Mycobacterium tuberculosis

Especie que hace parte de un complejo de especies que se conocen como el

Mycobacterium tuberculosis. Es un conjunto de varias especies que están asociadas a esta
patología. Más del 95% del ADN de esos MO es similar.

Tuberculosis, africanum y bovis causan tuberculosis en humanos. El que está más

distribuido a nivel mundial es tuberculosis.

Son bacilos ácido alcohol resistentes (AAR), no se tiñen con gram, se utiliza la tinción de
Ziehl-Nielsen. Envoltura típica con alto contenido de lípidos en su pared celular y alto
contenido de guanina y citosina en su genoma.

Es un problema de salud pública, enfermedad que causa gran morbimortalidad, es una

enfermedad crónica. Es una bacteria que se replica muy lentamente, entonces su
capacidad de ser inhibida por los antibióticos tarda mucho.

En Colombia, el tx incluye 4 antibióticos, 2 todos los días por 2 meses y los otros 2 todos
los días por los siguientes 4 meses. Esto lleva a problemas de resistencia por la falta de
adherencia al tx de los pacientes.

Si se entra en contacto con la bacteria ya, no necesariamente expresa las manifestaciones

de la enfermedad, si el SI está bien, puede controlar la replicación del MO hasta que el SI
caiga y este se pueda replicar. Es una infección latente. Un cuarto de la población tiene el
MO pero algunas no desarrollan la enfermedad.

Hay TB-MDR (multidrogo resistentes) y TB-XDR (resistente a los antituberculosos, una

infección muy peligrosa).

Los principales focos del mundo son el África subsahariana, en donde también hay alta
incidencia de VIH que se relaciona con la prevalencia de la enfermedad.

Ciclo de vida
Se transmite por los microaerosoles que se liberan de un individuo que tiene tuberculosis
pulmonar activa. Si tiene la infección en otro órgano y no pulmonar, es un px no
infeccioso.
La célula blanco son los macrófagos alveolares (son la primera célula que se encuentra
con la bacteria), que fagocitan la bacteria, se genera una activación de esos macrófagos,
estos producen unas CK quimioatrayentes de macrófagos alveolares, neutrófilos y CD que
van a tratar de eliminar el MO. Algunas personas lo eliminan y otros siguen con el proceso
de infección (aquí algunos px pueden eliminar la infección y otros no). Cuando el RII no
logra eliminar el MO, activa la RIA. Entonces empiezan a aparecer LTCD4, LTCD8 y LB que se
encargan de rodear el MO para evitar que se prolifere lo suficiente para causar daño
tisular, forma un granuloma para controlarlo y queda el MO en una infección latente. La
bacteria para la replicación pero empieza a realizar unos cambios metabólicos para poder
sobrevivir, esos cambios la dejan en un estado de latencia o quiescencia. Genera unos
granulomas calcificados que pueden llevar a la eliminación del MO, sin embargo algunas
personas no lo pueden eliminar cuando se encuentra en estado de latencia.
Cuando le dan quimio a ese px o llega a la fase de SIDA, el SI queda muy débil, se dañan
los granulomas, se forman unas lesiones necróticas caseosas y cavidades por las que las
bacterias migran y llegan a los alveolos y se vuelve a conectar con la vía aérea y logra
transmitir la enfermedad a un individuo susceptible a través de esa tos persistente y
purulenta.

Cuando un individuo está recién infectado y no es capaz de controlar el MO a través de

RIA, no llega a la formación de granulomas, inmediatamente puede desarrollar la
enfermedad y no genera ese período de cronicidad y el MO se puede diseminar a otros
tejidos. No es tan frecuente actualmente, pero sucede, por ejemplo en niños no
vacunados con BCG se exponen a tuberculosis y corren un riesgo mayor de dar una
tuberculosis diseminada a SNC, huesos e intestino.

Se habla también de algunas predisposiciones genéticas a una tuberculosis activa, se

habla de polimorfismos en unos receptores que están relacionados.

