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9 - MANUAL CTO SALUD ESTADISTICA Y EPIDEMIOLOGIA 10 EDICION (Gratis)
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Manual eTO
de Medicina y Cirugía
ESTADíSTICAY EPIDEMIOLOGíA
www.Booksmedicos06.com
Grupo CTO
Editorial

Manual eTO
¡Wa
edición
, ,
ESTADISTICAY EPIDEMIOlOGIA
Autores
Antonio Martín Conejero
José Ignacio Leal Lorenzo
Gonzalo Martínez-Alés García
Toni Soriano (alomé
Director de la obra
Juan José Ríos Blanco
Grupo CTO
Editorial

NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
cl ínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuel70 por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibil idad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos,ni son responsablesde los errores u om isionesni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informat ivo
que acompaña a cada medicamento que deseen admin istrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importanc ia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tamb ién deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los va lores normales.
No está permitida la reproducción total o parcial de este libr o, su tratamiento informático, la transm isión
de ning ún otro format o o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de [os titula res del copyright.
e CTC ED[TOR[AL, S.L. 2018
Diseño y maquetación : (TO Editoria[
C! A[barracín, 34; 28037 Madrid

Tfno.: (0034) 91 7824330 - Fax: (0034) 91 7824343
E-mai[: ctoeditoria l@ctomedicina.com
Página Web: www .grupocto .es
[SBN Obra comp leta: 978-84-17095-00-0

[SBN Estad ística y epidemiología: 978-84-17095-04-8

[SBN Planificación y gestión : 978-84-17095-05-5
[SBN Bioética y Medicina lega[: 978-84-16932-65-8
Depósito lega[: M-19398-2017

Manual eTO
•
•
• edición
•
ESTADíSTICAY EPIDEMiOlOGíA
Autores
Antonio Martín Conejero
José Ignacio Leal Lorenzo
GonzaLo Martínez-Alés García
Toni Soriano (alomé
Director de la obra
Juan José Ríos Blanco
GrupoCTO
Ed¡tonil

,
•
Ice
01. Estudio de un test. 06. Tipos de estudios epidemiológicos 13
Parámetrosde uso 1 6.1. Tipos de estudio. 13
1.1. Estudio de un test 1 6.2. Estudios descriptivos __ u
1.2. Relación entre prevalencia 6.3. Estudios analíticos. 14
y valores predictivos .. 2
1.3. Aceptabilidad de un método diagnóstico. 3
1.4. Cribado ... 3
07. Validez y fiabilidad de los estudios
1.5. Evaluación de la concordancia 3
epidemiológicos. 17
7.1. Tipos de error. 17
02. Conceptosy uso de la epidemiología. 5 7.2. Validez y fiabilidad 18
7.3. Validez de un test diagnóstico __ 18
2.1. Concepto de epidemiología. s
2.2. Indicadores de riesgo. Causas de enfermedad s
08. Ensayo clínico 20

03. Medidas de frecuencia 8.1. Introducción _ 20
de la enfermedad 7 8.2. Etapas en la realización de un ensayo clínico. 21

8.3. Tipos de ensayos clínicos 23
3.1. Formas básicas de medida 7 8.4. Recomendaciones para la publicación
3.2. Medidas de frecuencia de la enfermedad .. 7 de ensayos clínicos
(recomendaciones CONSORT1 __ 25
04. Medidas de asociación 9

4.1. Riesgo relativo ... 9
09. Metanálisis 28
4.2. Odds ratio (razón de desventaja) ... 9 9.1. Introducción .. 28
4.3. Razón de prevalencia. 9 9.2. Etapas del metanálisis 28
4.4. Interpretación de las medidas de asociación ... 10
10. Niveles de calidad

05. Medidas de impacto o del efecto 11 de la evidencia científica ....... ...... ....... 31
5.1. Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. 11
10.1. Factores determinantes de la calidad
5.2. Fracción atribuible en expuestos de la evidencia científica ... 31
o fracción etiológica del riesgo .... 11

10.2. Escalas de gradación
5.3. Reducción absoluta del riesgo ... 11
de la evidencia científica ... 31
5.4. Reducción relativa del riesgo. 11
5.5. Número de sujetos necesario para tratar 11
5.6. Número de sujetos necesario para dañar .... 11
5.7. Significación de las medidas de impacto .. 12
VI

,
Indice
ESTADíSTICAy EPIDEMIOLOGíA
11. Estadística.Generalidades ........ ....... ..... 33 15. Contrastede hipótesis ....... ....... ....... 43
11.1. Tipos de estadística __ 33 15.1. Hipótesis nula, hipótesis alternativa
11.2. Población y muestra 33 Y grado de significación estadística . 43
11.3. Variables __ 33 15.2. Errores (l y /3-- 43
15.3. Pruebas de significación estadística . 44
15.4. Pruebas a una cola y a dos colas 4S
12. Estadísticadescriptiva ....... ....... ...... 35

12.1. Representación gráfica .. 3S
16. Análisis de correlación
12.2. Síntesis de los datos __ 36
12.3. Asimetría y curtosis. 37
y de regresión ....... ....... ...... ....... ....... . 47
16.1. Análisis multivariante __ 47
16.2. Regresión lineal __ 47
13. Principalesleyesde distribución 16.3. Regresión logística __ 48
de variablesaleatorias ........ ....... ...... 39 16.4. Regresión de COX _ 48
13.1. Distribución binomial . 39

13.2. Distribución de Poisson __
39 17. Tamaño muestral ....... ....... ........ ...... 50
13.3. Distribución normal o de Gauss . 39
17.1. Tamaño muestral. so
14. Estimaciónde parámetros.

Estadísticainferencial ....... ...... ....... . 41 Bibliografía 51
14.1. Estimación de medias. 41

14.2. Estimación de medidas de asociación 42
VII


Estudio de un test.
Parámetros de uso
Este es un tema importante ysencillo. Hay que conocerlos diferentes conceptos,

asicomo resolvertablas que induyan los con{eptosque se resumen
en las Ideas daVf'.
Ind ivid uos enfermos con test {+ } VP ,

Total enfermos VP + FN
Estudio de un test
• Especificidad (E). Es la probabilidad de que un individuo sano tenga un
La actividad ep idemiológica estudia la frecuencia de enfermedad. Sin test negativo. La especificidad ind ica la proporc ión de individuos sanos
embargo, todas sus medidas son realmente de la frecuenc ia de diagnósticos confirmados como ta les por el resultado negativo del test (MIR 13-14,
de enfermedad, de ahí la importancia de conocer la auténtica corresponden - 189 ; MIR 13-14, 191; MIR, 08·09, 211 ; MIR 07-08, 217).
cia entre el diagnóstico y la rea lidad pato lógica.
Ind ividuos sanos con test H VN d
Muy pocas pruebas d iagnósticas, quizá ninguna, identifican con certeza si el
Tota l sa nos VN+ FP b +d
paciente padece o no la enfermedad.
La eficacia de una prueba diagnóstica depende de su capacidad para detectar • Tasa de falsos negativos (TFN). Es la probabil idad de que un ind ividuo,
correctamente la presencia o la ausenc ia de la enfermedad que se estudia, estando enfermo, sea clasificado como sano.
lo que se expresa matemáticamente mediante los cuatro índ ices siguientes:
sens ibilidad, especificidad, valor predictivo pos itivo y valor predictivo nega- Ind iv iduos enfermos con test H FN e
tivo. Los dos primeros marcan lo que se denomina validez interna del test y
Total enfe rmos
- --
VP + FN
los dos segundos, la validez externa; esto es, la que se obtiene al aplicar esa
prueba en un entorno pob lacional determ inado.
• Tasa de falsos positivos (TFP). Mide la probabilidad de que a un indivi -
Los citados índices se obtienen a partir del anális is de una serie de pacientes duo sano se le clasifique como enfermo.
a los que se les realiza una prueba d iagnóstica (prueba problema), compa -
rándose los resu ltados con los de una prueba de superior rendimiento diag- Ind iv iduos sanos con test (+ ) FP b
nóstico (prueba de referencia). Los resultados obtenidos se expresan de la
Tota l sanos VN + FP b+d
siguiente manera (MIR 10-11, 189; MIR 09-10, 196) (Tabla 1):
Tabla 1 • Razón de probabilidad o verosimilitud positiva. Compara la probab ili-

Enfenno Sano Total dad de que un individuo enfermo presente un resultado positivo frente a
VP (a) la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo

Positivo FP Ibl Total de positivos
sano (M IR 15-16, 205 ; MIR 12-13, 196). Es un parámetro muy útil po rque
(a+ b)
dice cuánto es más probable que aparec ido un test positivo, dicho resul-
N!!jativo FN (e) " Idl Total de n!!jativos tado provenga de un enfermo y no de un sano. Interesa, por tanto, que
(c+ d) sea siempre mayor de 1, lo que indicará que la probabilidad de que venga
el resultado positivo del enfermo es mayor que del sano, y cuanto mayor,
Total de enfennos Total de sanos Total de individuos
mejor, porque aumenta dicha probabilidad a favor del enfermo.
(a+c) (b+ d) (a+b+c+d)
Verdaderos positiY<ls:resultadospositívosen sujetos enfermos Probab ilidad test (+ ) en enfermos VP/enfe rmos
Verdaderos negatiY<ls:resultadosnegativosen sujetossanos RP(+ ) ",
Falsos positivos:resultadospositiY<lsen sujetos sanos Probab ilidad test (+) en sanos FP/sanos
Falsos negativos:resultadosnegativosen sujetos enfermos
Resultado de la prueba diagnóstica evaluada s

RP(+)", --
1- E
• Sensibilidad (S). Se define como la probabil idad de que un indiv iduo
enfermo tenga un test positivo. La sensibil idad ind ica la proporción del
total de enfermos que el test es capaz de detectar (MIR 14-15, 235; MIR • Razón de probabilidad o verosimilitud negativa. Se re laciona la pro -
12-13, 198 ; MIR 11-12, 194; MIR 08-09, 215). babilidad de que un individuo enfermo presente un resultado negativo
1

, ,
ESTADISTICAY EPIDEMIOLOGIA
con la probab ilidad de que el resultado negativo se dé en un ind ividuo

sano. El parámetro hace referencia a la probabilidad de que aparecido 1 I 1 \ 1 1
un test negativo, éste venga de un enfermo con respecto a la probab ili- variación de $ y E en las variables
dad de que sea sano. Interesa, por tanto, que este parámetro sea siem - cuantitativas, en función de
pre menor de 1 (aparecido un negativo será más probable que venga de cambios en el punto de corte
un sano), V cuanto más pequeño, mejor.
Probab ilidad test (o) e n enfermos FN/enfermos

RP (-) ""
Probab ilidad test (-) en sa nos VN/sanos
del
RP (-) 0
1- S
__
Para determinar el punto de corte, se pueden utilizar las curvas de caracterís-
•
E
ticas operativas para el receptor (COR). Se seleccionan varios puntos de corte
y se estima la sensibilidad y la especificidad para cada uno de ellos. Posterior-
• Valor predictivo positivo. Se trata de la proporción de verdaderos posi- mente, se representa gráficamente la sensibilidad en func ión de (1-Especifi-
tivos entre aquéllos que han sido identificados como positivos en una cidad). La prueba ideal se sit úa en el ángulo superior izquierdo (S y E" 1). En
prueba de test (MIR 16-17 , 129; MIR 14-15, 195; MIR 11-12, 192; MIR general, para hacer la elección del mejor punto de corte se suele emplear lo
10-11 , 175; MIR 10-11, 190). que se denomina área bajo la curva COR (o ROC en su termino logía inglesa),
a mayor área bajo la curva, mejor capacidad de discriminac ión de esa prueba.
VP
100
S
• Valor predictivo negativo. Se trata de la proporción de verdaderos
negativos entre aqué llos que han sido identificados como negativos en
un test (M IR 12·13, 195; MIR 11· 12, 193).
VN d
VN +F N c+d
o 1- E 100
Una prueba sin ningún valor sigue la diagona l que va del ángulo inferior
• Valor global (eficacia) del test. Indica la proporción de resultados váli- izquierdo al ángulo superior de recho (cada incremento de la sensibilidad se
dos entre el conjunto de resultados. asocia a una pérdida de igual magnitud de la especificidad). De esta forma, la
sensibilidad y la espec ific idad son va lores interdepend ientes, de manera que
VP + VN si aumenta la sensibi lidad, d isminuye la espec ific idad y viceversa.
VP+ VN + FP + FN Total Si se adoptan criterios de d iagnóstico muy estr ictos, decrece la sensibilidad (hay
menos enfermos que cumplen estos criter ios), y paralelamente se incremen ta
• Sensibilidad + tasa de falsos negativos" 100%. la especifi cidad (pocos sanos cumplen los criterios citados) (MIR 07-08, 217).
• Especificidad + tasa de fa lsos positivos" 100%.
RECUERDA
La sensib ilidad y la especificidad clasifican a los sujetos en
función del estatus de enfermedad. Los valores predictivos Relación entre prevalencia
lo hacen en f unc ión del resultado del test.
y valores predictivos
El resu ltado de un test puede ser continuo (p. ej., niveles de glucemia en
mg/d l) y entonces hay que decid ir cuál se considerará como resultado posi-
tivo de l m ismo, por lo que es necesario elegir un punto de corte. Los va lo res pred ictivos de un test son variables, dependen de la preva lencia
de la enfermedad en la población. La sensibil idad y la espec ificidad son carac-
terísticas prop ias del test y no se mod ifican con cambios en la preva lencia
S E
(MIR 15-16, 206 ; MIR 09-10, 195).
70 140
Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor predictivo

positivo, mientras que disminuye el va lor pred ictivo negativo (MIR 11-12, 191).
El punto de corte escogido determ inará la sensibilidad y la especificidad de la
prueba (si se elige 70, la prueba será muy sensible y poco especifica; si se selec- Esto es fáci l de ent ender, po r ejemplo, en el caso de l VPP; si en una
ciona 140, será poco sensible y muy especifica). Los test diagnósticos cuan- población la p revalencia de una enfermedad es elevada, t endrá mayor
titativos cambian su sensibilidad y especificidad de forma inversa y siempre probabilidad de hacer test a individuos realmente enfe rmos, lo que d is-
depend iendo de cómo varía el punto de corte del test que se está evaluando. minuirá la tasa de falsos positivos y, por ello, aumentará el VPP.
2

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 01 . Estudio de un test. Paráme tros de uso
Por el contrar io, si la prevalencia de una enfermedad es muy pequeña, se deben tenerse en cuen t a los criterios dependientes de la enfermedad, del
puede tener una alta probabilidad de realizar test que den result ados fal- test y de la pob lación diana que se detallan a continuac ión.
sos positivos, porque en la mayor part e el test se estará aplicando sobre
ind ividuos sanos, incluso con cifras de buena sensib ilidad del test , el VPP Criterios dependientesde la enfermedad
d isminuye, en ocasiones notablement e. Por eso es tan importante conocer
no sólo los va lores de sensib ilidad y espec ificad sino el ámbito en el que se Los criterios dependientes de la enfermedad son los siguientes:
ap lican par a entender los conceptos de VPP y VPN. • La enfermedad debe ser común y grave.
• Ha de conocerse la historia natural de la enfermedad.
Por el contrar io, si la prevalencia de la enfermedad decrece, aumenta el • El tratam iento, en el est ado presintomático, tiene que reduc ir la morbi -
valor predictivo negativo y se reduce el valor predictivo positivo. mortalidad en mayor med ida que el tratamiento después de la apar ición
de los síntomas.
RECUERDA
• t Prevalencia: t VPP y ¡ VPN Criterios dependientesdel test

• ¡ Prevalenc ia: ¡ VPP y t VPN
Los criterios dependientes del test deben ser:
• De fácil ap licación.
• Coste razonable dentro del presupuesto de salud.
• Inocuo para la pob lación.
• Confiabil idad o capac idad de repetición.
Aceptabilidad de un método diagnóstico • Validez. Se refiere a la capacidad del test de medir lo que realm ente se
desea medir. El concepto de validez incluye los de sensibilidad, especifi -
cidad y va lor pred ictivo; ya se han menc ionado previamente los concep -
No e)(iste un parámetro guía úti l para todas las situaciones. La aceptab ilid ad tos de validez intern a ye)(terna.
de un test depende de la pato log ía estudiada y de las cond iciones reales en
el medio y en la colectividad. Criterios dependientesde la población diana
Si lo que interesa es det ecta r el mayor número pos ible de enfermos, se debe Estos criter ios se deta llan a continuación:
usar un test con alt a sensibilidad. Así se escaparán pocos enfermos, aunque • El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto.
con un coste de obtención de bastantes "falsos positivos". • La información demog ráfica tiene que estar d isponible en la comunidad.
• La comunidad ha de sentir la necesidad de programas de salud pública.
Se elegirá un test sensible cuando:
• La enfermedad sea grave y no pueda pasar desaperc ibida. Clasificaciónde los cribados
• La enfermedad sea tratab le.
• Los result ados falsamente positivos no supong an un trauma psicológico • Cribado simple (para una enfermedad) o múltiple (para var ias enferme -
en los individuos e)(aminados. dades). Lo habi t ual es que el cr ibado se dedique a una sola enfermedad.
• Cribado monofásico (de una etapa) o multifásico (de varias etapas). Las
RECUERDA pruebas que norma lmente se uti lizan suelen ser muy sensibles pero no
Como un test sensible genera muchos falsos positivos, la tan específicas, por lo que los positivos dados por la prueba de cr ibado
rentabilidad de l mismo es que su resultado sea negativo. han de confirmarse posteriormente con otras. La mayoría de los criba -
dos son, en consecuencia, multifásicos.
• Cribado ocasional (cuando un indiv iduo acude por otro motivo a un
Si lo que se qu iere es "asegu rar" el d iagnóstico, se ha de emp lear un test servicio sanitar io) o sistemático (dirigido al conjunto de la pob lación).
cuya especificidad sea má)(ima. Se utilizará un test lo más específico posible • Cribado no selectivo (d irigido a toda la población) o selectivo (dirigido
cuando: a grupos de especia l riesgo elevado). Sirva como ejemp lo la mamografía
• La enfermedad sea importante, pero d ifícil de curar o incurable. a mujeres por encima de 50 años (no selectivo) y mamografía a mujeres
• Los resultados falsament e positivos puedan su poner un trauma psico ló- m ás jóve nes, con antecede ntes de familia res de primer grado de cáncer
gico para el ind ividuo e)(aminado. de mama, en edades tempranas.
• El tratam iento de los falsos positivos pudiera tener graves consecuencias. • Cribado precoz (búsqueda de la enfermedad en su estad io inicial) o
tardío (búsqueda de casos "olvid ados" en la población). La m ayor parte
de los cribados intentan ser precoces (MIR 14-15, 194).
Cribado
Evaluación de la concordancia
El cribado o screening es una estrategia de detecc ión precoz de la enferme -

dad. Lo ideal es apl icar pr imero un test muy sensible (que detecta todos los
casos posib les de enfermedad; por tanto, se obtienen muchos FP y pocos Coeficiente de correlación intraclase
FN) y en una segunda fase, aplicar un test muy específico (con el que se
confirma el diagnóstico de esos posibl es enfermos; se obtienen muy pocos Para el caso de variables cuantitativas, es habitual que el aná lisis de la
FP) (M IR 12· 13, 197). En la puesta en marcha de un programa de screening concordancia se aborde mediante técnicas estadísticas inapropiadas.
3

