sido activada por el acople del receptor de células T, también garantiza que sólo los antígenos CTLP específicos proliferen y se
vuelvan citotóxicos.
Expansión de células CD81T específicas de antígeno
Durante muchos años el estudio de la respuesta CTL a virus o tumores se vio obstaculizado por la incapacidad de identificar células T CD8+ específicas
para antígenos víricos o tumorales. Como estas células T reconocen el antígeno sólo como fragmentos peptídicos unidos a proteínas MHC, y como los
TCR tienen una afinidad mucho menor por sus ligandos MHCpéptido en comparación con la afinidad mucho mayor de los BCR por los antígenos
intactos, uno no podría simplemente usar antígenos fluorescentes para detectar células T antígenoespecíficas. Por fortuna se desarrolló una técnica
que utiliza tetrámeros de complejos MHCpéptido para identificar células T específicas para un complejo MHCpéptido. Esta técnica permitió la
identificación de células T antígenoespecíficas (véase recuadro de avances 12–2).
RECUADRO 12–2
AVANCES: Detección de células T específicas de antígeno
Para comprender totalmente la base de una respuesta inmune exitosa (o no exitosa), los inmunólogos se dieron cuenta de que tendrían que ser
capaces de identificar y rastrear el comportamiento de los linfocitos T específicos de antígeno en un organismo. Aunque esto era posible para las
células B, que se enlazan a los antígenos marcados con la sonda fluorescente con alta afinidad, y se pueden enumerar mediante citometría de flujo
incluso a bajas frecuencias, fue un desafío para las células T, cuyos TCR reconocen el antígeno como fragmentos peptídicos unidos a proteínas
MHC. Este es un reconocimiento de baja afinidad (KD ~ 1–200 μM), de 1 000 a 200 000 veces más débil que una interacción típica antígenocuerpo,
por lo que el enlace sencillo fluorescente péptidocomplejos MHC a las células T antígenoespecíficas no se podría detectar. La respuesta a este
problema fue el tetrámero fluorescente MHCpéptido, o tetrámeros MHC para abreviar: una tecnología novedosa e inteligente desarrollada en los
años noventa. Los tetrámeros MHC permitieron identificar, aislar y seguir el comportamiento de las células T específicas para un antígeno de
elección. Ahora usada de manera rutinaria, la tinción con tetrámero MHC ha sido una herramienta invaluable en nuestros esfuerzos por
comprender las complejidades del comportamiento de los linfocitos en el espacio y el tiempo.
Los tetrámeros MHC son complejos generados en el laboratorio de cuatro moléculas de MHC idénticas (ya sea de clase I o de clase II), cada una de
las cuales contiene un péptido enlazado y ligado a una proteína fluorescente (figura 1). La mayor avidez de interacción, proveniente de los
múltiples TCR que se enlazan a los múltiples complejos péptidoMHC sobre un tetrámero, confiere estabilidad al enlace. La combinación de
péptidoMHC utilizada para generar estos complejos depende del antígeno de interés. Por ejemplo, un laboratorio ha desarrollado tetrámeros que
incluyen cuatro moléculas HLAA2 (MHC clase I humana) complejadas con un péptido del VIH que se sabe estimula una respuesta CTL. Un complejo
MHC clase I tetrámeropéptido se enlazará sólo a aquellas células T CD8+ con TCR específicos para ese complejo particular de péptidoMHC. Por
Downloaded
tanto, cuando2024227 7:14de
un tetrámero P péptido
Your IP MHC
is 187.251.156.68
particular se agrega a una población diversa de células T, las células que tienen TCR específicos para el
tetrámero
©2024 se unirán
McGraw y seRights
Hill. All marcarán de manera
Reserved. fluorescente.
Terms Estas células
of Use • Privacy Policy pueden
• Noticeser detectadas por citometría de flujo. Con estas tecnologías ahora
• Accessibility
es posible determinar el número, localización y fenotipo de las células en una población que tienen TCR específicos para ese antígeno particular (es
decir, esa combinación particular de péptidoMHC) antes, durante y después de una infección. La citometría de flujo es lo suficientemente sensible
TCR tienen una afinidad mucho menor por sus ligandos MHCpéptido en comparación con la afinidad mucho mayor de los BCR por los antígenos
intactos, uno no podría simplemente usar antígenos fluorescentes para detectar células T antígenoespecíficas. Por fortuna se desarrolló una técnica
Access Provided by:
que utiliza tetrámeros de complejos MHCpéptido para identificar células T específicas para un complejo MHCpéptido. Esta técnica permitió la
identificación de células T antígenoespecíficas (véase recuadro de avances 12–2).
RECUADRO 12–2
AVANCES: Detección de células T específicas de antígeno
Para comprender totalmente la base de una respuesta inmune exitosa (o no exitosa), los inmunólogos se dieron cuenta de que tendrían que ser
capaces de identificar y rastrear el comportamiento de los linfocitos T específicos de antígeno en un organismo. Aunque esto era posible para las
células B, que se enlazan a los antígenos marcados con la sonda fluorescente con alta afinidad, y se pueden enumerar mediante citometría de flujo
incluso a bajas frecuencias, fue un desafío para las células T, cuyos TCR reconocen el antígeno como fragmentos peptídicos unidos a proteínas
MHC. Este es un reconocimiento de baja afinidad (KD ~ 1–200 μM), de 1 000 a 200 000 veces más débil que una interacción típica antígenocuerpo,
por lo que el enlace sencillo fluorescente péptidocomplejos MHC a las células T antígenoespecíficas no se podría detectar. La respuesta a este
problema fue el tetrámero fluorescente MHCpéptido, o tetrámeros MHC para abreviar: una tecnología novedosa e inteligente desarrollada en los
años noventa. Los tetrámeros MHC permitieron identificar, aislar y seguir el comportamiento de las células T específicas para un antígeno de
elección. Ahora usada de manera rutinaria, la tinción con tetrámero MHC ha sido una herramienta invaluable en nuestros esfuerzos por
comprender las complejidades del comportamiento de los linfocitos en el espacio y el tiempo.
Los tetrámeros MHC son complejos generados en el laboratorio de cuatro moléculas de MHC idénticas (ya sea de clase I o de clase II), cada una de
las cuales contiene un péptido enlazado y ligado a una proteína fluorescente (figura 1). La mayor avidez de interacción, proveniente de los
múltiples TCR que se enlazan a los múltiples complejos péptidoMHC sobre un tetrámero, confiere estabilidad al enlace. La combinación de
péptidoMHC utilizada para generar estos complejos depende del antígeno de interés. Por ejemplo, un laboratorio ha desarrollado tetrámeros que
incluyen cuatro moléculas HLAA2 (MHC clase I humana) complejadas con un péptido del VIH que se sabe estimula una respuesta CTL. Un complejo
MHC clase I tetrámeropéptido se enlazará sólo a aquellas células T CD8+ con TCR específicos para ese complejo particular de péptidoMHC. Por
tanto, cuando un tetrámero de péptido MHC particular se agrega a una población diversa de células T, las células que tienen TCR específicos para el
tetrámero se unirán y se marcarán de manera fluorescente. Estas células pueden ser detectadas por citometría de flujo. Con estas tecnologías ahora
es posible determinar el número, localización y fenotipo de las células en una población que tienen TCR específicos para ese antígeno particular (es
decir, esa combinación particular de péptidoMHC) antes, durante y después de una infección. La citometría de flujo es lo suficientemente sensible
como para detectar células T específicas de antígeno, incluso cuando su frecuencia en la población de CD8+ es tan baja como 0.1%.
Los estudios basados en tetrámeros han sido excepcionalmente útiles para rastrear el fenotipo y el destino, no sólo de las células T específicas de
patógenos, sino también de las células T autorreactivas. Por ejemplo, se han utilizado varios tetrámeros peptídicos MHCinsulina para identificar
células T CD8+ reactivas a la insulina en pacientes con diabetes tipo 1 (autoinmune). Aunque estos estudios están en curso, algunos han
demostrado que las células T CD8+ en las primeras etapas de la enfermedad responden a un péptido de insulina diferente que las células T CD8+ en
las etapas posteriores de la enfermedad. Los investigadores especulan si la terapia con insulina en sí misma puede influir en qué células T CD8+
autorreactivas se vuelven dominantes en la enfermedad.
Las herramientas para detectar células T específicas de antígeno han continuado su avance. Se han desarrollado tetrámeros de proteínas MHC
clase II con péptidos unidos, que permiten a los investigadores identificar células T CD4+ específicas de antígeno, incluidas las células TH y TREG
específicas para péptidos derivados de patógenos o autoantígenos. Además, reactivos con mayor número de complejos MHCpéptido, como los
dodecámeros (12mers), han hecho posible detectar células T específicas de antígeno con niveles más bajos de TCR, incluidas células T inmaduras
en el timo y células T naïve periféricas. La utilización de estos reactivos MHCpéptido junto con anticuerpos contra otros marcadores de células T les
ha permitido a los inmunólogos describir en detalle el número de células específicas de antígeno en varios subconjuntos de células T, y sus cambios
a lo largo del tiempo.
REFERENCIAS
Altman JD, et al. Phenotypic analysis of antigenspecific T lymphocytes. Science. 1996;274:94.
Huang J, et al. Detection, phenotyping, and quantification of antigenspecific T cells using a peptideMHC dodecamer. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2016;113:E1890.
FIGURA 1
CAPÍTULO
Tetrámeros12:deRespuestas
péptidos deefectoras:
MHC. Una inmunidad
poblaciónmediada por anticuerpos
homogénea de moléculasy MHC
por células, Page 25 / 54
clase I con un péptido unido (p. ej., un péptido derivado del VIH
unido a HLAA2) se conjuga con biotina y se mezcla con estreptavidina marcada con fluorescencia, que tiene cuatro sitios de enlace a biotina de alta
afinidad, formando un tetrámero. La adición del tetrámero fluorescente a una población de células T da como resultado el enlace del tetrámero
Huang J, et al. Detection, phenotyping, and quantification of antigenspecific T cells using a peptideMHC dodecamer. Proceedings
Universidad of de
del Valle theMéxico
National
UVM
Academy of Sciences USA. 2016;113:E1890. Access Provided by:
FIGURA 1
Tetrámeros de péptidos de MHC. Una población homogénea de moléculas MHC clase I con un péptido unido (p. ej., un péptido derivado del VIH
unido a HLAA2) se conjuga con biotina y se mezcla con estreptavidina marcada con fluorescencia, que tiene cuatro sitios de enlace a biotina de alta
afinidad, formando un tetrámero. La adición del tetrámero fluorescente a una población de células T da como resultado el enlace del tetrámero
fluorescente sólo a aquellas células T CD8+ con TCR que son específicas para los complejos MHCpéptido del tetrámero. La subpoblación de células T
que son específicas para el antígeno blanco ahora está etiquetada con fluorescencia, lo que hace que las células sean fácilmente detectables por
citometría de flujo.
Con esta poderosa herramienta se puede medir directamente el aumento de células T CD8+ antígenoespecíficas en respuesta a la exposición a
patógenos como virus o antígenos asociados al cáncer, y rastrear su distribución tisular. Por ejemplo, investigadores infectaron ratones con el virus de
la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), y utilizando la tecnología de tetrámeros, examinaron todos los órganos por la presencia de
células CD8+ específicas para complejo MHCpéptido derivado de VSV. Este estudio demostró que durante la infección aguda con VSV las células CD8+
específicas de VSV migran fuera del sistema linfoide y se distribuyen ampliamente, con grandes cantidades en el hígado y los riñones, mientras que las
células específicas de antígeno se presentan virtualmente dondequiera (figura 12–7a). Los estudios de seguimiento mostraron que, con
independencia del sitio original de la infección, las células T CD8+ efectoras se distribuyen por todo el cuerpo. Análisis similares a lo largo del curso de
una infección han demostrado que el número espectacularmente mayor de células T CD8+ específicas para el virus que surgen poco después de la
infección, muchas de las cuales son células efectoras tipo CTL, disminuye a medida que se elimina el virus. La mayoría de los CTL efectores tienen
vidas medias cortas, con sólo un 5–10% restante después de que se elimina el virus; la mayor parte de las células específicas de virus supervivientes
son una población expandida de células de memoria (figura 12–7b).
FIGURA 12–7
Localizando poblaciones de células T CD8+ específicas de antígeno in vivo. a) Se infectaron ratones con el virus de la estomatitis vesicular
(VSV), y durante el curso de la fase aguda de la infección, poblaciones de células fueron aisladas de los tejidos indicados. Estas células se incubaron
luego con tetrámeros
Downloaded 2024227fluorescentes
7:14 P Your queIPcontenían complejos péptido VSVMHC. El análisis de citometría de flujo permitió la determinación de los
is 187.251.156.68
CAPÍTULO
porcentajes de células T CD8 específicas de VSV en mediada
12: Respuestas +efectoras: inmunidad cada una por anticuerpos
de las y por
poblaciones células, b) Patrón general de cambios en los niveles Page
examinadas.
26 / 54
de virus y en
el número de células T CD8+ tetrámeropositivas para péptidoMHC en los ratones después de infecciones virales agudas. [a) Datos de Klenerman P,
Cerundolo V, Dunbar PR. Tracking T cells with tetramers: new tales from new tools. Nature Reviews Immunology. 2002;2:263. b) Datos de Kaech SM, Cui
son una población expandida de células de memoria (figura 12–7b).
FIGURA 12–7 Access Provided by:
Localizando poblaciones de células T CD8+ específicas de antígeno in vivo. a) Se infectaron ratones con el virus de la estomatitis vesicular
(VSV), y durante el curso de la fase aguda de la infección, poblaciones de células fueron aisladas de los tejidos indicados. Estas células se incubaron
luego con tetrámeros fluorescentes que contenían complejos péptido VSVMHC. El análisis de citometría de flujo permitió la determinación de los
porcentajes de células T CD8+ específicas de VSV en cada una de las poblaciones examinadas. b) Patrón general de cambios en los niveles de virus y en
el número de células T CD8+ tetrámeropositivas para péptidoMHC en los ratones después de infecciones virales agudas. [a) Datos de Klenerman P,
Cerundolo V, Dunbar PR. Tracking T cells with tetramers: new tales from new tools. Nature Reviews Immunology. 2002;2:263. b) Datos de Kaech SM, Cui
W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nature Reviews Immunology. 2012;12:749.]
Cómo matan las células CTL
Una célula CTL, o linfocito T citotóxico, puede matar un objetivo de dos maneras principales: ya sea a través de la liberación direccional de los
contenidos de los gránulos, o mediante una interacción de señalización de membrana FasFasL. En lugar de inducir la lisis celular, ambos procesos
inducen a la célula blanco a sufrir apoptosis, usualmente dentro de una hora del contacto con la célula citotóxica.
Con independencia de qué método se emplee, la eliminación CTL implica una secuencia de eventos cuidadosamente orquestada que comienza
cuando la célula atacante se une a la célula blanco (figura 12–8), y forma un conjugado célulacélula, un evento tan íntimo que a veces se refiere
como el “beso de la muerte”. La formación de un conjugado de células blancoCTL es seguida, en varios minutos, por un paso dependiente de Ca2+
que requiere energía, donde en última instancia el CTL induce la muerte de la célula blanco. La célula CTL después se disocia de la célula blanco, y
puede continuar para unirse a otra célula blanco.
FIGURA 12–8
Etapas en la muerte de células blanco mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL). a) Los receptores de células T en un CTL interactúan con
los complejos procesados antígenoMHC clase I en una célula blanco apropiada, conduciendo a la formación de un conjugado CTLcélula blanco. El
centrosoma (también llamado centro de organización microtúbulo, o MTOC, microtubule organizing center) polariza al sitio de interacción, el
reposicionamiento de los apilamientos de Golgi y los gránulos, hacia el punto de contacto con la célula blanco, donde el contenido de los gránulos se
libera por exocitosis sobre la superficie de la célula blanco, que es inducida a la apoptosis. Después de la disociación del conjugado, el CTL se recicla, y
la célula blanco muere por apoptosis. b) Imagen de fluorescencia de un conjugado de células blancoCTL que muestra el enriquecimiento de la
proteína quinasa Lck (verde) bajo la membrana CTL en la sinapsis entre las dos células, donde contribuye a la activación del CTL; el centrosoma
(amarillo), que se encuentra debajo de la sinapsis; y gránulos secretores (rojos), que migran en las pistas de microtúbulos hasta el enlace entre las
células. (Nota: los gránulos rojos en la célula blanco son probablemente lisosomas. Los núcleos son azules.) [b) Republicado con permiso de Elsevier,
de Jenkins MR, Griffiths GM. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010 June;22(3):308–13, figura
2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]

