MECANISMO.

Alteración a nivel de
metabolitos esenciales

1. DEFICIENCIAS EN METABOLITOS ESENCIALES

Ej.: Etionina*, Galactosamina, Etanol

2. “SÍNTESIS LETAL”

Ej.: Fluoroacetato, 5-fluorouracilo

 Etionina

CH3 CH3

S + S - Adenosina
ATP
(CH2)2 (CH2)2 +Pi + PPi

COOH COOH

Metionina S-adenosil-metionina
 1. DEFICIENCIAS EN METABOLITOS ESENCIALES

ETIONINA

CH2 - CH3 CH2- CH3

S + S - Adenosina
ATP
(CH2)2 (CH2)2
+Pi + PPi
COOH COOH
S-adenosil-etionina

ATP
 ETIONINA Etilación de Ác nucleicos…alteraciones en
transcripción, traslación y replicación

Etilación de RNA y PROTEÍNAS

[ATP] Carcinogénesis

Síntesis Deficiencias
proteínas y enzimas hepáticos
Apolipo RNA
proteínas
Alteración
metabolismo
Transporte TG Acúmulo de TG
intermediario
HÍGADO GRASO
 GALACTOSAMINA

Síntesis de RNA
UTP Fuente de energía

Asimilación de la galactosa: Galactosa UDP-Glucosa

GALACTOSAMINA UDP-GALACTOSAMINA

UDP

Pi [UTP]

Hepatotóxico
GALACTOSAMINA Daño membranas
Galactosa: glucoproteínas y
glucolípidos de membranas
(neuronas)
[UTP]
Ca++ intracelular

Síntesis RNA y
proteínas NECROSIS
Acúmulo de TG
Muerte celular
Deficiencias enzimas
HÍGADO hepáticos
GRASO Alteración metabolismo
intermediario
SÍNTESIS LETAL : FLUOROACETATO

CH3-COOH FCH2-COOH
Acetato Fluoroacetato

CH3-CO-CoA FCH2-CO-CoA
Acetil-CoA Fluoroacetil-CoA
ACONITASA: Estructura

La aconitasa es una ferro-sulfo proteína

Posee en su centro activo un centro de [4Fe-4S] encargado
de coordinar el OH- del citrato, para facilitar su eliminación.

El C central (C3) del citrato es un centro proquiral, es

decir, los dos carboximetilos que le rodean NO SON
EQUIVALENTES.

La aconitasa es capaz de distinguir el carboxilo

superior del inferior
Aconitasa 3

3
 + cis-aconitato
His-H
COO- COO- COO-
Deshidratación
C3
+ C3 C3 COO-
HO COO- H2O COO-

C2 C2 C2 COO-
H COO- H COO-

Ser-O -
H H H

+
His-H
COO- COO- COO-
Deshidratación
C3
+ C3 C3 COO-
HO COO- H2O COO-

C2
F C2 COO- F C2 COO- COO-

Ser-O -
H H H
 SÍNTESIS LETAL
GLUCOSA

Glucolisis
(-)

PIRUVICO
Piruvato-DH

FLUOROACETATO F- AcetilCoA

Citrato
OAA sintasa F- CITRATO
[CITRATO]
ACONITASA

Ciclo
Krebs
ISOCITRATO

NADH
CADENA
FADH2 RESPIRATORIA
ATP
SÍNTESIS LETAL : 5- FLUOROURACILO
CONVERSIÓN DEL URACILO A TIMINA

Metilentetradidrofólico

Timidilato sintasa

Timidilato

dUMP Extracción de un protón

del C5
SÍNTESIS LETAL : 5- FLUOROURACILO

No se puede extraer el
F del CH
 TOXICOCINÉTICA
Absorción
*Estómago, Intestino delgado: Difusión pasiva
*Factores que influyen en la velocidad absorción

Distribución
* A todos los tejidos (BHE y placenta)
* Niveles máximos en 30-60 min
* Equilibrio de difusión (diferencia entre tejidos)
* Constante Widmark (r)
C = A /p.r
Media = 0. 67 
0. 55 
Metabolismo
* Hígado (y en otros tejidos)
* Proceso uniforme
* Coeficiente etil-oxidación (ß= 0.0025 g/kg/min)
* Diferencias interindividuales,  bebedores habituales
* 3 vías principales (ADH, MEOS, Catalasa)

Eliminación
* 5-10% (orina y aire espirado)
 ETANOL
1 3
NAD+ H2O2 Catalasa NADPH + H+ O2
ADH 2 M.E.O.S
H2O
NADH
ACETAL
DEHIDO NADP+ H2O

NAD+
ALDH
Lactato
Malato NADH
Glicerol-3-P ACETATO
β-HB-DH Piruvato
AcilCoA- CoA Metabolismo
OAA Sintetasa del etanol
PDHA Fosfodihidroxiacetona)
ACETIL-CoA
Acetoacetona

Síntesis
Oxidación Síntesis Síntesis Porfirinas
Ciclo Krebs AG Colesterol
2 Via de la Catalasa (CAT)

CAT
CH3-CH2-OH + H2O2 CH3-COH + H2O

Hipoxantina Xantina
X.O.

HS-Cys y/o Glutation H 2O 2

 2 Sistema Microsomal Oxidativo de Etanol (MEOS)

CYP2E1

MEOS
CH3-CH2-OH + NADPH + H+ + O2 CH3-COH + NADP + 2H2O
 ALDH1 Citosólica
ALDH
ALDH2 Mitocondrial

ALDH2*1

Virtualmente Presente en el
ALDH2*2 inactiva 50% de población
asiática
Gen dominante