, ,
Con frecuencia, se ha utilizado el cá lculo del coeficiente de corre lación Una situación especial es aquel la en las que las variables cualitativas son
lineal (r) de Pearson como índice de concordancia, así como la cor rela- ordinales. En este caso es apropiado el emp leo del índice kappa ponderado.
ción de Spearman. Sin embargo, éstas no resul t an una medida adecuada Supóngase que las categorías de clasificación son, por ejemplo, "sano", "posi -
del grado de acue rdo ent re dos mediciones, ya que si dos instrumentos blemente enfermo" y "claramente enfermo". A la hora de valorar el grado de
miden sist emáticamente cantidades diferen t es uno del otro, la correla- d iscrepancia entre dos observadores, no es lo mismo que uno clasifique a un
ción puede ser perfecta (r " 1), a pesar de que la concordancia sea nula. sujeto como "posiblemente enfermo" y el otro lo declare "sano", a que uno
Como se analizará más adelan t e, el coeficien t e de corre lación de Pearson lo clasifique como "sano" y el otro como "claramente enfermo". La "distan -
no proporc iona información sobre el acuerdo observado, y so lamente cia" entre ambas d iscrepancias no es la misma. El índice kappa ponderado
mide la asociación lineal entre dos variables. tiene en cuenta el peso de las diferencias entre las distintas categorías de la
variable ordinal.
Desde el punt o de vista mat emático, el índice más aprop iado para cuan-
tificar la concordancia entre diferen t es mediciones de una variable No obstante, existen limitacione s del estadístico kappa :
numérica es el coeficiente de correlación intraclase (CCI). Como toda • El va lor de kappa se ve afectado por la preva lencia del rasgo estudiado.
proporción, los valores del CCI pueden osc ilar entre O y 1, de modo que Por tanto, es necesar io ser cuidadoso a la hora de generalizar los resul-
la máxima concordancia posible corresponde a un valor de CCI " 1. En tados de comparación de observadores en situaciones con preva lencias
este caso, toda la variabilidad observada se explicaría por las diferenc ias d iferentes; esto quiere decir que kappa es un estadístico descriptivo útil,
entre sujetos y no por las diferenc ias entre los métodos de medición o los pero de limitada va lidez externa.
diversos observadores. Por otro lado, el valor CCI" O se obtiene cuando la • Kappa es depend iente del número de categorías. Cuantas más se estén
concordancia observada es igual a la que se esperaría que ocurriera sólo cons iderando, más difícil será clasificar correctamente los sujetos de
por azar (MIR 10-11, 192). observación, lo que habitualmente implica va lores de kappa más bajos
(MIR 12-13, 176).
Coeficientekappa
El índ ice kappa (kappa de Cohen) relaciona el acuerdo que exhiben los obser- ,/ MIR 16-17 , 129
vadores, más allá del debido al azar, cuando la variab le de anális is es cuali- ,/ MIR 15-16, 205, 206
tativa. Se calcu la la d iferenc ia entre la proporción de acuerdo observado y ,/ MIR 14-15 , 194, 195 , 235
la proporción de acuerdo esperado por azar; si ésta es igual a O, entonces ,/ MIR 13-14, 189, 191
el grado de acuerdo que se ha observado puede atribu irse enteramente al ,/ MIR 12-13, 176, 195 , 196 , 197 , 198
azar; si la diferencia es positiva, ello indica que el grado de acuerdo es mayor ,/ MIR 11-12, 191, 192 , 193 , 194
que el que cabría esperar si solo estuviera operando el azar y viceversa: en ,/ MIR 10-11 , 175, 189 , 190 , 192
,/ MIR 09-10, 195,196
el caso (ciertamente improbable) en que la diferencia fuera negativa, enton -
,/ MIR 08-09 , 211, 215
ces los datos estarían exh ibiendo menos acuerdo que el que se espera sólo
,/ MIR 07-08, 217
por concepto de azar.
Ideasclave
,/ La sensibilidad y la especific idad se refieren respectivamente a la capaci- ,/ Las curvas COR representan la relac ión recíproca entre sensibi lidad y
dad del test para detectar correctamente a los indiv iduos enfermos y a los especificidad. Cuanto mayor es el área bajo la curva COR, mejor será el
sanos. La sensibilidad y la especificidad no dependen de la prevalencia. test.
,/ Los valores predictivos dependen de la prevalencia. El VPP se refiere a ,/ La prevalencia va a determinar el tipo de test más útil en una comuni -
la probabilidad de ser enfermo cuando el test es positivo, y el VPN a la dad. Si la prevalencia es alta, se realizará un test sensible. Si es baja, uno
probabil idad de estar sano cuando el test ha sido negativo. específico.
,/ Los test sensibles sirven para descartar enfermedad. Los específicos,

para confirmar enfermedad.
Casosclínicos
La probabilidad preprueba de padece r cáncer de mama en mujeres mayo- Si se hace el diagnóstico de insuficiencia renal crónica con un aclaramiento
res de 50 años es de l 20%, mientras que es del 10% en las que tienen más de creatinina plasmática de 60 en vez de 80, se habrá hecho un test con
de 40 años. Señale la correcta: mayor:
1) La sensibi lidad de la mamografía es mayor en las mujeres de más de SO 1) Sensibi lidad.

años. 2) Especifidad.
2) El VPP será mayor en las mujeres de más de 40 años. 3) No se modificará ni sensibil idad ni especificidad.
3) El VPN será menor en las mujeres de más de 50 años. 4) VPN.
4) La especificidad varía de forma recíproca a la prevalencia.
RC: 2
RC: 3
4

Concepto s y uso
de la I
Tema poco importante en el MIR. Lo únim que hay qllf conocer SO/lI()S criteri()S
de causalid.Jd; en especial, la demostrilCión experimental y la se(uencia temporal.
• Causa. Es la condic ión que, sola o acompañada de otras condiciones,

inicia o permite in iciar una secuencia de acontec imientos que producen
Concepto de epidemiología un determinado efecto.
• Factor de riesgo . Variab le endógena o exógena a l individuo, contro lab le,
que precede a l comienzo de la enfermedad y que está asoc iada a un
Etimológicamente, la palabra epidem io log ía procede del gr iego V significa incremento de la probab ilidad de apar ición de la misma, y a la que se
tratado sobre el pueblo (epi : sobre, demo: pueb lo, logos: tratado). puede atribuir "responsabilidad" en la enfermedad (p. ej., tabaco como
factor de riesgo de cáncer de pulmón).
Se puede definir la epidemiología como la ciencia que estudia la distribu- • Marcador de riesgo. Variable no controlable, endógena al individuo (cons-
ción y los determinantes de l fenómeno sa lud-enfermedad en las poblaciones tituc ional), y cuya presenc ia anuncia a los individuos particularmente vu lne-
humanas. La comunidad sustituye al individuo a la hora de buscar la res- rables (p. ej., sexo femenino como marcador de riesgo de cáncer de mama).
puesta a ciertas preguntas sobre la etiología y la prevención de la enferme - • Indicador de riesgo. Variable sin relación causal con e l prob lema, pero
dad, as í como acerca de los recursos necesarios para los cu idados de salud cuya presenc ia alerta precozmente sobre el padecim iento (p. ej., man -
de esa población. chas de Koplik como signo precursor de la aparic ión del sarampión).
La epidemiología se ocupa de dos aspectos fundamentales: Criterios epidemiológicosde causalidad

• Estudiar la distr ibución de las enfermedades en relación con las variables
lugar, tiempo V persona. Es lo que se denom ina epidemiología descriptiva. La existencia de asoc iación estadística no es sinón imo de causalidad, sino
• Busca r los factores que dete rminan la distribuc ión encontrada e identi - que para que se dé, deben cump lirse los denominados criterios de causa li-
ficar las asociaciones causales. Es lo que hace la llamada epidemiología dad, que son los que se definen a continuación:
analitica . • Fuerza de asociación. Es un cr iterio muy importante, cons istente en
cuántas veces más riesgo de enfermedad tienen las personas expuestas
Las principa les posibilidades de aplicación de la epidemiolog ía son: a l factor estud iado que las no expuestas (véase Capitulo 04).
• Establecer e l diagnóstico de salud de una comunidad. • Efecto dosis · respuesta . Es decir, que la asoc iación tenga coherenc ia
• Conoce r los factores causales de una enfe rmedad y las probabil idades interna, que a l incremen t arse la presencia de l factor de riesgo aumente
de enfe rmar. la de la enfermedad.
• Evaluar la eficacia/efectividad/eficiencia de los proced imientos preven - • Secuencia temporal . La exposic ión al presunto factor de riesgo debe
tivos y terapéuticos de los serv icios de sa lud. preceder al efecto (M IR 07"()8, 224) .
• Coherencia externa o consistencia de los resultados . Los resu ltados deben
Los pasos fundamentales dentro de l método epidemiológico son: ser concordantes con los obtenidos en otros estudios (reproductibilidad).
1. Observar un fenómeno. • Ausencia de distorsiones metodológica s en el estudio . Se deben a sesgos.
2. Elaborar una hipótes is. • Ausencia de explicaciones alternativas . Esto es, ausenc ia de otras
3. Probar la hipótesis. hipótesis que expliquen los resu ltados.
4. Emitir un informe o ley. • Plausibilidad biológica . Que los resultados sean compatibles con el
marco de los conoc imientos científicos prev ios.
• Efecto de la cesación o reversibilidad. Es decir, que exista una disminuc ión
del riesgo tras la reducc ión de la exposición al presunto factor de riesgo.
• Demostración experimental. Es la prueba causal por exce lencia, pero
Indicadoresde riesgo. su realización plantea, en ocasiones, prob lemas éticos.
Causas de enfermedad Modelos causales

Son los sigu ientes:

Conceptos • Determinista o unicausal. Este modelo propugna que siempre que se pre-
sente la causa (causa suficiente) y sólo cuando se presente la causa (causa
• Riesgo. Es la probab ilidad de desarro llar una enfermedad por estar necesaria), ocurre e l efecto. Hay especificidad de causa (el efecto tiene una
expuesto a ciertos factores. ún ica causa) y también de efecto (cada causa produce un ún ico efecto).
s

, ,
• Multicausal. Postula que hay pluralidad de causas y mul t iplicidad

de efectos, formando redes causales, de forma que diferentes cau- .1 MIR OJ.()8, 224
sas producen el mismo efecto y una única causa ocasiona varios
efectos.
• Determinista modificado (Rothman). En este modelo se distinguen tres
tipos de causas :
Causa suficiente. Es aquél la que inevitablemente produce el efecto
cuando se presenta.
Causa complementaria o contribuyente. Son aquellas causas que
,/ La demostración experimental supone la mejor evidenc ia de causalidad.
forman parte de una causa suficiente.
Causa necesaria. Es la que debe estar presente inevitablemente
,/ El pr incipal inconveniente de la demostración experimen t al son los
para que se produzca el efecto. Por tanto, ha de formar parte de problemas éticos.
todas las causas suficientes de una enfermedad.
6

Medidas de frecuencia
de la enfermedad
En este tema es mnocer los conceptosde incidenci.¡, pl1"lale-nci.l

y densid.¡d de incidffici.¡.
N.O casos nuevos en un per iodo de tiempo

lA; --------'------'---
Formas básicas de medida Població n en riesgo al inicio de ese pe riod o
• Densidad de incidencia (DI). Se define como el número de casos nuevos

Son las sigu ientes: de la enfermedad que se producen en un periodo de tiempo, teniendo
• Número. Es un valor absoluto. Al no conocer el denominador no se en cuenta la información que aport a el sumatorio de riesgo de cada uno
puede saber la im portanci a relativa del problema. de los individuos.
• Razón. Es el cociente en el que el numerador no está incluido en el
denom inador, es decir, cociente entre dos entidades que poseen carac- N.O casos nuevos
teres distintos. Sus valores oscilan entre O e infinito. DI ; --:---:----------
Sumatorio de pe rsonas x tiempo
Fórmula: R" a I b
Ejem plo: razón de hombres I muje res.
Personas x tiempo. Es una unidad de medida de la pob lac ión en r iesgo.
• Proporción. Es el cociente en el cual el numer ador está incluido en el Se obtiene sumando la canti dad de tiempo que cada ind ividuo ha estado
denom inador. Sus valores oscilan entre O y 1. Es adimensional. expuesto al factor de estudio.
Fórmula:P=a! a +b
Ejemp lo: proporción de aprobados en un examen. Por ejemplo:
• Tasa. Mide la ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiempo en Durante el seguim iento de 10 sujetos expuestos a un factor de riesgo,
una población determ inada. Es un cociente en el que el numerador está se ha observado:
incluido en el denominador, pero donde, a diferenc ia de la proporción,
el tiempo también está incluido en éste. Tiene, por tanto, dimensión Sujeto Aparece la enfermedad TIempo de seguimiento
temporal.
1 N. 5
Fórmula: T" a / persona x tiempo.
Ejemp lo: 300 cánceres de pulmón / 100.000 person as-año. 1 N. 5
3 Si 4
4 N. 3
5 Si 5
Medidas de frecuencia de la enfermedad
6 Si 1
7 Si 3
Las medidas de f recuenci a de la enfermedad se llev an a cabo con los sigu ien-
tes indicadores:
8 N. 5
• Prevalencia (Pv). Es el número tota l de casos ent re el total de la pobl a- 9 N. 5
ción. No hace distinc ión entre casos antiguos y casos nuevos y descr ibe
la situación en un momento determ inado del tiempo. Su valor es más
10 N. 5
alto a mayor incidenc ia y duración de la enfermedad.
Se puede comprobar que 4 sujetos han desarrollado la enfermedad,
N.O tota l de casos de enfermedad pero que no todos los incluidos en el estudio han tenido el mismo
tiempo de seguimiento, por lo que la densidad de incidencia será:
Població n en ese mome nto
DI ;; 4 casos nuevos I ((6 x 5) + (1 x 4) + (2 x 3) + (1 x 1)).

• Incidencia acumulada (lA). Se define como el número de casos nuevos
de una enfermedad que se producen en un periodo de tiempo. Es la pro - La forma de calcular la DI es, por tanto, d ivid ir el número de eventos
babilidad de que un indiv iduo desarrol le la enfermed ad en ese per iodo. nuevos durante el periodo de estud io, entre el tiempo total observado
7

, ,
para todas las personas del estudio. Por ejemplo, 10 casos por cada 1.000
personas/año sería el resultado de encontrar 10 casos en 1.000 personas ,/ MIR 13·14, 209
seguidas durante un año o en 500 personas seguidas durante 2 años. ,/ MIR 09·10, 194
La densidad o tasa de incidencia, por tanto, e)(presa los casos nuevos
de enfermedad que se producen en un periodo de tiempo que corres -
ponde al sumatorio de los periodos ind ividuales de riesgo (MIR 13· 14,
209 ; MIR mi· IO, 194).
Este concepto se conoce tamb ién con el nombre de fuerza de la mor -
bilidad.
,/ La incidencia es sinónimo de riesgo, porque se refiere a los nuevos
RECUERDA casos debidos a una enfermedad. Como incidencia es riesgo, todos los
parámetros que incluyen el término riesgo (RR, RAE, RRR, RAR) se ca l-
Hay que observar que en las preguntas en las que a partir de
culan utilizando incidencias.
datos se pide ca lcu lar incidencias, en e l denominador habrá
que restar los enfermos al inicio de l periodo, mientras que ,/ La prevalencia o probabil idad pretest se refiere a la cantidad de enfer-
no habrá que restarlos si lo que se pregunta es la prevalencia.
mos en una población, no sólo a los casos nuevos.
A modo de resumen de lo explicado, la Tabla 2 enumera las medidas de fre- ,/ Es importante conocer los aspectos de incidencia, prevalencia V densi-
cuencia de la enfermedad. dad de incidencia.
Tabla 2
Medida de frecuenda Cálculo Significado
Prevalencia Casos existentes Proporción de individuosenfermosen una poblaciónen un momentoconcreto
Población total
Incidenciaacumulada (asos nuevos observados Riesgo individual de enfermar
Población susceptible al comienzo del periG!lo
Densidad de incidencia (asos nuevos observados Velocidadcon que determinadaenfermei:lad aparece en una población
Suma de los periodosde riesgo
Medidas de frecuencia de la enfermedad
8

Medidas de asociación
Las preguntas este tema SOfl muy ltiterativas. Sin duda, lo más imlXlftmte
es [oo¡epto de riesgo
Las medidas de asociación sirven para cuantificar cuánto V cómo se asocia un

factor de riesgo a una enfermedad, a partir de la frecuenc ia con la que apa-
rece el evento resultado en un grupo expuesto a un factor de riesgo, frente al Odds ratio (razón de desventaja)
grupo que no está expuesto a dicho fact or. Es decir; se emplean para indicar
si un factor analizado es protector o de riesgo y se utilizan para cuantificar la
asociación entre factor de riesgo y evento resultado. La odds ratio (OR) es una razón. Constit uye la med ida básica de los estud ios
casos-controles.
Su significado es idéntico al del RR, aunque no puede calcu larse como éste,
ya que en los estud ios casos-controles no es pos ible valorar la incidenc ia de
Riesgo relativo la enfermedad (Tabla 4).
Para que la OR sea un buen estimador del RR, es necesario que los controles
El riesgo relativo (RR) es la medida de asociación en los estudios de cohortes. sean represe nt ativos de la poblac ión de la cua l han surgido los casos y que
Mide la "fuerza de la asociación N entre el factor de riesgo y la enfermedad la enfermedad tenga una preva lenc ia baja, infer ior al 10% (MIR 14-15, 189;
(Tabla 3). Puede variar entre O e infini t o (MIR 14--15, 181; MIR 13-14, 193; MIR 13-14, 195; MIR 07-08 , 203).
MIR 12-13, 181; MIR 11-12, 182).
Casos expuestos
El RR responde a la pregun t a: ¿cuánto más frecuente es la enfermedad Odds de expos ició n
en los casos Casos no exp uestos
entre los expuestos a un fact or de riesgo respecto a los no expuestos?
Odds de expos ición Controles expuestos
Su significado var ía dependiendo del va lor que tome: en los contro les
Contro les no expuestos
• RR > 1: fact or de riesgo (FR).
• RR" 1: es ind iferente; la incidencia es igual en expuestos y en no expuestos.
• RR < 1: factor de protecc ión. Tabla 4
Casos (enfennos) Controles(sanos) Total
Incidencia en exp uestos
RR",
Incidencia en no exp uestos
fR • < Hb
No FR b d <+ d
Total H< b+d a+b+c+d
• Incidencia en expuestos: I "a
•
I a+b
• Incidenc ia en no expuestos: lo " c I c + d Cálculo de la OR
'. aI a + b
'o
c/c+d
Tabla 3
Enfennos Sanos Total
fR • b Hb
Razón de prevalencia
NoFR < d <+ d