(amarillo), que se encuentra debajo de la sinapsis; y gránulos secretores (rojos), que migran en las pistas de microtúbulos hasta el enlace entre las
células. (Nota: los gránulos rojos en la célula blanco son probablemente lisosomas. Los núcleos son azules.) [b) Republicado con permiso de Elsevier,
Access Provided by:
de Jenkins MR, Griffiths GM. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010 June;22(3):308–13, figura
2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los eventos de señalización específicos involucrados en el establecimiento de la interacción CTLcélula blanco son muy similares a los asociados con
una interacción activante células TAPC. Los complejos de membrana TCRCD3 sobre una célula CTL reconocen el antígeno peptídico en asociación
con las moléculas MHC clase I en la célula blanco. Este evento de reconocimiento desencadena el desarrollo de una sinapsis inmunológica altamente
organizada (véase capítulo 10) caracterizada por un anillo central de moléculas TCR, rodeado por un anillo periférico de moléculas de adhesión,
formado principalmente por interacciones entre el receptor de integrina LFA1 en la membrana CTL y las moléculas intracelulares de adhesión (ICAM)
sobre la membrana de la célula blanco (véase figura 10–3).
Las señales de los receptores TCR mejoran directamente la adhesión entre el linfocito killer y el blanco, al convertir el receptor LFA1 desde un estado
plegado de baja afinidad a un estado extendido de alta afinidad (figura 12–9a). Este cambio es una consecuencia de la “señalización de adentro hacia
afuera”, en la cual una cascada de señales intracelulares (generada por el TCR en este ejemplo, pero también puede ser activada por algunos
receptores de citocinas y quimiocinas) actúa sobre la porción intracelular del receptor LFA1 e induce un cambio conformacional, que endereza la
región extracelular del LFA para que su cara de alta afinidad sea accesible para las ICAM. El LFA1 persiste en su estado de alta afinidad durante sólo 5–
10 minutos después de la activación mediada por antígeno, y luego regresa al estado de baja afinidad. Este cambio descendente en la afinidad del LFA
1 puede facilitar la disociación del CTL de la célula blanco.
FIGURA 12–9
Efecto de la activación del antígeno sobre la capacidad de los CTL para unirse a la molécula de adhesión celular intercelular ICAM
1 . a) Las señales de TCR inducen un cambio conformacional en las moléculas de LFA1 desde un estado plegado a un estado extendido, que les
permite unirse a las ICAM con alta afinidad. b) La importancia de la señalización TCR en la inducción de la adhesión mediada por LFA1 se ilustra
mediante un experimento en el que los CTL de ratón en reposo se incubaron por primera vez con anticuerpos antiCD3. El enlace cruzado de las
moléculas CD3 en la membrana CTL por los antiCD3 tiene el mismo efecto activador que la interacción con los complejos de péptidos MHC clase I en
una célula blanco. La adhesión se ensayó enlazando los CTL radiomarcados a micropozos recubiertos con ICAM1. La activación del antígeno aumentó
el enlace de CTL a ICAM1 más de 10 veces. La presencia de un exceso de anticuerpos monoclonales para el LFA1 o la ICAM1 en los micropozos abolió
el enlace, lo que demuestra que ambas moléculas son necesarias para la adhesión. [Parte b) Datos de Dustin ML, Springer TA. Tcell receptor cross
linking transiently stimulates adhesiveness through LFA1. Nature. 1989;341:619.]

una célula blanco. La adhesión se ensayó enlazando los CTL radiomarcados a micropozos recubiertos con ICAM1. La activación del antígeno aumentó
el enlace de CTL a ICAM1 más de 10 veces. La presencia de un exceso de anticuerpos monoclonales para el LFA1 o la ICAM1 en los micropozos abolió
Access Provided by:
el enlace, lo que demuestra que ambas moléculas son necesarias para la adhesión. [Parte b) Datos de Dustin ML, Springer TA. Tcell receptor cross
linking transiently stimulates adhesiveness through LFA1. Nature. 1989;341:619.]
La importancia de las señales de TCR en promover la adhesión CTL se demostró mediante un experimento en el que la proteína ICAM purificada se
depositó sobre plástico, y se midió la capacidad para adherirse de los CTL estimulados con TCR, frente a los CTL en reposo. Como se puede ver en la
figura 12–9b, más de 10 veces el número de CTL estimulados con TCR (en comparación con los CTL no estimulados) se enlazó al plástico recubierto
con ICAM. Los anticuerpos que podrían bloquear la interacción entre LFA1 e ICAM anularon el efecto de la estimulación TCR, mostrando que la
adhesión era, de hecho, específica de LFA1/ICAM.
Citolisis mediada por granzima y perforina
Muchos CTL inician la destrucción de sus objetivos mediante el suministro de moléculas proapoptóticas. Estas moléculas están empaquetadas dentro
de gránulos que pueden visualizarse por microscopia (figura 12–10). Los investigadores aislaron originalmente los gránulos de CTL por
fraccionamiento subcelular, y demostraron que podían inducir daño celular directamente. El análisis de su contenido reveló monómeros de 65 kDa de
una proteína formadora de poros llamada perforina y varias serinas proteasas llamadas granzimas. El CTLP carece de gránulos citoplasmáticos; sin
embargo, una vez activados, los CTL comienzan a formar gránulos citoplásmicos que incluyen monómeros de perforina y moléculas de granzima.
FIGURA 12–10
©2024 McGraw
Formación Hill.conjugado
de un All Rights Reserved. Terms
entre un CTL of Use
y una • Privacy
célula blancoPolicy • Notice • Accessibility
y reorientación de los gránulos citoplásmicos del CTL, como se
registra por fotografía de lapso. a) Un CTL móvil de ratón (flecha delgada) se acerca a una célula blanco apropiada (TC, target cell). La flecha
gruesa indica la dirección del movimiento. b) Se ha producido el contacto inicial del CTL y lacélula blanco. c) Dentro de los 2 minutos posteriores al
de gránulos que pueden visualizarse por microscopia (figura 12–10). Los investigadores aislaron originalmente los gránulos de CTL por
fraccionamiento subcelular, y demostraron que podían inducir daño celular directamente. El análisis de su contenido reveló monómeros de 65 kDa de
Access Provided by:
una proteína formadora de poros llamada perforina y varias serinas proteasas llamadas granzimas. El CTLP carece de gránulos citoplasmáticos; sin
embargo, una vez activados, los CTL comienzan a formar gránulos citoplásmicos que incluyen monómeros de perforina y moléculas de granzima.
FIGURA 12–10
Formación de un conjugado entre un CTL y una célula blanco y reorientación de los gránulos citoplásmicos del CTL, como se
registra por fotografía de lapso. a) Un CTL móvil de ratón (flecha delgada) se acerca a una célula blanco apropiada (TC, target cell). La flecha
gruesa indica la dirección del movimiento. b) Se ha producido el contacto inicial del CTL y lacélula blanco. c) Dentro de los 2 minutos posteriores al
contactoinicial, la región de contacto con la membrana se ha ampliado y el reordenamiento de los gránulos citoplásmicos oscuros dentro del CTL
(flecha delgada) está en marcha. d) El movimiento adicional de gránulos oscuros hacia la célula objetivo es evidente 10 minutos después del contacto
inicial. [De Yannelli JR, et al. Reorientation and fusion of cytotoxic T lymphocyte granules after interaction with target cells as determined by high
resolution cinemicrography. The Journal of Immunology. 1986 Jan 1;136(2): 377–382. Copyright © 1986 by American Association of Immunologists.]
Casi inmediatamente después de la formación del conjugado, los gránulos de CTL que contienen granzima y perforina se llevan al sitio de interacción
entre una célula killer y una célula blanco (véase figura 12–8a) a través de la actividad del centrosoma (también llamado centro organizador de
microtúbulos), que se polariza a esta sinapsis en respuesta a la estimulación TCR. Los gránulos secretores migran en los microtúbulos hasta el sitio de
contacto con la célula blanco, y las vesículas se fusionan con la membrana externa, liberando monómeros de perforina y proteasas de granzima hacia
el espacio en el enlace entre las dos células.
Cuando los monómeros de la perforina entran en contacto con la membrana de la célula blanco, experimentan un cambio conformacional,
exponiendo un dominio anfipático que se inserta en la membrana de la célula blanco; los monómeros luego se polimerizan (en presencia de Ca2+)
para formar poros cilíndricos con un diámetro interno de 5 a 20 nm (figura 12–11). Quizá no sea sorprendente que la perforina muestre alguna
homología de secuencia con el componente C9 terminal del sistema del complemento, que forma el complejo de ataque a la membrana que causa la
Downloaded 2024227
lisis mediada por 7:14 P Your
el complemento. IP is 187.251.156.68
La importancia de la perforina para la destrucción mediada por CTL se demostró en ratones bloqueados
CAPÍTULO
genéticamente deficientes en perforina,inmunidad
12: Respuestas efectoras: mediadadepor
que son incapaces anticuerpos
eliminar el virusyde coriomeningitis (LCMV, lymphocytic choriomeningitisPage
porlacélulas, virus30 / 54
) del
cuerpo, a pesar de que organizan una respuesta inmune significativa de las células CD8+ a las células infectadas por el virus.
el espacio en el enlace entre las dos células.
Cuando los monómeros de la perforina entran en contacto con la membrana de la célula blanco, experimentan un cambio
Access Providedconformacional,
by:
exponiendo un dominio anfipático que se inserta en la membrana de la célula blanco; los monómeros luego se polimerizan (en presencia de Ca2+)
para formar poros cilíndricos con un diámetro interno de 5 a 20 nm (figura 12–11). Quizá no sea sorprendente que la perforina muestre alguna
homología de secuencia con el componente C9 terminal del sistema del complemento, que forma el complejo de ataque a la membrana que causa la
lisis mediada por el complemento. La importancia de la perforina para la destrucción mediada por CTL se demostró en ratones bloqueados
genéticamente deficientes en perforina, que son incapaces de eliminar el virus de la coriomeningitis (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) del
cuerpo, a pesar de que organizan una respuesta inmune significativa de las células CD8+ a las células infectadas por el virus.
FIGURA 12–11
Formación de poros mediada por CTL en la membrana de la célula blanco. a) En este modelo, un aumento en el Ca2+ intracelular
desencadenado por la interacción CTLcélula blanco (1) induce la exocitosis, donde los gránulos se fusionan con el CTL de la membrana celular (2), y
liberan perforina monomérica en el pequeño espacio entre las dos células (3). Los monómeros de perforina liberados experimentan un cambio
conformacional inducido por Ca2+ que les permite insertarse en la membrana de la célula objetivo (4). En presencia de Ca2+, los monómeros se
polimerizan dentro de la membrana (5), formando poros cilíndricos (6). b) Micrografía electrónica de poros de perforina en la superficie de una célula
blanco de eritrocitos de conejo. La flecha indica un solo poro. [b) Reimpreso con permiso de Nature Publishing Group, de Podack ER, Dennert G.
Assembly of two types of tubules with putative cytolytic function by cloned natural killer cells. Nature. 1983 March;302:442–445. Permiso otorgado a
través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Aunque se pensó alguna vez que la granzima B ingresaba en la célula blanco a través de los poros de la superficie, ahora se piensa que entra
principalmente a través de procesos endocíticos. Muchas células blanco expresan el receptor manosa 6 fosfato en su superficie, que se une a la
granzima B. Los complejos de granzima B unidos al receptor de manosa 6 fosfato están internalizados, y aparecen dentro de las vesículas
endosómicas. La perforina se internaliza al mismo tiempo, y luego forma poros que liberan granzima B de la vesícula endosomal al citoplasma de la
célula blanco.
Con independencia del mecanismo de entrada, una vez en el citoplasma la granzima B, y otras granzimas, inician una cascada de reacciones que
resultan en la fragmentación del ADN de las células blanco en oligómeros de 200 pares de bases (bp, base pairs). Este tipo de fragmentación del ADN es
típico de la apoptosis. Las proteasas de granzima no median directamente la fragmentación del ADN. Más bien activan una vía apoptótica dentro de la
célula objetivo. Este proceso apoptótico no requiere ARNm, o síntesis de proteínas, ni en el CTL ni en la célula blanco. A los pocos minutos de contacto
con el CTL, las células blanco comienzan a exhibir fragmentación de ADN. Es interesante que se ha demostrado que el ADN viral, dentro de las células
blanco infectadas,
CAPÍTULO también está
12: Respuestas fragmentado
efectoras: durante
inmunidad este proceso.
mediada Esta observación
por anticuerpos muestra que la muerte mediada por el CTL no sólo destruye
y por células, Page 31 /las
54
©2024 infectadas
células McGraw Hill.porAll
el Rights Reserved.
virus, sino Terms
que también of Use
puede • Privacy
destruir Policy
el ADN viral•en
Notice • Accessibility
esas células directamente. El inicio rápido de la fragmentación del ADN,
tras el contacto con el CTL, puede prevenir la replicación y el ensamblaje viral en el periodo anterior a que se destruya la célula blanco.
Con independencia del mecanismo de entrada, una vez en el citoplasma la granzima B, y otras granzimas, inicianUniversidad
una cascadadel
deValle de México
reacciones que UVM
resultan en la fragmentación del ADN de las células blanco en oligómeros de 200 pares de bases (bp, base pairs).Access
EsteProvided
tipo deby:fragmentación del ADN es
típico de la apoptosis. Las proteasas de granzima no median directamente la fragmentación del ADN. Más bien activan una vía apoptótica dentro de la
célula objetivo. Este proceso apoptótico no requiere ARNm, o síntesis de proteínas, ni en el CTL ni en la célula blanco. A los pocos minutos de contacto
con el CTL, las células blanco comienzan a exhibir fragmentación de ADN. Es interesante que se ha demostrado que el ADN viral, dentro de las células
blanco infectadas, también está fragmentado durante este proceso. Esta observación muestra que la muerte mediada por el CTL no sólo destruye las
células infectadas por el virus, sino que también puede destruir el ADN viral en esas células directamente. El inicio rápido de la fragmentación del ADN,
tras el contacto con el CTL, puede prevenir la replicación y el ensamblaje viral en el periodo anterior a que se destruya la célula blanco.
¿Cómo se protegen los CTL de la propia actividad de la perforina y la granzima? Los estudios demuestran que los CTL son más resistentes a las
actividades de la granzima y la perforina que sus objetivos. Las estrategias que utilizan no están totalmente comprendidas, pero los investigadores
han encontrado que los CTL expresan altos niveles de inhibitorios serina proteasa (serpinas), que los protegen de la actividad de la granzima B. En
apoyo del papel de las serpinas en la protección de los CTL de sus propias funciones proapoptóticas, los CTL no sobreviven en ratones deficientes
para una de las serpinas más comunes expresadas por las células T CD8+, la Spi1.
Citolisis mediada por Fas/FasL
Se ha demostrado que algunas líneas potentes de CTL carecen de perforina y granzimas. En estos casos, la citotoxicidad está mediada por la proteína
de superficie Fas (CD95). Esta proteína transmembrana, expresada por muchos tipos de células, es un miembro de la familia de receptores TNF, y
puede emitir una señal de muerte cuando está unida por su ligando natural, un miembro de la familia TNF llamado ligando de Fas (FasL). El FasL se
sintetiza mediante CTL activados y se localiza en la membrana granular, que se convierte en parte de la membrana del CTL después de la fusión de
gránulos. La interacción del FasL con la Fas en una célula blanco desencadena la apoptosis.
Las mutaciones de la Fas conducen a múltiples trastornos, tanto en ratones como en humanos. Los ratones que son homocigotos para la mutación lpr
(linfoproliferación) expresan poca o ninguna Fas en sus membranas celulares, y tienen nodos linfáticos notablemente grandes. En términos más
rigurosos, padecen una enfermedad linfoproliferativa, caracterizada por la acumulación de linfocitos T y B maduros activados en sus ganglios
linfáticos. Se pueden inducir CTL en ratones mutantes lpr para expresar FasL; sin embargo, estos CTL no pueden matar células blanco, ya que no
expresan la Fas. Estos ratones también desarrollan enfermedades autoinmunes, porque los linfocitos periféricos autorreactivos no se eliminan. Un
trastorno muy similar, ahora conocido como síndrome linfoproliferativo autoinmune [ALPS (autoimmune lymphoproliferative síndrome) o síndrome
de CanaleSmith], se ha identificado en pacientes humanos que tienen defectos genéticos en la Fas, el ligando Fas o la señalización de las vías Fas.
La importancia crítica de ambas: de la perforina y de los sistemas FasFasL en la citolisis mediada por CTL se reveló mediante experimentos con dos
tipos de ratones mutantes: ratones bloqueados para perforina, y la cepa lpr Fasdeficiente (figura 12–12). Los investigadores querían determinar la
importancia relativa de cada una de estas moléculas, y desarrollaron un sistema en el que generaban CTL cocultivando células T de ratones H2b con
células muertas de ratones H2k. Los CTL generados en tales reacciones de linfocitos mixtos reaccionaron fuertemente contra el MHC alogénico, y
pudieron matar las células que expresan H2k. Con este sistema, los investigadores primero se preguntaron si los CTL podían matar las células blanco
generadas a partir de ratones lpr (que no expresaban Fas). De hecho, pudieron, demostrando que las interacciones FasFasL no eran absolutamente
necesarias para la actividad CTL. A continuación se preguntaron si se requería perforina, y generaron CTL a partir de ratones bloqueados
genéticamente para perforina. Encontraron que estas células también podían matar objetivos, lo que demuestra que la perforina no era
absolutamente necesaria. Finalmente, se preguntaron si la muerte se produciría en ausencia de las interacciones perforina y FasFasL. Generaron CTL
de ratones bloqueados para perforina, y determinaron su capacidad para matar células blanco de ratones deficientes en Fas. No se observó ninguna
matanza. Estas y otras observaciones indican que los CTL emplean estos métodos, y sólo estos dos, para matar a sus objetivos; apoptosis mediada por
perforina y apoptosis mediada por Fas.
FIGURA 12–12
Demostración experimental de que los linfocitos T citotóxicos CTL utilizan las vías Fas y perforina. a) Los linfocitos se cosecharon a
partir de haplotipos MHC en ratones H2b y H2k. Las células de haplotipos H2k se mataron por tratamiento con mitomicina C y se cocultivaron con
células haplotipo H2b para estimular la generación de CTL antiH2k. Si los linfocitos H2b estaban derivados de ratones normales, dieron lugar a CTL
que tenían ambos: perforina y ligandos Fas. Si los CTL se incrementaban mediante la estimulación de linfocitos de ratones con bloqueo génico de
perforina, expresaban el ligando Fas, pero no la perforina. b) Interacción de los CTL con objetivos Fas+ y Fas−. Los CTL normal H2b y antiH2k, que
expresan tanto el ligando Fas como la perforina, destruyen las células blanco H2k normales y las células mutantes de H2k lpr, que no expresan Fas. En
contraste, los CTL H2b y antiH2k de ratones KO (knockout) en perforina matan células Fas+ normales mediante el acoplamiento de la Fas con el
ligando Fas, pero no pueden matar las células lpr, que carecen de Fas.

