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Protocolo de Calidad Ibuprofeno


Moro Mendoza RJ; Molina Fernndez CG; Navarrete Morales ND; Plata Celaya D; Torres Mancilla AA

Introduccin
Los medicamentos con la categora de genricos, son las especialidades farmacuticas que cumplen
con las pruebas de intercambiabilidad sealadas por el Consejo de Salubridad General. Los
medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnolgicos de
prueba que demuestran ser biocomparables con un medicamento biotecnolgico de referencia.
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genricos es necesario realizar, de
manera cientfica, pruebas que demuestren que stos son equivalentes con respecto al medicamento
de referencia dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, estn las de
biodisponibilidad, bioequivalencia, y la comparacin de perfiles de disolucin, las cuales estn
incluidas en esta Norma.
En la actualidad existen medicamentos con categora de genricos los cuales deben de cumplir con
pruebas de intercambiabilidad, as como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben
cumplir con pruebas de biocomparabilidad.
Los AINEs son todos rpidamente absorbidos por va oral. Una revisin de ibuprofeno muestra
concentraciones de 20-40 g/mL despus de una dosis oral de 400 mg, alcanzando la concentracin
pico en 1 2 horas, disminuyendo a 5 g/mL 6 horas despus.
El sistema enzimtico Cicloxigenasas (COX) cataliza la conversin del cido araquidnico en
prostaglandinas (PGs) biolgicamente activas dentro de mltiples procesos homeostticos en casi
todos los rganos del cuerpo.

Objetivos

Realizar las pruebas de intercambiabilidad para demostrar la intercambiabilidad


Ibuprofeno capsulas (gelatina blanda) de 400mg Gelcaps Exportadora de Mxico S.A
C.V., as como los requisitos que debern sujetarse los terceros autorizados.
Realizar las pruebas de biocompatibilidad para demostrar la biocompatibilidad
Ibuprofeno capsulas (gelatina blanda) de 400mg Gelcaps Exportadora de Mxico S.A
C.V., as como los requisitos que debern sujetarse los terceros autorizados.

de
de
de
de

Campo de aplicacin
Este protocolo es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para los terceros
autorizados que realicen pruebas para demostrar la intercambiable; y todas las pruebas que se
realicen debern realizarse en el territorio nacional con poblacin mexicana.
Este protocolo es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para los terceros
autorizados que realicen pruebas para demostrar bioequivalencia; y todas las pruebas que se
realicen debern realizarse en el territorio nacional con poblacin mexicana.

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Referencias

Bejarano
PF;
Ibuprofeno
y
analgesia
(2006)
;
(en
lnea);
www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/reumatologia/propiedades_del_ibuprofen.pdf; Extrado el
da 21-05-2016
Norma Oficial Mexicana NOM-004-SSA3-2012, del expediente clnico.
Norma Oficial Mexicana NOM-007-SSA3-2011, para la organizacin y funcionamiento del
laboratorio clnico.
Norma Oficial Mexicana NOM-008-SCFI-2002, Sistema General de Unidades de Medida.
Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012, Que establece los criterios para la
ejecucin de proyectos de investigacin para la salud en seres humanos.
Norma Oficial Mexicana NOM-016-SSA3-2012, Que establece las caractersticas mnimas
de infraestructura y equipamiento de hospitales y consultorios de atencin mdica
especializada.
Norma Oficial Mexicana NOM-019-STPS-2011, Constitucin, integracin, organizacin y
funcionamiento de las comisiones de seguridad e higiene.
Norma Oficial Mexicana NOM-026-STPS-2008, Colores y seales de seguridad e higiene,
e identificacin de riesgos por fluidos conducidos en tuberas.
Norma Oficial Mexicana NOM-036-SSA2-2012, Prevencin y control de enfermedades.
Aplicacin de vacunas, toxoides, faboterpicos (sueros) e inmunoglobulinas en el humano.
Norma Oficial Mexicana NOM-051-ZOO-1995, Trato humanitario en la movilizacin de
animales.
Norma Oficial Mexicana NOM-052-SEMARNAT-2005, Que establece las caractersticas,
el procedimiento de identificacin, clasificacin y los listados de los residuos peligrosos.
Norma Oficial Mexicana NOM-054-SEMARNAT-1993, Que establece el procedimiento
para determinar la incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos
por la Norma Oficial Mexicana NOM-052-SEMARNAT-1993.
Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin de
medicamentos.
Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999, Especificaciones tcnicas para la
produccin, cuidado y uso de los animales de laboratorio.
Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos
(modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de
agosto de 1996)
Norma Oficial Mexicana NOM-087-SEMARNAT-SSA1-2002, Proteccin ambiental Salud ambiental - Residuos peligrosos biolgico-infecciosos - Clasificacin y
especificaciones de manejo.
Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin para
frmacos.
Norma Oficial Mexicana NOM-176-SSA1-1998, Requisitos sanitarios que deben cumplir
los fabricantes, distribuidores y proveedores de frmacos utilizados en la elaboracin de
medicamentos de uso humano.
Norma Oficial Mexicana NOM-206-SSA1-2002, Regulacin de los servicios de salud. Que
establece los criterios de funcionamiento y atencin en los servicios de urgencias de los
establecimientos de atencin mdica.
Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalacin y operacin de la
farmacovigilancia.

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Definiciones

Intercambiabilidad.Bioequivalencia.Criterios.Requisitos.Perfiles de disolucin.Medicamento.Principio Activo.Tercero autorizado.Centro de investigacin.Institucin hospitalaria.-

Smbolos y abreviatura

Criterios y requisitos generales de intercambiabilidad


Punto 7 de NOM-177-SSA1-2013
Debe cumplir con las especificaciones descritas en los mtodos generales de anlisis MGA 0291 o
MGA 0521 de la edicin vigente de la FEUM y sus suplementos.
Debe cumplir con un perfil de disolucin como prueba de intercambiabilidad.
Los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras provenientes de un perfil de
disolucin, deben ser validados por el Tercero Autorizado.
Las condiciones para la prueba de perfiles de disolucin deben ser las establecidas en la FEUM.
Cuando en stos no aparezca la informacin, podr recurrirse a farmacopeas de otros pases cuyos
procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados o
alguna otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.
El estudio del perfil de disolucin debe registrarse en un protocolo antes de su realizacin, y este
debe contener lo indicado en el Apndice D Normativo.
Donde se especifiquen estudios de perfiles de disolucin en tres medios se llevarn a cabo con el
aparato I (canasta) a 100 rpm o el aparato II (paletas) a 50 rpm empleando 900 mL de los medios de
disolucin siguientes:
Solucin 0.1 N de cido clorhdrico pH 1.2 o fluido gstrico simulado sin enzima.
Solucin reguladora pH 4.5.
Solucin reguladora pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzima.

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Se puede utilizar fluido gstrico o intestinal simulado con enzima en que caso de que se
especifique.
Se deben realizar los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como
el de referencia, en cada uno de los medios de disolucin.
Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse 5 tiempos de muestreo, para caracterizar la
curva ascendente y la fase de meseta.
En los medios de disolucin en los que el medicamento de prueba y el de referencia se disuelva en
ms del 85% en 15 minutos o menos, no es necesario emplear el f2 y por lo tanto no es necesario
caracterizar la curva ascendente.
En cada uno de los medios de disolucin se debe utilizar una curva de calibracin del estndar de
referencia para calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto.
El volumen extrado puede o no reemplazarse; cuando no se reemplace el volumen, no se debe
extraer ms del 10% del medio de disolucin.
Perfil de disolucin para exencin.
El perfil de disolucin se debe realizar entre la concentracin del medicamento de prueba que
demostr bioequivalencia y la concentracin del medicamento de prueba que se solicita exentar.
Parmetros de validacin con el frmaco.
Linealidad. Preparar una curva, por duplicado, al menos con 5 puntos de concentracin, sin incluir
el punto cero.
r > 0.99.
Error relativo debido a la regresin no mayor que el 2%.
Precisin. Con los datos de linealidad del sistema calcular el CV% del factor de respuesta.
CV% del factor de respuesta menor o igual al 2%.
Estabilidad de la muestra. Determinar las condiciones de temperatura y tiempo en las que el
compuesto permanezca estable.
La diferencia absoluta del promedio del porcentaje cuantificado en el anlisis inicial y final debe ser
menor o igual a 3%.
Influencia del filtro. Determinar que no exista adherencia del frmaco al filtro.
La diferencia absoluta entre el promedio de los datos de por lo menos 6 muestras de solucin
filtrada y sin filtrar debe ser igual o menor al 2%.
Parmetros de validacin con el medicamento.
Validar el mtodo para el medicamento de prueba y para el de referencia.
Linealidad. Debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que incluya los puntos
extremos excepto el cero) por triplicado, con un coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99
y un error relativo debido a la regresin no mayor que el 3%.

