“2014, Año de Octavio Paz”.

COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA

Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos

SUBCOMITÉ DE EVALUACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS

GUÍA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS

QUE CONTENGAN COMO BIOFÁRMACO INSULINA HUMANA RECOMBINANTE Y SUS ANÁLOGOS.

CONSIDERANDO

Con fundamento en los artículo 17, 17bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fracción VII Bis 2, XIII Bis 1,
XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fracción IV, 17, 18, 19, 20, 21,
22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas números
NOM-059-SSA1-2013, “Buenas prácticas de fabricación de medicamentos”, publicada en el Diario Oficial de la
Federación el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA1-2013 publicada en el Diario Oficial de la Federación el 25 de
Junio de 2013, “Buenas prácticas de fabricación para fármacos”, NOM-177-SSA1-2013, “Que establece las
pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben
sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los
estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de
Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad”, publicada en el Diario
Oficial de la Federación el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012,
“Instalación y operación de la Farmacovigilancia”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 07 de Enero
de 2013.

El medicamento biotecnológico de referencia será el reconocido por la COFEPRIS y estará publicado en la

página web: www.cofepris.gob.mx.

1. OBJETIVO:

Establecer las pruebas mínimas de biocomparabilidad que deberán cumplir los medicamentos
biotecnológicos que contengan como biofármaco Insulina humana recombinante y sus análogos con la
indicación terapéutica señalada, y que deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como
medicamento biotecnológico biocomparable de fabricación nacional o extranjera.

2. ALCANCE:

Esta guía es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos
biotecnológicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones
Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento
biotecnológico de referencia y el medicamento biotecnológico de prueba que contenga como biofármaco
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 Insulina humana recombinante y sus análogos con la indicación terapéutica señalada. Las pruebas
realizadas en territorio nacional con población mexicana deberán cumplir con lo establecido en la NOM-177-
SSA1-2013 y en caso de que se realicen en el extranjero, deberán apegarse a lo indicado en las Guías
Internacionales de las Agencias reconocidas por la COFEPRIS.

3. INTRODUCCIÓN:

La insulina es un polipéptido compuesto por 51 aminoácidos que se distribuyen en dos cadenas. La cadena
A, tiene 21 aminoácidos, y la cadena B 30 aminoácidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por 2
puentes de disulfuro ubicados entre los aminoácidos A-7/B-7 y A-20/B-19; además la cadena A, tiene
también un puente interno de disulfuro entre los aminoácidos A-6/A-11.

Los análogos de insulina se diferencian de la insulina humana por la sustitución de aminoácidos u otros
cambios químicos tales como la adición de una cadena de ácido graso dentro de la molécula.

Las preparaciones de insulina también pueden diferenciarse de acuerdo a sus perfiles farmacocinéticos
/farmacodinámicos, clasificándose como productos de acción rápida, corta, intermedia y de acción
prolongada. Aunado a lo anterior pueden encontrarse en presentaciones que contengan un solo tipo de
insulina o en forma de mezclas o preparaciones premezcladas que contienen insulinas con diferentes
perfiles farmacocinéticos en diferentes proporciones (de acción rápida con insulina de acción corta, de
acción intermedia con insulina de acción prolongada).

Las normas actuales de calidad en la comparabilidad proporcionan información sobre la caracterización y

análisis de medicamento biológico similar y su comparador. Para insulinas recombinantes, se debe prestar
atención a las sustancias relacionadas en el producto / impurezas e impurezas relacionadas con el proceso,
y en particular a las formas desaminadas y otras formas que pudieran derivarse a partir del vector de
expresión o de algunos de los pasos de conversión eliminando el péptido C y la regeneración de los tres
dimensiones estructura.

4. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE

BIOCOMPARABILIDAD

4.1. ANTECEDENTES TÉCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN

Incluir la descripción del proceso de fabricación del biofármaco y del medicamento biotecnológico,
considerando al menos:

 Relación de los materiales de partida (microorganismos (cepas), lotes semilla, líneas celulares,
sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) así como de las materias primas
(medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibióticos, etc.)
utilizadas en la fabricación del biofármaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen
animal.
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  Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricación del biofármaco, asimismo establecer
los controles para las etapas del bioproceso: propagación, fermentación o cultivo celular, cosecha,
purificación e inactivación, entre otras.
 Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricación del medicamento biotecnológico de prueba,
indicando los controles durante el proceso.

Además indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricación y los análisis cualitativos
y cuantitativos para el seguimiento del biofármaco y de las impurezas.

4.2. CONTROLES DE CALIDAD

Demostrar en el medicamento biotecnológico de prueba las siguientes características de pureza y

estabilidad:

4.2.1. Pureza

a. Ausencia de otras proteínas además de la de interés. Será necesario demostrar una pureza no
menor del 95%.
b. Cuantificación de impurezas relacionadas al producto. Presencia de proteína modificada
químicamente (oxidación, desamidación, glicación, etc.) o variantes, como pueden ser
agregados o productos de proteólisis del producto de interés.
c. Cuantificación de impurezas relacionadas al proceso. Proteínas de hospedero, endotoxinas,
substancias utilizadas en la producción: inductores, inhibidores de proteasas u otros
contaminantes potenciales.

4.2.2. Estabilidad

Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrés en

el biofármaco y en el medicamento biotecnológico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo
en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y
distribución.

5. DETERMINACIÓN DE LA BIOCOMPARABILIDAD

5.1. CARACTERIZACIÓN

Presentar las especificaciones, métodos de análisis y certificados analíticos de manera comparativa

realizados a 3 lotes del medicamento biotecnológico de prueba versus 3 lotes del medicamento
biotecnológico de referencia.