perforina, expresaban el ligando Fas, pero no la perforina. b) Interacción de los CTL con objetivos Fas+ y Fas−. Los b y antiH2k, que
H2Valle
CTL normaldel
Universidad de México UVM
expresan tanto el ligando Fas como la perforina, destruyen las células blanco H2k normales y las células mutantes de H2
Access
k lpr, que no expresan Fas. En
Provided by:
contraste, los CTL H2b y antiH2k de ratones KO (knockout) en perforina matan células Fas+ normales mediante el acoplamiento de la Fas con el
ligando Fas, pero no pueden matar las células lpr, que carecen de Fas.
Inducción de la apoptosis
Ambas estrategias de eliminación: la de la perforina y la del FasFasL, activan las vías de señalización en la célula blanco que inducen la apoptosis
(figura 12–13). Una característica central de la muerte celular por apoptosis es la participación de la familia caspasa de las cisteínas proteasas, que se
escinden después de un residuo de ácido aspártico. El término caspasa incorpora cada uno de estos elementos (cisteína, aspartato, proteasa).
Normalmente, las caspasas están presentes en la célula como proenzimas inactivas —procaspasas— que requieren de la escisión proteolítica para la
conversión a las formas activas. La escisión de una procaspasa produce una caspasa activa, que escinde otras procaspasas, activando su actividad
proteolítica, lo que resulta en una cascada de eventos que desarman sistemáticamente la célula —la marca distintiva de la apoptosis—. Se han
encontrado más de una docena de caspasas diferentes, cada una con su propia especificidad. Por lo general se dividen en dos categorías: las que
inician la cascada de caspasas (caspasas iniciadoras) y las que inician directamente la apoptosis (caspasas efectoras).
FIGURA 12–13
Dos vías de apoptosis de células blanco activadas por CTL. a) La vía Fas. La ligadura de la proteína Fas trimérica por el ligando Fas del CTL
(FasL), administrado por la membrana granular, conduce a la asociación de la Fas con la molécula adaptadora FADD, que a su vez da como resultado
una serie de reacciones que activan una cascada de caspasas, lo que conduce a la apoptosis de la célula blanco. b) La vía de la perforinagranzima. La
exocitosis de gránulos libera granzimas y perforina desde el CTL al espacio entre los CTL y la célula blanco. La granzima B ingresa a la célula blanco
mediante endocitosis, y luego pasa al citoplasma a través de los poros de la perforina. La granzima B puede escindir y activar el miembro de la familia
proapoptótica Bcl2 —Bid— que estimula a las mitocondrias para que liberen el citocromo c. El citocromo c, una molécula llamada Apaf, y la
procaspasa9 se ensamblan en un apoptosoma, lo que lleva a la activación de la caspasa9 y la escisión de la procaspasa3, que activa las vías de
muerte. La granzima B también puede escindir y activar parcialmente la caspasa3. La liberación del citocromo c y la activación de la caspasa3 son
necesarios para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis de las células blanco.