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Exactitud. Calcular el promedio del porcentaje de la recuperacin de los datos de linealidad, y no
debe variar en ms del 3% con respecto a la cantidad nominal en cada punto.
Precisin.
Repetibilidad. Con los datos de exactitud del mtodo, calcular el CV% del porcentaje
cuantificado.
El CV% del porcentaje cuantificado debe ser menor o igual al 3%.
Reproducibilidad. En caso de que participen dos o ms analistas evaluar su efecto en la precisin
del mtodo. Para cada condicin de inters analizar, como indica el mtodo propuesto, una
muestra homognea de la disolucin del producto, por triplicado y calcular el porcentaje
cuantificado.
El CV% global, del porcentaje cuantificado, debe ser menor o igual al 3%.
Selectividad. Demostrar la selectividad del mtodo para el frmaco ante otros componentes de la
muestra, cualquier interferencia no debe producir un error mayor al aceptado en precisin y
exactitud.
Evaluacin de perfiles de disolucin.
El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del frmaco.
Reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificacin y los
porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores mximo y mnimo en
cada uno.
Graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolucin.
Si el CV% del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y
menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolucin
usando el f2 definido en la siguiente ecuacin:

Donde:
t = nmero de tiempos de muestreo.
Ri= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de referencia en el i-simo tiempo de
muestreo.
Pi= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba en el i-simo tiempo de
muestreo.
Calcular el valor de f2 en cada uno, comparar los valores promedio desde el primer tiempo de
muestreo hasta un tiempo de muestreo despus de que el medicamento de referencia ha alcanzado el
85% del frmaco disuelto con un mnimo de 3 puntos, si el valor de f2 es mayor o igual a 50, en el
medio o en los 3, segn aplique los perfiles de disolucin son similares.
A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin suficiente para aplicar el modelo de f2,
podrn utilizarse modelos alternativos soportados con diferencias de no ms del 10% y en su caso
justificar la relevancia del pH en la absorcin u otros factores que pudieran afectar como la
descomposicin qumica.
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Cuando el medicamento de prueba y el de referencia se disuelvan 85% o ms en 15 minutos o
menos no es necesario emplear el f2 y los productos se clasifican como de muy rpida disolucin.
Si el CV% del porcentaje disuelto es mayor al establecido, realizar la comparacin utilizando un
procedimiento de regin de certeza multivariado independiente de modelo, un enfoque dependiente
de modelo o de series de tiempo.

Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de


intercambiabilidad para formas farmacuticas de liberacin inmediata
Repetir lo del punto anterior

Criterio y requisitos para el anlisis para realizar pruebas de intercambiabilidad en


humanos
Este tipo de criterios y requisitos se aplican para los medicamentos con prueba C de
intercambiabilidad sealados en el acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar
intercambiabilidad de medicamentos genricos. Deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley
General de Salud, en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la
Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo de referencias), en lo dispuesto por la
CONBIOTICA, en las BPC, en las Buenas Prcticas de Documentacin y en las dems
disposiciones jurdicas aplicables. Las pruebas que se realicen en humanos, se podrn llevar a cabo
en sujetos de investigacin, sanos o en pacientes, acorde a las caractersticas de los frmacos a
evaluar y a las recomendaciones de la Secretaria.
Diseo experimental: debe estar basado en el anlisis del frmaco inalterado, a menos que no sea
posible su cuantificacin por limitaciones analticas, debido a una biotransformacin rpida o
necesidades especficas del estudio, en cuyo caso, se debe incluir una justificacin cientfica
apropiada en el protocolo clnico correspondiente, para el (los) analito(s) que ser(n) evaluado(s).
Debe ser realizado de tal manera que el efecto fe la formulacin pueda ser distinguido de otros
efectos, debe estar previamente establecido y justificado cientficamente.
El procedimiento estadstico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar errneamente una
bioequivalencia que no existe y limitar el riesgo de negar una equivalencia real, es decir un nivel de
significancia = 0.05 y una potencia (1-) mayor o igual a 0.8 para el clculo del tamao de muestra.
Se podr realizar un estudio piloto antes de proceder con un estudio completo de bioequivalencia, el
tamao de muestra estar definido con base en el objetivo del estudio y no podr ser menor de 8
sujetos de investigacin.
En el caso de no existir referencia bibliogrfica sobre la variabilidad intrasujeto, el diseo del
estudio piloto deber ser un diseo replicado; cualquier otro diseo empleado deber ser justificado
cientficamente. No se puede emplear un estudio piloto para dictaminar la bioequivalencia. Este tipo
de estudio puede realizarse mediante un diseo cruzado y tambin se pueden aplicar diseos
alternativos como: cruzados, replicados, William, estudios de bioequivalencia en ms de una etapa y
diseos de dosis mltiples.

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Cuando por razones cientficamente justificadas y sustentadas en el protocolo, no se pueda llevar a
cabo el estudio de bioequivalencia mediante el anlisis de variables farmacocinticas, podrn ser
admitidos estudios farmacodinmicos y clnicos comparativos.
La asignacin de sujetos de investigacin a la secuencia de tratamiento o al producto de
investigacin, debe hacerse de acuerdo con una tabla de aleatorizacin o mediante otro mtodo de
aleatorizacin documentado en un PNO. La administracin de los medicamentos debe ser con lo
indicado al protocolo. En general es suficiente llevar a cabo estudios de dosis nica pero si hay falta
de sensibilidad del mtodo analtico por s sola, no justifica un estudio de dosis mltiple.
Cuando no es factible diferenciar concentraciones basales a una dosis convencional, el incremento
de una dosis nica para fines de cuantificacin podr ser aceptado en casos excepcionales, siempre
y cuando esta dosis no sobrepase la dosis mxima tolerada por da, lo cual debe estar previamente
justificado en el protocolo clnico y autorizado por la COFEPRIS.
Las tres muestras deben tomarse en intervalos de tiempo iguales, para que los resultados de la
estimacin del clculo de la pendiente sean confiables; entre estos tres puntos se debe correr una
regresin lineal y calcular el estimador de intervalo al 95% de la pendiente, en este intervalo deber
estar incluido el cero.
La administracin de los medicamentos debe efectuarse a los 30 minutos de haber iniciado la
ingesta. Para medicamentos de liberacin modificada, el estudio de bioequivalencia se llevar a
cabo conforme a la Gua denominada Disposiciones para los estudios de bioequivalencia. En el caso
de medicamentos de liberacin modificada si el vmito se presenta dentro del intervalo de
dosificacin teraputico, el sujeto de investigacin debe ser retirado del estudio y eliminado del
anlisis estadstico.
Tamao de la muestra: debe satisfacer los criterios a cumplir con respecto al nivel de significancia
deseado o error tipo I (a), el error tipo II (b) y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la
biodisponibilidad promedio entre el medicamento de prueba y el medicamento de referencia, la
potencia estadstica no debe ser menor al 80%, el error tipo I debe ser menor o igual al 5%. En los
casos en los cuales no se dictamine bioequivalencia y la potencia sea menor al 80% se podr correr
un estudio (add on), el nmero de sujetos de investigacin a agregar en este estudio debe ser
calculado a partir del CV% intrasujeto. Todos los sujetos de investigacin tratados deben ser
incluidos en el anlisis estadstico, sin embargo, los sujetos de investigacin que en un diseo
cruzado no proporcionen datos evaluables, tanto del medicamento de prueba como del
medicamento de referencia, o que no presentan datos evaluables en el nico periodo de un diseo en
paralelo, no deben ser incluidos en el anlisis estadstico.
Protocolo: debe cumplir con lo sealado en la Ley General de Salud, deben ser supervisados y
contener lo indicado en el Apndice A Normativo. Toda informacin y datos generados en el
desarrollo deben registrarse en el documento fuente en tiempo y forma.
Seleccin de sujetos de investigacin: deben ser registrados en el programa de sujetos de
investigacin de la COFEPRIS, no debe existir relacin de subordinacin entre los sujetos y los
investigadores. Para obtener el consentimiento informado de los sujetos de investigacin, se debe
informar de manera clara y objetiva los riesgos, beneficios y todos los aspectos relevantes de
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participar en el estudio y firmar el formato del consentimiento informado. Los sujetos de
investigacin mujeres deben firmar adems una carta compromiso de no embarazo. El sujeto de
investigacin slo podr participar en un estudio cada 3 meses. Los sujetos de investigacin deben
tener una edad entre 18 y 55 aos, con un ndice de masa corporal entre 18.0 a 27.0 kg/m2. El
estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por medio de historia clnica, pruebas
de laboratorio y gabinete. Solicitar al paciente:
-

