Está en la página 1de 7

LA REGULACIN DE BIOTECNOLGICOS EN LA REPUBLICA BOLIVARIANA DE

VENEZUELA DESDE 1971


________________________________________________________________________________________
1

Dunia Prez , Mara Teresa Ibarz

________________________________________________________________________________________

RESUMEN

Los Productos Biolgicos son medicamentos con caractersticas


particulares que los diferencian claramente de los medicamentos
obtenidos por va de sntesis qumica. El mtodo de produccin incide de
manera significativa en la calidad, seguridad y eficacia del producto final.
Esto es an ms evidente, en el caso de los Productos Biotecnolgicos,
obtenidos gracias a la aplicacin de tcnicas de Ingeniera Gentica.
Las Autoridades Reguladoras deben afrontar el reto que representan los
avances biotecnolgicos, en la aplicacin de normativas sanitarias para la
evaluacin de estos medicamentos con fines de registro sanitario,
control, farmacovigilancia y autorizacin de protocolos clnicos.
El propsito del presente trabajo es presentar como la Autoridad
Reguladora Venezolana asumi este reto en 1971, con la creacin de una
unidad especfica para la evaluacin de biolgicos y la publicacin en
1993 de la norma para evaluacin de productos obtenidos por tecnologa
ADN recombinante, evitando as su aprobacin como productos similares
o genricos. Actualmente, cuenta con normativa especfica fortalecida y
laboratorio nacional de control con metodologas analticas establecidas
que le permite adems, regular la produccin y desarrollo nacional de
biosimilares.

Palabras clave

Productos Biotecnolgicos, Regulacin,


Biolgicos, Ingeniera gentica.

Biosimilares,

Productos

1
Farmacutico Microbilogo, Especialista en Aseguramiento de la Calidad, Jefe del Departamento de Control de Recombinantes y
Teraputicos del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel
2

Farmacutico Microbilogo, Magister Scientiarium en Farmacologa Sanitaria, Gerente Sectorial de Registro y Control del Instituto
Nacional de Higiene Rafael Rangel

METODOLOGA
INTRODUCCIN
Durante las ltimas 3 dcadas, hemos visto el
desarrollo de medicamentos por la tecnologa
del ADN recombinante (interfern, factor
estimulante de colonias de granulocitos,
hormona
de
crecimiento,
anticuerpos
monoclonales,
entre
otros),
que
han
revolucionado la farmacoterapeutica actual. Sin
embargo, su elaboracin requiere de un
minucioso sistema de control de calidad y buenas
prcticas de manufactura en cada una de las
etapas de produccin, con el fin de garantizar la
identidad, pureza, potencia y seguridad del
producto final.
Las experiencias de su uso clnico, han resaltado
sta necesidad. Las
reacciones adversas
desencadenadas y el desarrollo de anticuerpos
neutralizantes, han despertado el alerta de las
autoridades sanitarias a nivel mundial.
El panorama se complica en la actualidad ante el
desarrollo de medicamentos biotecnolgicos
biosimilares, elaborados
por diferentes
productores a nivel mundial y la limitada
capacidad de las Autoridades Nacionales
Reguladoras (ANR) para su anlisis
y
determinacin del balance riesgo beneficio de su
utilizacin.
En tal sentido, recientemente se han aunado
esfuerzos internacionales para establecer
normativas reguladoras adecuadas, como las
desarrolladas por la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) y el Grupo de trabajo de la Red de
Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica
de la Organizacin Panamericana de la Salud
(OPS).
La Autoridad Regulatoria Venezolana es pionera
en la regin en la regulacin sanitaria de
biotecnolgicos, con una unidad de evaluacin de
productos biolgicos creada en el ao 1971, una
normativa para productos recombinantes que
data del ao 1993 y un laboratorio de anlisis que
tiene como misin evidenciar las caractersticas
de calidad, declaradas por el fabricante. Este
desarrollo ser descrito en el presente trabajo.

En este trabajo se resume la historia de la


regulacin de biotecnolgicos en Venezuela, as
como el avance en la evaluacin y anlisis con
fines de registro y control sanitario.
Para ello se describir desde la creacin de la
Unidad de anlisis de productos biolgicos en el
Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel
(INH RR) en 1971, la elaboracin en 1993 de la
norma regulatoria para productos obtenidos por
la tecnologa del ADN recombinante, el
establecimiento de requisitos especficos para el
registro sanitario en 2005 y el desarrollo del
Laboratorio
Nacional
de
Control
de
Biotecnolgicos, como logros obtenidos.