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 La caracterización podrá ser realizada en territorio nacional o en otro país, utilizando como
medicamento biotecnológico de referencia el reconocido por la COFEPRIS.

En caso de que se utilicen métodos no farmacopeicos, presentar la validación correspondiente de

acuerdo a la NOM-177-SSA1-2013. La validación de los métodos deberá considerar por lo menos los
siguientes parámetros: linealidad, precisión, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparación de lote a
lote y estabilidad.

Evaluar las siguientes características de los medicamentos biotecnológicos, las que deberán ser
comparables.

5.1.1. Identidad

Reportar la secuencia del gen utilizado para la producción recombinante del medicamento
biotecnológico de prueba y la traducción a secuencia de aminoácidos esperada. Anotar la
secuencia del gen, señalando los codones de inicio y término de la traducción. La secuencia de
aminoácidos deberá anotarse señalando los puentes disulfuro. Se presentará una alineación de la
secuencia de aminoácidos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento
biotecnológico de referencia, las que deberán ser idénticas.

Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnológico de prueba

determinando las siguientes propiedades:

a. Secuenciación.
b. Peso molecular.
c. Potencia.

5.1.2. Determinación de la estructura:

a. Mapeo de puentes disulfuro.

b. Peso molecular de la cadena A y la cadena B.

5.1.3. Determinación del punto isoeléctrico.

5.1.4. Contenido de Zinc.

5.1.5. Actividad biológica, se presentará como parte de los estudios preclínicos.

5.2. ESTUDIOS PRECLÍNICOS

Todos los estudios preclínicos deberán realizarse comparando al menos un lote del medicamento
biotecnológico de prueba versus un lote del medicamento biotecnológico de referencia, y su diseño
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 debe estar enfocado a detectar diferencias farmacológicas y toxicológicas entre los medicamentos de
estudio.

5.2.1. Estudios farmacológicos

5.2.1.1. Farmacodinamia:

a. Estudios in vitro

Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar
diferencias y que el diseño contemple un número suficiente de diluciones por curva que
permita una caracterización completa de la respuesta dependiente de la concentración.
Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades
intrínsecas de la molécula y los métodos empleados deben encontrarse plenamente
descritos en la literatura científica.
Por otra parte, se consideran como bioensayos a aquellos que proporcionan evidencia
de la actividad biológica de la molécula, los cuales pueden emplearse en este apartado
siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento biotecnológico de
referencia.

Los estudios mínimos a presentar en este apartado son:

 Unión a receptor (Insulina y a IGF-1).
 Bioensayo(s).

5.2.2. Toxicología

Sólo deberán realizarse en caso de que existan cambios relevantes en la formulación respecto al
medicamento biotecnológico de referencia.

Los estudios toxicológicos sólo se realizarán si existiera la necesidad de información adicional a la

obtenida en los estudios in vitro. La duración debe estar justificada y deberá tomarse en cuenta el
comportamiento farmacocinético de la molécula y su uso clínico.

Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocinética y la farmacodinamia del

medicamento biotecnológico de prueba con el de referencia, está comparación deberá evaluar un
efecto dosis respuesta en el rango de la dosis terapéutica para uso en humanos.

5.3. ESTUDIOS CLÍNICOS

a. Estudio clínico farmacocinético/farmacodinámico a dosis única con diseño cruzado o en paralelo, en

voluntarios sanos o pacientes.

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 b. Estudio clínico fase IIb a dosis múltiple con diseño en paralelo, en pacientes con Diabetes tipo I,
duración 26 semanas. Incluir la evaluación de la respuesta de inmunogenicidad y metas terapéuticas
establecidas por protocolo.

Nota:
En caso de que los resultados del Estudio Clínico Fase IIb no proporcionarán suficiente información de
seguridad y eficacia, el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos solicitará un Estudio de
equivalencia terapéutica (Fase III).

6. FARMACOVIGILANCIA

Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar,
caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnológico de
referencia así como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener:

a. La especificación sobre la seguridad del producto, deberá incluir la información de seguridad de riesgos
conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son
causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorización, así como la descripción y
justificación de la Información faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorización).

b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3
“Vigilancia activa” y A.4 “Estudios comparativos y observacionales”, incluidos en el Apéndice Informativo
A de la NOM-220-SSA1-2012 o su equivalente en la normatividad vigente. Es posible seleccionar alguno
de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia, de
cohorte o estudios de casos y controles, justificando la selección del estudio en función de la calidad de la
información obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de
inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por un tiempo significativo,
buscando intencionadamente la evaluación de inmunogenicidad cuantitativa a dosis repetidas y el reporte
de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de Eventos Adversos este
apegado a la terminología incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

c. Plan de Minimización de Riesgos, con énfasis en la descripción de las medidas a tomar en los casos de
falta de eficacia o nuevos riesgos identificados.

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7. REFERENCIAS

R, Owens, David. (2011). Insulin Preparations with Prolonged Effect. Diabetes Technology & Therapeutics,
13, Supplement 1, S-4 – S-14.

D.A. de Luis., Romero, E. (2012). Análogos de insulina: modificaciones en la estructura, consecuencias

moleculares y metabólicas. SEMERGEN, Vol. 39 (1), 34-40.

Drug Bank. Open Data Drug&Drug Target Database. (2014). Recuperado de:
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00047

Iri B Hirsch. (2005). Insulin Analogues (Review Article). The New England Journal of Medicine. 352; 2.

Hansen BF, Glendorf T, Hegelund AC, Lundby A, Lu¨tzen A. (2012) Molecular Characterization of Long-
Acting Insulin Analogues in Comparison with Human Insulin, IGF-1 and Insulin X10. PLoS ONE, 7, 1-11.

European Medicines Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological
medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. (2005). Recuperado de:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/12/WC500136392.pdf.

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