Examen general de orina


Qumica sangunea que evale la funcin heptica, renal, lpidos y glucosa
Biometra hemtica completa con cuenta diferencial
Estudios para descartar la presencia de hepatitis B y C, VIH y VDRL

Administracin del medicamento: por va oral deben ingerirse con 250 mL de agua a temperatura
ambiente. En caso de requerirse un volumen diferente u otro lquido, debe justificarse
cientficamente en el protocolo, as como los tiempos de ingesta de agua antes y despus de la
administracin. Las condiciones de ayuno deben ser por lo menos 10 h antes de la administracin
del medicamento y por 2 h como mnimo despus de la administracin.
Toma de muestras: Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la unidad analtica, ser
considerada en el anlisis estadstico e incluirse en el reporte final. Debe ser recolectado un nmero
suficiente de muestras para describir el perfil de concentracin plasmtica respecto al tiempo.
Manejo de muestras: deben registrarse todos los eventos adversos que se presenten. El registro debe
hacerse en las formas de reporte de caso que emplee la unidad clnica y en apego con la NOM-220SSA1-2012. Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua; debe existir
un PNO en donde se establezcan con claridad las medidas a seguir en caso de una contingencia
mdica, de acuerdo con lo que se establezca en el protocolo y con las caractersticas del
medicamento en estudio.
Estudio de excrecin urinaria: el frmaco se debe eliminar por va renal en proporcin de al menos
50% en forma inalterada. Se debe administrar una cantidad de agua tal que provoque diuresis y
obtener un nmero suficiente de muestras de orina durante las primeras horas; se recomienda una
administracin de 400 mL de agua en ayuno 1 h antes de iniciar el estudio y 250 mL de agua con el
medicamento, seguido de 200 mL cada h durante las siguientes 4 h. Hay que vaciar la vejiga antes
de la administracin del medicamento y guardar una muestra de orina que servir como blanco para
el anlisis.
Parmetros farmacodinmicos a determinar: especificidad, precisin y reproducibilidad mediante la
validacin de estas determinaciones.

Criterios y requisitos para el anlisis de muestras biolgicas de un estudio de


biodisponibilidad o bioequivalencia
Validacin de mtodos analticos. Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de
inters deben cumplir con las caractersticas de desempeo sealadas en esta Norma. Que incluya
protocolo de validacin que incluya la descripcin detallada del mtodo analtico, el desempeo a
evaluar en la validacin y los criterios de aceptacin y rechazo.
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En caso de cuantificar muestras biolgicas deben de ser validados en el sitio de anlisis y alcanzar
el propsito para el que han sido desarrollados. Las curvas de calibracin y las muestras de control
de calidad se deben preparar en la misma matriz biolgica que las muestras a analizar. Las muestras
control deben ser diferentes a las de la curva de calibracin.
Al preparar las soluciones patrn del frmaco en la matriz biolgica, el porcentaje del disolvente no
debe de ser mayor al 5%.
La validacin del mtodo debe incluir como mnimo debe incluir:
Selectividad
Demostrar la no interferencia de compuestos endgenos de la matriz biolgica, mediante la
evaluacin individual de al menos 6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la
lipmica y la hemolizada. Considerar posibles interferencias de frmacos de uso comn,
metabolitos, anticoagulantes u otras sustancias que puedan estar presentes en la matriz biolgica.
La respuesta analtica de las interferencias prximas al tiempo de retencin debe ser menor al 20%
para el lmite inferior de cuantificacin del analito y del 5% para el EI.
La evaluacin de la selectividad se centra en que el mtodo sea capaz de diferenciar la
cuantificacin del frmaco de inters adicionado intencionalmente del endgeno, presente en la
matriz biolgica que pueda interferir en la cuantificacin.
Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco, adicionalmente considerar al
menos matriz biolgica lipmica y hemolizada.
Extraer cada muestra blanco de matriz, posteriormente adicionar el analito y el EI en solucin
para obtener la respuesta analtica correspondiente. Comparar las respuestas analticas obtenidas
respecto a las respuestas del analito y el EI en solucin. Para cada unidad se debe obtener un FMN
por el EI, conforme a la siguiente frmula:
FMN

=
[Respuesta del analito en la matriz/Respuesta del estndar interno en la
matriz]
[Respuesta del analito en solucin/Respuesta del estndar interno en solucin]

Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la misma muestra blanco siendo una antes y dos despus de
una inyeccin del lmite superior de cuantificacin. Los resultados deben ser comparados respecto a
la respuesta del lmite inferior de cuantificacin.
La respuesta analtica de las interferencias prximas al tiempo de retencin debe ser menor al 20%
para el lmite inferior de cuantificacin del analito y del 5% para el EI.
Lmite inferior de cuantificacin.
Se debe determinar con base en el 5% del Cmx reportado para el analito de inters, a menos que
los objetivos del estudio especifiquen otra cosa, por ejemplo un muestreo truncado, una distribucin
rpida o alta variabilidad farmacocintica.
Curva de calibracin.
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Caracterizar por lo menos seis concentraciones distintas sin incluir las muestras blanco. Cada curva
de calibracin debe incluir una muestra de blanco de matriz (muestra procesada sin la adicin del
analito y del EI) y muestra cero (muestra procesada con la adicin del EI). Deben ser evaluadas un
mnimo de 3 curvas de calibracin e incluir los resultados de la concentracin recuperada y el por
ciento de desviacin. Los datos de concentracin recuperada de la curva de calibracin deben estar
dentro del 15% de la concentracin nominal en cada nivel de concentracin, excepto para el lmite
inferior de cuantificacin, ya que puede ser menor o igual que el 20%. Al menos el 75% de las
concentraciones de la curva de calibracin con un mnimo de 6 puntos deben cumplir con este
criterio.
Cuando un punto de la curva de calibracin no cumpla con el criterio de aceptacin, debe ser
rechazado y la curva de calibracin debe ser recalculada sin modificar el modelo matemtico. Del
total de las curvas evaluadas, al menos el 50% de cada nivel de concentracin debe cumplir con el
criterio del 15% de la concentracin nominal y 20% para el lmite inferior de cuantificacin.
Precisin.
Repetibilidad.
Analizar en un mismo da al menos por quintuplicado las siguientes muestras control LIC, MCB,
MCM, MCA y MCD. Calcular la concentracin obtenida para cada nivel interpolando su respuesta
analtica en la curva de calibracin. El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el 15%,
excepto para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 20% para
mtodos cromatogrficos y para mtodos inmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto
para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 25%.
Reproducibilidad.
Analizar al menos por quintuplicado en tres corridas analticas diferentes y en al menos 2 das, las
muestras control LIC, MCB, MCM y MCA. El CV% del valor promedio no debe ser mayor que el
15%, excepto para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 20% para
mtodos cromatogrficos y para mtodos inmunolgicos, no debe ser mayor que el 20%, excepto
para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 25%.
Exactitud.
De los datos de repetibilidad y reproducibilidad calcular la desviacin de la concentracin obtenida
respecto al valor nominal (% de desviacin) empleando la siguiente ecuacin.
% desviacin= 100 x