Total b+d a+b+c+d
La razón de prevalencia (RP) es la medida de asoc iación de los estudios
Cálculo del RR
transversales. Su int erpr etación es similar a la del RR, es decir, el número
9

, ,
de veces más que padecen la enfermedad los expuestos frente a los no Este tipo de resultados se suele acompañar del intervalo de confianza (le),
expuestos. que es la expresión de lo que la variabil idad debida al azar puede hacerlo
osci lar en la pob lación real (expresa los límites que con una cierta seguridad
Enfermos exp uestos contendrán ese verdadero valor).
Enfermos no expuestos
Generalmente los IC se calculan con una segur idad del 95%, y so lo deja una
probabilidad del 5% de que e l verdadero valor de la OR no se halle en ese
intervalo.
¿Cómo se sabe si es estad ísticamente significativo? Los intervalos de con -

Interpretación de las medidas fianza no son significativos si se incluyen en valor nulo, que en el caso de las
medidas de asociación es e l 1, o valor que no permite saber si el factor de
de asociación estud io es protector o de riesgo.
La lectura de una OR, un RR y una RP es idéntica y basta con aplicar las pala-
,/ MIR 14-15, 181 , 189
bras "veces más" o "por cada 1", por ejemplo, si un fármaco con respecto a l ,/ MIR 13-14, 193 , 195
placebo produce un RR de 4, sign ifica que el fármaco es 4 veces mejor que ,/ MIR 12-13, 181
el placebo. Si se tratara de un estudio de casos y controles y se encuentra ,/ MIR 11-12, 182
una OR de 3 entre tabaco y cáncer, se dirá que el grupo de fumadores tiene ,/ MIR 07-08, 203
3 veces el riesgo de cáncer del no fumador.
,/ El RR es la medida de asoc iación de los estud ios prospectivos, es dec ir, ,/ Cuando en una pregunta, además del RR, se proporcione un intervalo
de cohortes y de los ensayos clínicos. de confianza, hay que fijarse en este último. 5i el intervalo incluye e11,
entonces se dice que el RR no ha sido significativo.
,/ Es importante conocer los va lores posibles, as í como el sign ificado de
RR menor, igualo mayor de 1. ,/ La OR es la med ida de asociación de los d iseños retrospectivos o de ca-
sos y controles. Su mayor utilidad es cuando la enfermedad de estudio
" I
Casosclínicos
En un estudio sobre el cáncer de pulmón y la exposición al sílice se han la incidencia de hepatocarcinoma en un determinado país, en sujetos al-
obtenido los siguientes resultados: riesgo relativo de padecer cáncer de cohólicos, es de 10 casos nuevos por cada 1.000 beb edores . Sin embar-
pulmón por exposición a sílice en no silicóticos: 0,96; IC 95% (0,81-1,15) . go, el riesgo de hepatocarcinoma es de 2 por cada 2.000 no bebedores.
Riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón por exposición a sílice en ¿Cuánto más riesgo de hepatocarcinoma tienen los alcohólicos con res -
silicóticos: 2,37; IC 95% (1,98 -2,84). Usted concluye que: pecto a los no alcohólicos?
1) La exposición al sílice es un factor de riesgo (FR) de cáncer independien- 1) 1.

temente de si el sujeto es silicótico. 2) 10.
2) La exposición a l sílice es protectora del cáncer en los no silicóticos. 3) 1DO.
3) En los silicóticos, la exposición al sílice es un FR de cáncer. 4) 1000.
4) Los intervalos están mal calculados por ser asimétricos respecto al valor
muestral. RC: 2
RC:3
10

Medidas de impacto
o del efecto
Dentro de este tema, los conceptos más importantes son NNT, la RAR la RRR.
lofundamental es darse cuenta de cómo se hacen las preguntas que se responden
[00 cada unode los parámetros.
Diferenciade incidenciaso riesgo atribuible Reducción relativa del riesgo
El riesgo atribu ible IRA) es una med ida que informa sobre el exceso de riesgo De nuevo se emplea para calcular el beneficio de una medida preventiva. En
en los indiv iduos expuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo. Indica el caso de la reducción relativa de l riesgo (RRR), se expresa como porcentaje
la incidencia acumu lada en el grupo de expuestos que se debe exclusivamente de casos ev itados por haber sido expuestos a dicho factor protector (MIR
al factor de riesgo. Representa el descenso en el número de casos nuevos 13-14, 205 ; MIR 08-09, 208) .
entre los expuestos si se evitara el FR (MIR 16-17 , 134 ; MIR 14-15 , 181).
,, -,,
Fracción atribuible en expuestos

Número de sujetos
o fracción etiológica del riesgo
necesario para tratar
La fracción atribuible en expuestos (FAE) es la proporción de la enferme -
dad que se debe a la exposición, es decir; la proporción de casos nuevos de A parti r de los pa rámetros ante riores, puede calcularse el número de suje-
enfermedad, entre los expuestos, que se evitar ía si se eliminase el factor de tos que deber ían exponerse al factor preventivo o te rapéutico para conse-
riesgo. Por tanto, estas dos medidas son muy importantes a la hora de eva- guir una curación, esto es, el número de sujetos necesario para tratar (NNT)
luar, en términos de salud pública, cuá l puede ser el impacto con determina - (MIR 16-17, 118; MIR 12-13, 182; MIR 10-11, 179; MIR 07-08, 211) .
das med idas, calcular los costes y determinar prioridades.
100
FAE ""
, -,--,-' _ ,, -,,
"
Número de sujetos
Reducción absoluta del riesgo
necesario para dañar
Cuando se evalúa una medida preventiva, como un factor protector o el resul-
tado de un fármaco frente a placebo en un ensayo clínico, el beneficio de dicha El NND (o numbers needed toharm, NNH en inglés), se calcula de forma simi-
med ida se cuantifica como una reducc ión del número de enfermos nuevos. lar al NNT pero, a diferenc ia de este último, se emplea para conocer cuántos
Este concepto está representado por la reducción absolut a del riesgo (RAR) sujetos se deben tratar para que apa rezca un efecto adverso. En este sentido,
(MIR 1()'11 , 188). mientras que el NNT interesa que sea pequeño, el NNH interesará que sea
grande (MIR 14-15 , 198).
11

, ,
,/ MIR 1&-17, 118, 134

,/ MIR 14·15, 181, 198
Significaciónde las medidas de impacto ,/ MIR 13 ·14, 205
,/ MIR 12 ·13, 182
,/ MIR 1()'11 , 179, 188
,/ MIR 08'()9 , 208
Como en las medidas de asociación, en las medidas de impacto los resultados
,/ MIR 07'()8 , 211
se suelen acompañar de l intervalo de confianza (le). Generalmente, los le se
calculan con una seguridad del 95%. ¿Cómo se sabe si es estadísticamente sig-
nificativo? Los interva los de confianza no son significativos si incluyen el valor
nulo, que en el caso de las medidas de impacto es e l O.
Ideasclave
,/ El NNT siempre se pregun t a de la misma forma: ¿a cuántos pacientes se ,/ La RRR y la RAR sirven para cuantificar la relevanc ia clínica de una medi-
debería tratar para conseguir un evento? da terapéutica. Su cálculo se realiza mediante una resta de inc idencias.
,/ El NNT es tanto mejor cuanto menor sea. ,/ El RA Y la FAE cuantifican cuánto de la enfermedad se debe a un factor
de riesgo, en el grupo de sujetos expuestos a d icho factor.
Casosclínicos
En un ensayo clínico que compara un anorexigénico f rente a placebo en la 1) 2.
reducción de IAM, se ha comprobado un rie sgo de un 5% de infarto en los 2) S.
que tomaban el fármaco, mientras que era del 10% en los que recibieron 3) 10.
placebo . Calcule cuántos sujetos deben tomar el fármaco para evitar un 4) 20.
IAM:
RC:4
12

Tipos de estudios
I
Este es, >in duda, el tema rn.ls imllOrtlnte delaa>ignatura, y probablemente

detodo el MIR. Hay dos tipos de pltguntas característitaS. Por una parte,
las que se refiffi'natemasconcretos o a>pl'Clostt'Óri{os de los diferentes tipos
deestudios. Por otra, un tipo depreguntls a partirde un estudio,
se pide que se indique de qué tipo de estudio se trata.
estud ios es que se cuenta con in form ación sobre la expos ición o el evento
para el conglomerado en su total idad, desconociéndose la inform ación a
Tipos de estudio (T.bl. S) nivel ind ividual para cada uno de los miembros de l grupo. Son estudios en
los que la unidad de aná lisis son grupos de indiv iduos, no indivi duos (p. ej.,
clases de una escue la, ciudades, regiones).
Tabla S
DMCriptivo Describiruna característicao enfermedad Son útiles cuando no se puede hacer mediciones de exposición individuales
en una pablación (contaminación de l aire, ru idos ... ). En este tipo de estudios es común asignar
Analítico Evaluar presuntareladóncausa-efecto la misma exposición (exposición promed io) a todo el conglomerado, no con -
siderando la variación individu al de cada miembro del mismo. Igual sucede
Experimental Asignacióncontroladapor el investigadnr
con la medición de l evento; dado que sólo se cuenta con el número de even -
Observacional No hay asignadónpor parte del investigador tos registrados para el conglome rado, no es posible discernir los eventos
que se presentaron en los sujetos expuestos de los que ocurrieron en los no
Transversal Evaluación en un tiempo concreto de la reladón FE-E
expuestos, por lo que es frecuente atribu ir la totalidad de eventos a la expo -
longitudinal Existe un tiempo entre las distintasvariables. sición promedio que se registró en el in ter io r de l conglomerado.
Puede e5tablecerseuna secuenciatemparal entre
éstas. Pueden 5I'r prospectivoso retrospectivos Los estudios ecológ icos perm iten estud iar grandes grupos poblacionales en
Relación Prmpectivo Desde el FE hacia la E poco tiempo y con un coste relativamente muy bajo ya que, en general, uti -
temporalFE-E Retrospectivo Desde la Ehacia el FE lizan estad ísticas existentes recolec tadas con otros fines . Sin embargo, dado
que son uno de los peores estud ios en la escala de causalidad, deben ser
Tipos de estudios epide mi ológicos (FE: factor de estudio; E: enfermedad)
considerados únicamente para sugerir hipótes is, que tendrán necesaria -
mente que ser verificadas med iante otros estud ios más rigurosos de base
indiv idua l, re alizados posteriormente (M IR 15-16 , 192; MIR 12-13, 183; MIR
10-11,173).
Estudios descriptivos Ventajas
Permit en describir d iferencias en pob laciones que habrán de ser estud iadas
Los objetivos de los estud ios descriptivos son los siguientes: con más detal le poste r iormente.
• Describir las características y la frecuencia de un problema de salud, en
función de las caracter ísticas de la persona (edad, sexo, estado civil. .. ), Limitaciones
del lugar (á rea geográfica ...) y del tiempo de aparición del prob lema y su
tendencia (MIR 14-15, 197). Los datos son promedios de poblac iones. Se usan medidas aproximadas de
• Servir de base para estudios analíticos. exposición (impuestos por alcohol, ventas de cajetillas de cigarrillos ... ) y de
enfermedad (mortalidad en vez de incidencia ... ), lo que lim ita el valor de
Series de casos clínicos los ha llazgos. Los principales problemas de este tipo de estudios son que se
ignora la variabilidad individual de los integrantes de los conglomerados y
Describen las características de un grupo de enfermos. Son estud ios longi - que no es pos ible corregir por diferencias en otras variables que pud ier an
tudinales ya que contienen informac ión adqu irida a lo la rgo del tiempo. Su est ar también asociadas con la exposición y el evento en estud io.
principal ventaja es que permi t en generar nuevas hipótesis, mient ras que
Estudiostransversaleso de prevalencia
el mayor inconveniente es que no presentan grupo control, por lo que cual-

quier FR puede ser un hallazgo casual.
Son estudios descriptivos y transversa les, ya que analizan la relación entre una
Estudios ecológicos enfermedad y algunas variables en un momento concreto del tiempo. Buscan
hallar una posible relación entre un FR y una enfermedad, que luego habrá de
Los conglomerados pueden est ar constituidos por grupos poblacionales, ser verificada por estudios analíticos (MIR 15-16, 193; MIR 12-13, 178; MIR
comunidades, regiones, o países. La característica pr incipal de este tipo de oa-09, 207).
13

, ,
Características hace sobre los ind ividuos. Es el mejor para demos t rar causalidad y la efi·
cacia de una actuación. Por ejemplo, la asignación aleatorizada de un anti -
Es de "corteN o transversa l, ya que enfermedad V características se miden rretroviral o un placebo a un grupo de pacientes con VIH (MIR 13-14, 208¡
simultáneamente. MIR 11-12, 232; MIR 10-11 , 181¡ MIR 07'()8, 198) (para ampliar el estudio,
se remite al lector al Capítulo 08).
Ventajas
RECUERDA
No tienen problemas éticos, son de duración mínima, su coste es bajo y son No siempre que se evalúan dos tratamientos se está ante
de fáci l reproducibilidad. Son útiles para el estud io de enfermedades cróni - un ensayo cl ínico. Si los pacientes no fueron asignados por
cas en la población. el investigador y éste no introdujo el factor de estudio, se
est aría ante un estudio de cohortes.
Inconvenientes
Ensayo de campo
No es úti l para estud iar enfermedades raras, ya que no permite ver el meca-
nismo de producción de la enfermedad y no sirve para comprobar una hipó - Es un estudio que va lora la eficacia de una medida preventiva. En general, estos
tesis previa de causal idad (es impos ible conocer la secuencia tempora l porque estudios son más caros que los ensayos clínicos y requieren mayor número de
la inf ormación sobre el factor de riesgo y la enfermedad se recogen a la vez). individuos. Las princ ipales dife rencias respecto a los ensayos cl ínicos son:
• Se hacen sobre ind ividuos sanos.
Análisis de las medidas de enfermedad • Valoran la eficacia de las medidas preventivas.
Con el estudio de preva lencia, la medida que se obtiene es la razón de preva - Por ejemp lo, la evaluación de la eficacia de una campaña de vacunac ión en
lencia de individuos expuestos (M IR 09 ·10, 182) . 10.000 niños, de forma que 5.000 reciben aleatoriamente una vacuna y los
otros 5.000, un placebo.
Estudios analíticos cuasiexperimentales

Estudios analíticos Se diferencian de los estudios experimentales puros en que no hay asigna-
ción al azar (aleatorización).
Los estudios ana líticos intentan estab lecer una relac ión de causalidad entre Ensayo comunitario de intervención
el factor de riesgo y la enfermedad; se pueden clasificar en exper imentales
y observac ionales. En los primeros es el investigador el que asigna el factor Es una variedad de los ensayos de campo:
de estud io (qué fármaco, vacuna, campaña de educac ión ..., cuánto tiempo, • Se trabaja con individuos sanos.
cuándo, cuánta dosis recib irán los individuos ... ) (MIR 11·12, 178), mientras • Valora la eficacia de medidas preventivas.
que en los segundos, el investigador se limita a observar qué es lo que sucede • No se aplica aleatorizac ión indiv idual.
en un grupo de individuos, sin manipular el estudio.
Por ejemplo, una campaña sanitaria de agua fluorada en una comunidad y
Estudios analíticos experimentales de agua clorada en la otra, comparando la frecuenc ia de caries en los dos
grupos.
Se dice que un estudio es experimental cuando cumple las dos cond iciones
siguientes: Ensayos antes-después
• Asignac ión por parte del investigador del factor de estud io.
• Aleatorizac ión de la muestra de modo que los partic ipantes son adscri - En este tipo de estud ios, el fármaco (o medida en general) se administra
tos al azar a uno u otro grupo de estudio. a los ind ividuos y se compara el resultado con la situación basal. Los estu-
d ios antes -después tienen la ventaja de que son más fáci les de hacer, pero
Limitaciones. Los problemas éticos son el principal inconven iente de este poseen el inconven iente grave de que, al no disponer de grupo de control,
tipo de estudios. No es admisib le exponer a unos sujetos a un fact or de los resultados son difíci les de interpretar.
riesgo que presumiblemente es el causante de una enfermedad .
Por ejemplo, a un grupo de pacientes card iópatas se les administra un lECA,
Ventajas : comparando la presión arteria l (PA) media en el conjunto antes y después de
• Son los estudios que mejor va loran la utilidad de una intervención y adm inistrar el tratamiento.
aportan mayor evidencia causal (MIR 09-10, 181).
o Permiten un gran contro l sobre cualquier efecto que no sea el estudiado. Estudios controlados no aleatorios
• Posibilitan el emp leo de técn icas de enmascaram iento.
Se realizan cuando la asignación aleatoria no of rece ventajas o no se puede

Los tipos de estud ios analíticos experimenta les se exponen a continuación. hacer. Por ejemplo, se quiere hacer un ensayo en pacientes card iópatas. A
un grupo se le administra lECA (se trata de pacientes no disl ipidémicos) y
Ensayo clínico aleatorio al otro (que además son disli pidémicos), lECA más estatinas. Aqu í no hay
asignación aleatorizada, sino que la inclus ión en uno u otro grupo de estudio
Es, con mucho, el estud io experimenta l más frecuente. La asignación alea- se ha hecho tomando como base los factores de r iesgo que presentan los
torizada del factor de estudio (un fármaco o una intervención sanitar ia) se pacientes.
14