Espectro clínico

Individuos que presentan tuberculosis subclínica en donde ellos esporádicamente

pueden manifestar síntomas y en estos espacios de tiempo ellos pueden infectar a los
demás.
Puede pasar que el individuo no pudo eliminar la bacteria y quedó en estado latente, lo
que hace que la PPD salga positiva pero no transmita la enfermedad.
Tuberculosis activa es el caso típico.

Características del MO
● Bacilo aerobio estricto e intracelular facultativo (puede vivir intra y extracelular).
● Tienen crecimiento lento a comparación de las enterobacterias. Se duplica cada 20
horas aproximadamente.
● Prototrófico para todos los aa esenciales y cofactores, quiere decir que los puede
producir a partir de compuestos más simples, tiene las rutas metabólicas para eso.
● Tiene repertorio metabólico flexible y rico que le permite adaptarse a diferentes
ambientes del hospedero.
Cuando no hay oxígeno, no se replica pero sobrevive.
 La envoltura
Anclados a los
arabinogalactanos
están los ácidos
micólicos y ambos
crean una capa sobre
la pared celular.
Algunos aislados
químicos pueden
presentar una
estructura parecido a
una cápsula (gris) y
adicionalmente,
tienen los
lipoarabinomananos
anclados a la
membrana
plasmática y otros
anclados a los ácidos micólicos. Esta es una de las razones que las micobacterias sean
muy resistentes a desinfectantes y antibióticos porque tienen una baja permeabilidad.
Protege al cromosoma bacteriano de las radiaciones ionizantes. Además, muchas de estas
estructuras son determinantes de virulencia porque ayudan por ejemplo a la adherencia y
otras características de la patogenia. Modula el sistema inmune y puede generar que el
reconocimiento no sea el adecuado, de esta manera evadir la RI.

Contiene cromosoma único circular, aprox. 4000 genes de los cuales unos 400 (10%)
comprenden genes que codifican para Ag o moléculas relacionadas con la virulencia y la
evasión inmune.

Esta bacteria no realiza transferencia horizontal de genes, no tienen plásmidos. Varía

antigénicamente a través de mutaciones y recombinaciones.

Factores de Virulencia

Inmunomoduladores: hay muchos, como ESAT 6 y CFP10. Inducen o estimulan LT, son AG
inmunodominantes de M.tuberculosis y podemos encontrar LT de memoria con
especificidad para esas proteínas. Induce hipersensibilidad retardada, inhibe producción
de ROS, bloquean la señalización mediada por TLR2, forman poros, inducen apoptosis de
macrófagos o lisis de otras células del SI.

Supervivencia celular o adaptarse a condiciones del granuloma: Isocitrato liasa. Cuando

está la bacteria en el granuloma cae el oxígeno, esta enzima cambia todas las vías para
utilizar ácidos grasos en vez de moléculas de carbono para el metabolismo. Esta enzima
está siendo estudiada como un potencial blanco terapéutico.

Protegen contra ROS y RNI: Catalasa, peroxidasa, superóxido dismutasa, óxido nítrico
reductasa que le permite sobrevivir dentro de los macrófagos.

Componentes de la pared celular:

Lipoarabinomannan: inhibe la maduración de CD, induce la producción de IL10 en
lugar de CK proinflamatorias, inhibe la función fagolisosomal, protección de ROS, bloquea
la transcripción de genes inducidos por IFN y.
Ácidos micólicos: inhibe formación de granuloma, activación de macrófagos,
biopelículas
Glicolípidos: inmunosupresión.
Sulfolípidos: inefectividad en macrófagos, inhibición de maduración de
fagolisosoma.

Características clínicas
Pulmonar
● tos persistente de 3 semanas o más
● Esputo sanguinolento o no
● Dolor en el pecho
● Debilidad
● Pérdida de peso
● Escalofríos
● Fiebre
● Sudoración nocturna

En las subclínicas, puede tener algunas manifestaciones pero no necesariamente las de la

forma activa de la enfermedad.

Extrapulmonar
Linfática
Pleural
Ósea
Genitourinaria
Meníngea
Miliar - Todo el parénquima pulmonar
Peritoneal

La bacteria tiene una capacidad invasiva que depende de las características

inmunológicas del individuo.