Concentracin adicionada Concentracin obtenida


Concentracin adicionada

El valor promedio del % de desviacin no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite
inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor o igual que 20%. Para mtodos inmunolgicos, no
debe ser mayor que el 20%, excepto para el lmite inferior de cuantificacin, el cual debe ser menor
o igual que 25%.
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Estabilidad de la muestra.
Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el frmaco permanezca
estable en la matriz biolgica, durante su manejo, toma de muestra, almacenamiento y
procesamiento analtico. Las muestras control son interpoladas en una curva de calibracin recin
preparada y las concentraciones obtenidas son comparadas contra la concentracin nominal. La
concentracin promedio de cada nivel debe estar dentro del 15% de la concentracin nominal.
Estabilidad a corto plazo.
Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la matriz biolgica a la temperatura y tiempo de
procesamiento de la muestra.
Estabilidad a largo plazo.
Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la matriz biolgica, bajo las condiciones de
almacenamiento en las que se mantendrn las muestras, por un periodo de tiempo por lo menos
equivalente al que transcurre desde la obtencin de la muestra hasta su anlisis.
Estabilidad de la muestra procesada.
Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la muestra procesada a temperatura ambiente o bajo las
condiciones de almacenamiento a ser usadas durante el estudio.
Estabilidad ciclos de congelacin-descongelacin.
Evaluar la estabilidad del(os) analito(s) en la matriz biolgica, almacenadas a la temperatura de
congelacin en que estarn las muestras reales por al menos 12 h, descongelarlas completamente a
temperatura ambiente y volver a congelar por al menos 12 h bajo las mismas condiciones. El
nmero de ciclos de congelacin-descongelacin debe ser al menos de 3 ciclos.
Estabilidad en solucin.
En caso de no utilizar una solucin de referencia de manera inmediata, demostrar la estabilidad del
(os) analito(s) y EI (si aplica), en al menos una muestra inyectada por triplicado de una solucin de
referencia principal (de mayor concentracin) y de una solucin de trabajo (de menor
concentracin) por triplicado por un tiempo igual o mayor al periodo de uso o almacenamiento que
ser utilizado durante el anlisis de las muestras.
Las soluciones sern consideradas estables si la desviacin de la respuesta analtica promedio con
respecto a la obtenida con muestras recin preparadas, no es mayor que 10%.Todas las respuestas
analticas obtenidas deben ser incluidas en el clculo del valor promedio y slo se pueden eliminar
aquellas que presentaron problemas por alguna causa asignable, exclusivamente al sistema
analtico.
Elaborar un informe de la validacin del mtodo analtico. El informe debe presentar los parmetros
sealados en esta Norma, evaluados en su totalidad y contener los indicados en el Apndice B

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Normativo. La informacin contenida en dicho Apndice, se actualizar en el sitio oficial de la
COFEPRIS.
En situaciones en donde se realizan cambios menores a un mtodo analtico validado, se debe
realizar una validacin parcial y las caractersticas de desempeo a evaluar dependern de la
magnitud de los cambios realizados, como:
Cambio en el intervalo de concentracin.
Procesamiento de muestras.
Cambio de equipo.
Volumen limitado de muestra.
Presencia de interferencias por medicacin concomitante o metabolitos (cuando aplique).
Informe de la validacin parcial del mtodo analtico.

Anlisis de las muestras biolgicas


Antes de iniciar el anlisis de las muestras se debe contar con la validacin completa del mtodo en
cada uno de los parmetros sealados en esta Norma. Las muestras biolgicas recibidas de la unidad
clnica, deben estar identificadas con un cdigo que evite al analista relacionarlas con la identidad
de los medicamentos en estudio.
Realizar antes del anlisis de muestras biolgicas un plan de trabajo donde se indique:
El responsable del anlisis; Las actividades asignadas a cada persona; El orden de anlisis de las
muestras, y los criterios de aceptacin, rechazo de la corrida analtica y reanlisis.
Realizar el anlisis de las muestras biolgicas, muestras control y curva de calibracin en las
mismas condiciones analticas establecidas en la validacin del mtodo analtico.
Las muestras control sirven como criterio de aceptacin o rechazo de una corrida analtica. Cada
corrida analtica consiste de una muestra blanco, muestra cero, curva de calibracin (mnimo 6
niveles de concentracin) y al menos 3 niveles de concentracin de muestras control (MCB, MCM
y MCA) por duplicado (o al menos el 5% del nmero de las muestras del estudio, lo que resulte ms
alto) y las muestras a analizar. Las muestras control deben ser distribuidas de manera homognea a
lo largo de la corrida analtica de tal manera que la precisin y exactitud sea asegurada.
Todas las muestras de un sujeto de investigacin y muestras control (MCB, MCM y MCA) deben
ser procesadas de forma subsecuente, bajo condiciones homogneas y analizadas bajo la misma
curva de calibracin, en la misma corrida analtica, en el mismo equipo y con los analistas que
hayan demostrado su reproducibilidad. A excepcin de limitaciones por la estabilidad a corto plazo,
en cuyo caso se debe justificar por grupos pequeos de muestras, cada grupo de muestras de sujetos
de investigacin debe incluir MCB, MCM y MCA.
Se debe contar con criterios de aceptacin o rechazo de una corrida analtica completa y en el caso
de contar con corridas analticas con varios grupos de muestras, considerar criterios para corrida
completa y grupos individuales.
La respuesta de interferencia de muestras blanco y muestra cero no debe ser mayor al 20% del LIC
para el analito y 5% para el EI cuando ste sea empleado.
La concentracin obtenida de cada punto de la curva de calibracin debe cumplir con el criterio de
15% para mtodos cromatogrficos (20% para mtodos inmunolgicos) de la concentracin
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nominal, excepto el LIC que debe estar dentro del 20% (25% para mtodos inmunolgicos). Al
menos el 75% de los estndares de la curva de calibracin con un mnimo de 6 puntos debe cumplir
con este criterio.
La curva de calibracin debe cubrir las MCB, MCM y MCA. Las MC para mtodos
cromatogrficos deben cumplir con la exactitud del 15% (para mtodos inmunolgicos 20%)
respecto a la concentracin nominal. Al menos el 67% de las MC y el 50% de cada nivel de
concentracin deben cumplir con este criterio. Durante el anlisis de las muestras, al menos dos MC
se deben encontrar dentro del intervalo de concentraciones de las muestras del estudio.
Reanlisis de muestras biolgicas.
Establecer en un procedimiento los casos y el criterio a aplicar en los que se podr considerar el
reanlisis de muestras biolgicas.
Se puede considerar el reanlisis en los siguientes casos:
Cuando la concentracin cuantificada sea mayor al LSC. Cuando se rechace una corrida analtica
por no cumplir con los criterios establecidos para la misma. Cuando el reanlisis de un cierto
nmero de muestras, se considere como parte del control del mtodo analtico.Muestras predosis
con respuesta por arriba del LIC.
Si la respuesta del EI, cuando ste sea utilizado, difiere significativamente de la respuesta de los
estndares de la curva de calibracin y las muestras control.
Falla del equipo, inyeccin inadecuada de la muestra o pobre seal cromatogrfica.
La concentracin obtenida est por arriba del LIC o LSC en corridas analticas donde fue necesario
eliminar los estndares originales de la curva de calibracin.
La reinyeccin de las muestras en caso de falla del equipo es vlida si la reproducibilidad de la
reinyeccin o la estabilidad en el automuestrador ha sido demostrada. En estudios de
biodisponibilidad comparativa o de bioequivalencia, no se debe realizar reanlisis de muestras por
motivos farmacocinticos. En cualquier caso, los criterios de reanlisis deben justificarse
ampliamente y la documentacin de las muestras reanalizadas debe incluir:
Resultado inicial y reanlisis; Identificacin de la corrida analtica, y autorizacin del responsable
de aseguramiento de calidad para llevar a cabo el reanlisis.
Informe analtico del anlisis de las muestras.
Elaborar un informe que incluya los resultados del seguimiento del mtodo durante el anlisis y
reanlisis de muestras biolgicas, curvas de calibracin de cada da de anlisis, as como los
resultados de las MC. El informe de anlisis de muestras debe contener lo indicado en el Apndice
B Normativo.
Anlisis de datos y estadstica de Bioequivalencia.
Los parmetros a evaluar para establecer la conclusin acerca de la posible bioequivalencia de los
productos, sern Cmx (Cmxee en el caso de estudios al estado estacionario) como indicativo de
velocidad de absorcin y ABC (ABC0-t, ABC0-tau, ABC0-72) como indicativo de la cantidad
absorbida, segn corresponda al diseo.
Para estudios que no son de bioequivalencia, en el protocolo deben estar previa y cientficamente
justificados los errores tipo I y tipo II esperados en el estudio.
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El criterio para dictaminar bioequivalencia en estudios farmacocinticos entre los medicamentos de
prueba y de referencia, son los intervalos de confianza al 90% de las medias geomtricas de los
cocientes (prueba/referencia) de los parmetros C mx y ABC de acuerdo al diseo, los cuales se
deben encontrar entre 80 y 125%.
Para frmacos con alta variabilidad intrasujeto demostrada y que no presenten un rango teraputico
estrecho, el rango de aceptacin para el IC al 90% de las medias geomtricas del cociente
prueba/referencia para Cmx podr ampliarse previa justificacin cientfica de la variabilidad
intrasujeto en el protocolo.
En el caso de los frmacos de alta variabilidad demostrada o estrecho margen de seguridad, los
criterios de aceptacin se determinarn de conformidad con las Guas que se encuentran disponibles
en el sitio oficial de la COFEPRIS
Para los medicamentos con estrecho margen teraputico los intervalos de confianza para las ABC se
deben encontrar entre 90 y 111.11%. En los frmacos donde es de particular importancia la
seguridad, la eficacia o el nivel de monitorizacin de los mismos, tambin se debe considerar la
reduccin del intervalo de aceptacin para Cmx.
Se debe reportar la potencia, la cual ser slo de carcter informativo cuando la conclusin sea de
bioequivalencia de los medicamentos evaluados. Slo en los casos en los cuales la conclusin no
sea a favor de la bioequivalencia y la potencia sea menor al 80%, debe analizarse la posibilidad de
considerar un estudio de dos etapas (add on), la justificacin debe estar cientficamente sustentada
mediante herramientas de prediccin estadstica.
El estudio add on quedar sujeto a la aprobacin de la COFEPRIS en el protocolo inicial. La
muestra adicional incluir el nmero de sujetos de investigacin faltantes para obtener una potencia
de al menos el 80% y debe ser calculada a partir del CV% intrasujeto demostrado, segn los
criterios expuestos en el apartado de tamao de muestra.
Informe final.
Las conclusiones del anlisis estadstico se registrarn en un informe final o global, acompaados
del informe clnico y del informe analtico, el cual debe contener los puntos que se indican en el
Apndice C Normativo y cumplir con las Guas que se encuentran disponibles en el sitio oficial de
la COFEPRIS.
7Criterios y requisitos para los terceros autorizados que realicen los estudios de
intercambiabilidad