RESULTADOS
Los medicamentos biotecnolgicos, obtenidos
empleando Tcnicas de Ingeniera Gentica, son
considerados por la OMS como Productos
(1)
Biolgicos .
La regulacin de los productos biolgicos en
Venezuela nace en 1971 con la creacin en el INH
RR de una unidad encargada del control de
calidad de las vacunas de fabricacin nacionales e
importadas. En 1991, se reestructura esta unidad
y se crea la Divisin de Control Nacional de
Productos Biolgicos (DCNPB), con mayor
nmero de funcionarios adscritos y competencias
en el rea de registro y control sanitario de
vacunas y productos biolgicos comercializados
(2)
en el pas .
Esta reestructuracin coincide adems, con la
publicacin en 1991 de la serie de informes
tcnicos de la OMS N 814 Guidelines for assuring
the quality of pharmaceuticals and biological
products prepared by recombinant DNA
technology, y con la llegada al pas de las
primeras solicitudes de registro sanitario de
medicamentos obtenidos por la tecnologa del
ADN recombinante, poniendo en evidencia la
necesidad de contar con una norma nacional para
la regulacin de este tipo de productos
biolgicos.
As en 1993 se publica la primera normativa en la
regin
latinoamericana,
especfica
para
productos obtenidos por la tecnologa del ADN
recombinante, que considera los aspectos

relevantes de la produccin y control en cada


etapa de produccin: obtencin de bancos
celulares y de la protena de inters, mtodos de
purificacin, controles de calidad, estudios de
farmacocintica, farmacodinamia y toxicologa
preclnica, as como la evaluacin de la seguridad
y eficacia clnica del producto, particularmente de
su inmunogenicidad en el individuo tratado(3).
El mayor impacto sanitario de esta normativa fue
la calificacin de los productos biolgicos
recombinantes como PRODUCTOS NUEVOS,
impidiendo as la aplicacin del concepto y
regulacin de medicamentos genricos a los
biotecnolgicos.
Un hecho trascendental en el avance obtenido en
el ao 1993, fue la capacitacin del personal del
INH RR en la produccin y control de los
diversos tipos de productos biolgicos, tanto a
nivel
nacional
como
internacional,
en
Instituciones pblicas y privadas, construyendo el
criterio cientfico, tcnico y regulatorio necesario
para establecer normativas propias.
En el ao 2005, el avance regulatorio se consolid
con el establecimiento de requisitos especficos
para el registro sanitario de productos biolgicos
en
Venezuela,
considerando
vacunas,
hemoderivados y productos obtenidos por la
tecnologa del ADN recombinante.
En el ao 2006 se reestructura la DCNPB, para
fortalecer las funciones de registro sanitario,
renovacin del registro, cambios posteriores al
registro, control, evaluacin de denuncias y
(2)
evaluacin de protocolos clnicos .
En el ao 2008, se evidencia la necesidad de
contar con una Norma que recopile todos los
aspectos regulatorios del registro Sanitario,

nombres, textos, productos biolgicos con y sin


prescripcin
facultativa,
modificaciones,
renovacin del registro sanitario, liberacin de
lotes, control programado, autorizacin de
ensayos clnicos y farmacovigilancia, que fue
(4)
publicada ese mismo ao .
El principal logro regulatorio de esta norma, fue
el establecimiento de solicitud del Protocolo de
Farmacovigilancia Intensiva para productos
Biotecnolgicos, como requisito del registro
sanitario, as como la potestad de la ANR de
someter a liberacin lote a lote, cualquier
producto biolgico y biotecnolgico, cuando as
se requiera por razones sanitarias.
El Laboratorio Nacional de Control, inserto en la
estructura de la DCNPB del INHRR, ha sido
parte fundamental del avance alcanzado,
contando desde 2007 con un laboratorio
especfico
para
anlisis
de
productos
biotecnolgicos,
que
ha
logrado
la
implementacin de mtodos para determinacin
de la identidad, pureza y concentracin del
producto en evaluacin, como la electroforesis en
gel de poliacrilamida SDS-PAGE y la
Cromatografa Liquida de Alta Resolucin HPLC.
Estos mtodos han permitido evaluar los
productos biosimilares que son sometidos a
registro sanitario y evidenciar las posibles
diferencias con el producto innovador, como se
observa en la figura N 1 para Hormona de
Crecimiento del producto innovador y un
biosimilar. La diferencia encontrada sugiere la
existencia de posibles impurezas que deben ser
justificadas por el fabricante y alerta a la ANR
sobre los aspectos de calidad, seguridad y eficacia
del biotecnolgico en evaluacin.

Hormona de Crecimiento BIOSIMILAR

14.4
20.1
30
45
66
97

Especificaciones
< 20 Kda Degradacin de la protena
~ 20 Kda Monmero
> 20 Kda Dimerizacin o polimerizacin
ref Mx ref

Figura N 1: Resultados de SDS-Page para Hormona de Crecimiento Innovador y un Biosimilar.


En la figura N 2, se observan los perfiles de HPLC
obtenidos para Filgrastim innovador y de un
biosimilar. Esta metodologa permite evaluar la
pureza del producto y que las formas oxidadas
estn dentro de especificaciones. Se puede

observar que las formas oxidadas en el producto


biosimilar no se encuentran en la misma
proporcin que en el innovador, probablemente
por optimizacin de los procesos productivos y
de purificacin.