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. a edición 06 . Tipos de estudios epidemiológicos
Estudios analíticosobservacionales RECUERDA

Es necesario darse cuenta de que como en un estu dio de co-
Los tipos de estud ios analíticos observacionales son los que se enumeran a hortes todos los sujetos están sanos en el momento inicial,
continuación. los enfermos que vayan apa reciendo serán nuevos; es decir,
incidentes. Por ello, la me dida de frecuencia es la inc idencia
y la de asociación, el riesgo relativo (MIR 07· 08, 199)
Estudio de cohortes (Figura 1)
Partiendo de un grupo de individuos expuestos al FR (cohorte expuesta), Estudio de cohortes históricas (retrospectivas)
y de otro conjunto comparab le en todo pero cuyos individuos no están
expuestos al FR (cohorte no expuesta), se estud ia la incidencia de la enfer - El investigador identifica, med iante registros, una cohorte expuesta en el
medad en ambas cohortes. Por ejemplo, se sigue a un grupo de fumadores pasado a un factor de riesgo, y otra cohorte no expuesta. Mediante dichos
ya otro de no fumadores a lo largo del tiempo, observando el número de registros (p. ej., historias clínicas) sigue la evolución de ambas cohortes, com-
casos nuevos de cáncer de pulmón que aparecen en cada grupo de pac ien- parando los resultados.
tes (MIR 14 -15, 182 ; MIR 12 -13 , 179 ; MIR 11-12 , 179 ; MIR 10-11, 177 ;
MIR 09 -10, ISO; MIR 09 -10, 185 ; MIR OS-09, 205 ; MIR OS-09, 216) . Por ejemplo, se selecciona una muestra de 100 historias clínicas de un hospital
o Características: que se d iv ide en dos grupos en func ión del antecedente de tabaquismo o no.
Son estudios longitudinales, de seguim iento. Se observa en cada grupo la frecuencia de cáncer de laringe (M IR 12-13, lS6).
Es prospectivo (excepto en los estudios de cohortes histór icas).
Va de la causa al efecto (enfermedad). Estudio de casos-controles (Figura 2)
o Ventajas : Partiendo de un grupo de individuos enfermos (casos), y de otro comparable a

Es el mejor estudio para comprobar hipótesis previas de causalidad ellos en todo, pero que no tienen la enfermedad (controles), se estudia la expo-
cuando, por razones éticas, no es posible realizar un estudio expe- sición, en ambos casos, a distintos factores de riesgo. Por ejemplo, se compa-
rimental. ran los factores de riesgo a los que ha estado expuesto un grupo de pacientes
Es el mejor para el estudio de la "multiefectividad de l factor de con cáncer de páncreas frente a los factores a los que ha estado expuesto un
riesgo" (todos los efectos del factor de riesgo). grupo de individuos sanos (MIR 16-17, 120 ; MIR 1&.17, 131 ; MIR 16-17, 133 ;
La posibilidad de sesgos es baja. MIR 14-15, lS3 ; MIR 13-14, 198 ; MIR 11-12, 180; MIR 11· 12, 184; MIR 10-11,
Sirve para el estudio de exposiciones raras. 191 ; MIR 10-11 , 196; MIR 09-10 , 183 ; MIR 09-10 , 186; MIR OS·09, 196; MIR
08-09, 219 ; MIR OHIS , 199; MIR 07-08 , 200; MIR 07· 0S, 202).
• Inconvenientes: • Características:
No es bueno para el estudio de enfermedades raras. Es un est udio long itudinal.
No es adecuado para el estudio de enfermedades de largo periodo Es retrospectivo.
de incubación . Va de l efecto (enfermedad) a la causa.
El coste es alto.
No sirve para el estudio de la "multicausalidad de la enferme- • Ventajas:
Es de corta duración.
Es d ifícilmente reproduc ible. Es ideal para el estudio de enfermedades raras.
Es el mejor para el estud io de enfermedades de largo periodo de
• Análisis de las medidas de la enfermedad. Los estud ios de cohortes inducc ión.
son los que perm iten saber cuál es la incidencia de la enfermedad. Las El coste es bajo.
medidas que se obtienen son: Es el más adecuado para el estudio de la multicausalidad de la enferme-
Riesgo relativo. Es la medida de la fuerza de la asociación. dad (los posibles factores de riesgo de una determinada enfermedad).
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. Informa sobre el Es el mejor para formu lar nuevas hipótesis etio lóg icas (MIR 11· 12,
exceso de riesgo de enfermar. 183 ; MIR 08-09 , 209 ; MIR 07-08, 202).
Fracción atribuible. Estima la proporción de la enfermedad entre
los expuestos que es debida al factor de riesgo. • Inconvenientes :
No es adecuado para comprobar hipotesis prev ias de causalidad.
No permite el estudio de la "mu ltiefectiv idad del factor de
La posibil idad de sesgos es muy alta, su control d ifíc il.
•• Enfermos
FR0
• (expuestos)
•• $.¡,nos
Figura 2
• Enfermos
(casos)
FR .';' •
--_o Enfermos
FRe
• (n o expue stos) • Sanos
-- _ o Sanos (controles )
•
Ini(io ••------------------ _.
Inicio
• •
Estud io de cohortes Estud io de casos-contr oles
15

, ,
• Anális is de las medida s de la enfermedad . En los estudios de Tabla 6

casos-controles no es posible obtener información sobre la incidencia Características (ohnrtes Casn5-(nntroles
de la enfermedad, ya que se parte de una población seleccionada. Pnbladón en riesgn Definida Indefinida
Tampoco se tiene información acerca de la preva lencia, pues el N,
Cálculn de la inddenda Si
número de pacientes só lo depende de los que se elijan. Debido a
ello, la fuerza de la asociac ión no se puede calcular directamente, N." de efectosmedibles Varios u"'
como en el estudio de cohortes, sino de forma ind irecta med iante la N." de exposidonesposiblesa estudiar U", Varias
odds ratio. Enfermedadesraras Pocn útil Muy útil
Exposidonesraras Muy útil Pocn útil
Casos-controlesanidados
Sesgns posibles Pocns Muchos
Es el tipo de estudio de casos-controles en el que la serie de controles N." de sujetns en estudio Muchns Pocns
está muestreada aleatoriamente de la cohorte que da origen a los casos Coste Elevadn Bajn
(M IR 16-17, 132; MIR 12- 13, 184). De esta forma, al originarse tanto Duración larga Cnlta
casos como controles de una cohorte común, se minimiza la probabil idad
Evidencia causal Regular Mala
de sesgos.
Diferencias entre los estudios de cohortes y los de casos-controles
En la Tabla 6 se exponen las diferenc ias fundamentales entre los dos tipos de
estudios analíticos observacionales.
1 I 1 \ ¡ I ,/ MIR 16-17 , 120, 131 , 132 , 133

,/ MIR 15 ·16, 192, 193
Diferencia casos-co ntro les vs. ,/ MIR 14·15, 182, 183 , 197
cohortes
,/ MIR 13 ·14, 198, 208
,/ MIR 12 ·13, 178, 179 , 183 , 184 , 186
,/ MIR 11 ·12, 178, 179 , 180 , 183 , 184 , 232
,/ MIR 1()"11, 173, 177 , 181 , 191 , 196
,/ MIR 09·10, 180,181 , 182 , 183 , 18S , 186
del ,/ MIR 08..(19, 196, 20S , 207 , 209 , 216 , 219
,/ MIR 07..(18, 198,199 , 200 , 202
• •
Ideasclave
,/ Los estudios experimentales son aqué llos en los que el investigador ,/ Los est udios de casos-controles son retrospectivos porque la se-
forma parte NactivaN del estud io al as ignar el factor de estudio. La lección de pacien t es se hace en función de si están enfermos o no
aleatorización de la muestra es otra condición indispensable. (enfermedad hacia FR). En este estudio a tiempo 0, ya hay sUjetos
portadores del even t o final de estudio. Son los mejores para enfer-
,/ Los estudios observacionales son aqué llos en los que el investigador medades raras y su princ ipal limitac ión es la relat iva validez por la
se limita a a los sujetos enfermos-sanos (estudio de ca- fac ilidad para cometer sesgos . La medida de asociación es la DR .
sos-contro les), a sujetos expuestos-no expuestos (cohortes), o a obser-
var cuántos sujetos están enfermos en una comun idad (transversal). ,/ Los estudios transversales o de preva lencia se caracterizan por la au-
sencia de seguimiento. En estos estudios solamente N se veN a los suje -
,/ Los estudios de cohortes son prospectivos porque se emp ieza a partir del tos una ún ica vez. La medida de frecuencia de enfermedad es la pre -
factor de riesgo (FR hacia enfermedad). Es decir, que a tiempo 0, nadie prevalencia.
senta el evento fina l de estudio. Son los mejores estudios de entre los ob-
servacionales para verificar la causalidad. La medida de asociación es el RR.
Casosclínicos
Para trata r de estab lecer una relac ión causal entre el consumo de tali- Se realiza un muest reo aleatorio de histo rias clínicas para estudiar la
domida durante el embarazo y el riesgo de focomelia, se selecciona ron relación ent re tabaco y cánce r de pulmón . Oichas histo rias clasifican ini-
madres de recién nacidos con focomelia y se compa raron con madres de cialmente según el antecedente pe rsona l de tabaquismo . ¿De qué estu-
recién nacidos sanos, en cuanto a los antecedentes de toma de talidomi- dio se t rata?
da . ¿Cuál es el tipo de diseño de estudio empleado?
1) Casos-controles.
1) Casos-controles. 2) Estudio de cohortes.
2) Estudio de cohortes. 3) Ensayo clínico aleatorizado.
3) Ensayo clínico aleator izado. 4) Estudio ecológico.
4) Estudio eco lóg ico.
RC: 2
Re: 1
16

Validez y fiabilidad
de lo s e studi o s
epidemi o ló gico s
Suelen presentarse estudios en los que se ho{()metido algún errorsistem.lti<o

y puede no sersencillo identificar el sesgo que se ho cometido. Eltipo
de sesgo más ¡m'{luntadoes de coofusión. De éste, hoy que >aberen qué
consiste ycómo se ¡¡uede evitar.
Cuando se re aliza un est udio de inve stigación clínica, casi nunca se trabaja Son ejemplos de este tipo de sesgo los siguientes:
con poblaciones completas. Lo que se hace es, partiendo de observaciones • Sesgo de autoselecci ó n o del voluntari o. La participación o autoderiva -
real izadas en un gru po reducido de personas (la llamada muestra), genera li- ción del individuo al estudio compromete su validez.
zar o extrapo lar los result ados obtenidos a colectivos más a mplios. El hecho • Sesgo diagnóstico o sesgo de Berltson. Es el que se produce cuando, para
de que no se trabaje con pob laciones completas, sino con muestras, puede saber qué ocur re en la pob lación, se elige una muestra hospitalaria de esa
introducir e n las observac iones errores produci dos por el aza r, a los que se población y e l factor de riesgo que se está estudiando se asocia a una mayor
les llama e rrores aleator ios. Existen además otros ti pos de e rrores no rela- probabilidad de hospitalización. También se incluye en este tipo de sesgo
cionados con e l he cho de trabajar con muestras, y que son conocidos como aquel que puede surgir al seleccionar como control a pacientes con alguna
errores sistemáticos o sesgos. enfermed ad que tamb ién se asocia al facto r de exposición estudiado.
• Sesgo del obrero sano . La sa lid a del trabajador e nfermo del mercado
laboral com promete la validez del estudio.
• Falacia de Neyman . Se produce en los estud ios de casos -controles al
selecc iona r casos preva lentes (ya existentes) e n vez de casos incidentes
Tipos de error (casos nuevos). Esto conlleva que en los casos se a menos frecuente la
exposic ión a aquellos FR que disminuyen la sup e rvivencia; e sto es, los
casos repres e ntarían a ind ividuos con rasgos de mayor resistencia a la
Los ti pos de error son los siguientes: enfermedad o formas menos graves de ésta.
• Error aleatorio . Es el e rror que pued e atribuirse a la var iab ilidad a le a- Por ejemp lo, se quie re estud iar si la actividad fisica tiene algún efecto
toria que conlleva siempre un proceso de muestreo. El azar hace que la sobre la frecuencia de la insuficiencia coron aria. Se compara a perso -
muestra con la que se va a trabaj ar no sea representativa. El error a le a- nas con activid ad y a personas sedentarias. Un sesgo de se le cción sería
torio no afe cta a la validez inte rna de un estudio, pero reduce la posibili- cuando la inactiv idad de los sedentarios fuese a consecu e ncia de pade -
dad de elaborar conclusiones sobre la re lación expos ición-e nfermedad, ce r la enfe rmedad card íaca.
aunque no alter a el se ntido de la asoc iación. Los e rrores aleatorios, a
d ife renci a de los errores sistemáticos, se pueden minimizar aum e n- Sesgo de información
tando el tamaño de la muestra.
• Errores sistemáticos o sesgos . Son los erro res producidos cuando hay Tiene lugar cuando hay un e rror sistem ático en la medic ión de alguna varia-
un fallo en el d iseño, o en la ejecución del estudio, que hace que los ble clave del estud io. La clas ificación incorrecta puede o no afect a r de igua l
resu ltados de la muestr a sean difere ntes de la pob lación de la que pro- manera a todos los grupos de e studio. Los sesgos de información debidos a l
ce den. No se re lacionan con el tamaño de la muestra y, cuando no se investigador o a los pa rticipantes en el estud io se controlan mediante técni -
contro lan, tienden a invalidar las condicion e s de un estudio; e s decir, cas de e nmascaram ie nto.
la existencia de sesgos conduce a la elaborac ión de conclusiones inco- • Clasificación incorrecta diferen cial . La probabilid ad de clasificación
rrect as sobre la relación entre una exposición y una enfermedad (MIR errónea de la exposic ión (en un estudio de casos -contro les) afecta de
10· 11, 234¡ MIR 08-09, 198¡ MIR 07-08, 201). forma desigu al a sanos y en fermos o la clasificación de e nfermo o no
enfermo (e n un estudio de coho rtes) se hace de manera distinta, según
RECUERDA se esté o no expuesto al factor de estudio. Este ti po de sesgo produce
La mayoría de los sesgos acontecen habitualmente en los una subestimac ión o sobreestimac ión del efect o de l factor de expos i-
est udios de casos -contro les (retrospectivos). ción en la enfermedad. Dentro de este grupo cabe destacar:
Sesgo de memoria . Se produce e n los estud ios de casos -controles.
El hecho de padecer la e nfe rmedad hace que se esté más motivado
Tipos de errores sistemáticos para recordar posibles antecedentes de exposición (MIR 13-14,
194¡ MIR 08-09, 203).

Sesgo de selección Sesgo de atención o efecto Hawthorne . Los participantes en un
estudio pue den modificar su comport amiento si saben que est án
Se produce cuando se as ignan sujetos a l grupo control que difieren signifi- siendo observados.
cativam e nte, en alguna característica clave, del grupo problema. Este tipo
de sesgos se pue de controlar medi ante un proceso de a leator ización en la • Clasificación incorrecta no diferencial. La probabilidad de clasificación
constitución de los d istintos grupos de estud io. errónea ocurr e en todos los grupos de estud io de form a similar. El error
17

, ,
de clasificación no diferenc ial ocasiona una Tabla 7

infraestimación (hace que la medida de
Caracterfsticas 'IKI,
.
asociación tienda a 1) del efect o del factor
Tipo de error
I a la validezInterna
Solud6no control
de exposición estudiado en la enfermedad , t tamaño muestral

(MIR 16-17, 121¡ MIR ONJ8, 201).
Por ejemplo, se quiere estudiar el efecto del
Error aleatorio
,
,
Simétrico
Incorregible
Imprede<ible
"
tabaco sobre la aparición de bronquitis cró- , Estimablepor estadística
nica, comparándose a un grupo de fuma -
Se5go o error , .6úimétrico Si • Sesgo de sele<ción:aleatorización
dores y a otro de no fumadores. Existe la
sistemático , Corregible • Sesgo de clasificación: enmascaramiento
posibilidad de que los fumadores sean diag-
, Preilecible • Factor de confusión:
nosticados más fácilmente de bronquitis
, Prevencióny control Aleatorización
cr6nica que los no fumadores, simplemente
por epidemiología Apareamiento
por el hecho de que fumar se considera que
Restricción
est á asociado a esta pato logía (Tabla 7).
Estratificadón
Análisismultivariante
Factor de confusión
Tipos de error
(confounding)
(MIR 13-14, 196¡ MIR 11-12, 177)
Un factor de confusión (Fe) es una variable

extraña al estudio que modifica los resultados Cáncer No cáncer
que se obtienen. Todo Fe debe cumplir tres con -
Fuma
diciones:
• Ser un fact or de riesgo para la enfermedad. No fuma
• Estar asociado con la exposici6n. 100
• No ser un paso intermed io entre la exposi-
ción y la enfermedad. Tom"" lcohol ,
OR cruda: 2.5
No 10m" ¡¡lcohol
Para prevenir los sesgos de confusión, existen

¡ ¡
distintas técn icas: Cáncer No (án(er Cáncer No cáncer
• Fase de diseño . Aleator izaci6n (estudios
Fuma Fuma
experimentales), apareamiento y restric -
ción (MIR 10-11, 174¡ MIR 07-08, 198). Nofuma No fuma
• Fase de análi sis estadístico. Análisis estra - lO 70

tificado (se d ividen los datos globales en OR lom¡¡ "lcohol OR 00 toma alcohol
dos grupos, según la presencia o no del fac-
tor de confus ión) y aná lisis multivariante. El
1,S Akohol no Fe 1,5
análisis multivariante será desarro llado en
la parte de Estadística cuando se expliquen ',8 Alcohol Fe 1,8
los modelos de regresión. 3,6 Alcohol F. modificador 1,3
A continuac ión se expone un ejemp lo de análisis

Interpretación del análisis estratificado
estratificado en el que se estudia la relación entre
el tabaco y el cáncer de esófago, pero se sospe-
cha que el alcoho l puede ser un factor confusor. Se estratifica según los suje- Validez externa. Un estudio tiene va lidez externa cuando los resul-
tas tengan o no el supuesto FC (alcohol en el ejemplo). Tras la estratificac ión t ados del mismo son aplicables a otros individuos d istintos de los
pueden obtenerse las tres situaciones que se muestran en el gráfico (Figura 3). del estud io (MIR 10-11, 184).
• Fiabilidad. Es el grado de reproductibilidad de un estud io, esto es, el

grado de similitud que presentar ían los resultados si se repitiese el estu-
dio en condic iones similares. En otras palabras, es el grado de ausencia
Validez y fiabilidad de error aleator io.
Se definen los siguientes conceptos:

• Validez. El estudio cuantifica lo que realmente se propone medir. Es el grado
de ausencia de error sistemático. También recibe el nombre de exactitud. Validez de un test diagnóstico
Validez interna. Consiste en el grado de validez del resultado para
los pacientes del estudio. Se dice que un estudio tiene validez
interna cuando los resultados del mismo son apl icables a los ind ivi- Para conocer si una prueba diagnóstica es úti l, se comparan sus resulta -
duos del citado estud io (MIR 13-14, 190¡ MIR 11-12, 181). dos con los de otra prueba que actúa como patrón de referencia (gold
18

07 . Validez y fiabilidad
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición de los estudios epidemiológicos
standard). El grado en el que las medidas de la prueba eva luada se corre - ,/ MIR 16-17, 121
lacionan con las medidas de referencia, se denomina val idez de criterio ,/ MIR 13-14, 190 , 194, 196
(Figura 4). ,/ MIR 11-12, 177 , 181
,/ MIR 10-11, 174 , 184, 234
,/ MIR 08-09 , 198 , 203
,/ MIR 07-08, 198 , 201
Fiabilidad (prri- id¡¡)
,/ Los errores aleator ios son errores producidos por el azar. Son una falta
de prec isión, no afectan a la validez interna V se corrigen aumentando
el tamaño de la muestra.
,/ Los errores sistemáticos o sesgos no se deben al azar, afectan a la validez

de los estudios y no se corrigen aumentando el tamaño de la muestra.
,/ Los sesgos de selecc ión se deben al hecho de elegir malla muestra del
estudio, bien por escoger contro les hospitalarios (Berkson), por dis-
poner de pocos casos enfermos al estudiar enfermedades de rápida
morta lidad (Neyman), o por seleccionar vo luntarios.
,/ Los errores de clasificación se deben a un error al incluir a los pacientes

Validez o exactitud en los diferentes grupos de estudio, ya sea porque los sanos (contro -
. Grado de ausencia de sesgos . Grado de ausencia de error aleatorio les) no recuerdan el antecedente de la expos ición (sesgo de memoria),
. No aumenta al crecer n . Aumenta al crecer n o porque var ían su comportam iento al sentirse observados.
Validez y fiabilidad
,/ En los ensayos clínicos se pueden controlar los sesgos de clasificac ión
med iante las técnicas de ciego o enmascaramiento; y los de selección,
La prueba de referenc ia debe haber sido acept ada como tal por la comuni - por medio de la aleator ización.
dad científica; se ha de apl icar a toda la serie de casos estud iados y no puede
incorporar informac ión procedente de la prueba que evalúa. ,/ El sesgo de confusión se debe a la existencia de un factor de conf u-
sión, que es esenc ialmente un factor que está desigualmente distr ibui-
do entre los dos grupos de pacientes del estudio, y que se relac iona
El va lor real de la prueba sólo podrá ser est ablec ido si el estudio se lleva a
etiológicamente con la enfermedad final. Los sesgos de conf usión se
cabo en cond iciones semejantes a la práctica clínica habitua l; es decir, incor -
controlan mediante asignación aleatoria, apaream iento, restr icción,
porando un amp lio espectro de pacientes a los que en cond iciones normales análisis mu ltivariante V análisis estratificado.
se les aplicar ía dicho procedimiento d iagnóstico.
Casosclínicos
En un estudio de casos-controles se encontró una asociac ión ent re la in- En un estudio de cohortes se compara la eficacia de dos terapias antirre tr o-
gesta de alcohol y el desarrollo de cánce r esofágico. Dado que el consumo virales en la reducción de la carga viral de VIH_ Para saber si la coinfección
de tabaco se encontró asociado tan to a la ingesta de alcohol como al de- por virus C pue de ser un factor que determine la respuesta antirretroviral,
sarrollo de cánce r de esófago, el consumo de tabaco en este estu dio debe usted NO deberá hacer:
cons iderarse como:
1) Aleatorización.
1) Un factor (sesgo) de confus ión. 2) Apaream iento.
Z) Un sesgo de información. 3) Restricción.
3) Un sesgo de memor ia. 4) Anális is multivar iante.
4) Un sesgo de selección.
RC: 1
Re: 1
19

Ensayo clínico
Como yaSI' h.J comentado anteriormente, unode los temas imJXlftantes

del MIRes el ensayodínico. En el ex.Jmen preguntan tOOo ti¡xl de
sin emb.Jrgo, lo habitual es que o bien pregunten {()meptos teóricos, o bien
JXIflgan un ensayo clínico y pregunten de qué ti¡xl de ensayo SI' trata.
•
• • Ensayo en fase 11. El principal objetivo es apo rtar información sobre la
relación dos is-respues ta, proporCionando una información prelimina r
Introducción ace rca de la eficacia. Se lleva a cabo en pacientes (n " 100 - 200) . No
necesari a mente tienen q ue se r comparativos . Generalment e, este tipo
de Ee es controlado y con asignación aleatoria del tratamiento. Algunas
Un ensayo clínico (EC) es un exper imen t o cui dadosa y éticam ente diseñado clasificaciones distinguen a su ve z una fase lIa (est udios piloto rea lizados
con el fin de da r resp uesta a preguntas que ti enen q ue ve r con la utilidad de en pocos pacie ntes con criter ios de incl USión/e xcl usión más estrictos) y
proced imientos d iagnósticos, te rapé uticos y profilácticos en e l ser humano. una fase IIb (que evalúa la eficacia y la segur idad en un mayor número
La autorización de la Agenc ia Españ ola de M ed icam entos es necesar ia pa ra de pacie ntes y repre senta una demo stración más rigurosa de la eficacia
el desarrollo de cua lqu ier EC con m edicam entos en un cent ro sanitario, junto del nuevo compuesto) (MIR 16-17, 116 ¡ MIR 13-14, 203 ¡ MIR 12 -13,
con un inform e favorable del Comité Úico de Investigación Clínica del cent ro 190¡ MIR 09-10, 187).
sanita r io (MIR 11· 12, 187· BL). • Ensayo en fase 111. Es el prototi po del Ee. Suele ser comparativo con
la terap é utica de referenc ia o con un placebo. Es la investigación clí-
Los Ee son est udios pros pectivos y expe rimentales en los que , una vez seleccio - nica más extens a y rigurosa so bre un t ratamie nto méd ico. Sirve pa ra
nada la muestr a, se divide aleatoria me nte en dos grupos de pronóstico com- establ ece r la eficacia de un nuevo fármaco y la existe ncia de efectos
parable q ue idealmente sólo se difere ncian en la intervenc ión terapéutica que adversos frecuentes. Un paciente de be conocer que probablemente
van a recibi r (MIR mi-lO, 184¡ MIR 09-10, 189¡ MIR 08-09, 200 ¡ MIR 08-mi, ha recibido placebo, pero no si lo ha recib ido con ce rtez a o no. Lo
201 ¡ MIR 08-09 , 220 ¡ MIR 07-08, 205 ¡ MIR 07-08, 208 ¡ MIR 07-08, 2121. ideal es comparar fre nte al mejor tratamiento, a la mejor alternati va
existente . Se realiza e n un grupo mayor de pacientes (va rias decen as
Teniendo en cuent a los objetivos persegu idos en el desa rrollo de un medica- de mi les), selecc ionados con unos criterios de inclUSión/exclusión más
mento, se distinguen cuatro fases (MIR 08 -09, 1951 (Tabla 81: laxos, que normalm e nte se encuentr a n poli med icados y que permi-
• Ensayo en fase l. Es la primera vez que un fármaco se administra a huma- tan hacer una extra polac ión de los resultados al resto de la población
nos. Generalmente, se realiza con voluntarios sa nos (n " 20- BO) Y sin grupo (validez externa). Es pos ible, a su vez, distingui r las fases lila y II lb. La
control. Suelen ser Ee abiertos, no aleatorizados y, muchas veces, no com- primera incluye los Ee que se llevan a ca bo una ve z determinada la
parativos. El principa l objetivo es evalua r la toxicidad y conocer la dosis ún ica eficacia terap é utica, pero ant es de se r e nviada a las autoridad es regu-
aceptable no tóxica. Se limitan al terre no experimental y/o a sus efectos ladoras la so licitud de aplicación de l nuevo compuesto , y constituyen
farmacocinéticos y farmacodinámicos (MIR 14-15 , 179¡ MIR 10-11, 197) . la evide ncia de efectividad tera péutica que se exige para la trami ta-
Tabla 8
Caracterfsticaprindpal Objetivo Muerna
Fase I Primeros pasos en la investigadón de un fármaco • Estimación inicial de tolerancia, seguridad, • Habitualmente sólo pocos voluntariossanos
en seres humanos farmacodnética yfarmacodinámica (n=2 0- 80)
• No estimación de eficada • No suelen tener grupo control ni enmascaramiento
Fase 11* Ensayo terapéutico, pero sólo exploratorio Informadónpreliminar sobre eficada, patrón • Ensayos pequeños (n = 100 - 2(0) en padentes
dosis-respuesta, toleranda y ampliadón de los datos con la enfermedad de interés
de seguridad obtenidos en fase I • Preferentemente con grupo control
Fase 111 • El más frecuente en publicaciones médicas • Demostrar un efecto terapéutico (eficacia) • Muestra más amplia de padentes con una única
• Dili gido a lograr la aprobación o comercialización • Valorar la seguridaddel nuevo fá rmaco enfermedad concreta
del fármaco frente a altemativasdisponibles • Controlados y aleatorizados
Fase IV Vigilancia poscomercialización ya largo plazo Evaluar seguridad yefectividad, nuevas indicaciones, Preferentemente controlados y aleatorizados
efectos secundarios, morbilidad ymortalidad a largo plazo
-Algunos autores dividen la fase 11 en lIa y lib. En general. durante la fa5e lIa se realizan estudios piloto con pocos participantes ymterios de inclusiÓn/exclusión muy estrictos. Se evalúa el efecto
farmacológico, y pueden participar tanto individuos enfermos como sanos. En la fase IIb se induye un mayor número de participantes; el objetivo es medir el patrón dosis-respuesta y lo fundamental
es valorar la eficacia, por lo que sólo se incluyen 5ujetos enfermos
Tipos de ensayos clínicos según la fase de investigación
20

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 08 . Ensayo clínico
ción de l expediente de l nuevo compuesto. Con frecuenc ia son cons i- para rechazar a aquellos pacientes con criterios de inclusión pero que
derados como pivotal trials (MIR 09 -10, 192). La segunda fase (1IIb), presentan alguna contraindicación, condiciones que pueden afectar a
comprende estudios que se realizan una vez aceptada la tram itación y la variable resultado o alguna ca racterística que haga comp licado su
antes de la aprobación y comercialización del nuevo compuesto (M IR estudio.
12-13, 191; MIR 09· 10, 191· BL).
• Ensayo en fase IV. También se denomina farmacovigilanci a, y consiste En func ión de los criter ios de inclusión, los EC se pueden div id ir en dos gran-
en el seguimiento, posterior a la comercialización del fármaco, de un des grupos:
número muy e levado de pacientes con el fin de detectar efectos adver- • EC pragmáticos . Se acercan lo más pos ible a la pob lación general. Los
sos poco frecuentes o de apar ición tard ía. La fase IV también sirve para criterios de inclusión son muy laxos (prácticamente los ún icos son los
evaluar interacc iones entre medicamentos y sugerir nuevas indic acio- diagnósticos) (M IR 14-15, 180; MIR 08-09, 212; MIR 07-08, 207; MIR
nes de fármacos ya aceptados para otro fin. 07-08, 216).
Así, la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre segur idad de fár- • EC explicativos. Los criter ios de inclusión son muy estr ictos, por lo que
macos una vez que se auto riza su comercialización. Su objetivo es detec- la muestra no es exact amente igual a la pobl ación general.
tar reacciones adversas poco frecuentes que no han sido identificadas
durante el desarro llo del ensayo, dado que éste se ha realizado en una Si los criterios de inclus ión son muy estr ictos, el EC presen t a una muestra
poblac ión limitada (generalmente n < 2.000). más homogénea y se necesita menor tamaño muestral para detectar las
d iferencias. Además, hay mayor va lidez interna. Sin embargo, existe una
Pero los EC fase IV no son la única fo rma de evaluac ión poscomercia lización. clara limitac ión a la hora de generalizar los result ados y de reclu t ar a los
Se entiende por EPA (estud io postautorización) cua lqu ier estudio realizado pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y 111. En cambio, cuando no
con med icamentos según su ficha técn ica, en cond iciones norma les de uso. son estrictos, el reclu t amiento se verá faci litado, se podrán general izar los
Como se ha comen t ado en ocasiones, son EC, pero lo habitual es que se trate resultados con mayor faci lidad y tendrá mayor val idez externa. No obstante,
de estudios observaciona les en los que el investigado r se limit a a observar la muestra será heterogénea, por lo que se neces ita un mayo r tamaño mues-
la re alidad de l fármaco en condic iones habitua les de uso (MIR 16-17, 119). tral y los resultados son conf usos si sólo es eficaz en subgrupos de pacientes.
Se emplean en las fases 11 1y IV.
Los objetivos fundament ales de los EPA persiguen lograr, en condiciones
reales: En esta etapa, t ambién hay que determinar el tamaño muestral. ha de
• Determ inar la efectividad del fármaco. ser suficiente para obtener un IC del 95% de la eficac ia cuyos límites sean
• Conocer la efectividad percibida por el paciente. clínicamente relevantes (MIR 07· 08, 216).
• Identificar factores de riesgo.
• Establecer nuevas ind icaciones. Medición de variables basales
El Sistema Español de Farmacovigi lancia recibe información de diferentes Consiste en determ inar una serie de var iab les en los sujetos que cumplen los
fuentes, entre ellas, y principa lmente, de la notificación espon t ánea de reac- criter ios de inclus ión y que han acept ado partic ipar en el estudio (consenti -
ciones adversas. Ésta supone la recog ida y la notificación, mediante las tar- miento inform ado ), con los sigu ientes propósitos:
jetas amaril las, de las reacciones adversas que aparecen durante la práctica • Definir las características de la población a la que podrá extrapolarse el
clínica. resultado del ensayo clínico.
• Aportar una serie de datos que perm itan posteriormente verificar que
En general, se acept a cualquier reacc ión adversa. Sin embargo, las de mayor la aleatorización ha sido eficaz y hacer el análisis estratificado (p. ej., por
interés son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y aquéllas edad), en caso de diferencias entre los dos grupos.
de fármacos de comercialización reciente (menos de 3 años). El programa • Demostrar que el evento resu ltado, cuya frecue ncia se pretende dis-
de notificac ión espontánea está dirigido especialmente a médicos, aunque minuir con el fármaco estud iado, no está presente al comienzo de l
incluye a otros profesionales sanitarios. estudio.
• Registrar pos ibles predictores del evento interés, de modo que se
pueda evaluar su interacción con el fá rmaco estudiado, si la aleatoriza -
ción no los ha distr ibuido homogéneamente entre los distintos grupos
de estudio.
Etapas en la realización
Aleatorización
de un ensayo clínico
La aleator ización consiste en asignar por azar, sin que influya ningún factor,
los pacientes de la muestra a los dos grupos de intervención, de modo que,
En los siguientes apartados se desarrol lan los pasos a seguir para la realiza- si el tamaño muestral es suficientemente grande, se consiga una d istribución
ción de un EC en fase 111 con dos grupos de intervención (MIR 08-09, 220). homogénea de las variables predictoras en ambos grupos (MIR 12-13, 180;
MIR 10-11, 182; MIR 10-11, 186). Se puede re alizar de tres formas diferentes
Selección de la cohorte de estudio
(MIR 07-08, 204):

• Aleatorización simple. Cada paciente tiene la misma probab ilidad de ser
Consiste en la elección de un grupo de sujetos adecuados para la eva- asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este método,
luación del medicamento, de los cuales se extrapo larán los resultados existe riesgo de des igua ldad numér ica entre grupos.
del EC. Med iante la formulación de los criter ios de inclusión, se esta- • Aleatorización por bloques. Se establecen bloques de aleatorización,
blecen las carac t erís t icas clínicas y soc iodemográficas de los pacientes de modo que en cada uno de ellos la mitad de los pacientes reciba el
en los que se empleará el fármaco. Los criter ios de exclusión se usan tratam iento experimental y la otra mitad, el control. Con este tipo de
21

, ,
a leator ización se evita la desigualdad numérica entre los distintos gru· no existir alternativa terapéutica previa, se medirá la eficacia en términos
pos, por lo que es especialmente útil cuando el tamaño muestra l no es absolutos.
muy grande.
• Aleatorización estratificada. Los pacientes son divididos en grupos Análisis de los resultados(T.bI. '1
(estratos) homogéneos respecto a alguna variab le de interés pronóstico
y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:
de intervención (Figura 5) (MIR 11-12, 186). • Las pérdid as de sujetos incluidos en el EC ocurridas antes de la aleatoriza-
ción van a afectar a la capacidad de generalización de los resultados, mien -
En general, la aleator ización debe conseguir as ignar los tratamientos de forma tras que las pérdidas postaleatorización pueden afectar a la validez interna.
desconoc ida e impredecib le, tiene que ser un proceso reproduc ible y estar • El aná lisis estadístico de los EC es muy pa recido al de los estudios de
documentado; ha de basarse en prop iedades matemáticas conoc idas, no debe cohortes, pero es más frecuente el uso de métodos no paramétricos y, al
ser prevista la secuencia de los tratamientos y, finalmente, ha de ser posib le tener importancia no sólo que ocurra la var iab le-resultad o, sino cuándo
detectar los fal los de la asignación. Para evitar sesgos en la aleatorización, es ocurre, es f recuente el emp leo de análisis de superv ivencia.
importante que qu ien decide la inclusión de los pacientes en el ensayo y la
Tabla 9
persona que lleva a cabo la aleatorización desconozcan la secuencia de aleato -
rización hasta que se aplique a cada uno de los pacientes reclutados. En caso Muestra heterogénea,validez externa
de no hacerse ocultación de la secuencia de aleatorización, existe la posibili- Muestra homogénea,validez interna
dad de seleccionar incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la com -
Cada grupo toma ambos fám1aCos con periodode lavado
parabilidad de los dos grupos de tratamiento. La ocu ltación de la secuencia
Cada grupo toma un únicofármaco
de aleatorización se puede conseguir med iante un sistema de aleator ización
centralizado en un lugar distinto a aqué l en el que se lleva a cabo el ensayo, o Todos los sujetosincluidosson analizados
med iante sobres numerados secuencialmente, opacos y lacrados, que conten - Sólo se analizan los que terminan el estudio
gan el tratamiento y que sólo se abran tras la inclusión del paciente en el Ee.
Tamaño muestralconocidoa priori
Incorporación progresiva de pacientesal estudio