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Criterios y requisitos para los terceros autorizados, centros de investigacin o instituciones
hospitalarias que realicen los estudios de incompatibilidad

Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados que realicen los estudios de
intercambiabilidad
Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos, deben
cumplir los requisitos que se establezcan en la ley general de salud, en el reglamento de insumos
para la salud, en el reglamento de la ley general de salud en materia de investigacin para la salud.
En el caso de emplear instalaciones externas de otras Instituciones se ocupa una previa autorizacin
de COFEPRIS, se deber facilitar la supervisin de las autoridades sanitarias, as como del
personal del patrocinador solicitante del estudio y tambin reportar conforme lo solicite la
secretara sobre los estudios realizados y sus resultados. Si los estudios son realizados en conjunto
por varios terceros autorizados deben asegurar la coordinacin de sus actividades, entre ellos
incluido el aseguramiento de la calidad, as como la confiabilidad y trazabilidad de todos los
registros generados del trabajo global. Los documentos y registros derivados del estudio deben
resguardarse por el tercero autorizado durante 5 aos.
El comit de tica en investigacin debe estar dado de alta ante la CONBIOTICA, autorizado por
la COFEPRIS y estar registrado en las disposiciones generales para la integracin y funcionamiento
de los comits de tica en investigacin. Y el comit de investigacin debe estar registrado ante la
COFEPRIS, su papel es el de responsable de evaluar y emitir una resolucin para el protocolo del
estudio, consentimiento informado y dems documentos relacionados al estudio, adems genera la
evidencia documental de dicha evaluacin y del personal participante. El investigador principal
debe ser un mdico titulado o profesional en el rea de la salud con la capacitacin y experiencia,
tiene que tener el conocimiento de:
Elaborar o en su caso, revisar el protocolo del estudio clnico
Someter el protocolo a su evaluacin por el comit de investigacin y comit de etica en
investigacin.
Registrar y reportar los eventos adversos de acuerdo con lo que establece la ley, sus
reglamentos, normas y dems disposiciones jurdicas aplicables.
Informar de inmediato al CNFV, al comit de tica en investigacin, al comit de
investigacin, al responsable sanitario y al patrocinador sobre cualquier evento adverso
Revisar que el expediente clnico del sujeto de investigacin presente su historia clnica.
El responsable del estudio analtico debe ser un profesional titulado del rea qumico biolgica o
qumico farmacutica con capacitacin y experiencia en el desarrollo y validacin de mtodos
analticos y bioanalticos que le permita asumir la responsabilidad de la realizacin de los estudios
de: biodisponibilidad, bioequivalencia o perfiles de disolucin y llevar a cabo las siguientes
funciones:
Elaborar o, en su caso, revisar el protocolo del estudio, el protocolo de validacin, as como
informe de la validacin e informe analtico del estudio.
Debe coordinar las actividades y el desarrollo del estudio, conforme a las BPL, que son
mantener el control sobre el manejo de las muestras biolgicas, revisar el plan de trabajo de
anlisis de parmetros para la validacin del mtodo, verificar los registros tcnicos que se
generen durante la realizacin de los estudios de biodisponibilidad, bioequivalencia o
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perfiles de disolucin, elaborar el informe final del estudio analtico, constatar la ejecucin
del perfil de disolucin, condiciones y anlisis con blancos, curva de calibracin, as como
la comparacin de perfiles usando el f2, corroborar que los analistas siguen las actividades
en apego a los protocolos y PNOs.
El responsable del anlisis estadstico debe ser un profesional titulado con capacitacin y
experiencia demostrada en el uso y conocimiento de diferentes pruebas estadsticas,
bioestadsticas, estadstica de bioequivalencia y farmacocintica. Debe manejar el software
necesario que le permita realizar un anlisis confiable de la informacin y debe asumir la
responsabilidad de la realizacin del correcto anlisis de los datos del estudio, as como
realizar las siguientes funciones:
Hacer una revisin del diseo del estudio, tamao de muestra y apartado de estadstica del
protocolo clnico.
Realizar el anlisis farmacocintico y estadstico de los datos.
Realizar el clculo de los parmetros farmacocinticos, empleando los tiempos reales de
toma de muestra que la unidad clnica entregue.
Identificar y analizar valores extremos.
Los responsables de la gestin de la calidad deben ser independientes de los procesos de la
operacin clnica y analtica. Deben estar conformados por aseguramiento de calidad y control de
calidad, los cuales deben ser profesionales titulados del rea qumico biolgica o de la salud, con la
capacitacin y experiencia para realizar por lo menos las siguientes funciones:
El aseguramiento de la calidad debe; Realizar el seguimiento y verificacin de los estudios
para asegurar la calidad de los procesos clnicos, analticos, estadsticos y de perfiles de
disolucin, de acuerdo a sus PNOs, revisar y aprobar los documentos inherentes al estudio
como protocolos e informes finales, Verificar las etapas del estudio, los cuales deben de
cumplir con los requisitos de calidad establecidos en la ISO 9001, realizar la identificacin
de productos o servicios no conformes, su anlisis de causa raz, elaborar en tiempo y forma
un informe de aseguramiento de calidad del estudio de intercambiabilidad, informar
oportunamente de cualquier desviacin que comprometa la confiabilidad y veracidad de los
resultados obtenidos y evaluar al comit de etica en investigacin y al comit de
investigacin para constatar que cumplen con los estndares de calidad como proveedores
de un servicio.
El control de la calidad para el estudio clnico debe verificar que se cumple con las BPC, tambin el
protocolo haya sido debidamente autorizado por las instancias competentes, al igual que se tiene
que obtener el consentimiento informado de los sujetos de investigacin que participen en el
estudio. El investigador principal del estudio tiene que realizar sus actividades de acuerdo con el
protocolo y revisar que los equipos e instrumentos a utilizarse, tengan vigentes su calibracin y
verificacin. Todos los procesos tienes que estar con los criterios establecidos y a los PNOs. Los
sujetos de investigacin en el estudio sean vigilados. Los datos se registren oportunamente en los
formatos de reporte de caso y dems registros, los cuales deben corresponder al documento fuente.
Los eventos adversos se documenten en los formatos de reporte de caso y que se informen
oportunamente de acuerdo a la NOM-220-SSA1-2012
El control de la calidad para el estudio analtico, debe verificar que cumpla con la BPL, que las
muestras biolgicas cumplen con los criterios de aceptacin, que conservan su integridad, seguridad
y rastreabilidad. La validacin, revalidacin de la corrida analtica, las muestras control y curvas de
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calibracin cumplen con los criterios de aceptacin establecidos. El anlisis de muestras se realiz
bajo las mismas condiciones establecidas en la validacin del mtodo. El reanlisis de muestras se
realiza bajo las mismas condiciones establecidas en la validacin del mtodo, bajo autorizacin del
responsable analtico y aseguramiento de calidad conforme a los PNOs. Los documentos y