proapoptótica Bcl2 —Bid— que estimula a las mitocondrias para que liberen el citocromo c. El citocromo c, una molécula llamada Apaf, y la
procaspasa9 se ensamblan en un apoptosoma, lo que lleva a la activación de la caspasa9 y la escisión de la procaspasa3, que activa las vías de
Access Provided by:
muerte. La granzima B también puede escindir y activar parcialmente la caspasa3. La liberación del citocromo c y la activación de la caspasa3 son
necesarios para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis de las células blanco.
¿Qué estrategias utilizan los linfocitos T citotóxicos CTL para iniciar la activación de caspasa en las células blanco? El ligado de la Fas en una célula
blanco por el ligando Fas sobre un CTL primero induce la activación de una caspasa iniciadora en la célula blanco. El Fas está asociado con una
proteína conocida como proteína FAS asociada con dominio de muerte (FADD, Fasassociated protein with death domain), que a su vez se asocia con
la procaspasa 8 (véase figura 12–13a). En la vinculación cruzada de la Fas, la procaspasa8 se convierte en caspasa8 e inicia una cascada de caspasas
apoptóticas.
Las granzimas derivadas de los CTL, que entran en las células blanco a través de los poros de la perforina en las vesículas endosómicas, como se
mencionó anteriormente, son proteolíticas y tienen varios objetivos (véase figura 12–13b). Pueden escindir directamente la procaspasa3, un evento
que parece activar sólo parcialmente esta caspasa efectora. También pueden escindir la proteína Bid, que induce la liberación mitocondrial del
citocromo c. Este último se ensambla con el factor 1 activante de la apoptosis de proteasa (Apaf1, apoptosis protease activating factor1), el adenosín
trifosfato ATP y la procaspasa9 para formar un apoptosoma, activando la caspasa9. La caspasa9 escinde la procaspasa 3, activando sus funciones
inductoras de apoptosis. Ambas actividades de la granzima —la activación de la caspasa3 directa e indirectamente a través del apoptosoma— parecen
ser necesarias para una actividad proapoptótica óptima.
El resultado final de ambas vías, la perforinagranzima y la Fasmediada, es por tanto la activación de las vías de muerte celular apoptótica programada
que están presentes en la célula blanco. Como lo ha dicho tan acertadamente un inmunólogo, los CTL no matan tanto a las células blanco como que
las persuaden a cometer suicidio.
T C 1 y TC 2: dos
CAPÍTULO subconjuntos
12: Respuestas de CTLinmunidad
efectoras: efectoresmediada por anticuerpos y por células, Page 34 / 54
Como se sabe del capítulo 10, las células T helper del efector CD4+ pueden diferenciarse en varios subconjuntos, cada uno de los cuales secreta un
panel distinto de citocinas. Las células citotóxicas CD8+ efectoras no son tan diversas, pero pueden desarrollarse en dos subconjuntos distintos:
ser necesarias para una actividad proapoptótica óptima.
El resultado final de ambas vías, la perforinagranzima y la Fasmediada, es por tanto la activación de las vías de Access
muerte celular
Provided by: apoptótica programada
que están presentes en la célula blanco. Como lo ha dicho tan acertadamente un inmunólogo, los CTL no matan tanto a las células blanco como que
las persuaden a cometer suicidio.
T C 1 y TC 2: dos subconjuntos de CTL efectores
Como se sabe del capítulo 10, las células T helper del efector CD4+ pueden diferenciarse en varios subconjuntos, cada uno de los cuales secreta un
panel distinto de citocinas. Las células citotóxicas CD8+ efectoras no son tan diversas, pero pueden desarrollarse en dos subconjuntos distintos:
células TC 1 y células TC 2 . Estos subtipos se parecen bastante a las células TH1 y TH2 en términos de las citocinas que generan, así como de las
citocinas que promueven su desarrollo (véase cuadro 10–3). Los CTL están sesgados para convertirse en células TC1, que secretan IFNγ pero no IL4.
En presencia de IL4, los CTL se desarrollan en células TC2, que secretan mucho más IL4 e IL5 que el IFNγ. Ambos subconjuntos son potentes
asesinos, aunque las células TC1 pueden usar ambas estrategias: la perforina/granzima y la mediada por FasL, mientras que las células TC2 parecen
usar sólo la perforina y las granzimas. Los estudios sugieren que estos dos subconjuntos desempeñan funciones diferentes en la regulación de la
enfermedad, pero los resultados aún no son suficientes para generar confianza en algún modelo en particular.
CONCEPTOS CLAVE
En comparación con las células TH y TC naïve, las células efectoras CTL se activan más fácilmente, expresan niveles más altos de moléculas de
adhesión celular, exhiben diferentes patrones de tráfico y producen tanto moléculas solubles como efectoras de membrana.
Para convertirse en CTL funcionales, las células TC naïve (precursoras de CTL o CTLP) deben participar con las APC (por lo general células
dendríticas) que se han activado previamente (licenciadas). Con frecuencia, las licencias se llevan a cabo mediante células T auxiliadoras CD4+,
que reconocen el MHC clase II con un péptido unido presentado por la célula dendrítica; las DC también se pueden activar a través de
receptores de reconocimiento de patrones.
La ayuda de las células T no es absolutamente necesaria para este primer paso de activación, pero se requiere para la proliferación óptima y la
generación de CTL y células de memoria.
Las poblaciones de células T específicas de antígeno, incluidos los CTL, se pueden identificar y rastrear señalándolas con tetrámeros MHC que
contienen péptidos enlazados derivados de antígeno.
Los CTL inducen la muerte celular a través de dos mecanismos: la vía perforinagranzima y la vía FasFasL. Ambas desencadenan la apoptosis
en las células blanco.
La función efectora citotóxica de los CTL implica varios pasos: reconocimiento de células blanco mediado por TCR/MHC, formación de
conjugados de células blanco CTL y formación de sinapsis inmune, reposicionamiento de los gránulos citoplásmicos de CTL hacia la célula
blanco, fusión de gránulos con la membrana plasmática, liberación de mediadores e inserción de FasL en la membrana plasmática de CTL —
donde se puede unir a la Fas en la célula blanco—, inicio de la apoptosis, disociación del CTL del objetivo, y muerte de la célula blanco.
La actividad de las células natural killer depende del equilibrio de las señales de activación e inhibición
Otro tipo de células involucradas en la inmunidad mediada por células, la célula natural killer (NK), inicia las vías apoptóticas en las células blanco
utilizando mecanismos muy similares a los CTL, pero a través de receptores muy diferentes. Las células NK se descubrieron esencialmente por
accidente cuando los inmunólogos estaban midiendo la capacidad citolítica de linfocitos aislados de ratones con tumores. Originalmente predijeron
que estos linfocitos exhibirían una capacidad específica para matar las células tumorales a las que habían estado expuestos. Para realizar sus
experimentos, incluyeron múltiples controles, que compararon la actividad de estos linfocitos de interés con los tomados de ratones que no tenían
tumores, así como ratones que tenían tumores no relacionados. Para su gran sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso los linfocitos de
control, que o bien no habían sido expuestos a ningún tumor, o habían sido expuestos a un tipo de tumor muy diferente, podían matar las células
tumorales. De hecho, las muertes que estaban viendo no parecía estar siguiendo las reglas de especificidad que son el sello distintivo de una
respuesta de linfocitos a los antígenos y patógenos convencionales. Un estudio adicional de esta destrucción inespecífica de células tumorales reveló
que, de hecho, ni los linfocitos T ni los B estaban involucrados en absoluto. En cambio, se encontró responsable una población de linfocitos más
grandes y más granulares. Se observó una muerte celular inespecífica y rápida similar con linfocitos de sangre periférica humana, incluso de personas
Downloaded
sin cáncer. 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68
Las células, llamadas natural killer (NK) por su capacidad para matar células tumorales sin exposición previa, constituyen de 5 a 10% de la población
de linfocitos circulantes. A pesar de la ausencia de receptores específicos de antígeno (es decir, anticuerpos de membrana, receptores de células T),
tumores, así como ratones que tenían tumores no relacionados. Para su gran sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso los linfocitos de
Universidad
control, que o bien no habían sido expuestos a ningún tumor, o habían sido expuestos a un tipo de tumor muy diferente, del Valle
podían matarde
lasMéxico
célulasUVM
tumorales. De hecho, las muertes que estaban viendo no parecía estar siguiendo las reglas de especificidad queAccess
son elProvided
sello by:
distintivo de una
respuesta de linfocitos a los antígenos y patógenos convencionales. Un estudio adicional de esta destrucción inespecífica de células tumorales reveló
que, de hecho, ni los linfocitos T ni los B estaban involucrados en absoluto. En cambio, se encontró responsable una población de linfocitos más
grandes y más granulares. Se observó una muerte celular inespecífica y rápida similar con linfocitos de sangre periférica humana, incluso de personas
sin cáncer.
Las células, llamadas natural killer (NK) por su capacidad para matar células tumorales sin exposición previa, constituyen de 5 a 10% de la población
de linfocitos circulantes. A pesar de la ausencia de receptores específicos de antígeno (es decir, anticuerpos de membrana, receptores de células T),
desempeñan un papel importante en las defensas inmunitarias contra células infectadas, células estresadas y células tumorales. Ellas también pueden
contribuir a la autoinmunidad cuando se desregulan. Más versátiles de lo que se anticipó originalmente, las células NK también desempeñan un papel
regulador tanto en las respuestas inmunes innatas como en las adaptativas a los antígenos convencionales, al secretar citocinas que regulan las
respuestas inmunes. También se ha demostrado recientemente que tienen una importancia crítica para el desarrollo de una placenta normal, no a
través de su capacidad citotóxica, sino a través de su capacidad para reconocer la presencia de un MHC diferente (paterno), e iniciar la remodelación
de los vasos sanguíneos. Como se introdujo en el capítulo 4, las células NK son células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), que desempeñan
una variedad de funciones en la protección temprana contra la infección, en la estimulación y regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas y
en el desarrollo y remodelación de tejidos (véase cuadro 4–6).
La importancia de las células NK en nuestra defensa contra las infecciones se ilustra de manera convincente en el caso de una mujer joven, con un
trastorno que resultó en una ausencia completa de estas células. A pesar de que esta paciente tenía conteos normales de células T y B, sufrió
infecciones graves del virus Varicella y una infección con peligro para la vida del citomegalovirus. Sabemos ahora que las células NK son una primera
línea de defensa crítica contra la infección con patógenos intracelulares (virus y algunas bacterias), al matar temprano a las células infectadas, y por
tanto controlar la replicación de patógenos durante los 7 días que tarda el CTLP en desarrollarse a CTL funcionales. La actividad citotóxica de las
células NK es estimulada por las citocinas inmunes innatas IFNα, IFNβ e IL12, que aumentan todas rápidamente durante las primeras etapas de una
infección viral. La ola de actividad de las células NK alcanza su punto máximo después de este aumento, aproximadamente 3 días después de la
infección (figura 12–14).
FIGURA 12–14
Curso temporal de respuestas a la infección viral. Las IFNα y IFNβ (curva discontinua) se liberan de las células infectadas por el virus poco
después de la infección. Estas citocinas estimulan las células NK, lo que rápidamente lleva a un aumento en la población de células NK (curva azul)
desde el nivel base. Las células NK ayudan a contener la infección durante el periodo requerido para la generación de los CTL (curva negra). Una vez
que la población de CTL alcanza un pico, la valoración del virus (área azul) disminuye rápidamente.
Como se mencionó, las células NK también producen una gran cantidad de citocinas importantes en lo inmunológico, que pueden influir indirecta,
pero poderosamente, en ambas respuestas inmunes: la innata y la adaptativa. La producción de IFNγ por parte de las células NK mejora las
actividades de2024227
Downloaded presentación
7:14fagocítica,
P Your IP microbicida y de antígenos de los macrófagos. La IFNγ derivada de las células NK también influye en la
is 187.251.156.68
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras:
+ inmunidad mediada por anticuerpos
diferenciación de los subgrupos T CD4 de auxiliadoras, estimulando y porde
el desarrollo células, Page
TH1 a través de la inducción de la producción de IL12 por36 / 54
macrófagos y células dendríticas, e inhibiendo la proliferación de TH2 (véase capítulo 10). Las células NK también secretan TNFα, GMCSF y
quimiocinas, que atraen y activan macrófagos, contribuyendo a la respuesta inmune innata local.
Access Provided by:
Como se mencionó, las células NK también producen una gran cantidad de citocinas importantes en lo inmunológico, que pueden influir indirecta,
pero poderosamente, en ambas respuestas inmunes: la innata y la adaptativa. La producción de IFNγ por parte de las células NK mejora las
actividades de presentación fagocítica, microbicida y de antígenos de los macrófagos. La IFNγ derivada de las células NK también influye en la
diferenciación de los subgrupos T CD4+ de auxiliadoras, estimulando el desarrollo de TH1 a través de la inducción de la producción de IL12 por
macrófagos y células dendríticas, e inhibiendo la proliferación de TH2 (véase capítulo 10). Las células NK también secretan TNFα, GMCSF y
quimiocinas, que atraen y activan macrófagos, contribuyendo a la respuesta inmune innata local.
Las células NK son suficientemente potentes para que, junto con otros mecanismos de protección proporcionados por el sistema inmunitario innato,
puedan proteger a los animales que carecen totalmente de inmunidad adaptativa. Esto está bien ilustrado por los ratones con bloqueo génico para la
RAG1, que no tienen linfocitos B o T específicos de antígeno, pero que están sanos, activos y son capaces de defenderse de muchas infecciones. A
estos animales no les va tan bien cuando el desarrollo de las células NK también se ve afectado. Resulta interesante que los humanos parecen ser más
dependientes de sus sistemas inmunitarios adaptativos, y sufren más sin los linfocitos B y T, que sus parientes murinos.
Fenotipo de las células NK
¿De dónde vienen las células NK y a qué se parecen? Como las células B, las células T y otros ILC, las células NK se derivan del progenitor linfoide
común (CLP, common lymphoid progenitor) en la médula ósea. Aunque algunas células NK se desarrollan en el timo, este órgano no es necesario para
la maduración de las células NK. Los ratones “desnudos”, que carecen de timo y tienen pocas o ninguna célula T, tienen poblaciones funcionales de
células NK. A diferencia de las células T y las células B, las células NK no sufren un reordenamiento de los genes receptores; las células NK aún se
desarrollan en ratones en los que se han eliminado los genes de recombinasa RAG1 y RAG2, lo que evita el reordenamiento y expresión de anticuerpos
y genes TCR.
Las células NK son bastante heterogéneas. Se pueden distinguir varias subpoblaciones, en función de las diferencias en la expresión y la secreción de
moléculas específicas inmunológicamente relevantes. No queda claro si esta heterogeneidad refleja diferentes etapas en su activación o maduración,
o refleja subpoblaciones realmente diferentes.
La mayoría de las células NK murinas expresan la CD122 (la subunidad β de 75 kDa del receptor IL2), la NK1.1 (un miembro de la familia NKRP1) y la
CD49b (una integrina). Es típico que las células NK también expresen los CD2 y FcγRIII (CD16). De hecho, el agotamiento celular con el anticuerpo
monoclonal antiFcγRIII elimina casi todas las células NK de la circulación. Las células NK humanas también expresan receptores IL2 y FcγRIII, pero no
expresan la NK1.1. Más bien se distinguen de otros linfocitos por la expresión de la molécula de adhesión CD56, que varía en expresión en
dependencia de la maduración y el estado de actividad de una célula NK (los altos expresores CD56 tienden a producir citocinas, y pueden
diferenciarse en bajos expresores CD56, que exhiben más actividad citolítica).
Quizá la característica fenotípica más distintiva de las células NK es su expresión de un conjunto de receptores NK de activación e inhibición únicos
(NKR, NK receptors). Estos receptores son responsables de determinar qué objetivos matarán las células NK. Es interesante que las células NK de los
ratones y los humanos utilicen en su mayoría conjuntos distintos de receptores para lograr lo mismo; sin embargo, los principios que impulsan la
activación de las NK siguen siendo los mismos. Además, la cantidad y el tipo de receptores inhibitorios y de activación expresados por las células NK
varían ampliamente, incluso dentro de un individuo, y ahora sabemos que es el equilibrio de las señales recibidas a través de estos receptores lo que
determina si una célula NK matará o no una célula blanco.
Cómo reconocen blancos las células NK: el modelo de lo propio faltante
Como las células NK no expresan receptores específicos de antígeno, el mecanismo por el cual estas células reconocen células tumorales o infectadas,
y las distingue de las células corporales normales, desconcertó a los inmunólogos durante años. Klas Kärre avanzó una interesante hipótesis que
formó los cimientos para nuestra comprensión de cómo las células NK distinguen el i del noi (o del i alterado). Propuso que las células NK matan
cuando no perciben la presencia de proteínas normales autoMHC en una célula; esto fue conocido como el modelo autofaltante. El corolario
implícito de la propuesta es que el reconocimiento de sí misma inhibe la capacidad de matar.
Las pistas sobre los orígenes de tales señales inhibitorias provienen de estudios iniciales, que buscaban cuáles objetivos tumorales mataban mejor las
células NK. Los investigadores examinaron múltiples variables asociadas con las preferencias de las células NK, y descubrieron que la muerte estaba
correlacionada inversamente con los niveles de moléculas MHC clase I expresadas en las células tumorales. En un estudio examinaron la capacidad de
los CTL y las células NK para destruir las células B que se transformaron en células tumorales por infección con el virus de EpsteinBarr (EBV, Epstein
Barr virus). Los CTL no pudieron reconocer y lisar estas células B. Sin embargo, las células NK fueron asesinas muy efectivas de estas células
tumorales. En última instancia, los investigadores se dieron cuenta de que en el EBV la infección regulaba la reducción del MHC clase I, lo que permite a
CAPÍTULO 12: Respuestas
las células evadir efectoras:
el reconocimiento inmunidad
de las CD8+. Sin por
células T mediada anticuerpos
embargo, y por células,
esta ausencia Page
de la clase I los convirtió en blancos perfectos para las 37 / 54
células
NK, que respondieron al “i perdido”. Los investigadores “reafirmaron” un papel para el MHC clase I mediante la transfección de los tumores de células
B con los genes MHC clase I humanos. Las células NK ya no podían matar a las células. El descubrimiento posterior de receptores en las células NK, que
producen señales inhibitorias cuando reconocen las moléculas MHC en las células blanco potenciales, proporcionó apoyo directo para este modelo.
Las pistas sobre los orígenes de tales señales inhibitorias provienen de estudios iniciales, que buscaban cuáles objetivos tumorales mataban mejor las
células NK. Los investigadores examinaron múltiples variables asociadas con las preferencias de las células NK, yUniversidad
descubrierondelque
Valle de México
la muerte UVM
estaba
correlacionada inversamente con los niveles de moléculas MHC clase I expresadas en las células tumorales. En un estudio
Access examinaron
Provided by: la capacidad de
los CTL y las células NK para destruir las células B que se transformaron en células tumorales por infección con el virus de EpsteinBarr (EBV, Epstein
Barr virus). Los CTL no pudieron reconocer y lisar estas células B. Sin embargo, las células NK fueron asesinas muy efectivas de estas células
tumorales. En última instancia, los investigadores se dieron cuenta de que en el EBV la infección regulaba la reducción del MHC clase I, lo que permite a
las células evadir el reconocimiento de las células T CD8+. Sin embargo, esta ausencia de la clase I los convirtió en blancos perfectos para las células
NK, que respondieron al “i perdido”. Los investigadores “reafirmaron” un papel para el MHC clase I mediante la transfección de los tumores de células
B con los genes MHC clase I humanos. Las células NK ya no podían matar a las células. El descubrimiento posterior de receptores en las células NK, que
producen señales inhibitorias cuando reconocen las moléculas MHC en las células blanco potenciales, proporcionó apoyo directo para este modelo.
Se demostró que estos receptores inhibitorios impiden el asesinato por parte de las células NK, su proliferación y la liberación de citocinas.
Como muchas células tumorales e infectadas por virus tienen una expresión reducida de MHC, el modelo autofaltante (es decir, basar la decisión de
matar en si un objetivo expresa niveles suficientes de MHC clase I, una autoproteína ubicua) tiene buen sentido fisiológico. Aunque el paradigma
fundamental ha resistido la prueba del tiempo, no es sorprendente que la situación real sea más complicada (figura 12–15). Resulta que las células
NK expresan dos categorías diferentes de receptores: uno que entrega señales que inhiben la actividad citotóxica de las células NK (receptores que
reconocen las proteínas MHC clase I) y otro que emite señales que estimulan la actividad citotóxica (receptores que reconocen ligandos regulados al
aumento en células infectadas, estresadas y tumorales). Las células NK distinguen las células sanas de las infectadas o cancerosas al monitorear e
integrar ambos conjuntos de señales; si un objetivo resulta o no muerto depende del equilibrio entre los ligandos de activación e inhibitorio que
expresa: señales inhibitorias, en general, señales claves de activación; por tanto, las células NK son tolerantes a las células que expresan niveles
normales de moléculas de MHC clase I sin alteración propia (véase figura 12–15a). Sin embargo, de acuerdo con el modelo autofaltante original, si una
célula ha perdido la expresión del MHC clase I, como la infección con un virus que regula al descenso el MHC clase I como parte de sus estrategias de
evasión inmunitaria, la expresión en la célula blanco de un ligando para un receptor activador puede desencadenar la activación y la muerte, o la
producción de citocinas (véase figura 12–15b). Hallazgos más recientes en la mayoría de las células NK expresan múltiples receptores inhibitorios y
activadores y han conducido a un modelo modificado para el control de la activación de las células NK, llamado modelo de señales equilibradas.
En este modelo lo que determina si la célula NK está activada es el equilibrio de señales inhibitorias versus activadoras provenientes de receptores que
reconocen una variedad de ligandos en la célula blanco (véase figura 12–15c).
FIGURA 12–15
Cómo se restringe la citotoxicidad NK a las autocélulas alteradas: modelo autofaltante y modelo de señales equilibradas. El
equilibrio de las señales de los receptores de activación e inhibitorios determina si una célula NK matará a una célula blanco. a) Tolerancia: no matar.
Un receptor activador en las células NK interactúa con su ligando en las células normales, induciendo una señal de activación. Sin embargo, el
compromiso de los receptores inhibitorios de células NK por parte de las propias moléculas MHC clase I entrega señales inhibitorias que contrarrestan
la señal de activación, y la célula no se destruye. b) Automodelo perdido. Debido a que la expresión de MHC clase I a menudo disminuye en las células
autocomprometidas alteradas, como son las células infectadas por virus y las células tumorales, la señal de activación predomina, lo que lleva a la
destrucción de las células blanco. c) Como algunas células que son eliminadas por las células NK no siempre son MHC clase I negativas y expresan
múltiples receptores de activación e inhibitorios, se desarrolló el modelo de señales equilibradas. Las células infectadas, estresadas o tumorales
regulan la expresión de ciertas proteínas que se reconocen al activar los receptores en la célula NK. Si las señales de activación son más extensas que
los receptores inhibitorios, la célula NK se activa.