Dx
Se divide en métodos que detectan la infección latente o activa.
Latente:
Tuberculina: utiliza una mezcla de proteínas obtenidas a través del cultivo y a esa
mezcla se le llama derivado proteico purificado (PPD). Prueba de intradermoreacción que
permite evaluar un proceso de hipersensibilidad retardada que realiza el individuo al PPD.
Después de 72 horas se hace la lectura, espero que si un individuo que estuvo en contacto
tenga células de memoria y se genere una induración que después se mide el diámetro en
mm y dependiendo de la condición clínica del individuo se interpreta como positivo o
negativo.

Sensibilidad baja 59% y especificidad de 86%.

Dentro de la mezcla de Ag pueden haber Ag que son producidos por otras micobacterias
no tuberculosas y que son benignas y en la vacuna BCG. Esto lleva a falsos positivos por
reactividad cruzada.
Falsos negativos cuando los px tienen una inmunodeficiencia celular severa como px con
SIDA.
El px debe ir al laboratorio 2 veces y los resultados son en 3 días, peligroso en exposición
de px con VIH.
Menos costosa.

IGRA: Ensayos de liberación de IFN y. Se toma una muestra de sangre en donde se

espera que si el px estuvo en contacto con tuberculosis va a tener en circulación linfocitos
de memoria específicos para 2 Ag (ESAT 6 y CFP 10), se expone la sangre del px a esos Ag y
se incuba por 16 a 24h y se espera que haya presentación antigénica y que los LT de
memoria comiencen a producir IFN y en respuesta a estos Ag. Se mide esa producción in
vitro a través de un ELISPOT (cuántas células de memoria específicas fueron capaces de
producir IFN y, se ven como manchitas que trazan las células) o por ELISA (cuánto IFN y se
liberó en el sobrenadante y cuantificarlo). Es lo mismo, sólo varía en la forma que hace la
lectura después.

Sensibilidad y Especificidad por encima del 95%.

Usa Ag específicos de tuberculosis entonces disminuye la posibilidad de tener falsos
positivos.
Falsos negativos cuando los px tienen una inmunodeficiencia celular severa como px con
SIDA, pero en menor frecuencia.
Sólo una visita en laboratorio y sale en 24 horas.
Más costosa.

Ninguna de las dos tiene suficiente valor predictivo para decir cuáles de esos pacientes
que resultaron positivos van a desarrollar tuberculosis.

Activa
Px con clínica sospechosa
RX: lesiones típicas, principalmente en la zona apical porque tienen mayor
oxigenación esa zona.
Laboratorio: se le solicita baciloscopia para el dx y seguimiento del tratamiento
porque cuando hago una de inicio le digo: la baciloscopia es positiva 3 o 4 cruces,
después de dos meses espera que sean menos cruces, hasta que de negativa. El problema
es que la sensibilidad oscila entre rangos muy grandes (32 a 94%) por ejemplo en px
pediátrico, o en px que tienen formas intermitentes porque pueden presentar bajas
cargas en el esputo. Se mejora tomando una muestra serial, 3 baciloscopias en vez de una.
La especificidad es baja también porque la información es sólo morfológica, pero existen
otros bacilos alcohol resistentes por ejemplo las micobacterias no tuberculosas.
Auramina/Rodamina son tinciones que aumentan la sensibilidad y especificidad y son
ayudadas por fluorescencia.
Resultados el mismo día, el problema es el flujo de trabajo pero en general es muy rápido.
Laboratorios de nivel uno, como rural se pueden hacer.

Cultivo: cuando hay sospecha clínica y baciloscopia negativa. Para dx y resistencia

a antibióticos.
Medios sólidos: de 4 a 8 semanas aunque tienen buena sensibilidad y especificidad.
Medios líquidos: de 10 a 21 días (mejora significativa en el dx). También buena
sensibilidad (menor que el sólido) y especificidad.
Laboratorios de nivel 3 o 4, porque hay riesgo de infección al personal del laboratorio y
hospitalario.