Pacientes totales
Demostrar que un fármaco es mejor que otro
¡ ¡ Se supone una eficaciasimilar, el nuevo
fármacotiene otras ventajas
No obesos
Enmascarados Empleo de témicas de ciego para evitar55gos
I I I I Abiertos No enmascarados (MIR 11· 12, 188)
Tratamiento A Tratamfento B Tratamiento A Tratamiento B Clasificación de los ensayos clinicos
Aleatorización estratificada • Comparaciones múltiples. Al aumen t ar el número de comparaciones,

se incrementa la posibilidad de resultados falsamente positivos (MIR
Aplicación de la intervención 07-(18, 206) .
• Análisis de subgrupos. Puede ocasionar problemas, especialmente cuando
Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores de no se tiene previsto desde el principio. Produce compa raciones múltiples,
cu idados traten de forma diferente a los dos grupos de intervención. Para aumenta la probabi lidad de resultados espur ios y, por tanto, sus resultados
evitar este hecho, llamado sesgo de cointervención, y que la medición de deben interp retarse con precaución.
la var iab le-resultado pued a estar sesgada por el mismo motivo, se uti liza el • Aná lisis por intención de trat ar frente a análisis por protocolo (MIR
enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son los siguientes: 12·13, 188) :
• Simple ciego. El paciente desconoce el grupo de tratamiento al que está Por protocolo. Incluye únicamente a aquel los pacientes que han
asignado. cumplido los requ isitos del protoco lo y/o han finalizado el estudio .
• Doble ciego. Paciente, persona l sanitar io-evaluador de la variable resul- Por intención de tratar. El anális is incluye a todos los pacientes que
tado lo desconocen (MIR 12·13, 187; MIR 12-13, 189; MIR 11· 12, 190). han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron asignados,
• Triple ciego. Además de los anteriores, el analista de los datos no sabe aunque no hayan fina lizado el estud io o hayan camb iado de grupo.
el tipo de tratam iento de cada uno de los grupos.
• Los aná lisis intermed ios se realizan durante las fases 11 1 y IV del estu -
En los casos en los que no se puede enmascarar, no queda más remedio que dio. Est án justificados para evitar que los pacientes del grupo control no
hacer un estud io ab ierto, aunque se puede intentar recurrir a un evaluador se beneficien de l tratamiento. Sin embargo, el realizar muchos análisis
ciego. Esto quiere decir que, aunque investigadores y participantes conozcan intermedios, aumenta el riesgo de cometer un error tipo 1; debe estar
la asignación al grupo de intervención o de placebo, la persona que anal iza previsto en el protoco lo del estud io, se ha de mantener la confidencia -
las variables desconoce esta asignac ión. lidad de los resultados y tiene que haber una penalización estadística
porque, de nuevo, se están realizando compar aciones múltip les (MIR
Tanto las reacciones adversas específicas como la falta de eficac ia y los 14·15, 193) .
cambios ana líticos específicos pueden desenmascarar un Ee. Otro aspecto • La magni t ud de l efecto del tr atamiento en los ensayos clín icos se puede
a considerar en esta fase de l ensayo clínico es que siempre que exista un expresar de varias formas:
tr atamiento eficaz, hay que adm inistrarlo al grupo control, así que lo que se Riesgo relativo (RR). Cociente entre el riesgo de sufrir un determi -
determinará con el EC será la eficacia rel ativa de l nuevo fá rmaco. En caso de nado evento en el grupo expuesto a un determinado tratamiento
22

y el de suf rir el mismo evento en el grupo control (no expuesto al per iodo de blanqueo o lavado sufic ientemente largo como para asegu·
tratamiento). rar que no permanecen los efectos residuales de l primer tratamiento
Reducción absoluta del riesgo (RAR). Es la diferencia entre el por - asignado.
centaje de eventos en el grupo control y el m ismo porcentaje en el • La secuenc ia con la que se adm inistran los diferentes tratam ientos
grupo experimental. puede asociarse a respuestas d iferentes (efecto per iodo).
Reducción relativa del riesgo (RRR). Se define como la diferen - • Este diseño no es pos ible cuando la nueva terapia es quirúrgica o el pri -
cia entre el porcen t aje de eventos en el grupo control y el mismo mer tratamiento está dirigido a curar definitivamente la enfermedad (p.
porcentaje en el grupo experimental, d ividido por el porcentaje de ej., en enfermedades agudas).
eventos en el grupo contro l. • Resulta difícil adjud icar los efectos secundarios tard íos.
Número necesario de pacientes a tratar (NNT). Se obtiene como el • El aná lisis estadístico es más complejo que para grupos paralelos y
inverso de la RAR mu ltiplicado por 100, y es el número de pacientes requiere el uso de métodos apareados o de medidas repetidas.
que se deben tratar para prevenir un suceso indeseab le ad icional
(MIR 07-08, 206) . Figura 7
Parti<ipant .. s
¡
Tipos de ensayos clínicos ¡ ASIgnación al ..atoria
¡
Grupo 1 Grupo 2
¡ ¡
Los tipos de ensayos clínicos se exponen en los siguientes apartados. Interve nción A Intervención 8
Diseño clásico o en paralelo ¡ ¡

Pe,iodode bl¡lnqueo
El grupo control recibe el tratamiento a la vez que el grupo experimental, con I I

el fin de contro lar el efecto de factores pronósticos que pudieran cambiar a Intervención B Intervención A
lo largo del tiempo. El aná lisis de los datos consiste en comparar la diferenc ia
L ___ •• Comparación •• __ -'
en la variable -resultado entre ambos grupos con la variabi lidad esperable
dentro de cada grupo por el mero efecto del azar. Es muy apropiado en los
casos de enfermedades agudas (Figura 6) (M IR 16-17, 117 ; MIR 14-15, 196 ; Ensayo clínico cruzado
MIR 11-12, 189) .
Diseño secuencial
Figura 6
Consiste en introducir pares de pacientes aleatorizados a los dos tratam ien-
tos hasta que la diferencia entre los distintos tratam ientos favorezca a uno
u otro (exceso de preferencias), momento en el que el ensayo cl ínico se
detiene.
Grupo 1 Grupa 2
Diseño factorial
¡ ¡
Int ..rv ..nción A Int .. rv.. nción B En ese tipo de d iseño se eva lúan simultáneamente dos tratam ientos dis-
¡ I tintos en una misma muestra de sujetos, asignándose aleatoriamente los
R"5ult3do I R"5ultado 2 sujetos a uno de los cuatro grupos pos ibles: A, S, A + S Y placebo (Tabla
10). En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tienen que pare -
L ___ •• Comparació n •• ___ -' cerse externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es la
razón por la que se habla de "placebo de A" y "placebo de S" para los dos
Ensayo clínico paralelo tratamientos, A y S respectivamente. El diseño factoria l habitu almente se
utiliza cuando se quiere estudiar la eficac ia de terap ias comb inadas. En este
Diseño cruzado o intrapaciente caso, los medicamentos uti lizados pueden tener efectos diferentes cuando
se combinan, y al final interesará comparar por separado los tres grupos con
Consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratam ientos algún tratamiento activo frente al que sólo recibe placebos (Figura 8) (M IR
objeto de comparación en dos momentos d istintos, de modo que el prop io 14· 15 , 178 ; MIR 11 ·12, 185).
paciente sirve de control a sí mismo, lo que perm ite llevar a cabo el estud io
Tabla 10
con un tamaño muestral menor al del d iseño clásico al reducir la variabilidad
Tratamiento A Placebo
(Figura 7).
8 A+8 8
La princ ipa l ventaja del ensayo cruzado es elim inar la variab ilidad entre-indi -
viduos en la respuesta a la intervención, pues estos ensayos valoran el efecto Placebo A Placebo
intra -i nd ividuo (MIR 08 ·09, 218) . Sus inconvenientes son: Cada pacientese asigna a uno de 105 4grupos
• Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efec-
Ensayo clínico de diseño factorial
tos residuales del tratam iento anterior (carryover). Debe existir un
23

, ,
• Tratamiento e xper imental superior
• Tratamiento e xper imental superior
Tratamiento e xper imental no inferior

Tratamiento A Placebo de A (no tratam ien to)
Tratamiento e xperimental no inferior
¡ ¡ ¡ ¡ Tratamiento e xperimental no inferior
Plilcebo B No demostrada la no -inferioridad
Placebo 8
Tratamiento B
{A y Bl
(no tratilmiento)
(mio Al
Tratamiento B
(solo 8)
(no tratamiento)
(ni A ni Bl ° 0,25 0,5 0,75 1 , ,
del tratamiento experimental
Riesgo relativo (IC 95%)
Ejemplo de asignación de tratamiento en el ensayo clínico factorial Interpretación de los resultados del estud io de no-inferioridad
Diseño de no-inferioridad l l I 1 \ 1 I
Interpretació n de la no-inferioridad
Habitua lmente los EC se real izan con el fin de demostrar la superior idad de y de la equivalencia terapéutica
un fármaco con respect o a otro. Sin embargo, puede ser útil probar que dos
fármacos son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podrá emplear,
por ejemplo, el más barato. Es decir, importa que NO sea infer ior, de manera
que si es igualo superior se considera que el fármaco experimenta l es "no -in- Apuntes
fer ior" comparado con el grupo contro l. del profesor
Se denomina equivalente terapéutico a un fármaco diferente en su est ruc -
tura quím ica del origina l, pero de l que se espera un efecto terapéutico y un
perfil de efectos adversos simi lares cuando se adm inistra a un paciente (MIR Estudios de bioequivalencia
15· 16, 29; MIR 15-16, 190; MIR 14-15, 190; MIR 13·14, 204; MIR 10-11,
193; MIR 09-10, 188). Son EC en los que su objetivo es la demostrac ión de la sim il itud en biod is-
ponibilidad de dos formu laciones de un mismo principio activo a partir de
Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son igua les y se basan la comparación de sus características farmacoc inéticas. En la mayor ía de los
en este margen de mínima diferencia clínicamente importante (MCID o casos, el diseño de los estudios de bioequivalenc ia es el de un EC cruzado y
del t a) que se fija a priori. Se considera que éste es el límite a partir de l con asignación aleatoria de dos secuencias de tratam iento.
cual una diferencia tendrá importancia desde el punto de vista práctico
o clínico. Con el fin de reducir la var iabi lidad de la muestra, se sue len elegir para par-
ticipar en el estudio voluntar ios sanos (no persiguen, por tanto, comparar
El objetivo es demostrar que la diferenc ia entre la nueva terapia y la con- la eficacia de dos formas de tratamiento (M IR 16·17, 36) .
vencional estará completamente dentro de ese margen. Se calculará un
int ervalo de confianza al 95% para la diferenc ia entre ambos grupos, y La demostrac ión de bioequivalenc ia se obtiene mediante la comparación de
se demostrará la igualdad siempre y cuando ese intervalo de confianza los perfi les farmacocinéticos de los fármacos estudiados. Para ello, después
de la diferencia entre tra t amientos esté tota lmente incluido dentro de l de la administración de cada formu lación, es necesar io saber qué cantidad
ma rgen delta, que suele ser muy pequeño. Debido a este planteamiento, de fármaco existe en el organ ismo y cómo va variando a lo largo del tiempo.
los ensayos de equivalenc ia requieren mayor tamaño muestral, pues a El proced imiento más habitua l consiste en la obtención de suces ivas mues-
mayor tamaño muestra l más est recho se rá el intervalo de confianza. Los tras de sangre. Es mucho menos frecuente que sea necesar ia la determina -
ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terap ia obtiene ción del fármaco en orina o en otras muestras bio lóg icas.
un resultado similar al tratamiento estánda r, esto es, que el efec t o de l
nuevo tratamiento est á entre-delta y +delta. Los ensayos de no-inferio- Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la
ridad intentan probar que la nueva terapia es igual, o si fuese peor que curva concentración -tiempo (AUC, del inglés area under curve), y como indi -
el tratamiento habitua l, la dife renc ia ent re ambos sería muy pequeña e cador de la ve loc idad de absorción se mide la concentración máxima (Cmax)
inferior a delta. alcanzada en la curva concentración -tiempo y el tiempo que tarda en alcan-
zarse (Tmax). Se entiende por bioequ ivalenc ia entre dos productos cuando
Tal y como se ha comentado, la equiva lencia terapéutica se define a partir presentan una biodispon ibilidad comparable en cond iciones experimentales
de los estudios de no-inferioridad. En estos estudios es importante tener en aprop iadas.
cuenta dos aspectos (Figura 9):
• Valor delta. Es la máxima d iferencia clínica que se acepta para definir De acuerdo con las normas de consenso (EMEA, FDA), se considera que
dos tratamientos como equiva lentes, que es distinta para cada tipo de dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velo-
fármaco analizado. cidad y la magnitud de la absorción ent re ellas es inferior al 20% (dife-
• Análisis de las variables. El aná lisis que suele realizarse es "por pro - rencias medias ent re formulaciones comprendidas entre 0,8-1,2), en
tocolo". Este análisis permite aumentar las diferencias entre los tra - términos del intervalo de confianza (le 90%) para la proporción entre las
tam ientos, lo que dificulta poder conclu ir que dos tratamientos son medias de las dos formulaciones comparadas (AUe test/AUe referencia
equ ivalentes, manteniendo la posición más cauta en la interpretación y Cmax test/emax referencia) (Figura 10 V Figura 11) (MIR 15-16, 38;
de los resultados (M IR 08-09, 210) . MIR 11 -12, 200).
24

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.a edición 08 . Ensayo clínico
Es necesario que la cond ición estudiada sea crónica, con síntomas repetidos
pero reversibles y con respuesta al tratamiento evaluab le por el paciente
BioeqUlvalencia
(cefalea tensional). Se evalúa, por t anto, un tratam iento sintomático y no
curativo.
Formulación
Formulación Por las características del estudio es ev idente que las conclusiones obtenidas
d e referencia
no son generalizables a todos los pacientes con la m isma enfermedad o sín·
toma (MIR 09-10,193).
Velocidad de • • Velocidad de absorción
Cantidad absorbida Cantidad absorbida
I I
Perfil concentraciÓn·tiempo Perfil concentración·tiempo Recomendacionespara la publicación
no de ensayos clínicos
-
'"' 00
00 -
' 00
00
too too (recomendacionesCONSORD
", , ",,
• • " " '" " '" n • • "r ....,..po
" "Ih) " '" n
Los estudios aleato rizados representan el patrón de referencia para conocer
la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, la calidad de los
Efedo referencia • • Efecto test estudios puede no ser óptima. La declarac ión CONSORT (Consolidated 5tan -
dards 01 Repamng Triols [Normas consolidadas para las publ icaciones de
Principios para un estudio de bioequivalencia EC]) persigue mejorar la metodología de los ensayos clínicos, ya que permite
presentar de forma sistematizada y con tota l transparencia los resu ltados
para mejora r su val idez (MIR 10-11, 186).
Tratamiento R Tratamiento R
Se basa en el seguimiento de una lista de variables en función de la evidenc ia
P_ basal (Tabla 11) y un diagrama de flujo (Figura 12) durante el proceso de escr itura,
rev isión y aná lisis de los EC. Los puntos de la lista de comprobación conc ier-
nen al contenido de l títu lo, resumen, intro ducc ión, métodos, resu ltados y
Tratamiento T Tratamiento T comentarios (d iscusión).
Los pa( lemes son sus (anua les

Cada sujeto recibe tod os los tratamientos Se ha demostrado que la implementac ión de los criter ios CONSORT mejora
Se aleatonza el ord en en que se reciben los tratam ient os (secue ncia) la calidad de la información publicada en los estud ios aleatorios.
Diseño de un ensayo de bioequivalencia
Ensayo clínico de tamaño único (n: 1) Valorados: eleglbll,dad (n" .. .)
Se basa en mod ificar el t ratamiento de una enfermedad de un paciente a lo , EJ<dUldos (n = .•• )

largo de una serie determinada de per iodos de tiempo. El fin de l estudio es Sin u iterios de inclus ión In '" ... )
Rech"zan partic iJ)<lr In " ... )
confirmar la eficacia o no del tratamiento en un único paciente.
Otr"s razon es In = •.•)
Como en este caso hay un ún ico paciente, no es posible compararlo con otros,
por lo que aquí se comparan per iodos de tratamiento para el mismo paciente. Aleatorizados (n = ... )
Por ejemplo, el paciente L.G. recibe durante un tiempo el t ratamiento A y luego I

el B. Es decir, en un ensayo n: 1, la unidad experimental es el periodo de tra - 2 Asignado s a la intervenc ión (n " ... )
tamiento y no el paciente. Se compara la eficac ia de l tratamiento A frente al B Reciben intervención <lsignada (n "' .. .)
No reciben intervención asi9n<lda ('<lzón) (n = ... )
en el señor l.G. Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al
azar y con técn icas de enmascaram iento. El ensayo cl ínico n: 1 es muy útil para: I
• Evaluar el tratamiento sintomático en enfermedades en las que no se 3 Perdidos segUimiento (razón) (n = •.. )
Inte rvención no continuada (n = _. _)
haya encontrado una intervención eficaz en ensayos convencionales
como, por ejemp lo, en enfermedades raras. I
•
En aque llas situaciones en las que exista una gran variabilidad interindi - 4 Analizados (n = . _o)
vidual en la respuesta al tra t amiento, como en el caso del tratam iento ExclUidos del análisis (tazón) {n = .. _)
con d icumarínicos.
• Tratamiento sintomático de enfermedades con im portante componente Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes fases
subjetivo como, por ejemplo, m igrañas, do lores articul ares en la artro - de un estudio aleatorizado: (1) periodo de inclusión, (2) asignación
a la intervención, (3) seguimiento, (4) análisis
sis, fibromia lgia ...
2S