registros que se generen durante el estudio cumplen con las buenas prcticas de documentacin.
El control de la calidad para la parte estadstica, debe verificar que el responsable del anlisis
estadstico lleve a cabo el registro y la captura oportuna, correcta y veraz de la informacin para el
anlisis, el software para el anlisis estadstico, farmacocintico o farmacodinmico, est validado y
verificado, garantizando la confiabilidad de los resultados y el dictamen emitido.
El control de la calidad para perfiles de disolucin, debe verificar que se cumple con las BPL. Los
medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas contar con
los protocolos para las actividades analticas. El anlisis de muestras se realiz bajo las mismas
condiciones establecidas en la validacin del mtodo, verificar los clculos de % disuelto y f2, tiene
que contar con registro, control e inventario de los reactivos y que se mantienen las condiciones de
seguridad para su manejo y almacenamiento. Los documentos y registros que se generen durante el
estudio cumplan con las buenas prcticas de documentacin.
Los terceros autorizados como: unidades clnicas, analticas y perfiles de disolucin, deben contar
con un responsable sanitario, el cual debe ser un profesional titulado del rea qumico biolgica o
de la salud, con la capacitacin y experiencia para cubrir los requisitos y cumplir con las
obligaciones que sealan la ley general de salud, el reglamento de insumos para la salud y verificar
que se cumplan las BPC, BPL y dems disposiciones jurdicas aplicables.
En cuanto a la infraestructura la unidad clnica de intercambiabilidad. Tiene contar con los
siguientes requisitos:
Dormitorio con el nmero de camas necesarias
En caso de realizarse dentro de una instalacin hospitalaria, las camas deben estar en un
rea separada del resto de la institucin.
Los dormitorios deben contar con suficiente espacio, iluminacin y ventilacin.
Baos (regaderas y sanitarios) suficiente para el nmero de camas con las que se cuenta.
rea de comedor con disponibilidad de espacio con ventilacin.
rea de toma de muestras.
rea de emergencia mdica con disponibilidad de varias camas para emergencia.
La unidad analtica de intercambiabilidad es el rea que permita realizar las pruebas y anlisis bajo
condiciones ambientales controladas de acuerdo a las caractersticas del frmaco
(termolbil/fotosensible) cuando as se requiera.
El sistema de gestin de calidad en cuanto a estudios de intercambiabilidad tienen que tener a los
terceros autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos deben contar
con un sistema de gestin de calidad que debe de cumplir con; Establecerse, documentarse,
implementarse, mantenerse, evaluarse y mejorarse, en caso de modificaciones que afecten su
diseo, se debe demostrar que las mismas no afectan su integridad, contener elementos de
documentacin relativos a las polticas o lineamientos, manuales, programas, planes,
procedimientos, instructivos, formatos, registros y bitcoras, contar con un manual de calidad que
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establezca las polticas y los objetivos de calidad, y contener todos los procedimientos necesarios
para asegurar el desarrollo correcto del estudio. Cualquier desviacin de la ejecucin de las
actividades establecidas en los protocolos y procedimientos debe documentarse y justificarse.
El control de documentos utiliza el sistema de gestin de la calidad debe asegurar la correcta
emisin, revisin, aprobacin, difusin, distribucin, control y actualizacin de los PNOs, los
documentos del sistema deben tener rastreabilidad, deben establecer una lista maestra para el
control de la documentacin, identificando el estado de revisin vigente, clave de identificacin as
como su distribucin, la cual debe ser fcilmente accesible con el fin de evitar el uso de documentos
no vlidos u obsoletos.
Revisin de las solicitudes y contratos deben establecer y mantener procedimientos para la
elaboracin y revisin de las solicitudes y contratos, el contrato para la realizacin de un estudio
debe ser por escrito, con las firmas de los interesados y las fechas.
Compras, servicios y suministros, deben solicitar los servicios y suministros de proveedores que
cumplan con los requisitos de calidad establecidos en su sistema de calidad y deben mantener
registros de las evaluaciones realizadas a stos.
Las quejas deben tener una poltica y un procedimiento para la retroalimentacin y resolucin de
las quejas recibidas de los patrocinadores o del personal involucrado en el estudio.
Las auditoras internas deben efectuarse auditoras internas de acuerdo a un procedimiento y
programa en el cual se consideren todos los elementos del sistema de gestin de calidad, incluidas
las actividades operativas para la realizacin de los estudios, tales auditorias deben ser efectuadas
por personal competente, quien ser independiente de la actividad a ser auditada.
Las acciones correctivas y preventivas beben establecer una poltica y un procedimiento para la
implementacin de acciones correctivas cuando se haya identificado un trabajo no conforme o
desvos de las polticas y procedimientos del sistema de gestin de calidad o de las operaciones
tcnicas y deben designar personas autorizadas para implementarlas. Las acciones preventivas se
deben identificar las mejoras necesarias y las potenciales fuentes de no conformidades, ya sean
tcnicas o relativas al sistema de gestin de calidad, cuando se identifiquen oportunidades de
mejora o si se requiere una accin preventiva, se deben desarrollar, implementar y realizar el
seguimiento de planes de accin, a fin de reducir la probabilidad de ocurrencia de dichas no
conformidades y aprovechar las oportunidades de mejora.
La organizacin tiene que tener personalidad jurdica propia, en caso de que se encuentren
establecidos dentro de algn hospital u otro establecimiento, adems de comprobar dicha
personalidad, debe acreditar que han sido designados para funcionar como tercero autorizado dentro
de las instalaciones del hospital o establecimiento de que se traten.
Las instalaciones y condiciones ambientales, se debe contar con un plano de la instalacin de los
espacios destinados a las pruebas, los espacios deben ser adecuados para las funciones que en ellos
se desempeen y se deben encontrar en buen estado de conservacin. No se pueden emplear
instalaciones de otras unidades o instituciones no autorizadas. En el caso de estudios compartidos la
unidad que realice la validacin del mtodo deber llevar a cabo tambin el anlisis de las muestras
en sus mismas instalaciones, en caso de emplear instalaciones externas de otras instituciones
(Hospitalarias, Institutos, Universidades, etc.) para la ejecucin de protocolos clnicos con pacientes
se debe solicitar previa autorizacin de la COFEPRIS, as como celebrar los instrumentos
consensuales correspondientes y asegurar que el sistema de gestin de calidad cubre las actividades
realizadas fuera de las instalaciones autorizadas.
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El manejo y desecho de muestras biolgicas, deben manejarse de acuerdo con lo establecido en el
reglamento de la ley general de salud en materia de investigacin para la salud, en lo referente a la
bioseguridad de las investigaciones y de acuerdo a las disposiciones jurdicas aplicables. Las
sustancias de referencia empleadas deben contar con un certificado de anlisis, trazabilidad,
balance, estar vigentes y almacenadas bajo condiciones indicadas y controladas.