destrucción de las células blanco. c) Como algunas células que son eliminadas por las células NK no siempre son MHC clase I negativas y expresan
múltiples receptores de activación e inhibitorios, se desarrolló el modelo de señales equilibradas. Las células infectadas, estresadas o tumorales
Access Provided by:
regulan la expresión de ciertas proteínas que se reconocen al activar los receptores en la célula NK. Si las señales de activación son más extensas que
los receptores inhibitorios, la célula NK se activa.
Familias de receptores de células NK
Los receptores NK (NKR) se dividen en dos categorías funcionales: los receptores inhibitorios que se enlazan a la MHC clase I y crean señales que
impiden la muerte de las células NK, y los receptores activadores que inducen señales que activan la citotoxicidad de las células NK cuando no se
reciben suficientes señales inhibitorias. Cada uno de estos grupos funcionales NKR incluyen dos tipos de receptores: miembros con regiones
extracelulares de tipo lectina y miembros con dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (cuadro 12–4). Nótese que aunque es típico que las
lectinas se enlacen a los carbohidratos, la mayoría de los receptores de las células NK similares a las lectinas reconocen las proteínas.
CUADRO 12–4
Características de los receptores de células NK
Activador
impiden la muerte de las células NK, y los receptores activadores que inducen señales que activan la citotoxicidad de las células NK cuando no se
reciben suficientes señales inhibitorias. Cada uno de estos grupos funcionales NKR incluyen dos tipos de receptores: miembros con regiones
Access Provided by:
extracelulares de tipo lectina y miembros con dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (cuadro 12–4). Nótese que aunque es típico que las
lectinas se enlacen a los carbohidratos, la mayoría de los receptores de las células NK similares a las lectinas reconocen las proteínas.
CUADRO 12–4
Características de los receptores de células NK
Activador
Familia Especies Estructura Ligandos o Ejemplos
inhibitorio
NKG2AD Ratón y Tipo lectina Tipo MHC clase I La mayoría El NKG2D (activador) se une a los miembros
humano (pero no de la familia MCI, MICB y ULPB de MHC clase
todas) I (humanos) o H60, Mult1, miembros de la
activadoras familia Rae1 (ratón)
CD94NKG2A (inhibitorio, humano) enlaza el
HLAE con un péptido de señal enlazado
Receptores de Humano Familia Ags virales y proteínas Activante Reconocimiento NKp30 de BAT3/BAG6 en
citotoxicidad natural inmunoglobulina reguladas al aumento células tumorales
(NCR, natural cytotox sobre células Reconocimiento NKp44 y NKp46 del virus
icity receptors) infectadas y tumorales de la influenza HA y del virus Sendai HN
KIR (muchos) Humano Familia MHC clase I (HLAB y Tanto KIR2DL1 (inhibitorio) interactúa con HLAC
inmunoglobulina HLAC) activador KIR2DS4 (activador) interactúa con HLACw4
como y otras noHLA proteínas en tumores
inhibitorio
Ly49AP Ratón Tipo lectina MHC clase I y Tanto Ly49A, C (inhibitorio) reconoce varios MHC
homólogos activador clase I
como Ly49H (activador) reconoce MCMV la
inhibitorio proteína m157, un homólogo viral del MHC
clase I
La estructura extracelular del receptor de células NK no lo identifica inmediatamente como inhibitorio o activador. Los receptores NK con estructuras
extracelulares similares pueden tener diferentes dominios intracelulares, y por tanto diferentes propiedades de señalización. Al igual que con los FcR,
las secuencias intracelulares de los receptores NK activadores, o sus cadenas de señalización asociadas, por lo general contienen ITAM, y las
secuencias intracelulares de los receptores NK inhibitorios contienen ITIM.
Receptores inhibitorios NK y ligandos
Los receptores inhibitorios que se enlazan a moléculas MHC clase I son el determinante más importante de la decisión de una célula NK de matar o no
a una célula blanco. En los seres humanos los receptores inhibitorios son miembros de una familia diversa de proteínas con dominios de tipo
inmunoglobulina, conocida como receptores tipo inmunoglobulina de células killer o KIR (killercell immunoglobulinlike receptors). Sorprende que
la familia KIR parece haber evolucionado extremadamente rápido. Los KIR funcionales, que se encuentran en los primates, no existen en los roedores.
Los ratones utilizan una familia distinta de receptores, la familia Ly49 tipo lectina, para lograr la misma función que los KIR; a saber, la inhibición de la
actividad citolítica de las células NK a través del enlace a moléculas MHC clase I en células sanas. Los receptores Ly49 funcionales no existen en los
seres humanos.
Los miembros de ambas familias, KIR y Ly49, son muy diversos y polimórficos. Estos receptores inhibitorios son por lo general específicos para las
regiones polimórficas de las moléculas de MHC clase I (H2K o H2D en ratones; alelos particulares de HLAA, HLAB o HLAC en humanos). La figura
12–16a) muestra el receptor inhibitorio KIR3DL1 humano enlazado a la proteína alélica de clase I HLAB*5701 (alotipo). Tenga en cuenta que si bien la
proteína HLAB*5701 de clase I tiene un péptido unido, al igual que todas las proteínas MHC expresadas en la superficie celular, el reconocimiento por
el receptor KIR3DL1 es sólo parcialmente específico para el péptido. Sólo se han identificado una fracción de los ligandos tipo MHC clase I y tipo clase I
para estos diversos
CAPÍTULO receptores.
12: Respuestas Dado el polimorfismo
efectoras: genético
inmunidad mediada deanticuerpos
por ambos KIR yysus
porligandos
células, MHC clase I, no es sorprendente que los individuos
Page 40 / 54
©2024 McGraw
puedan Hill. All Rights Reserved.
heredar combinaciones de KIRMHCTerms
clase I of
queUse
no•son
Privacy Policy
ideales, • Noticeincrementar
y pudieran • Accessibility
sus susceptibilidades a la enfermedad.
FIGURA 12–16
Los miembros de ambas familias, KIR y Ly49, son muy diversos y polimórficos. Estos receptores inhibitorios son Universidad del
por lo general Valle de México
específicos para lasUVM
regiones polimórficas de las moléculas de MHC clase I (H2K o H2D en ratones; alelos particulares de HLAA, HLAB o HLAC
Access Provided en
by: humanos). La figura
12–16a) muestra el receptor inhibitorio KIR3DL1 humano enlazado a la proteína alélica de clase I HLAB*5701 (alotipo). Tenga en cuenta que si bien la
proteína HLAB*5701 de clase I tiene un péptido unido, al igual que todas las proteínas MHC expresadas en la superficie celular, el reconocimiento por
el receptor KIR3DL1 es sólo parcialmente específico para el péptido. Sólo se han identificado una fracción de los ligandos tipo MHC clase I y tipo clase I
para estos diversos receptores. Dado el polimorfismo genético de ambos KIR y sus ligandos MHC clase I, no es sorprendente que los individuos
puedan heredar combinaciones de KIRMHC clase I que no son ideales, y pudieran incrementar sus susceptibilidades a la enfermedad.
FIGURA 12–16
Estructuras de los receptores inhibitorios y activadores de NK unidos a sus ligandos. a) Receptor inhibitorio KIR3DL1 humano unido a una
proteína de MHC clase I normal, HLAB*5701 con un péptido enlazado. Los tres dominios similares a Ig (D0, D1, D2) se enlazan a varias porciones de la
molécula MHC clase I; el reconocimiento no es específico de péptidos. b) Receptor activador NKG2D humano unido a MICA, una proteína no clásica
MHC clase I que no tiene péptidos enlazados. [a) ID PDB 3VH8. b) ID PDB 1HYR.]
Una excepción a la regla general de que los receptores inhibitorios de NK humanos son moléculas similares a Ig es el receptor inhibitorio tipo lectina
CD94NKG2A, un heterodímero enlazado por disulfuro, formado por dos glucoproteínas: CD94 y NKG2A. El receptor inhibitorio CD94NKG2A es un
miembro de la familia NKG2; los otros miembros de esta familia son todos receptores activadores (véase cuadro 12–4). Mientras que los KIR por lo
general reconocen los polimorfismos de las proteínas antígenos HLAB o HLAC, el receptor CD94NKG2A reconoce la proteína HLAE relacionada con
el MHC clase I en las posibles células blanco. La HLAE no se transporta a la superficie de una célula a menos que se haya unido a un péptido derivado
de las proteínas HLAA, HLAB o HLAC: el péptido líder (o señal), escindido del péptido líder MHC naciente a medida que entra en el retículo
endoplásmico rugoso. Así, la cantidad de HLAE en la superficie sirve como un indicador del nivel general de biosíntesis del MHC clase I en las células.
El receptor inhibitorio CD94NKG2A reconoce la superficie HLAE y envía señales inhibitorias a la célula NK, con el resultado neto de que la destrucción
de las células blanco potenciales se inhibe si expresan niveles adecuados de MHC clase I.
A diferencia de los receptores de antígeno expresados por las células B y las células T, los receptores NK no están sujetos a la exclusión alélica, y las
células NK pueden expresar varios receptores KIR o Ly49 diferentes, cada uno específico para una molécula MHC diferente, o para un conjunto de
moléculas MHC estrechamente relacionadas. Se han encontrado células NK humanas individuales que expresan el receptor CD94NKG2A, y hasta seis
KIR diferentes. La capacidad de cada célula NK para expresar múltiples KIR o receptores NKG2A mejora sus posibilidades de reconocer las variantes
polimórficas MHC clase I expresadas por las células de un individuo, evitando así que las células NK maten a las células sanas.
Receptores NK activadores y ligandos
La mayoría de los receptores activadores expresados por las células NK murinas y humanas son de estructura similar, y muchos son tipo Clectina,
llamados así porque tienen dominios relacionados con los dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes de calcio, aunque los
receptores NK reconocen los determinantes de proteínas. Una familia importante, tanto en humanos como en ratones, es la familia NKG2. El NKG2D
se ha convertido en uno de los receptores activadores más importantes en humanos y ratones; actúa a través de una señalización en cascada, similar a
la iniciada por la CD28 en las células T. Los ligandos para el receptor NKG2D son moléculas similares a las MHC clase I no polimórficas, que no se
asocian
CAPÍTULO con la
12:β2Respuestas
microglobulina. Estos ligandos
efectoras: inmunidad se mediada
inducen apor
menudo en células
anticuerpos que
y por sufren estrés, como el causado por el daño o la infección
células, del/ 54
Page 41
©2024
ADN. SuMcGraw
enlace a Hill.
NKG2DAll Rights Reserved.
activa las funcionesTerms of Use •NK,
de las células Privacy Policy • Notice
la citotoxicidad • Accessibility
y la producción de citocinas en los sitios de infección, malignidad y daño
tisular. La estructura del receptor activador NKG2D unido a MICA, una proteína tipo MHC clase I codificada en la región de clase I del complejo del gen
HLA, se muestra en la figura 12–16b. Un ejemplo particularmente interesante de un receptor NK tipo lectina activador es Ly49H, un miembro de una
Universidad
La mayoría de los receptores activadores expresados por las células NK murinas y humanas son de estructura similar, delson
y muchos Valle deClectina,
tipo México UVM
llamados así porque tienen dominios relacionados con los dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes de by:
Access Provided calcio, aunque los
receptores NK reconocen los determinantes de proteínas. Una familia importante, tanto en humanos como en ratones, es la familia NKG2. El NKG2D
se ha convertido en uno de los receptores activadores más importantes en humanos y ratones; actúa a través de una señalización en cascada, similar a
la iniciada por la CD28 en las células T. Los ligandos para el receptor NKG2D son moléculas similares a las MHC clase I no polimórficas, que no se
asocian con la β2microglobulina. Estos ligandos se inducen a menudo en células que sufren estrés, como el causado por el daño o la infección del
ADN. Su enlace a NKG2D activa las funciones de las células NK, la citotoxicidad y la producción de citocinas en los sitios de infección, malignidad y daño
tisular. La estructura del receptor activador NKG2D unido a MICA, una proteína tipo MHC clase I codificada en la región de clase I del complejo del gen
HLA, se muestra en la figura 12–16b. Un ejemplo particularmente interesante de un receptor NK tipo lectina activador es Ly49H, un miembro de una
segunda familia de receptores activadores, los receptores Ly49, que se encuentran en ratones pero no en humanos. El Ly49H se une a una proteína
similar a la MHC clase I, la m157, codificada por el citomegalovirus murino o ”de ratón” (MCMV, murine cytomegalovirus). Por tanto, este receptor
activador reconoce directamente un ligando activador derivado de un patógeno. En ausencia de este receptor los ratones están mal protegidos de este
virus común.
Algunos receptores que no están limitados a las células NK también pueden servir como receptores de activación mejorando la actividad NK. Quizás el
más importante es el FcγRIII (CD16), que se enlaza a los anticuerpos IgG asociados con los antígenos de la superficie celular (incluidos los antígenos
virales y tumorales). Este enlace proporciona señales de activación clave que desencadenan la citotoxicidad NK, un ejemplo importante de
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) por parte de las células NK. Como se describió antes en este capítulo, la ADCC es
una potente respuesta efectora inmune a la infección y la malignidad. Las células infectadas con virus, por ejemplo, a menudo expresan proteínas de
la envoltura viral en su superficie. Los anticuerpos producidos por las células B que respondieron a estas proteínas se unirán a la superficie celular y
reclutarán células NK, que inducirán la apoptosis de la célula infectada.
Otros receptores activadores en las células NK incluyen el CD2 (el receptor de la molécula de adhesión LFA3) y receptores para citocinas inflamatorias.
La participación de estas proteínas como receptores activadores nuevamente tiene sentido biológico, permitiendo que las células NK participen en la
eliminación de células infectadas o tumorales.
Cómo inducen la apoptosis de sus blancos las células NK
Con independencia de qué receptores estén involucrados en la regulación de la actividad lítica de las células NK, las células NK destruyen objetivos
mediante procesos similares a los empleados por los CTL (véase cuadro 12–3). Al igual que los CTL, el citoplasma de las células NK también tiene
numerosos gránulos que contienen perforina y granzimas. Las células NK desarrollan una sinapsis inmunológica organizada en el sitio de contacto
con una célula blanco, tras la cual se produce la desgranulación, con liberación de perforina y granzimas en el enlace entre las células que interactúan.
Se cree que la perforina y las granzimas desempeñan los mismos papeles en la inducción mediada por células NK de la apoptosis de las células blanco,
como lo hacen en el proceso de muerte mediada por los CTL. Además, también similares a los CTL, las células NK expresan FasL, e inducen fácilmente
la muerte de células blanco portadoras de Fas.
Licencia y regulación de las células NK
Incluso las células NK recién formadas tienen gránulos grandes en su citoplasma, y era tradicional pensar que las células NK eran capaces de matar
desde el momento en que maduraban. Ahora se piensa que la mayoría de las células NK necesitan una licencia antes de poder usar su maquinaria
citotóxica en cualquier objetivo. Se cree que el otorgamiento de licencias NK se produce a través de un primer compromiso de sus inhibitorios,
receptores de unión del MHC clase I. Este evento se puede considerar como una forma en que el sistema inmunitario puede probar la capacidad de
una célula NK para restringir su actividad destructora cuando interactúa con células normales, y una estrategia importante para mantener la tolerancia
de las células NK frente a sí mismas. En específico, la concesión de licencias permite que sólo aquellas células que tienen la capacidad de desarmarse
mediante interacciones inhibitorias, usualmente desde el reconocimiento de las proteínas autoMHC clase I, se armen y estén listas para matar.
Una vez con licencia, se piensa que las células NK exploran continuamente los tejidos y las posibles células blanco, a través de sus múltiples receptores
inhibitorios y activadores. La vinculación de los ligandos de activación en la superficie de una célula tumoral, una célula infectada por virus, o una
célula estresada de otro modo, indica a las células NK que maten la célula blanco. Si los receptores inhibitorios de las células NK detectan niveles
normales de MHC clase I en las células blanco en potencia, estas señales inhibitorias anulan las señales de activación. Esto no sólo evitaría la muerte de
la célula blanco, sino que también anularía la proliferación de las células NK y la producción de citocinas tales como las IFNγ y TNFα. La consecuencia
global de esta estrategia es eximir las células que expresan indicadores críticos del i normal —las moléculas del MHC clase I— y matar las células que
carecen de indicadores del i; y/o también expresar altos niveles de ligandos activadores que indiquen que están infectadas, son malignas o peligrosas
de otras formas.
Memoria de células NK
Las distinciones
©2024 McGraw entre lasRights
Hill. All célulasReserved.
NK y los linfocitos
Terms ofB yUse
T continúan
• Privacyborrosas. Claramente,
Policy • Notice los linfocitos B y T son únicos en su generación de
• Accessibility
receptores específicos de antígeno, restringidos clonalmente a través de reordenamientos del gen V(D)J. Pero las células B y T también fueron
consideradas las únicas células en el sistema inmunológico que podrían generar respuestas de memoria. Sin embargo, los datos recientes indican que
la célula blanco, sino que también anularía la proliferación de las células NK y la producción de citocinas tales como las IFNγ y TNFα. La consecuencia
global de esta estrategia es eximir las células que expresan indicadores críticos del i normal —las moléculas del MHC clase I— y matar las células que
Access Provided by:
carecen de indicadores del i; y/o también expresar altos niveles de ligandos activadores que indiquen que están infectadas, son malignas o peligrosas
de otras formas.
Memoria de células NK
Las distinciones entre las células NK y los linfocitos B y T continúan borrosas. Claramente, los linfocitos B y T son únicos en su generación de
receptores específicos de antígeno, restringidos clonalmente a través de reordenamientos del gen V(D)J. Pero las células B y T también fueron
consideradas las únicas células en el sistema inmunológico que podrían generar respuestas de memoria. Sin embargo, los datos recientes indican que
las células NK también pueden generar una respuesta de memoria al antígeno. La evidencia de esta importante e inesperada propiedad provino de
experimentos que muestran que las células NK que expresan un receptor que se enlaza a una proteína viral podría transferir la memoria de esta
exposición al antígeno a animales naïve que no habían sido expuestos o infectados previamente (véase recuadro de experimento clásico 12–3).
RECUADRO 12–3
EXPERIMENTO CLÁSICO: Reconsiderando la memoria inmunológica: las células NK se unen a los linfocitos B y T como células con
capacidad de memoria
La memoria tiene una mística en los círculos inmunológicos, en parte porque es la base fundamental para el éxito de la vacunación, que dio poder a
las sociedades al cambiar radicalmente nuestra relación con la enfermedad, y en parte porque su base molecular es aún difícil de alcanzar. Como
una de las características del sistema inmune adaptativo, la memoria siempre se ha considerado una característica exclusiva de las células B y las
células T.
Las células NK, los primos linfocitos subestimados, no tienen receptores específicos de antígeno, y hasta hace poco se asumía que no tenían
capacidad de memoria. A medida que ha crecido el reconocimiento de su importancia para responder a la infección, matar células tumorales y
esculpir sistemas inmunes adaptativos, se han vuelto a examinar las suposiciones sobre sus actividades. Para nuestra sorpresa, los resultados de
varios experimentos inteligentes han revelado que las células NK sí comparten una capacidad de memoria específica de antígeno con las células B y
T. O‘Leary y colegas demostraron en 2006 que la memoria de un antígeno que causa hipersensibilidad puede ser transferida, por las células NK del
hígado, a un ratón que nunca había visto este antígeno. Sun y colegas demostraron en 2009 que la memoria de la infección con citomegalovirus
murino (MCMV) podía ser transferido por las células NK. Aquí se discuten aspectos de este último estudio.
Para ver si las células NK tenían alguna capacidad de memoria, los investigadores optaron sabiamente por examinar la respuesta NK al MCMV. Se
sabe que las células NK son un componente importante de la protección contra la infección con MCMV, y una gran fracción de las células NK (hasta
50%) expresan un receptor de activación específico para MCMV (Ly49H). En la figura 1 se muestra un esquema de su enfoque experimental y sus
resultados, y dos piezas clave de sus datos originales se muestran en la figura 2.
Los investigadores diseñaron un sistema rigurosamente controlado mediante el cual podían rastrear células NK específicas de MCMV. En específico,
transfirieron de forma adoptiva (introdujeron una población de células de un ratón a otro) células NK purificadas de ratones de tipo salvaje en
ratones cuyas células NK no eran capaces de expresar o señalizar mediante el Ly49H. (Estos ratones son deficientes en una molécula de señalización
que contiene ITAM, la DAP12, que se asocia con los receptores Ly49 e inicia la señalización corriente abajo.) Las células NK del donante también se
diferenciaron de las células NK del hospedero por la expresión del CD45.1, una variante alélica CD45 que puede ser fácilmente identificada por
citometría de flujo (véase capítulo 20). De esta forma los investigadores pudieron controlar el número de células NK Ly49H+ en los ratones, y fueron
capaces de rastrear en específico las que introdujeron (figura 2a).
Primero encontraron que la población de células NK específicas para el MCMV (Ly49H+ CD45.1+) proliferaron durante los 7 días posteriores a la
infección, y luego disminuyeron durante las semanas posteriores a la infección viral (figura 2b). Esta expansión y contracción asemejaba con
precisión el comportamiento de las células T específicas de antígeno convencionales (en específico, las células T CD4+) en una respuesta primaria.
Luego hicieron una pregunta crítica: ¿esta respuesta de células NK específicas de antígeno resultó en memoria? Más específico, ¿las células NK
específicas de MCMV persistieron en el tiempo? Y si lo hicieron, ¿mostrarían una respuesta más robusta si se volvieran a enfrentar con el MCMV? Los
investigadores demostraron que, incluso 70 días después de la infección, se pudo detectar una población de células Ly49H+ (específicas de MCMV),
CD45.1+ (derivadas de donantes). Cuando la actividad de estas células se comparó con la de las células de ratones que no se habían infectado, los
investigadores descubrieron que eran de hecho más activas: el doble de células NK de ratones infectados (“células NK de memoria”) podían
producir IFNγ, en comparación con las células NK de ratones no infectados.
No obstante,2024227
Downloaded para demostrar
7:14 PdeYour
manera definitiva
IP is que esta memoria era fisiológicamente relevante, los investigadores indagaron si las células NK
187.251.156.68
de la memoria
CAPÍTULO podían rescatar
12: Respuestas a los ratones
efectoras: de la infección.
inmunidad Aislaron
mediada por y transfirieron
anticuerpos células NK naïve y de “memoria” en números variados
y por células, a ratones
Page 43 / 54
©2024 McGraw
neonatos, Hill.naturalmente
que son All Rights Reserved. Terms of Use
inmunodeficientes • Privacy
y mueren si sePolicy • Notice
infectan • Accessibility
con MCMV (figura 2c). Sun y sus colegas investigaron si las células NK de
memoria mejorarían la supervivencia de los ratones neonatales infectados. La figura 2d muestra sus resultados como una curva de supervivencia,
en la que el porcentaje de edad de los ratones infectados que permanecieron vivos se representa en función del tiempo (en días) tras la infección.
investigadores demostraron que, incluso 70 días después de la infección, se pudo detectar una población de células Ly49H+ (específicas de MCMV),
CD45.1+ (derivadas de donantes). Cuando la actividad de estas células se comparó con la de las células de ratones que no se habían infectado, los
Access Provided by:
investigadores descubrieron que eran de hecho más activas: el doble de células NK de ratones infectados (“células NK de memoria”) podían
producir IFNγ, en comparación con las células NK de ratones no infectados.
No obstante, para demostrar de manera definitiva que esta memoria era fisiológicamente relevante, los investigadores indagaron si las células NK
de la memoria podían rescatar a los ratones de la infección. Aislaron y transfirieron células NK naïve y de “memoria” en números variados a ratones
neonatos, que son naturalmente inmunodeficientes y mueren si se infectan con MCMV (figura 2c). Sun y sus colegas investigaron si las células NK de
memoria mejorarían la supervivencia de los ratones neonatales infectados. La figura 2d muestra sus resultados como una curva de supervivencia,
en la que el porcentaje de edad de los ratones infectados que permanecieron vivos se representa en función del tiempo (en días) tras la infección.
En ausencia de células NK específicas de antígeno (control PBS), 100% de los ratones murieron dentro de las 2 semanas de una infección primaria
con MCMV. Sin embargo, cuando las células NK Ly49H+ se transfirieron a los ratones neonatales, sus perspectivas de supervivencia aumentaron. De
hecho, en presencia de células NK Ly49H+ aisladas de ratones previamente infectados (células NK de memoria), vivieron 75% de los ratones. La
introducción de células Ly49H+ de ratones que no se habían infectado previamente (células NK naïve) también mejoró la supervivencia, pero tomó
al menos 10 veces más de estas células NK naïve para brindar igual protección.
Las células de memoria NK se han inducido más recientemente en las respuestas a los haptenos (pequeñas moléculas orgánicas) aplicadas a la piel,
y también se ha obtenido evidencia de ellos en personas infectadas con virus. Estos y otros estudios muestran que los linfocitos B y T deben
compartir el escenario inmunológico con al menos algunas células NK como actores con excelentes memorias.
REFERENCIAS
O’Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH. T cell and B cell independent adaptive immunity mediated by natural killer cells. Nature
Immunology. 2006;7 :507.
Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.
FIGURA 1
El abordaje experimental de los investigadores. Para examinar la posibilidad de que las células NK presenten características distintivas de
células de memoria, los investigadores observaron primero si las células NK con el receptor activador Ly49H, que se enlaza al virus MCMV, se
expandirían y persistirían. A continuación, observaron si las células NK que persistían tras la infección podían proteger a otro animal de la infección
por MCMV. Transfirieron de forma adoptiva las células NK que se habían generado en los ratones infectados a crías de ratón no infectadas. Luego
infectaron a los cachorros de ratón con MCMV, y buscaron signos de enfermedad. Finalmente examinaron el comportamiento de estas células NK
persistentes in vitro, para ver si respondían más rápido y mejor a las señales a través de la Ly49H. Los resultados de estos experimentos se describen
en el texto, y algunos se muestran en la figura 2.
FIGURA 2
Resultados experimentales. a) Este diseño experimental permitió a los investigadores conocer cómo las células NK reactivas a MCMV respondían a
la infección. Los investigadores aprovecharon las diferencias de cepas en los alotipos CD45 para rastrear las células NK sensibles. Se introdujeron
células NK naïve de ratones que expresaban el alotipo CD45.1 en ratones que expresaban el alotipo CD45.2. (El CD45 se expresa en todas las células
sanguíneas.) Estos hospederos se infectaron con MCMV. Las células NK Ly49H+ que expresaban el marcador CD45.1 se identificaron mediante
citometría de flujo. b) Perfil citométrico de flujo de las células del bazo aisladas en varios momentos después de la infección, teñidas con anticuerpos
fluorescentes para Ly49H y CD45.1; el porcentaje de tinción de células para ambos marcadores (en el recuadro) se indica en cada panel. El significado
de estos resultados se discute en el texto. c) Las células NK de la parte b) que persistieron hasta el día 50 tras la exposición a MCMV se aislaron. Se
transfirieron
CAPÍTULO 12: números diferentes
Respuestas de estas
efectoras: células NKmediada
inmunidad de“memoria” y números yvariables
por anticuerpos de células NK naïve, recién aisladas, a animales neonatales
por células, Page 44 / 54
(que no tienen células NK), y que no habían sido expuestos al virus. Estos animales fueron
©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility infectados con MCMV. La parte d) muestra el porcentaje de
supervivencia de los ratones en cada grupo. El significado de estos resultados se discute en el texto.[Datos de Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive
immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.]
la infección. Los investigadores aprovecharon las diferencias de cepas en los alotipos CD45 para rastrear las células NK sensibles. Se introdujeron
células NK naïve de ratones que expresaban el alotipo CD45.1 en ratones que expresaban el alotipo CD45.2. (El CD45
Universidad delen
se expresa Valle
todasdelas
México UVM
células
sanguíneas.) Estos hospederos se infectaron con MCMV. Las células NK Ly49H+ que expresaban el marcador CD45.1 seProvided
Access identificaron
by: mediante
citometría de flujo. b) Perfil citométrico de flujo de las células del bazo aisladas en varios momentos después de la infección, teñidas con anticuerpos
fluorescentes para Ly49H y CD45.1; el porcentaje de tinción de células para ambos marcadores (en el recuadro) se indica en cada panel. El significado
de estos resultados se discute en el texto. c) Las células NK de la parte b) que persistieron hasta el día 50 tras la exposición a MCMV se aislaron. Se
transfirieron números diferentes de estas células NK de“memoria” y números variables de células NK naïve, recién aisladas, a animales neonatales
(que no tienen células NK), y que no habían sido expuestos al virus. Estos animales fueron infectados con MCMV. La parte d) muestra el porcentaje de
supervivencia de los ratones en cada grupo. El significado de estos resultados se discute en el texto.[Datos de Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive
immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.]
Estas observaciones muestran que al menos algunas células NK poseen la maquinaria de desarrollo para convertirse en células de memoria, en otras
palabras, para aumentar su número y longevidad (aunque quizá no tanto como los linfocitos B y T) y, por tanto, mejorar sus respuestas a lo largo del
tiempo. Estudios recientes también han documentado la inducción de células NK de memoria en humanos. Por ejemplo, la infección aguda con
citomegalovirus humano induce la expansión y la persistencia de las células NK NKG2C+, que se activan no sólo por ese virus, sino también por el
hantavirus. También se ha recopilado evidencia de memoria NK para virus de influenza, herpes simple y vaccinia. Esto plantea la emocionante idea de
que podría ser posible inmunizar a las personas para mejorar su memoria de células NK contra los virus, y posiblemente incluso contra ciertos
tumores, lo que podría proporcionar un ejército expandido de células NK para la protección innata temprana contra infecciones o tumores malignos.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NK inducen la apoptosis de células tumorales y de células infectadas por virus por mecanismos similares a los de los CTL (que
involucran perforina/granzimas e interacciones FasLFas), pero están reguladas por receptores diferentes.
En general, las muertes causadas por las células NK están reguladas por un equilibrio entre las señales positivas generadas por la activación de
los receptores NK activados, y las señales negativas de los receptores NK inhibitorios. Sólo si el nivel de las señales de activación excede al nivel
de las señales inhibitorias se activa una célula NK para matar a la célula blanco.
Los receptores de células NK se dividen en dos grupos estructurales principales en función de sus regiones extracelulares: los receptores tipo
lectina y los receptores tipo Ig. Si los receptores se activan o inhiben depende de sus regiones intracelulares: los receptores que contienen
ITAM son activadores, los receptores que contienen ITIM son inhibitorios.
Muchos receptores inhibitorios de NK se enlazan a proteínas MHC clase I. La expresión de niveles relativamente altos de moléculas MHC clase I,
en células normales, las protege contra la muerte mediada por células NK mediante la activación de receptores inhibitorios. Las células NK
matan aquellas células que han perdido o reducido sus niveles de MHC clase I, y expresan ligandos para los receptores activadores de NK que
están regulados al aumento sobre las células infectadas o estresadas.
Las células NK también pueden destruir células blanco a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
que resulta del enlace al FcgRIII (CD16) —que funciona como un receptor activador— de los anticuerpos IgG asociados a las células.
La capacidad de las células NK para distinguir entre células normales y alteradas, y potencialmente peligrosas, se desarrolla a través del
proceso de otorgamiento de licencia a las células NK, en el cual sólo aquellas células que expresan receptores inhibitorios para las proteínas de
MHC clase I desarrollan la capacidad de matar objetivos.
Se ha demostrado recientemente que las células NK tienen respuestas de memoria, la expansión de células NK capaces de responder a células
que expresan
Downloaded ligandos
2024227 7:14particulares
P Your IP ispara activar receptores.
187.251.156.68
Las células NKT conectan el sistema inmune innato y el adaptativo