, ,
Tabla 11
Variable(número) Desaipdón
Título y resumen (1) Cómo se asignarona los pacientesa la intervención(Nasignación "aleatorizados· o"asignadosaleatoriamente1
Introducción AntMedentes(2) Antecedentescientíficosy explicaciónde la hipótesis
Métodos Participantes{3} Criteriosde elegibilidadde los participantes.así como situacióny lugar donde se obtuvieronlos datos
Intervenciones(4) Detalles precisosde las intervencionesplaneadasen cada grupo, ycómo ycuándo se realizaronfinalmente
Objetivos(S) Objetivose hipótesisespedficos
Resultados(6) Definiciónclara de los objetivosde valoración de resultadosprimariosysecundariosy, en su caso, de 11M métodosutilizadospara
mejorarla calidadde las medidones(p. ej., observadonesmúltiples,entrenamientode los valoradores)
Tamaño de muestra (7) Cómo se determinóel tamaño muestraly, en su caso, explicaciónde cualquieranálisis intemo yde las reglas para la finalizadón
del estudio
Aleatorizadón Generación Método utilizadopara generarla secuendade asignaciónaleatoria,incluyendo los detallesde cualquier restricción
de la consecuencia(8) (p. ej., bloques, estratificación)
Ocultación Método utilizadopara implementarla secuenciade asignadónaleatoria(sistemascerradosnumerados,central telefónica)
de la asignadón(9) especificandosi la secuenciapermanecióocuha hasta el momentode la asignacióna la intervención
Implementación(10) Quién generó la secuenciade asignación,quién incluyóa los participantesyquién asignó a los participantesa sus grupos
respectivos
Cegamiento(enmascaramiento)(11) Especificarsi los participantes,las personasque realizaronoasignaronla intervendóny las que valoraronlos resultados
conodan a qué grupo estabanasignadoslos padentes.En caso contrario,cómo se valoró el éxito del enmascaramiento
Métodosestadísticos(12) Métodosestadísticos utilizados para compararla variable de valoraciónde resultadoprimariaentre los grupos. MétlHlos
empleadosen los análisisadicionales, como los análisisde subgruposy ajustes
Resultados Flujo de participantes(13) Flujo de participantesen cada fase del estudio (se recomiendaencarecidamenteusar un diagrama). De fonna específicase debe
detallaren cada grupo el número de pacientesasignadosa cada tratamiento,los que recibieron el tratamientoprevisto,los que
completaronel protocolode estudio y los que fueron analizadospara la variableprincipalde resultado.Describirlas desviaciones
del protocoloinidal ysus razones
Selecdón(14) Fechas que definan los periodosde selección yseguimiento
Datos basales(15) Característicasdemográficasy clínicas basalesde cada grupo
Númerosanalizados(16) Número de participantes(denominador)de cada grupo incluidoen cada análisis,especificandosi el análisisse realizó
porM
intendónde Si es posible, indicarlos resultadoscon númerosabsolutos(p. ej., 10/20, no 50%)
Resultadosyestimaciones(17) Para cada variablede valoraciónde resultadoprimariaysecundaria,indicarresumidamentelos resultados en cada grupo
y la estimaciónde la importandadel efecto y de su precisión(p. ej., IC del 95%)
Análisissecundarios(18) Valorarla presencia de multiplicidadpresentandocualquierotro análisis realizado,incluyendoanálisisde subgruposyajustes,
indicandolos que fueron preespecificadosy los de carácterexploratorio
Acontecimientosadversos(19) Indicartodos los acontedmientosadver50simportanteso los efectossecundariosen cada grupo de intervendón
Discusión Interpretadón(2o) Interpretadónde resultadosen la que se tenga en cuenta la hipótesisdel estudio, las posiblesfuentes de sesgos o imprecisiones
y los peligrosasodadoscon la multiplicidadde análisisyde resultados
Generabilidad(21) Generabilidad(validezextema) de los resultadosdel estudio
Evidenda global (22) Interpretadóngeneralde los resuhadosen el contextode la evidenciaactualmentedisponible
Lista de variables CONSORT
,/ MIR 16-17, 36, 116 , 117 , 119 ,/ MIR 11-12, 185 , 186, 187 -BL, 188 , 189 , 190 , 200
,/ MIR 15 -16, 29, 38, 190, ,/ MIR 10-11, 182 , 186, 193 , 197
,/ MIR 14-15, 178, 179 , 180 , 190 , 193 , 196 ,/ MIR 09-10, 184, 187, 188 , 189 , 191 -BL, 192 , 193
,/ MIR 13 -14, 203, 204 ,/ MIR 08 -09, 195 , 200, 201 , 210 , 212 , 218 , 220
,/ MIR 12 -13, 180, 187 , 188 , 189 , 190 , 191 ,/ MIR 07-08, 204, 205, 206 , 207 , 208 , 212 , 216
26

.1 El obj etivo d e la fase I del EC es dete rminar las propiedad es farmacodi - em bargo, no todas las pé rd idas afecta n de igual m anera al Ee. Si las
námicas del fármaco, así com o la dosis tóxica del mism o . pérdidas se prod ucen ant es de la asignación del facto r de estudio, no
necesariamente se ve afectada la valid ez del mismo, al cont ra rio q ue si
.1 En una fase 11 se establece la dosis eficaz del fá rmaco . se pro du cen después de tal asignación .
.1 La fase 111 se ca racteriza porq ue se comp ara la efi cacia de otro fármaco .1 Los EC se dividen en :
con la del q ue se está investigando. Tras est a fase, el fármaco se int ro - Pragmáticos (mu estra heterogénea) y explicativos (m uestra homo -
duc e en el m ercado. génea) .
Cruzados (cada gr upo de sujetos toma los dos fá rmacos con un tiem -
.1 La fase IV es la de farmacovigilancia. En este caso, se regist ra la apa rició n po de lavado) y pa ralelo (cada grupo de tr atamiento tom a un único
de efectos secun darios infr ecuentes . La notificación en la práctica clíni- fármaco).
ca de posibl es evento s adversos se rea liza med iante la ta rje ta amaril la. Por intenció n d e trat ar (t odos los sujet os incluidos en el est ud io
son analizados) y por protocolo (sólo se anal izan los q ue finaliz an
.1 La secuencia correc ta en un EC es: el estu dio) .
1. Los pacientes cumple n los crit erios de inclu sión y exclusió n. De tamaño predete rmina do (se conoce a priori el t am año de la
2. Firma n el consentim ient o informado (sabiendo q ue posiblem ente muestra) o secuenci ales (los pacientes van incorporándos e al estu -
reciban place bo, si uno de los tratamientos lo es). d io progresivam ente).
3. Sean asignados a uno u otro grupo de intervención (preferibl emente De supe riori dad (inte resa demost rar que un fárm aco es mejo r q ue
m edia nte aleatori zación). otro) y de no -infe rior idad (se su pon e una eficacia sim ilar, la vent aja
de l nuevo fárma co es se r más barato, tene r una ad min istrac ión
.1 Un aspecto imp ortante es manej ar las pérdidas que se pro ducen en un m ás fácil...) .
Ee. Lo mejor es tener las previ st as a prio ri. Si aun así se prod ujeran, se- Enmascarados (se han realizado técnicas de ciego para evitar ses-
ría convenie nte realizar un nuevo estu dio co n el tamaño aprop iado. Sin gos) o abie rt os (no enma scarado s).
Casosclínicos
Un equipo de investigadores realizó un estudio prospectivo para evaluar En un ensayo clín ico se evalúa la no infer ioridad de clopidogrel (experi -
la eficacia de dos alternativas terapéuticas (técnica A frente a técn ica B) mental) frente a AAS (contro l). El límite clín icamente relevante es · S%
en el tratamiento de las fracturas subcapita les de cadera . Los pacientes en la incidencia de ictus isquémico en pacient es con estenosi s carotídea
fueron asignados a uno u otro grupo de tratamiento de manera aleatoria . severa. Los resultado s mostraron una diferencia abso luta de eficacia de
¿De qué estudio se trata? +1%; le 95% (-8% a +12%). Señale la respuesta corre cta:
1) Cohortes. 1) Clop idogrel es superior a AAS.

2) Casos y controles. 2) AAS es no inferior a clopidogrel.
3) Transversal. 3) El estud io no es concluyente.
4) Ensayo clínico. 4) Clop idogrel es no inferior a AAS.
RC: 4 RC: 3
27

Metanálisis
Tema muy prejluntldo en los últimos años. Hay que {Onoc!'l' el {OJlCepto y diseño
de un metlnáli>is, sus fases, y cómoYIIOr qué se laheterogenicidad de los
estudios y la existencia de un posiblesesgo M ¡KJtllic.Jeión.
Análisis de la heterogeneidad
Introducción Un metanálisis consiste en un análisis estadístico que combina o integr a
los resultados de varios ensayos clínicos independientes ent re sí pero
que e l analista considera "combinables". Una de las mayores dificultades
El objetivo de una revisión sistemática es presentar un resumen imparcial y y lim itaciones consiste en decidir qué es o no combinable. Claramente
exhaustivo de las investigaciones (publicac iones) existentes, permitiendo la toma resultarían combinables sólo aquellos estudios en los que la hipótesis
de decis iones acerca de una determinada intervenc ión o tratamiento, basada en de investigación coincide por completo. Pero, desafo rt unadamente, los
todos los estud ios relevantes y de adecuada calidad existentes acerca del tema. estudios difieren en los tipos de pacien t es estudiados, gravedad de la
enfermedad, etc. Es po r ello que todo met aná lisis debe ana lizar la can-
Algunas revisiones sistemáticas asocian además un anális is estadístico nuevo, tidad de heterogeneidad existen t e entre los estudios incluidos, esto es,
combinando los diferentes estudios incluidos en la revis ión: esto es un meta - debe contar con un aná lisis de het erogeneidad (MIR 14 -15, 199). Existen
nál isis (MIR 13· 14, 206 ; MIR 10-11, 172; MIR 08-09, 197 ; MIR 07-08, 214). va rios métodos estadísticos y gráficos pa ra evaluar el grado de heteroge-
neidad.
Métodos estadísticos
Etapas del metanálisis • Prueba Qde Cochrane. Es un estadístico basado en un test de chi-cuadrado
que evalúa directamente la heterogeneidad ent re los estudios inclu idos.
Una de sus lim itaciones es su baja potencia, lo que hace, por un lado, que se
En la Figura 13 se exponen las diferentes etapas que conforman un met análisis. uti lice poco, y por otro, que se tienda a compensar considerándolo estadís-
ticamente significativo a partir de valores de p por debajo de 0,10. Se podría
resumir su interp retación de esta manera:
Si el valor de p corr espondiente a la Q de Cochrane es estadística-
formur-.bn d .. lol abJ .. tnro.
mente signific ativo, existe alt a probabilidad de heterogene idad.
¡
Si no es estad ísticamente signific ativo, la int erp retación se realiza
haciendo un cociente entre el valor de la Q y sus grados de libertad.
Si este cociente es menor de 1, la heterogeneidad es poco proba -
CI1I",IOJ V.aolo.¡do n de 1.. u bd.d ble, si es mayor de 1, la heterogene idad es posible.
de IMl\lslOn/txclusl6n dt los
- • Estadístico 1'. Mucho más uti lizado que el anterior. Expresa el porcen -
taje de heterogeneidad existente en el met análisis, con valores entre el
0% (no hay heterogeneidad, luego los estudios son homogéneos) y el
¡
100% (el metanál isis es complet amente heterogéneo). En genera l, se
cons idera que valores por debajo del 25% indican baja heterogeneidad,
¡ y por encima del 75%, elevad a.
M , fffios
9,i'in. J I I I I I I 1 J I
, Medid" de het .. ,oge Mid lld Análisis de heterogenicidad
con l yQ
AniUs Is klenUl'icKIOn
d, lenllW ld+d M I lelgq de pvb lk ",dÓPI
-
•
-
del
Seguimiento general de las etapas del metanálisis
•
28

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 09. Metanálisis
Métodos gráficos Identificación del sesgo de publicación

El anális is visual del forest plot permite valorar rápidamente la presenc ia de Si es impo rtante detectar si existe o no heterogene idad, también lo
heterogeneidad: si los intervalos de confianza de la medida de asoc iación es determinar si el metanálisis ha tenido en cuen t a todos los estudios
empleada en los d iferentes estudios se solapan entre sí, se puede cons iderar impor t antes relativos a la h ipót esis que se quiere analiza r, y esto incluye
que e l metanálisis incluye estud ios homogéneos. tanto los estudios publ icados como los no publ icados. En genera l, se
sabe que existe una tendenc ia a no publica r los estudios con resultados
Combinaciónde los efectos negativos (sesgo de publicac ión). Se han propuesto varios mé t odos para
la exploración de la posibilidad y la cuantía del sesgo de pub licac ión:
A la vista de los result ados del anális is de heterogeneidad, la presencia o • El más simple consiste en realizar un análisis de sensibilidad y calcu-
ausencia de ésta determina el subsiguiente método de anális is: lar entonces el número de est udios negativos realizados y no publi-
• Si no existe heterogeneidad o ést a es muy baja, el anális is debe utilizar cados que debería haber para modificar el sentido de una eventual
un modelo conoc ido como modelo de efectos fijos. Este modelo asume conclusión "pos itiva", obtenida con un metaná lisis. Si este número
que existe un único efecto en la población, un efecto fijo poblac iona l es muy elevado, se considera que la probabilidad de que el sesgo de
que est ará presente en todos los estudios, de manera que si existen publicación haya modificado sustanc ialmente los resultados es baja,
resu ltados d ispares entre ellos, será simp lemente por el papel de l azar. y se acepta la existencia de las diferencias sugeridas por e l metaná-
Así, el tamaño del estudio V su propia varianza (variab ilidad intra -estu - lisis.
d io) son los únicos determ inantes de l peso de cada estudio individua l
dentro de l metanálisis. 1 I I I
• Si existe heterogeneidad, deberá emplearse el modelo de efectos alea - Aclaración del análisis
torios. Este mode lo tiene en cuenta que los efectos de la expos ición! de sensibilidad
intervención en la poblac ión son diversos V que los estudios incluidos en
la revisión son só lo una muestra aleatoria de todos los pos ibles efectos.
Así, la ponderac ión de los estudios bajo este tipo de modelos considera
no só lo su prop ia varianza (variabilidad intra -estudio), sino también la Apuntes
que pueda existir entre los estudios (variab ilidad entre -est udios). Este del profes;¡:;.
modelo tiene dos limitaciones fundamentales: la pr imera, tiende a
aumentar la var ianza de l resultado de l metaná lisis, haciendo que la posi-
bilidad de encontrar un resultado significativo disminuya (disminuye la
potencia) y generando interva los de confianza más amplios; la segunda, • También se puede examina r la posibi lidad de sesgo de publicación
concede un peso exces ivo a los estud ios con pequeño tamaño muestra l con el método conocido como gráfico en embudo (funnel plot)
(MIR 12-13, 194). Siempre que se detecte la presencia de heterogenei - (Figura 14). Elfunnel plot representa los resultados de los diferentes
dad, debe investigarse su causa. Para ello se emplea una técnica deno- estudios incluidos en el metanálisis en un gráfico fren t e a su tamaño
minada metarregresión. Esta técn ica permite, por ejemp lo, exp lorar si muestral. Se parte del supuesto de que los estudios que tendrían
las características de los pac ientes incluidos en los d istintos estudios, o mayor probabilidad de no ser publicados serían los que no muestran
el diseño de los mismos, ha pod ido generar heterogene idad. diferencias (estudios "negativos"), sobre todo si eran de pequeño
tamaño. Inversamente, s i hubiera sesgo de publicación, entre los
Representación gráfica de los resultados estudios pequeños (en los que hay mayor probabil idad de que se
(farest plat a diagrama de bosque) alteren los resultados por azar), se tendería a publicar los que mos-
traran diferenc ias. Desde un punto de vista visual, si el gráfico es
La representac ión gráfica de los resultados de un metanál isis contribuye a simétrico y muest ra la forma de un embudo invertido, se puede asu-
una fác il y rápida interpretac ión. Para ello, se construye una gráfica en la mir que no existe sesgo de pub licación. Si el gráfico es asimétrico, el
que en e l eje de abscisas (eje X) se representa la medida de efecto conside - metanális is puede habe r obviado los resultados de algunos estud ios
rada (odds ratio, riesgo relativo ... ) V a lo largo del eje de coordenadas (eje no publicados Vexistir sesgo de publicación (MIR 16-17, 18).
Y) se sitúan los diferentes estudios, generalmente ordenados por e l año
de publ icación o cualquier otro criterio de ordenación. Para cada estudio
y para la estimación global del efecto (resu ltado de l metanálisis), se repre -
senta su estimación puntual y también el intervalo de confianza (le) que le
corresponde (asumiendo un modelo de efectos fijos y!o efectos aleatorios)
(MIR 15-16, 28).
1 I I I
Diagrama de bosque o forest plot
del
Gráfico en embudo o funne/ plor: simétrico frente a asimétrico
29

• •
,/ MIR 16·17, 18
,/ MIR 15 -16, 28
,/ MIR 14-15,199
,/ MIR 13 ·14, 206
,/ MIR 12 ·13, 194
,/ MIR 10-11, 172
,/ MIR 08-09 , 197
,/ MIR 07-08 , 214
Ideasclave
,/ El metaná lisis e s una técnica estadística que combina los resultados de ./ La validez de un metaná lisis dep e nde, entre otros, de la calidad de la
estudios indep endien tes, en general, ensayos cl ínicos aleatorizados . revis ión sistem átic a que lo acompaña.
,/ Los metaná lisis se utilizan, en gen e ral, para evaluar la efectividad de de - ./ Un buen met análisis pretende incluir todos los resu ltados de los estu ·
te rminadas int ervenciones -tratamientos, generando estim aciones m ás dios relevantes sobr e un tema, buscar la presencia de heterogen e idad
precisas que los estudios incluidos de forma individual y conta ndo con en ellos y explorar la robustez de los ha llazgos principa le s mediante un
mayor pote ncia esta dística que e llos. análisis de sensibilidad.
A co ntinuac ión se mue st ran los res ultados de un metanáli sis.
Uda.2008 12 63 20 64 32.1% -0.12 (-O. 27. 0.031

Uda.2013
Soga.2009
14
5
93
39
34
12
98
39
48-2%
19.7%
-0.20 (-0.32. -O.OS(
-0.18 (-O. 36.
----
Total everts
el.
31
195
66
201 -0.17 (-0..25. -0.091
•
Heterogeneily: Chi'; 0.60. df ; 2 (P; 0.74); 1'; 0%
-1 5
Test for overall erfeel: Z; 4.01 (P < 0.(0 01) Favors CilOstazOl Favors bett er
A la vista de ellos, se puede con cluir lo siguiente: 3) El estadístico I indica que existe un 0% de heterogeneidad.
4) Los estudios incluidos no pueden comb inarse entre sí.
1) Presumiblemente se ha utilizado un modelo de efectos aleatorios, a l
contar con estud ios muy heterogéneos. RC:3
2) El resultado del metanál isis no es estad ísticamente significativo.
30