Filgrastim Innovador

Filgrastim BIOSIMILAR

Figura N 2: Perfiles de HPLC obtenidos para Filgrastim innovador y de un biosimilar.


Se debe resaltar adems, que Venezuela cuenta
con industria biotecnolgica nacional, tanto en el
rea
de
vacunas,
hemoderivados
y
biotecnolgicos, lo que increment la necesidad
de contar con una ANR fortalecida para la
evaluacin los primeros biosimilares nacionales.
En el futuro, el gran desarrollo biotecnolgico
alcanzado a nivel mundial ser un gran reto para
las ANR. Los prximos avances teraputicos sern
con aplicaciones aun ms novedosas como las

terapias avanzadas y la terapia gnica. As lo


indican los resultados mostrados en la figura N
3, que seala el tipo de productos biolgicos
sometidos a registro sanitario en el INHRR
desde el ao 2007 hasta el 2010, donde se
observa que las vacunas y hemoderivados, son la
minora y la mayora lo representa los
biotecnolgicos.

Figura N 3: Numero de productos biolgicos sometidos a registro sanitario en el INHRR desde el ao 2007
hasta el 2010, discriminado por tipo de biolgico.

En el ao 2011, el INHRR somete a discusin


pblica una Norma para Regulacin de los
Productos Biolgicos de Terapia Gnica y se est

elaborando la actualizacin de la norma de


productos obtenidos por la tecnologa del ADN
recombinante, publicada en el ao 1993, para

incorporar
el
concepto
de
Producto
Bioteraputico Similar (PBS) y adecuar sus
exigencias a la Gua publicada en 2009 por la
(5)
OMS .

DISCUSION
En el ao 2008, la OPS realiz una encuentra
regional sobre la regulacin de biotecnolgicos y
organiz una Reunin de Autoridades Nacionales
Reguladoras de Productos Biolgicos y
Biotecnolgicos en Latino Amrica y el Caribe,
que se llev a cabo en Repblica Dominicana y
cont con la participacin de 16 pases (Repblica
Argentina, Bolivia, Brasil, Canad, Chile,
Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Guatemala,
Mxico, Nicaragua, Panam, Per, Repblica
Dominicana y Repblica Bolivariana de
(6)
Venezuela) .
Una de las conclusiones de estas actividades fue
que la mayora de los pases de la regin no
poseen definiciones especficas en sus
regulaciones para los productos biotecnolgicos y
que pudieron ser registrados como productos
(7)
genricos en algunos pases .
La situacin que se presenta en Venezuela es
diferente, ya que gracias al esfuerzo realizado en
la publicacin de normativas especficas para los
productos biolgicos/biotecnolgicos y los
avances logrados a nivel de control de calidad, se
ha logrado un elevado nivel de exigencia que
garantice la calidad, seguridad y eficacia de este
tipo de productos.

Por tanto, el objetivo principal de este trabajo es


contribuir con la experiencia venezolana, al
desarrollo de la regulacin para biotecnolgicos y
biosimilares en la regin, el fortalecimiento de las
ANR y poner a disposicin las experiencias y
logros del Laboratorio Nacional de Control en
esta rea.

REFERENCIAS
1 Organizacin Mundial de la Salud [Homenaje].
Biologicals, [citado 06 de mayo de 2011].
Disponible
en
http://www.who.int/biologicals/areas/en/
2 Ibarz M, Zambrano A, Sosa A, Bandes A,
Valedn E, Balbi G, et al. Evolucin Histrica y
logros de la Gerencia Sectorial de Registro y
Control del Instituto Nacional de Higiene Rafael
Rangel. Revista del Instituto Nacional de Higiene
Rafael Rangel2088; 39(1): 17-36.
3 Junta Revisora de Productos Farmacuticos.
Productos obtenidos por tecnologa ADN
recombinante Boletn 1993; 27 (10)
4 Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel
[Homepage].Productos Biolgicos y materiales
mdicos de origen biolgico, [citado 06 de mayo
de
2011].
Disponible
en
http://www.inhrr.gob.ve/pb/normas_boletines.h
tml
5 World Health Organization. Guidelines on
Evaluation of Similar Biotherapeutic Products
(SPBs).Expert
Committee
on
Biological
Standardization 2009.
6 Organizacin Panamericana de la Salud
[Homepage]. Tpicos de Salud: Productos
Biolgicos [citado 06 de mayo de 2011].
Disponible
en
http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_
content&task=view&id=201&Itemid=259
7 Pombo M, Di Fabio J, Corts M. Review of
regulation of biological and biotechnological
products in Latin America and Caribbean
countries. Biologicals 2009; 37: 271-276.

AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a todo el personal del INHRR que
ha formado parte del fortalecimiento del
laboratorio nacional de control y del sistema de
registro y control establecido para los productos
biotecnolgicos en Venezuela.