citomegalovirus humano induce la expansión y la persistencia de las células NK NKG2C+, que se activan no sólo por ese virus, sino también por el
hantavirus. También se ha recopilado evidencia de memoria NK para virus de influenza, herpes simple y vaccinia. Esto plantea la emocionante idea de
Access Provided by:
que podría ser posible inmunizar a las personas para mejorar su memoria de células NK contra los virus, y posiblemente incluso contra ciertos
tumores, lo que podría proporcionar un ejército expandido de células NK para la protección innata temprana contra infecciones o tumores malignos.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NK inducen la apoptosis de células tumorales y de células infectadas por virus por mecanismos similares a los de los CTL (que
involucran perforina/granzimas e interacciones FasLFas), pero están reguladas por receptores diferentes.
En general, las muertes causadas por las células NK están reguladas por un equilibrio entre las señales positivas generadas por la activación de
los receptores NK activados, y las señales negativas de los receptores NK inhibitorios. Sólo si el nivel de las señales de activación excede al nivel
de las señales inhibitorias se activa una célula NK para matar a la célula blanco.
Los receptores de células NK se dividen en dos grupos estructurales principales en función de sus regiones extracelulares: los receptores tipo
lectina y los receptores tipo Ig. Si los receptores se activan o inhiben depende de sus regiones intracelulares: los receptores que contienen
ITAM son activadores, los receptores que contienen ITIM son inhibitorios.
Muchos receptores inhibitorios de NK se enlazan a proteínas MHC clase I. La expresión de niveles relativamente altos de moléculas MHC clase I,
en células normales, las protege contra la muerte mediada por células NK mediante la activación de receptores inhibitorios. Las células NK
matan aquellas células que han perdido o reducido sus niveles de MHC clase I, y expresan ligandos para los receptores activadores de NK que
están regulados al aumento sobre las células infectadas o estresadas.
Las células NK también pueden destruir células blanco a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
que resulta del enlace al FcgRIII (CD16) —que funciona como un receptor activador— de los anticuerpos IgG asociados a las células.
La capacidad de las células NK para distinguir entre células normales y alteradas, y potencialmente peligrosas, se desarrolla a través del
proceso de otorgamiento de licencia a las células NK, en el cual sólo aquellas células que expresan receptores inhibitorios para las proteínas de
MHC clase I desarrollan la capacidad de matar objetivos.
Se ha demostrado recientemente que las células NK tienen respuestas de memoria, la expansión de células NK capaces de responder a células
que expresan ligandos particulares para activar receptores.
Las células NKT conectan el sistema inmune innato y el adaptativo
Hasta el momento, las discusiones de este capítulo sobre la inmunidad mediada por células cubrían el CTL, un componente importante de la
inmunidad adaptativa que expresa un TCR específico de antígeno, y la célula NK, una célula con propiedades tanto innatas como adaptativas, que
posee receptores que reconocen los autoligandos inhibitorios y los ligandos activadores en células alteradas. Se ha identificado un tercer tipo de
linfocitos citolíticos con características compartidas tanto por el CTL como por la célula NK. Este tipo de célula, designada como célula NKT para
reflejar su cualidad híbrida, se desarrolla en el timo y, estrictamente hablando, es un miembro del sistema inmunitario adaptativo. Sufre
reordenamientos del gen del receptor de antígeno, y expresa un complejo αβ TCR en su superficie. Sin embargo, también muestra características de
células del sistema inmune innato:
El receptor de células T sobre muchas células NKT humanas es invariante, con las cadenas TCRα y TCRβ codificadas por segmentos génicos
específicos (Vα24Jα18 y Vβ11, respectivamente) dentro de la línea germinal ADN; las células que expresan esta combinación αβ TCR a veces se
denominan células NKT invariantes (iNKT, invariant NKT). Células similares se ven en ratones.
El TCR sobre las células NKT no reconoce los péptidos enlazados a MHC, sino los antígenos glucolípidos presentados por la molécula CD1 no
polimórfica relacionada con el MHC clase I, como se describe en el capítulo 7 (figura 7–19).
Las células NKT pueden actuar como células auxiliadoras (citocinas secretoras que conforman respuestas) y como células citotóxicas (matando
células blanco).
Las células NKT incluyen subpoblaciones CD4+ y CD4−, que también pueden diferir en su producción de citocinas.
La muerte causada por las células NKT parece depender con predominio de las interacciones FasLFas.
Las células
Downloaded NKT no forman
2024227 7:14 Pcélulas
Your IPdeismemoria.
187.251.156.68
LasMcGraw
©2024 células NKT
Hill. no
All expresan una serie de
Rights Reserved. marcadores
Terms of Use •característicos
Privacy Policyde linfocitos
• Notice T, pero sí expresan múltiples proteínas características de las
• Accessibility
células NK. Por ejemplo, las células NKT de ratón expresan la proteína NK1.1.
células blanco).
Las células NKT incluyen subpoblaciones CD4+ y CD4−, que también pueden diferir en su producción de citocinas.
Access Provided by:
La muerte causada por las células NKT parece depender con predominio de las interacciones FasLFas.
Las células NKT no forman células de memoria.
Las células NKT no expresan una serie de marcadores característicos de linfocitos T, pero sí expresan múltiples proteínas características de las
células NK. Por ejemplo, las células NKT de ratón expresan la proteína NK1.1.
El papel exacto de las células NKT en la inmunidad queda por definir. Sin embargo, los experimentos muestran que los ratones que carecen de células
NKT son deficientes en su respuesta a ciertas infecciones de baja dosis de bacterias que expresan glucolípidos, que pueden ser reconocidos por los
receptores de las células NKT (p. ej., Sphingomonas y Ehrlichia). Es interesante que la infección por Sphingomonas en dosis altas conduce a sepsis y
muerte en ratones de tipo salvaje o silvestre, pero los que carecen de células NKT sobreviven a este desafío, lo que sugiere que las células NKT también
pueden contribuir a la patología si secretan niveles excesivos de citocinas inflamatorias (véase capítulo 15 para obtener una descripción del papel de
las citocinas proinflamatorias en el inicio de la sepsis y la exacerbación de la enfermedad).
Otros datos implican a las células NKT en la inmunidad a los tumores, y sugieren que las células NKT reconocen antígenos lipídicos específicos de las
células tumorales. Finalmente, las células NKT también parecen contribuir a la inmunidad viral, a pesar del hecho de que no es típico que los virus
expresen glucolípidos. Las células NKT pueden desempeñar un papel indirecto en la conformación de las respuestas inmunes virales, mediante la
producción de citocinas, incluyendo las IFNγ, IL2, TNFα e IL4.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NKT tienen características comunes a ambos: linfocitos T y células NK. Muchos expresan un TCR invariante que reconoce antígenos
lipídicos unidos a proteínas CD1, así como marcadores comunes a las células NK.
Las células NKT exhiben actividad auxiliadora y citotóxica, y matan a las células con predominio a través de las interacciones FasLFas.
CONCLUSIÓN
El sistema inmune adaptativo es bien conocido por su tremenda diversidad de especificidades de anticuerpos y receptores de células T. Científicos en
otras áreas de la biología han reconocido y apreciado la singularidad de los mecanismos que generan la diversidad de anticuerpos y receptores de
células T (reordenamientos V(D)J e hipermutación somática). Pero pocos de los que no han sido entrenados en inmunología comprenden otro tipo de
diversidad de importancia crítica: la amplia gama de mecanismos efectores inmunes, tanto los mediados por anticuerpos como los celulares, que
realmente brindan la protección.
Para las respuestas humorales, esta diversidad en las propiedades biológicas de los anticuerpos —incluidas las diferencias en la estructura y los
mecanismos de eliminación de patógenos, el paso a través de las capas de tejido en varios fluidos corporales y la resistencia a la degradación y la vida
útil en la circulación— reflejan una variación de secuencia en las regiones constantes de las clases y subclases de cadenas pesadas. Estas diferencias
biológicas surgieron durante la evolución de los vertebrados, debido al beneficio adaptativo de poder producir anticuerpos que pueden inactivar
patógenos y células infectadas y tumorales mediante múltiples mecanismos diferentes. Estos mecanismos incluyen los antígenos neutralizantes y
aglutinantes, la fagocitosis mejorada a través de la opsonización, la activación del complemento y sus diversos mecanismos de protección, incluida la
lisis celular, la inducción de la citolisis mediada por células dependientes de anticuerpos y el desencadenamiento de la desgranulación y la liberación
de mediadores.
Para hacer posible la producción de anticuerpos con propiedades tan diversas, el sistema inmune desarrolló un tercer proceso molecular único que
altera el gen del sistema inmune —la recombinación por cambio de clase de cadena pesada, o CSR (class switch recombination)—. La CSR hace posible
que las células B naïve con BCR IgM e IgD generen células plasmáticas secretoras de anticuerpos, que producen anticuerpos de otras clases que son
efectivos contra un patógeno invasor. Como se describió en capítulos anteriores, la regulación de cuál cadena pesada se utilizará finalmente en una
célula B activada refleja los eventos anteriores, incluido el reconocimiento de patógenos por parte de las células inmunitarias innatas, las que
producen señales que influyen en el compromiso de las células T CD4+ naïve con un subconjunto TH que produce citocinas que controlan la CSR. Por
tanto, las clases de anticuerpos producidos en una respuesta inmune particular representan la culminación de una serie de eventos de
reconocimiento y diferenciación, que han evolucionado para generar respuestas de anticuerpos efectivas contra un invasor particular.
Entre las células