Detección de Ag: dx en personas con VIH, se detecta lipoarabinomanano.

LAM con flujo lateral. Poca sensibilidad y especificidad. Pruebas rápidas basadas en
inmunocromatografías.
Resultados rápidos.
Laboratorios de baja complejidad.

Amplificación de ácidos nucleícos: dx y mirar mutaciones puntuales asociadas a

resistencia a fármacos de primera línea (rifampicina, gen rpobeta).
Genexpert MTB/RIF: qPCR. RIF con mejor sensibilidad, ambos con buena especificidad, gen
que codifica para la subunidad beta de la ARN polimerasa asociado también a resistencia
a la rifampicina.
Pacientes con esputo, pero hay pacientes que no pueden dar un esputo bueno.
Resultados en el mismo día.
Laboratorios de mediana y alta complejidad.

En Px pediátricos se toma líquido gástrico porque usualmente el esputo se lo tragan

durante la noche.

Terapia antituberculosa
Si hay sospecha clínica y estamos a la
espera del cultivo se puede dar inicio al tx.
Si hay falla terapéutica y sale el cultivo
puede indicar si hay resistencia a algún
fármaco.
Nunca con un sólo fármaco, se utilizan varios para disminuir las tasas de resistencia.

De primera línea: Etambutol, Isoniazida, Pirazinamida y Rifampicina.

Pirazinamida es profármacos que inhibe la formación de ácidos grasos.
Rifampicina inhibe la formación de mRNA, se une en un sitio donde se une la subunidad
Beta.
Etambutol inhibe arabinogalactanos.
Isoniazida: inhibe la síntesis de ácidos micólicos.
Primeros dos meses con etambutol y pirazinamida, los siguientes 4 meses se quedan con
isoniazida y rifampicina.
Segunda línea: aminoglucósidos, fluoroquinolonas y linezolida. Se requieren cuando hay
aparición de resistencia a los de primera línea.
Tercera línea: veraquinina, bloquea la ATP sintetasa.

Resistencia
Todas son mediadas por mutaciones cromosómicas o reordenamientos génicos.
20% de las tuberculosis activas son resistentes a antibióticos.
13.3% son monoresistencias a isoniazida.
5% son combinadas como isoniazida y rifampicina (TB - MDR).
Los fármacos de primera línea son mucho más potentes, los de segunda línea tienen
menos capacidad bactericida, además proporcionan más efectos adversos y deben ser
administrados vía IV entonces los costos se incrementan.

TB- XDR es cuando hay resistencia a fármacos de primera línea, además de

fluoroquinolonas, y por lo menos a uno de los medicamentos inyectables de segunda
línea (amikacina, kanamicina o capreomicina). Se usa otros medicamentos como
betalactámicos, resección de los pedazos de pulmón más dañados pero la probabilidad
de muerte es mucho más alta.

Con eliminación con RII da todas las

pruebas negativas.

Con eliminación con RIA da la

tuberculina y el IGRA positivos porque
se alcanzan a sensibilizar los linfocitos
T. Las demás pruebas sí dan negativas.
No es un caso de latencia porque las
lesiones están calcificadas y no hay MO
latentes.
 No hay diferencias en las
pruebas pero puede tener
latente, se puede dar terapia
preventiva, ya queda al criterio
del clínico. Se pueden utilizar
imágenes para orientarse mejor.
No es infeccioso el px. IGRA, PPD
positivas pero cultivo y
baciloscopia negativos.

La subclínica puede tener

positivas ambas pruebas, en
algunos momentos cuando hay
síntomas el cultivo puede dar
positivo. Esputo usualmente
negativo porque la carga bacteriana es pequeña. Infeccioso en los periodos donde tiene
síntomas. Síntomas inespecíficos. Debe ser tratado con fármacos de primera línea.
Infección activa: Mismo caso anterior, dice usualmente porque se pueden tener falsos
negativos porque el px puede estar muy inmunosuprimido, con bajos niveles de LT.
Cultivo y baciloscopia positivo. Son infecciosos, responsables de la diseminación y se
recomienda la politerapia.