Criterios y requisitos para los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o


Instituciones Hospitalarias que realicen los estudios de biocomparabilidad
Los estudios y las pruebas de biocomparabilidad preclnicas, clnicas y analticas deben realizarse
por los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones Hospitalarias en territorio
nacional y excepcionalmente en el extranjero, cuando as lo determine la Secretara, con base en la
opinin del Comit de Molculas Nuevas, previa consulta que ste realice al Subcomit de
Evaluacin de Productos Biotecnolgicos.
Las pruebas de biocomparabilidad se deben realizar con lotes del M.B. de prueba que cuenten con
un certificado de anlisis conforme a la FEUM vigente en cuanto a calidad, pureza, identidad y
potencia; cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a farmacopeas de otros pases
o utilizar mtodos analticos validados. El M.B. de referencia, puede ser entregado por el
patrocinador o adquirido por los terceros autorizados, centros de investigacin o instituciones
hospitalarias y deben presentarse en su envase original y con copia de la factura de compra. Los
M.B. de prueba y de referencia deben estar vigentes al momento de administrarse, adems de
presentar evidencia documental que demuestre su integridad desde su traslado hasta el momento de
su recepcin por los terceros autorizados, centros de investigacin o instituciones hospitalarias que
realicen el estudio. Antes de iniciar los estudios, los terceros autorizados, centros de investigacin o
instituciones hospitalarias deben asegurarse que los medicamentos de referencia y de prueba
cuentan con todas las pruebas de calidad, pureza, identidad y potencia. La caracterizacin
fisicoqumica y estructural del M.B. de prueba y de referencia, deben demostrar la identidad,
heterogeneidad, homogeneidad y pureza de stos, empleando equipo y metodologa para este fin.
Para la realizacin de las pruebas, toda la informacin generada durante la realizacin del estudio
incluyendo los eventos no esperados deben ser registrados, almacenados y reportados a la
COFEPRIS. Las conclusiones de las pruebas de biocomparabilidad slo son vlidas para los lotes
subsecuentes del M.B. de prueba que se elabore de acuerdo con las consideraciones aplicables de la
NOM-059-SSA1-2013, que incluyan la validacin del proceso de produccin y no presenten
cambios en las propiedades fsicas, qumicas y biolgicas. En caso de que existan cambios en el
proceso de produccin que modifiquen las propiedades fsicas, qumicas, estructurales o biolgicas
del M.B. de prueba, se deben realizar las pruebas que determine la secretara, a travs del comit de
molculas nuevas previa consulta que este realice al subcomit de evaluacin de productos
biotecnolgicos, de conformidad con las disposiciones jurdicas aplicables.

Las unidades preclnicas terceros autorizados, centros de investigacin o instituciones hospitalarias,


deben contar con; El investigador principal del proceso preclnico, profesional en ciencias qumico

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biolgicas o ciencias de la salud con la experiencia comprobable de acuerdo al campo de aplicacin,
debe ser experto en la lnea de investigacin cientfica, es responsable de:
Elaborar y revisar el protocolo de pruebas preclnicas.
Someter el protocolo al Comit interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio
en caso de que stos sean empleados.
Que el personal tcnico requerido conoce y se apega al protocolo de pruebas preclnicas.
Que todos los datos crudos, documentacin, protocolos y reportes finales estn
identificados y sean archivados al concluir el estudio.
Deben contar con un Comit interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio.
Personal del proceso clnico, deber cumplir con lo establecido en la NOM-012-SSA3-2012; El
investigador principal, el cual debe ser un mdico titulado o profesional de la salud con la
capacitacin y experiencia comprobable en el desarrollo de protocolos de investigacin clnica, que
le permita asumir la responsabilidad de la realizacin del estudio, con formacin y capacitacin
deseable en metodologa de la investigacin, farmacologa clnica, bioestadstica y regulacin
sanitaria o especialista en el rea clnica; es el responsable de:
Elaborar y revisar el protocolo del estudio clnico y asegurar la factibilidad del mismo
tomando en cuenta la capacidad instalada y el personal disponible, en conjunto con el
equipo de investigacin.
Realizar el envo del protocolo clnico a la COFEPRIS para su autorizacin.
Reportar los eventos adversos de acuerdo a lo establecido en la NOM-220-SSA1-2012.
Informar de inmediato al responsable sanitario, al comit de etica en investigacin, al
Comit de Investigacin, al CNFV y al patrocinador del estudio, acerca de cualquier evento
adverso serio no esperado o cualquier suceso que ponga en riesgo la salud y bienestar de los
sujetos de investigacin.
Verificar que el expediente clnico del sujeto de investigacin presente su historia clnica,
resultados de laboratorio y gabinete de acuerdo a lo descrito en el protocolo y cumplir con
lo sealado en la NOM-004-SSA3-2012
Mantener una lista actualizada de los integrantes del equipo de investigacin clnica y las
funciones delegadas a cada uno de ellos, en apego a lo recomendado en las Guas de ICH
Monitor clnico del patrocinador, es el responsable de vigilar el cumplimiento de las BPC durante la
ejecucin del estudio clnico. El patrocinador, es responsable del contrato con las organizaciones de
investigacin, del financiamiento del sometimiento a la autoridad regulatoria de la confirmacin de
la revisin por parte del comit de tica en investigacin y comit de investigacin y de la
notificacin de la cancelacin prematura o suspensin de los estudios clnicos a la COFEPRIS.
El comit de tica en investigacin debe estar dado de alta ante la CONBIOTICA, autorizado por
la COFEPRIS y estar registrado conforme a lo previsto en el Acuerdo por el que se emiten las
Disposiciones Generales para la Integracin y Funcionamiento de los Comits de tica en
Investigacin y se establecen las unidades hospitalarias que deben contar con ellos, de conformidad
con los criterios establecidos por la Comisin Nacional de Biotica, mediante la gua que este
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Acuerdo seala, misma que est disponible en el sitio oficial de la CONBIOTICA y de la
COFEPRIS.
Las Unidades Preclnicas Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones
Hospitalarias que realicen los estudios preclnicos, deben de contar con instalaciones, equipo y
metodologa analtica, farmacolgica y toxicolgica que permita llevar a cabo las pruebas
biolgicas y de seguridad en modelos animales y modelos de laboratorio capaces de mostrar la
identidad biolgica de los medicamentos en estudio. El Comit de Molculas Nuevas, previa
consulta con el Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos podr solicitar la extensin
de pruebas de caracterizacin fisicoqumica y biolgica cuando as lo considere pertinente.
Las instalaciones en donde se realicen las pruebas deben presentar espacio suficiente, distribuido e
identificado de acuerdo a los requisitos especficos, deben ser funcionales y permitir que el trabajo
se realice sin dificultad. El rea de laboratorio debe de estar equipada en su totalidad (equipos,
insumos, reactivos) y acondicionada para realizar el tipo de prueba que se especifique, as como
cumplir con los requisitos de bioseguridad inherentes. Se requiere contar con un rea de
almacenamiento para insumos y reactivos. Se requiere un rea para almacenamiento controlado de
M.B. que evite su degradacin, contaminacin o mezclas. Para los ensayos en animales deben
contar con las instalaciones respectivas de acuerdo a las disposiciones jurdicas aplicables.
El Comit de Molculas Nuevas previa consulta al Subcomit de Evaluacin de Productos
Biotecnolgicos evaluar los protocolos preclnicos (caso por caso) y podr solicitar la extensin de
pruebas preclnicas cuando as lo considere pertinente para productos nacionales. En el caso de
productos biotecnolgicos innovadores o biocomparables de procedencia extranjera el Comit de
Molculas Nuevas previa consulta al Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos
evaluar si la informacin preclnica es suficiente y podr solicitar la extensin de pruebas
preclnicas cuando as lo considere pertinente. Mientras ms caracterizado est el biofrmaco y
mejor se demuestre su comparabilidad fisicoqumica, menor evidencia preclnica se requerir.
Los mtodos y tcnicas analticas empleadas deben validarse con los parmetros de validacin que
demuestren que cumplen con el propsito para el cual fueron diseados. Los estudios
fisicoqumicos y biolgicos deben permitir distinguir atributos con respecto de la composicin,
estructura primaria y estructura de orden superior de los biofrmacos. El anlisis de la estructura de
orden superior debe realizarse empleando mtodos analticos que permitan conocer la estructura
tridimensional e integridad qumica, a saber: plegamiento, estabilidad termodinmica, tamao,
modificaciones postraduccionales, isoformas y variantes de carga (oxidaciones, de amidaciones,
isomerizaciones, entre otras), masa absoluta y todas aquellas que aporten informacin sobre la
identidad, heterogeneidad y pureza del biofrmaco. Cada protocolo de estudio preclnico debe ser
elaborado y revisado por el Investigador Titular, avalado por el Responsable de aseguramiento de
calidad, Responsable Sanitario, Patrocinador y en el caso de que el estudio implique el uso de
animales, por el Comit Interno para el cuidado y uso de los animales de laboratorio.
Pruebas de seguridad. Se realizarn para definir los efectos toxicolgicos y farmacolgicos previos
a los estudios en humanos a travs del desarrollo del estudio clnico. Tanto estudios in vitro como in
vivo, pueden contribuir a la caracterizacin del medicamento biocomparable. El M.B. que sea
estructural y farmacolgicamente comparable al innovador y del cual existe amplia experiencia en
la prctica clnica necesitar estudios toxicolgicos menos extensos. Los estudios de seguridad
preclnica deben considerar:

La eleccin de especies relevantes


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Animales transgnicos que expresen el receptor humano o el uso de protenas homlogas
podrn ser empleados cuando no existan especies relevantes y se justifique su uso.
Cuando no sea posible el uso de modelos animales transgnicos o de protenas homlogas,
se deben evaluar algunos aspectos de la toxicidad potencial en una evaluacin de toxicidad
limitada a una sola especie.
Slo en casos especficos, los estudios efectuados en modelos animales de enfermedad
pueden ser usados como una alternativa a los estudios de toxicidad en animales normales,
no obstante debe proveerse una justificacin cientfica del uso de estos modelos animales de
enfermedad como soporte de estudios de seguridad.
El nmero de animales usado por dosis, debe tener una relacin directa para determinar
toxicidad.
Pruebas para evaluar actividad biolgica y farmacodinmica: La actividad biolgica debe ser
evaluada mediante ensayos in vitro, ex vivo o in vivo que puedan demostrar efectos del producto
relacionados con la actividad biolgica descrita, stos deben considerar:
El empleo de lneas celulares, derivadas de mamferos, para predecir aspectos especficos
de la actividad in vivo de los biotecnolgicos y para obtener cuantitativamente la
sensibilidad relativa de varias especies (incluyendo el humano); tales estudios deben ser
diseados para determinar entre otros, la ocupacin del receptor, la afinidad por el receptor
y los efectos farmacolgicos, as como para ayudar en la seleccin de una especie animal
apropiada para ms estudios farmacolgicos y toxicolgicos in vivo.
La inmunogenicidad en animales se realizar slo en estudios de toxicidad a dosis
repetidas con la finalidad de ayudar a la interpretacin de estos estudios y slo cuando se
demuestre la relevancia de la especie.
En el caso de emplear modelos animales transgnicos para la evaluacin de la actividad
biolgica, los anticuerpos de respuesta deben ser caracterizados y su aparicin debe ser
correlacionada con cualquier cambio toxicolgico o farmacolgico.

Slo se requerirn reportes de otros estudios toxicolgicos como seguridad farmacolgica,


toxicologa reproductiva, mutagnesis y carcinognesis para la evaluacin de M.B.B., si los
resultados de los estudios de dosis repetida as lo requieren.
Las unidades clnicas terceros autorizados, centros de investigacin o instituciones hospitalarias
tienen que hacer los estudios clnicos, se deben de realizar de conformidad con la Ley General de
Salud, el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, el
Reglamento de Insumos para la Salud, las Normas Oficiales Mexicanas las BPC y dems
disposiciones jurdicas aplicables. Las Unidades Clnicas Terceros Autorizados, Centros de
Investigacin o Instituciones Hospitalarias, deben tener lo necesario para realizar alguno de los
siguientes estudios para establecer la biocomparabilidad de los M.B. de prueba: estudios de
farmacocintica, farmacodinamia, eficacia clnica y seguridad (inmunogenicidad), cuando aplique,
segn el tipo de producto biotecnolgico biocomparable del que se trate. La farmacovigilancia,
debe cubrir los requisitos establecidos en la Ley General de Salud, en el Reglamento de Insumos
para la Salud y en la NOM-220-SSA1-2012.

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Los criterios y requisitos para realizar estudios de biocomparabilidad en humanos. Para la correcta
ejecucin de los estudios, los Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones
Hospitalarias deben solicitar al patrocinador toda la informacin con respecto a la caracterizacin
fisicoqumica, estudios preclnicos de los productos bajo estudio y dems documentos, as como la
informacin necesaria para la elaboracin del protocolo clnico. Cada protocolo de un estudio
clnico, debe cumplir con lo sealado en la Ley General de Salud, en el Reglamento de la Ley
General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud y debe ser acorde al tipo de producto a
evaluar y pruebas requeridas de acuerdo a lo sealado en el Reglamento de Insumos para la Salud,
cumpliendo con las BPC, las BPL y dems disposiciones jurdicas aplicables. Todos los tipos de
comit deben estar registrados ante la COFEPRIS.

Los mtodos analticos para la cuantificacin de muestras biolgicas deben cumplir con las
caractersticas de desempeo indicadas por la Secretara de Salud en esta Norma o cuando por
avances tecnolgicos no est contemplado dentro del marco normativo, se podr recurrir a lo
descrito por organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente.
Los mtodos analticos empleados para la cuantificacin de muestras biolgicas deben ser validados
total o parcialmente en el sitio de anlisis para el propsito para el cual fue diseado,
independientemente si son metodologas desarrolladas o se adquieren comercialmente, como es el
caso de los mtodos basados en tcnicas inmunolgicas u otras conforme a las disposiciones
jurdicas aplicables El mtodo analtico debe proporcionar resultados confiables y demostrar caso
por caso que es adecuado para el propsito intencionado, evaluando los parmetros establecidos y
justificados en el protocolo respectivo.
Las muestras biolgicas recibidas, deben estar identificadas con un cdigo que evite al analista
relacionarlas con la identidad de los productos en estudio, de acuerdo a su procedimiento. Realizar
antes del anlisis de muestras biolgicas un plan de trabajo donde se indique: el responsable del
anlisis, las actividades asignadas a cada persona, el orden de anlisis de las muestras, los criterios
de aceptacin, rechazo y reanlisis. Realizar el anlisis de las muestras en las mismas condiciones
analticas establecidas en la validacin del mtodo analtico.

Concordancia con normas internacionales y mexicanas

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Bibliografa
Ley General de Salud.
Reglamento de Insumos para la Salud
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud.
Reglamento de la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios.
Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial. Principios ticos para las
investigaciones mdicas en seres humanos. 2000, con sus enmiendas en 2002, 2004 y 2008
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ICH E6 (R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guidance.
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Norma tcnica No. 313. Para la presentacin de proyectos e informes tcnicos de investigacin en
las Instituciones de Salud.
Norma tcnica No. 314. Para el registro y seguimiento en materia de investigacin para la Salud.
Norma tcnica No. 315. Para el funcionamiento de Comisiones de investigacin en las Instituciones
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mnimos para a validacao de mtodos bioanalticos empregnados em estudos com fns de registro e
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Acuerdo por el que se emiten las Disposiciones Generales para la Integracin y Funcionamiento de
los Comits de tica en Investigacin y se establecen las unidades hospitalarias que deben contar
con ellos, de conformidad con los criterios establecidos por la Comisin Nacional de Biotica.

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