Downloaded T la mayor
2024227 parte
7:14 de la IP
P Your diversidad funcional reside en los subconjuntos TH, en gran parte mediados por las citocinas que ellos
is 187.251.156.68
producen. Algunas de estas citocinas desempeñan un papel importante en la eliminación de patógenos. Las células T CD8+ tienen una función
principal tras la activación por células infectadas por virus, o por células tumorales: generan CTL que matan esas células alteradas por inducción de
apoptosis. Dado el daño potencial que pueden causar las células T natural killer descontroladas si se dirigen a las células normales, su formación está
célula B activada refleja los eventos anteriores, incluido el reconocimiento de patógenos por parte de las células inmunitarias innatas, las que
producen señales que influyen en el compromiso de las células T CD4+ naïve con un subconjunto T que produce Universidad delcontrolan
citocinas que Valle de México UVM
la CSR. Por
H
Access Provided by:
tanto, las clases de anticuerpos producidos en una respuesta inmune particular representan la culminación de una serie de eventos de
reconocimiento y diferenciación, que han evolucionado para generar respuestas de anticuerpos efectivas contra un invasor particular.
Entre las células T la mayor parte de la diversidad funcional reside en los subconjuntos TH, en gran parte mediados por las citocinas que ellos
producen. Algunas de estas citocinas desempeñan un papel importante en la eliminación de patógenos. Las células T CD8+ tienen una función
principal tras la activación por células infectadas por virus, o por células tumorales: generan CTL que matan esas células alteradas por inducción de
apoptosis. Dado el daño potencial que pueden causar las células T natural killer descontroladas si se dirigen a las células normales, su formación está
estrechamente controlada por un proceso que tiene dos puntos de control: las células T CD8+ naïve se deben activar por un antígeno presentado por
una célula presentadora de antígenos dendríticos con licencia, que previamente debe ser activada mediante mecanismos que dependen de la
presencia de patógenos. Las células CD8+ TC1 y TC2 también pueden producir citocinas similares a TH1 o TH2, y contribuir así a la regulación de las
respuestas inmunes cercanas.
Las células NK proporcionan una protección paralela contra las células infectadas y tumorales, y también inducen su apoptosis a través de
mecanismos similares a los del CTL. Sin embargo, como parte de la respuesta innata temprana, la mayoría de las células NK no son específicas de
antígeno. En cambio, las células NK reconocen que una célula se ha infectado o es maligna mediante la regulación del aumento, sobre estas células
estresadas, de proteínas que no son expresadas por las células normales. Las células NK han desarrollado la expresión de receptores activadores que
reconocen estas proteínas inducidas por el estrés; otro receptor activador en las células NK es un receptor Fc que se une a los anticuerpos IgG, por lo
que una célula recubierta con anticuerpos específicos para antígenos virales de superficie, o tumorales, será eliminada por ADCC mediado por NK. De
nuevo los controles han evolucionado para proteger las células normales de la muerte mediada por células NK. Las células NK expresan receptores
inhibitorios que reconocen proteínas comunes a todas las células del cuerpo, por lo general proteínas MHC clase I. Durante el desarrollo de las células
NK, sólo las células NK con receptores inhibitorios que reconocen la MHC clase I en nuestras propias células se convierten en asesinos funcionales,
proporcionando los controles y equilibrios necesarios. Un tipo de célula adicional, la célula NKT, tiene propiedades tanto de las células T como de las
células NK. El TCR en muchas células NKT es invariante, reconoce los lípidos asociados con las proteínas tipo CD1 y el MHC clase I, y activa tanto la
producción de citocinas como la citotoxicidad.
Con este variado arsenal de mecanismos efectores inmunes innatos y adaptativos, mejorados por las células de memoria B, T y NK, nuestros sistemas
inmunitarios pueden protegernos contra la gran mayoría de los patógenos a los que estamos expuestos.
REFERENCIAS
Bevan MJ. Helping the CD81 Tcell response. Nature Reviews Immunology. 2004;4 :595.
Bourgeois C, Tanchot C. Minireview: CD4 T cells are required for CD8 T cell memory generation. European Journal of Immunology. 2003;33:3225.
Bournazos S, Ravetch JV. Fcγ receptor pathways during active and passive immunization. Immunological Reviews. 2015;268: 88.
Bournazos S, Wang TT, Dahan R, Maamary J, Ravetch JV. Signaling by antibodies: recent progress. Annual Review of Immunology. 2017;35:285.
Brooks CG. Ly49 receptors: not always a class I act? Blood. 2008; 112:4789.
Cerwenka A, Lanier LL. Natural killer cell memory in infection, inflammation, and cancer. Nature Reviews Immunology. 2016; 16:112.
Che K, Cerutti A. The function and regulation of immunoglobulin D. Current Opinion in Immunology. 2011;23:345.
CruzMuñoz ME, Veillette A. Do NK cells always need a license to kill? Nature Immunology. 2010;11:279.
de Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of cytotoxic granules. Nature Reviews Immunology.
2010;10:568.
Diana J, Lehuen A. NKT cells: friend or foe during viral infections? European Journal of Immunology. 2009;39:3283.
Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and asthma today. Nature Reviews Immunology. 2008;8 :205.
Jenkins MR, Griffiths

Downloaded 2024227 GM. ThePsynapse
7:14 Your IPand cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010;22:308.
is 187.251.156.68
Kärre K,
©2024 Ljunggren
McGraw Hill.HG, PiontekReserved.
All Rights G, KiesslingTerms
R. Selective
of Userejection
• PrivacyofPolicy
H2deficient
• Noticelymphoma variants suggests alternative immune defence strategy.
• Accessibility
Nature. 1986;319:675.
Diana J, Lehuen A. NKT cells: friend or foe during viral infections? European Journal of Immunology. 2009;39:3283.
Access Provided by:
Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and asthma today. Nature Reviews Immunology. 2008;8 :205.
Jenkins MR, Griffiths GM. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010;22:308.
Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. Selective rejection of H2deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy.
Nature. 1986;319:675.
Mescher MF, et al. Molecular basis for checkpoints in the CD8 T cell response: tolerance versus activation. Seminars in Immunology. 2007;19:153.
Mestas J, Hughes CCW. Of mice and not men: differences between mouse and human immunology. Journal of Immunology. 2004;172:2731.
Mitsi E, et al. Agglutination by anticapsular polysaccharide antibody is associated with protection against experimental pneumococcal carriage.
Mucosal Immunology. 2017;10:385.
Moretta L. Dissecting CD56dim human NK cells. Blood. 2010;116:3689.
Orr MT, Lanier LL. Natural killer cell education and tolerance. Cell. 2010;142:847.
Parham P. MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival. Nature Reviews Immunology. 2005;5 :201.
Petricevic B, et al. Trastuzumab mediates antibody dependent cellmediated cytotoxicity and phagocytosis to the same extent in both adjuvant and
metastatic HER2/neu breast cancer patients. Journal of Translational Medicine. 2013;11:307.
Rajagopalan S, Long EO. Understanding how combinations of HLA and KIR genes influence disease. Journal of Experimental Medicine.
2005;201:1025.
Salfield JG. Isotype selection in antibody engineering. Nature Biotechnology. 2007;25:1369.
Stapleton NM, Einarsdóttir HK, Stemerding AM, Vidarsson G. The multiple facets of FcRn in immunity. Immunological Reviews. 2015;268:253.
Trambas CM, Griffiths GM. Delivering the kiss of death. Nature Immunology . 2003;4 :399.
Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L. Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Nature Reviews Immunology.
2012;12:239.
RECURSOS EN LÍNEA
YouTube ofrece muchas animaciones de muertes CTL y NK. Use su conocimiento de este libro para criticar su exactitud. El siguiente enlace
proporciona un ejemplo: www.youtube.com/watch?v=yRnuwTDR1og
www.signalinggateway.org Las “páginas moleculares” son descripciones accesibles y actualizadas de las características de muchos receptores de
señalización (incluidos los receptores FcR y NK descritos en este capítulo).
www.nature.com/nri/posters/nkcells/nri1012_nkcells_poster.pdf Este es un póster sobre nuestra comprensión actual de la diversidad de

receptores NK, ofrecido gratuitamente por Nature Reviews Immunology.
www.en.wikipedia.org/wiki/Fc_receptor Este sitio de Wikipedia ofrece una descripción creíble y particularmente bien organizada de los
receptores Fc. Wikipedia es una primera fuente muy útil de información relevante para este y otros capítulos. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que no se valida toda la información del sitio. Siempre es importante ir a las fuentes primarias para verificar lo que se lee.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Los investigadores
CAPÍTULO han desarrollado
12: Respuestas anticuerposmediada
efectoras: inmunidad que se enlazan a FcγRIII yyCD32
por anticuerpos y bloquean potentemente las interacciones de estos Page
por células, receptores
49 / 54
con McGraw
©2024 sus ligandos. ¿Cuál
Hill. All de los
Rights siguientesTerms
Reserved. mecanismos
of Use efectores
• Privacy de respuesta
Policy inmune
• Notice humoral bloquearían estos anticuerpos? Explique.
• Accessibility
a. Neutralización
cuenta que no se valida toda la información del sitio. Siempre es importante ir a las fuentes primarias para verificar lo que se lee.
Access Provided by:
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Los investigadores han desarrollado anticuerpos que se enlazan a FcγRIII y CD32 y bloquean potentemente las interacciones de estos receptores
con sus ligandos. ¿Cuál de los siguientes mecanismos efectores de respuesta inmune humoral bloquearían estos anticuerpos? Explique.
a. Neutralización
b. Opsonización
c. Fijación del complemento
d. ADCC
2. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. La participación del receptor Fcγ siempre da como resultado la internalización y destrucción de complejos antígenoanticuerpo.
b. IgE media en la ADCC.
c. IgM y ciertas subclases de IgG son los únicos anticuerpos que activan el complemento.
d. La IgA es la única clase de inmunoglobulina que puede transportarse a través de las capas epiteliales a las secreciones del cuerpo.
e. Tanto las células CTL como las NK liberan perforina después de interactuar con las células blanco.
f. La activación del antígeno de CTLPs naïve requiere una señal coestimuladora entregada por la interacción de CD28 y CD80/86.
g. Los CTL usan un solo mecanismo para matar las células blanco.
h. Las células T CD4+ son absolutamente necesarias para la activación de las células T CD8+ naïve.
i. La capacidad de una célula NK para matar un objetivo está determinada por las señales recibidas a través de los receptores de activación e
inhibición.
j. Las células NK deben expresar receptores inhibitorios para las proteínas del autoMHC clase I con el fin de desarrollar la capacidad de matar
células alteradas.
3. Usted tiene un anticuerpo monoclonal específico para LFA1. Se prueba la capacidad de un clon de CTL para matar las células blanco para las
cuales el clon es específico, en presencia y ausencia de este anticuerpo. Prediga las cantidades relativas de destrucción de células blanco en
presencia o ausencia de los anticuerpos antiLFA1. Explique su respuesta.
4. Un nuevo virus, llamado Zobola, está causando una epidemia en América Central y del Sur, y se están invirtiendo recursos considerables para
desarrollar una vacuna. Su laboratorio está probando una vacuna de Zobola en ratones y encuentra que los ratones inmunizados con la vacuna
están protegidos contra la infección subsiguiente con el virus Zobola un mes después. Brevemente, ¿cómo determinaría si la protección se debió a
una o más de las siguientes respuestas inmunitarias?
a. La presencia de anticuerpos contra el virus Zobola inducidos por la inmunización.
b. La presencia de CTL (o células de memoria CTL) específicas para el virus Zobola activadas por la inmunización.
c. La presencia de células NK (o células NK de memoria) activadas por la inmunización, que pueden matar las células infectadas con el virus
Zobola.
5. Indique si cada una de las propiedades enumeradas a continuación es exhibida por células NK, CTL, células NKT, varias, todas o ninguna.
a. __________ puede hacer IFNγ
b. __________ puede hacer IL2

c. __________ es MHC clase I restringida
d. __________ expresa CD8
e. __________ es requerida para la activación de células B

5. Indique si cada una de las propiedades enumeradas a continuación es exhibida por células NK, CTL, células NKT, varias, todas
Universidad o ninguna.
del Valle de México UVM
Access Provided by:
a. __________ puede hacer IFNγ
b. __________ puede hacer IL2
c. __________ es MHC clase I restringida
d. __________ expresa CD8
e. __________ es requerida para la activación de células B
f. __________ es citotóxica para las células blanco
g. __________ expresa NK1.1
h. __________ expresa CD4
i. __________ expresa CD3
j. __________ reconoce antígenos lipídicos presentados por una proteína similar a MHC
k. __________ puede expresar el receptor de IL2
l. __________ expresa el receptor de células T αβ
m. __________ expresa receptores NKGD2
n. __________ responde sólo a antígenos solubles
o. __________ produce perforina
p. __________ expresa FasL
6. Se infectaron ratones de varias cepas consanguíneas diferentes con LCMV, y varios días después se aislaron sus células del bazo. La capacidad de
las células del bazo preparadas para destruir células blanco infectadas con LCMV de cuatro cepas diferentes se determinó, por ejemplo, utilizando
el ensayo de liberación de 51Cr. En el siguiente cuadro, indique con un (+) o (−) si las células del bazo que figuran en la columna de la izquierda
matarán las células de destino que figuran en los encabezados de la parte superior del cuadro.
Matanza de células blanco infectadas con LCMV
Fuente de células del bazo preparadas B10.D2 (H 2d ) B10 (H 2b ) B10.BR (H 2k ) (BALB/c × B10)F1 ( H 2b / d)
B10.D2(H2d)
B10(H2b)
B10.BR(H2k)
(BALB/c × B10) F1 (H2b/d)
7. Un ratón está infectado con el virus de la influenza. ¿Cómo podría evaluar si el ratón tiene células TH y TC específicas para la influenza?
8. Las células NK no expresan moléculas TCR, pero se enlazan a moléculas MHC clase I en células blanco potenciales. Explique cómo las células NK
que carecen de TCR pueden reconocer específicamente las células infectadas.
9. Considere las siguientes tres cepas de ratón:
Ratones
Downloaded H2d en los
2024227 que
7:14 P seYour
ha eliminado la perforina
IP is 187.251.156.68
©2024 McGraw H2d All
Ratones Hill. Rights
en los que Reserved. Terms
se ha eliminado of Use •Fas
el ligando Privacy Policy • Notice • Accessibility
Ratones H2d en los que tanto la perforina como el ligando Fas se han eliminado
8. Las células NK no expresan moléculas TCR, pero se enlazan a moléculas MHC clase I en células blanco potenciales. Explique
Universidad delcómo
Vallelas
decélulas
MéxicoNK
UVM
que carecen de TCR pueden reconocer específicamente las células infectadas. Access Provided by:
9. Considere las siguientes tres cepas de ratón:
Ratones H2d en los que se ha eliminado la perforina
Ratones H2d en los que se ha eliminado el ligando Fas
Ratones H2d en los que tanto la perforina como el ligando Fas se han eliminado
Cada cepa se inmuniza con LCMV. Una semana después de la inmunización, las células T de estos ratones se recogen y se analizan para determinar
la citotoxicidad. ¿Cuál de los siguientes objetivos serían capaces de lisar las células T de cada cepa?
a. Células blanco de ratones normales H2b infectados con LCMV
b. Células blanco de ratones normales H2d
c. Células blanco de ratones H2d en los que se han eliminado tanto la perforina como el Fas
d. Células blanco de ratones H2d normales infectados con LCMV
e. Células blanco de ratones H2d en los que se han eliminado tanto la perforina como el Fas
10. Se desea determinar la frecuencia de las células T restringidas por MHC clase I en una persona infectada por el VIH, que son específicas para un
péptido generado a partir de gp120, un componente del virus. Supongamos que conoce el tipo HLA del sujeto. ¿Qué método usaría y cómo
realizaría el análisis? Sea tan específico como pueda.
11. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones con respecto a la muerte celular programada mediada por Fas o por perforación es verdadera o
falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. Ambos mecanismos inducen la apoptosis de la célula blanco.
b. Las células blanco deben expresar el ligando de Fas para destruirse a través de la vía mediada por Fas.
c. Sólo la vía mediada por perforina estimula una cascada de caspasas.
d. Ambas vías requieren granzima para inducir la apoptosis.
e. Ambas vías finalmente activan la caspasa3.
f. La granzima es responsable del ensamblaje de los poros de la membrana.
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
1. Una combinación heredada de los genes KIR y MHC conduce a una mayor susceptibilidad a una forma de artritis. ¿Esperaría que esto fuera causado
por un aumento o disminución de la activación de las células NK? ¿Podría explicarse un aumento en la susceptibilidad a la diabetes usando la
misma lógica? Explique.
2. El síndrome de Griscelli (tipo 2) es una enfermedad rara y fatal causada por una pérdida de la función del gen Rab27A. También se caracteriza por
la pérdida de pigmento (albinismo parcial) y la inmunodeficiencia, que se ha asociado con un fallo en la actividad de las células T citotóxicas.
Busque la función de la Rab27A en línea. ¿Por qué podría una deficiencia en la Rab27A conducir a estos dos síntomas? ¿Qué otros tipos de células
podría esperar que se vean afectados?
ANALICE LOS DATOS
Jäger y sus colegas aislaron un antígeno de un tumor en un paciente con cáncer que expresaba HLAA2. Para caracterizar la respuesta inmune
mediada por células del paciente a este antígeno tumoral, los investigadores generaron una serie de fragmentos peptídicos del antígeno tumoral y
células presentadoras de antígeno pulsadas con estos péptidos. Luego midieron la respuesta de CTL del paciente contra cada uno de estos blancos.
Responda las siguientes preguntas según los datos del cuadro de la página anterior y lo que ha aprendido de los múltiples capítulos de este libro.
Downloaded 2024227
(“Pulsar” se refiere a una 7:14 P Your
técnica IP islas
en la que 187.251.156.68
células presentadoras de antígenos están expuestas a altas concentraciones de péptidos en disolución.
CAPÍTULO
Ellas intercambian estos péptidos por aquellos que mediada
12: Respuestas efectoras: inmunidad por
estaban en lasanticuerpos
ranuras de ylaspor células, MHC en su superficie. Esta es una forma conveniente
moléculas
Page 52 / 54
de
generar células presentadoras de antígenos que expresen complejos específicos de péptidos MHC de interés.)
ANALICE LOS DATOS
Jäger y sus colegas aislaron un antígeno de un tumor en un paciente con cáncer que expresaba HLAA2. Para caracterizar la by:
Access Provided respuesta inmune
mediada por células del paciente a este antígeno tumoral, los investigadores generaron una serie de fragmentos peptídicos del antígeno tumoral y
células presentadoras de antígeno pulsadas con estos péptidos. Luego midieron la respuesta de CTL del paciente contra cada uno de estos blancos.
Responda las siguientes preguntas según los datos del cuadro de la página anterior y lo que ha aprendido de los múltiples capítulos de este libro.
(“Pulsar” se refiere a una técnica en la que las células presentadoras de antígenos están expuestas a altas concentraciones de péptidos en disolución.
Ellas intercambian estos péptidos por aquellos que estaban en las ranuras de las moléculas MHC en su superficie. Esta es una forma conveniente de
generar células presentadoras de antígenos que expresen complejos específicos de péptidos MHC de interés.)
Fragmentos de péptidos derivados de antígenos aislados de tumores
Número Secuencia peptídica Posición Lisis específica*
1 SLAQDAPPLPV 108–118 0
2 SLLMWITQCFL 157–167 55
3 QLSISSCLQQL 146–156 1
4 QLQLSISSCL 144–153 1
5 LLMWITQCFL 158–167 15
6 RLTAADHRQL 136–145 5
7 FTVSGNILTI 126–135 1
8 ITQCFLPVFL 162–171 1
9 SLAQDAPPL 108–116 3
10 PLPVPGVLL 115–123 1
11 WITQCFLPV 161–169 5
12 SLLMWITQC 157–165 78
13 RLLEFYLAM 86–94 7
14 SISSCLQQL 148–156 6
15 LMWITQCFL 159–167 4
16 QLQLSISSC 144–152 1
17 CLQQLSLLM 152–160 1
18 QLSLLMWIT 155–163 84
19 NILTIRLTA 131–139 2
20 GVLLKEFTV 120–128 3
21 ILTIRLTAA 132–140 12
22 TVSGNILTI 127–135 4
CAPÍTULO
23 12: Respuestas efectoras:
GTGGSTGDAinmunidad mediada por anticuerpos y por7–15células, 9
Page 53 / 54
24 ATPMEAELA 97–105 1
20 GVLLKEFTV 120–128 3
Access Provided by:
21 ILTIRLTAA 132–140 12
22 TVSGNILTI 127–135 4
23 GTGGSTGDA 7–15 9
24 ATPMEAELA 97–105 1
25 FTVSGNILT 126–134 1
26 LTAADHRQL 137–145 9
* La lisis específica es una medida relativa de la actividad lítica y puede oscilar entre 0 y 100%.
a. ¿Qué epítopo(s) del antígeno tumoral fue/fueron reconocido(s) por las células T? Explique su respuesta.
b. Los inmunólogos han identificado residuos de anclaje en las moléculas HLA A2, que son los más importantes para la presentación del antígeno.
¿Qué aminoácidos son más propensos a unirse a los residuos de anclaje HLAA2 si estos aminoácidos deben conservarse? Explique su respuesta.
c. Algunos de los péptidos inspeccionados por estos investigadores son poco inmunogénicos. Una explicación es que menos péptidos
inmunogénicos pueden unirse a los residuos de anclaje de manera ineficaz. Proponga una hipótesis diferente, pero razonable, para explicar por
qué algunos de los péptidos son pobres inmunógenos.
d. Los investigadores pulsaron células presentadoras de antígeno con péptidos y utilizaron CTL de la sangre periférica del paciente para realizar
ensayos de CTL. ¿Qué molécula de HLAA se expresa en estas células presentadoras de antígenos? Explique su respuesta.
e. ¿En qué forma es el péptido 2 un epítope inusual?


CAPÍTULO 12 - Respuestas Efectoras - Inmunidad Mediada Por Anticuerpos y Por Células

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

CAPÍTULO 12 - Respuestas Efectoras - Inmunidad Mediada Por Anticuerpos y Por Células

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Universidad del Valle de México UVM

Access Provided by:

KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por

Después de revisar este capítulo, será capaz de:

Downloaded 2024­2­27 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP, antibody­dependent cellular phagocytosis)

Receptor de poli­Ig (poliIgR, poly­Ig receptor)

Receptores Fc (FcR, Fc receptors)

Receptor neonatal de Fc (FcRn, neonatal Fc receptor)

Linfocitos T citotóxicos (células TC o CTL)

Precursores de CTL (CTL­P, CTL precursors)

Célula natural killer (NK)

Modelo de señales equilibradas

FUNCIONES EFECTORAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

Las seis amplias categorías de funciones efectoras de anticuerpos

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD

Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ

Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD

Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ

Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3

Activa la vía clásica del complemento + +/− ++ − − − ++ − −

Cruza la placenta + +/− +/− + − − − − −

Presente en la membrana de las células B naïve − − − − − − + − +

Se enlaza a los receptores Fc de los fagocitos ++ +/− ++ + + + + − −

Transporte mucoso mediante el receptor de − − − − ++ ++ + − −

Induce la desgranulación de mastocitos y/o − − − − − − − + +

monómero, pero la IgM secretada en el suero es un pentámero.

Activación del complemento

Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos

Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos

Desgranulación activada por anticuerpos y liberación del mediador

Diferentes clases de anticuerpos median distintas funciones efectoras

Downloaded 2024­2­27 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

FcγRI (CD64) IgG2a en ratones, Células dendríticas, monocitos, Fagocitosis

FcγRII (tres formas: A, IgG Células dendríticas, monocitos, A: fagocitosis y desgranulación.

FcαR (CD89) IgA Monocitos, macrófagos, granulocitos, Fagocitosis

Funciones efectoras de los anticuerpos IgM

Funciones efectoras de los anticuerpos IgG

Funciones efectoras de los anticuerpos IgA

Funciones efectoras de los anticuerpos IgE

Funciones efectoras de los anticuerpos IgD

Los receptores Fc median muchas funciones efectoras de los anticuerpos

Las funciones efectoras de protección varían entre las clases de anticuerpos

Los anticuerpos tienen muchos usos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades

ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades

Anticuerpo terapéutico: Naturaleza Objetivo

Terapias contra el cáncer

Dinutuximab (Unituxin) IgG1 quimérico CD2 Neuroblastoma (pediátrico)

Daratumumab (Darzalex) IgG1 CD38 Mieloma múltiple

Bevacizumab (Avastin) IgG1 Factor de Cáncer colorrectal

Ipilimumab (Yervoy) IgG1 CTLA­4 Melanoma

Daclizumab (Zinbryta, Zenapax) IgG1 IL­2Rα (CD25) Esclerosis múltiple recurrente

Secukinumab (Cosentyx) IgG1 IL­17 Psoriasis

Mepolizumab (Nucala) IgG1 IL­5 Asma

Obiltoxaximab (Anthim) IgG3 Bacilo antracis Ántrax

Bezlotoxumab (Zinplava) IgG1 Clostridium difficile Infección de C. difficile

RESPUESTAS EFECTORAS MEDIADAS POR CÉLULAS

Tipo de célula Moléculas efectoras producidas Mecanismo de matanza

Generación de efectores CTL a partir de precursores CTL

Downloaded 2024­2­27 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Consecuencias de la activación CTL

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP, antibodydependent cellular phagocytosis)

Receptor de poliIg (poliIgR, polyIg receptor)

Precursores de CTL (CTLP, CTL precursors)

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Ipilimumab (Yervoy) IgG1 CTLA4 Melanoma

Daclizumab (Zinbryta, Zenapax) IgG1 IL2Rα (CD25) Esclerosis múltiple recurrente

Secukinumab (Cosentyx) IgG1 IL17 Psoriasis

Mepolizumab (Nucala) IgG1 IL5 Asma

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Altman JD, et al. Phenotypic analysis of antigenspecific T lymphocytes. Science. 1996;274:94.

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68

a. __________ puede hacer IFNγ

b. __________ puede hacer IL2

b. __________ puede hacer IL2

k. __________ puede expresar el receptor de IL2

e. Ambas vías finalmente activan la caspasa3.

Downloaded 2024227 7:14 P Your IP is 187.251.156.68