Niveles de calidad
de la evidencia científica
Es un temo im[Xlrtantey sencillo, Hoy que conocer los diferentes cooceptos,

asícomo resolvertablas que los induyan.
• Mala (grado C). E)(iste insuficiente ev idencia científica para recomendar

o desaconsejar la adopc ión del procedimiento médico.
Factores determinantes de la calidad Tabla 13
de la evidencia científica Nivelesde evidencia
Grado I Evidenciaobtenida a partir de al menos un ensayo clínicoaleatolizado

Los aspectos del d iseño de un estudio ep idemiológico que est án asociados a ycontrolado bien diseñado
una mayor calidad y rigor científico son los siguientes:
Grado 11 -, Evidenciaobtenidaa partirde ensayosdínicos no aleatolizadosy bien diseñados
• El sentido prospectivo del estudio (secuencia temporal).
• La asignación aleatoria a los grupos exper imental y control. Grado 11 -2 Evidenciaobtenidaa partirde estudios de cohortes {2a: prospectivo y 2b:
• La existenc ia de un grupo control concurrente. retrospectivo)
• El enmascaramiento de pacientes e investigadores partic ipantes. Grado 11 -3 Evidenciaobtenidaa partirde múltiplesseries comparadas en el tiempo,
• La inclus ión en el estud io de un número suficiente de pacientes como con o sin grupo control. Incluyeresultados"dramáticos' producidos
para detectar, en caso de haberlas, diferencias est adísticamente signifi- por no controlados{p. ej., penicilina en los años cuarenta)
cativas entre los distintos grupos del estudio.
Grado 111 Opiniones basadasen experienciasdínicas, estudiosdescriptivos
o informesde comitésde ética
Gradacíón de la evídencía científica
Escalas de gradación I 1 I I ---1.1---,1,--,,-1

Tipos de estudios y evidencia
de la evidencia científica asociada
Todas las escalas de gradación son muy similares entre sí y presentan al met a-
nálisis de ensayos clínicos controlados V a leatorizados como el estudio más
riguroso y que aporta mayor evidencia causal (MIR 08-09, 201) . La medicina
basada en la evidencia persigue la integración de la maestr ía clínica ind ivi-
Apuntes
del protes06-. -
•
dual con las mejo res evidencias científicas disponibles (Tabla 12 V Tabla 13)
(MIR 16-17, 234 ; MIR 09-10, 131) .
Tabla 12
Fuerzade la rec:omendaci6n
,/ MIR 16-17 , 234
A Existe adecuada evidenciacientíficapara adoptar una práctica 1, 11-' PREGUNTAS ,/ MIR 09 -10,131
B Existe cierta evidencia para re<omendar la práctica 11-' , 11-2 MIR ,/ MIR 08-09 , 201
( Hay insuficienteevidencia para recomendar o no recomendar la práctica 111
O Existe cierta evidencia para no recomendar la práctica 11-' , 11-2

E Existe adecuada evidenciacientíficapara no adoptar la práctica 1, 11-'
Fuerza de recomendación clíníca basada en los níveles de evidencia
,/ La mayor evidencia cíentífica se obtiene de los diseños e)(perimenta les.
La calidad de la evidenc ia científica se clasifica en tres grados de recomenda -

,/ Se cons idera que un metanálisis de ensayos clínicos no sesgado es el
ción para la adopc ión de una medida sanitaria: estud io que aporta un mayor nivel de evidenc ia.
• Buena (grado A). E)(iste adecuada evidenc ia científica para recomendar
o desaconsejar la adopción del proced imiento médico. ,/ En cuanto a ca lidad del estud io, el orden es (de mejor a peor): e)(perimen-
• Regular (grado B). Hay cierta evidencia científica (no concluyente) para tal, observaciona l prospectivo, observacional retrospectivo, descriptivo.
recomendar o desaconsejar la adopción del procedimiento médico.
31

, ,
Casase Inieos
Indique cuál de los siguient es diseños epidemiológicos se asocia con una 3) Ensayo de campo.
peor calidad en la relación causa-efecto entre una exposición y un evento: 4) Estudio de tendencias temporales.
1) Ensayo clínico. RC: 4

2) Estudio de casos y controles an idado.
32

Estadística.
Generalidades
En este tema sólo es nffes.Jriosaber dos cuestiones: los tipos de muestreo

y los tipos de variables.
Se define la estadística como el método de razonam iento que permit e inter - El proceso de selección de los individuos se puede realizar mediante distintas téc-
pretar un conjunto de datos cuyo carácter esencial es la var iab ilidad. nicas de muestreo que se detal lan a continuación. Es fundamental conocer que e l
tipo de muestreo más importante es el prob ab ilístico, en el que todos los e lemen-
tos de la poblac ión tienen la misma probabi lidad de ser incluidos en la muestra.
• Muestreos probabilísticos . En ellos se conoce la probabilidad de que un
ind ividuo sea e leg ido para la muestra. Son interesantes para usar esta -
Tipos de estadística dística matemática con ellos. La elección de la muestra se hace aleatoria -
mente. La estad ística infe rencia l exige este tipo de muestreo.
• Muestreos no probabilísticos . En ellos no se conoce la probab ilidad.
Existen dos tipos de estadística: Son muestreos Que muy posib lemente esconden sesgos. En princip io,
• Estadística descriptiva. Organización, presentac ión y síntesis de los no se pueden extrapo lar los resultados a la población (M IR 08· 09, 199) .
datos de una manera científica y lóg ica.
• Estadística inferencial. Bases lógicas mediante las cua les se establecen Los muestreos con la menor posibilid ad de sesgo (probabilísticos) son los
conclusiones relacionadas con poblac iones, a partir de los resu ltados siguientes: aleator io simple, aleatorio est ratificado, sistemático, y por grupos
obten idos en muestras; trabaja con los datos que le proporciona la esta - o cong lomerados.
d ística descriptiva y es la parte de la estadística esencial para la med icina • Muestreo aleatorio simple. Es aquél en el que cada ind ividuo tiene las
clínica. Se fundamenta en dos pilares básicos, que son e l contraste de mismas posibil idades de ser eleg ido para formar parte de la muestra.
hipótesis y la estimación de intervalos de confianza. • Muestre o aleatorio estratificado. En este tipo de muestreo la pobla -
ción se divide en estratos. La muestra se obtiene seleccionando de cada
estrato un número proporc ional a la poblac ión que representa. Con este
tipo de muestreo se asegura que la muestra tenga la misma proporción
de una(s) variable(s) que la población de la que procede y que podr ía
Poblacióny muestra tratarse de una variable -pronóstico diferente en los grupos de estud io
(MIR 16-17, 130 ).
• Muestreo sistemático. El proceso de selección emp leado se basa en alguna
La población es el conjunto de todos los individuos, generalmente inacce - regla sistemática simple como, por ejemplo, elegir uno de cada n individuos.
sible, que tienen en común a lguna caracter ística observable y del que se • Muestreo por conglomerado s. En este tipo, la selección se realiza fun -
pretende obtener una se rie de conclus iones. damentalmente con e l objetivo de reducir costes, utilizando como base
del muestreo al grupo de sujetos.
Se denomina muestra al conjunto menor de ind ividuos, accesible y limitado,
sobre el que se rea liza el estudio con idea de obtener conclusiones genera li- Por último, individuo será cada uno de los componentes de la población y
zab les a la poblac ión. de la mu estra. Al número de ind ividuos que forman la mu estra se le llama
tamaño muestra1 In).
I I I I J J
Población y muestra
Variables
del
Una variable es una caracte rística observab le Que se desea estudiar en un a

. muestr a de individuos, pudiendo tomar diferentes va lores. Los diversos tipos
• de var iables están recogidos en la Tabla 14 (M IR 14-15 , 184 ; MIR 08 -09, 202) .
33

, ,
Tabla 14
,/ MIR 16-17, 130
Variable Subtipo Ejemplo ,/ MIR 14·15, 184
Cualitativa , Nominal dicotómica • Sexo ,/ MIR OS"()9, 199, 202
, Nominal no dicotómica
, Ordinal
• 'm
• Nivel sodoeconómico
Cuantitativa , Discreta • N.o episodios de asma/semana

, Continua • Uri(l'mia
Tipos de variables
Ideasclave
,/ La obtenc ión de una muestra a partir de la poblac ión puede hacerse de ./ El estratificado debe realizarse cuando haya en la muestra una hipoté -
forma probabilística (mediada por e l azar) y no probabilística. tica var iab le pron6stica que pud iera influir en el desarrol lo de la enfer -
medad.
,/ Los tipos de muestreo probab ilístico son el aleatorio simple, el aleatorio
estratificado, el sistemático y por grupos o cong lomerados. ./ Las var iab les son características observables. Pueden ser cuantitativas o
cualitativas, en función de que la var iable analizada pueda cuantificarse
o e)(presarse en func ión de una caracter ística.
Casosclínicos
Si se identifican las áreas san ita rias de una provincia, se eligen tres de 1) Aleatorio simple.
ellas a l azar, V a parti r de cada una de las elegidas se selecc iona un nú- 2) Aleatorio estratificado.
mero dete rmina do de sujetos, tamb ién al azar, se est ará realizan do un 3) Sistemático.
muestreo: 4) Por conglomerados.
RC: 4
34

Estadística descriptiva
lo más de este es conocer la definición de los porámetros

de tendencÍol{entralyde los porámerros de dispersión.
Se puede considerar la estadística descriptiva como e l conjunto de técnicas Figur.iil 16

que facilitan la organizac ión, resumen y comun icación de datos. .;:m
,.
(Ut ClPto
Representacióngráfica "nti mcb
La representación gráfica de los datos obten idos en cualquier estudio facilita

'"
un análisis visual. Según la naturaleza de las variables estudiadas, se utilizan
d iferentes tipos de representación.
Variables cualitativas AM"
Se emplean: ><"" ...... ... ___ ...... " " lMl ltil
• Diagrama de barras (Figura 15). lO.
• Diagrama sectorial (pastel) (Figura 16).
Diagrama sectoria l
En ambos casos, se debe cumplir e l principio de proporc iona lidad de las
áreas a las frecuencias absolutas. En los diagramas de sectores, el ángulo Variables cuantitativas discretas
central es proporcional a la frecuenc ia absoluta correspond iente, por lo que
tamb ién lo es su área. • Diagrama de barras. En un diagrama, sobre el valor que puede tomar
la variable, se levanta una barra cuya altura mide exactamente la fre-
Los diagramas de barras tienen una base constante y una altura proporc iona l cuencia abso luta del valor. También es posible representar la frecuencia
a la frecuenc ia abso luta correspondiente (también su área lo es a la frecuen - relativa vio los porcentajes.
cia absoluta).
Variables cuantitativas continuas 17)
O,S -
"1
0,4 -
"1
u-
10-
." •,
'.1 •
2
• l M x J v , D o
Diagrama de barras Histograma y polígono de frecuencias
3S

, ,
• Histograma. Es un gráfico que está formado por rectángulos adyacen- En consecuencia, es siempre recomendable ca lcular la media y la med iana,
tes que tienen por base cada uno de los interva los, y por altura las fre- puesto que ambas medidas d iferirán mucho cuando la distribución sea muy
cuencias absolutas. La superficie de cada rect ángulo es proporc iona l a asimétrica (Figura 18), lo que sugiere heterogeneidad en los datos.
la frecuencia de cada una de las clases, y el área total lo será al número
de ind ividuos en la muestra.
• Polígono de frecuencias . Es una línea quebrada que une los puntos
medios de las barras superiores de los rectángulos del histograma.
Síntesis de los datos Moda Med ia

t
Medidas de localizacióno tendencia central Distribución asimétrica
Las med idas de central ización indican alrededor de qué valores se agrupan
los datos observados. Se distinguen las siguientes: Medidas de dispersión o variabilidad
• Media aritmética. Es la med ida de centralización más común. Se calcu la
sumando los valores numéricos de todas las observac iones y divid iendo Junto a las medidas de tendencia central (Tabla 15) , las medidas de disper -
el total por el número de observaciones. sión o variabil idad completan la información sobre la distribuc ión de la varia-
ble (indican si los valores de la misma están muy dispersos o se concentran
alrededo r de la medida de central ización) (MIR 09-10, 178).
o Rango o recorrido. Diferencia entre el valor máximo y el mínimo obser-
vado en una serie.
La media aritmética verifica la propiedad de equ ilibrar las desviaciones
positivas y negativas de los datos respecto a su valor, es decir; r (X; - x)" o. R" Máx. - Mín.
Actúa, por tanto, como centro geométrico o centro de "gravedad" para
el conjunto de puntos. o Desviación media. Es la media de las desviaciones respecto a la media
o Mediana. Es el valor numér ico que d ivide al conjunto de datos orde - aritmética.
nados en dos partes iguales, es decir, el 50% de los datos será menor
que el la y el resto, mayor. En una distr ibución simétrica, la mediana Dm ", 1,_-1'1
_ " -" -'----
coincide con la media aritmét ica, pero no así en una asimétrica
(MIR 10-11 , 194).
o Moda . Es el valor más corr iente o e l valor de la variable que se pre -
senta con mayor frecuencia. Pueden existir d istribuciones con más de o Varianza. Se define como la media del cuadrado de las desviac iones de
una moda. los elementos respecto a la media aritmética.
o Parámetros de posición . Cuarti les, dec iles, percenti les. Son valores que
dividen el conjunto de las observaciones en 4, 10 o 100 partes iguales,
respectivamente. Ejem plo:
Q2 '" 05 '" PeSO", mediana

• Desviación típica o estándar. Se define como la raíz cuadrada positiva
El 50% de las observaciones será inferior al segundo cuarti l, quinto dec il de la varianza. Es, junto con ésta, la medida de dispersión más utilizada
o percentil 50. (MIR 13-14, 192).
o Media geométrica . Muy util izada en microbio log ía y serología, cuyos
datos tienen una m arcada asimetr ía positiva (hacia la derecha). Por
ejemplo, títulos de anticuerpos.
Comparación de medidas de centralización
Aunque desde un punto de vista puramente descriptivo, estas medidas pro - La desviac ión típica es una medida complementaria de la media aritmé -
porcionan información complementa ria, sus prop iedades son muy distintas: tica; mientras que ésta da un a idea de la magn itud general de la distri-
la media utiliza todos los datos y es, por tanto, prefer ible si los datos son buc ión, la desviación estándar muestra cómo se distribuyen los valores
homogéneos; tiene el inconv eniente de que es muy sensib le a observa - alrededor de la media.
ciones atíp icas, y un error de datos o un valor anormal puede modific arla o Rango intercuartílico. Es la d iferencia entre el perc entil 75 y el 25. Es,
tota lmente. Por el contrario, la mediana em plea menos información que la junto con el rango, la medida de dispersión que se utiliza para los datos
media, ya que sólo tiene en cuenta el orden de los datos y no su m agnitud, asimétricos.
pero, en contrapartida, no se ve alterada si una observación (o, en general, o Coeficiente de variación (CV). Es una medida de dispersión adimensio -
una pequeña parte de observaciones) es extrema o contiene errores grandes na l. Se define como el porcentaje que representa la desviación estándar
de med ida o de transcripción. sobre la medi a. Es el método de elección para comparar la var iab ilidad
36

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.a edición 12 . Estadística
o dispersión relativa de variables que estén expresadas en las mismas o sis es posible identificar si existe una gran concentrac ión de valores (Iepto -
en diferentes unidades. cúrtica), una concentración normal (mesocúrtica) o una baja concentración
(platicúrtica) (Figura 20) (MIR 12-13, 177).
,
" OO
Leptocu rt1ca
Tabla 15 Mesoc úrtlca
Medida Medida Platicú rtica

de centralizad6n de dispersl6n
Distribución homogénea Media Desviacióntípica o estándar
Distribución asimétrica Mediana Rango intercuartllico
Formas de medida Coeficiente de curtosis
Propiedadesde la media y la varianza El valor g2 representa el coeficiente de curtosis. Si g2 ,,0, entonces la d istri -
buc ión es mesocúrtica. Al igual que en la asimetría, es bastante d ifíc il encon -
• Si a todos los valores de una distribuc ión se les suma una constante, su media trar un coeficiente de curtosis de cero (O), por lo que se sue len aceptar los
queda aumentada en ese valor, mientras que su varianza no se modifica. va lores cercanos (± 0,5 aprox imadamente).
• Si a todos los valores de una distr ibución se les multipl ica por una constante, • Si g2 > O, la distribución será leptocúrtica.
su media y su desviación típica quedan multipl icadas por la constante, mien- • Si g2 < O, la distribución será platicúrtica.
tras que su varianza queda multiplicada por el cuadrado de esa constante. • Si g2" O, la distribución será mesocúrtica.
Cuando la distribución de datos tiene un coeficiente de asimetr ía (gl" ± 0,5)

y un coeficiente de curtosis (g2" ± 0,5), se denom ina curva norma l.
Asimetría y curtosis
.1 MIR 13·14, 192
.1 MIR 12-13, 177
PREGUNTAS ·
Asimetria .1 MIR 10-11, 194
MIR .1 MIR 09-10,178
Para calcular la asimetr ía, una posibi lidad es util izar el llamado coeficiente
de Fisher que se represen t ará como gl. Según sea el valor de gl, se dirá que
la distribución es asimétrica a derechas o positiva, a izquierdas o negativa, o
simétrica, es decir (Figura 19):
Ideasclave
• Si gl > 0, la distr ibuc ión será asimétrica positiva o a derechas (despla- .1 La forma de representac ión gráfica va a depender del tipo de variable.
zada hacia la derecha). Para las cua litativas y las cuantitativas discretas, se emplea el diagrama
• Si gl < 0, la distribución será asimétr ica negativa o a izquierdas (despla- sector ial y el diagrama de barras. Para las cuantitativas continuas, se
zada hacia la izquierda). util iza el histograma y el polígono de frecuenc ias.
• Si gl" O, la distr ibución será simétrica.
.1 Para defin ir correctamente una var iab le en una muestra, se necesitará
un parámetro que sirva para aglutinar todos los valores de dicha mues-
tra (parámetro de tendenc ia central) y otro que sirva para informar de
Curva de asimeuia lo agregados o no que están los valores (parámetro de dispers ión).
neg ativa
V\ \ Curva
Curva de
.1 El tipo de distribución más frecuente es la normal o de Gauss, que es
simétrica. En distribuciones simétr icas se usará como parámetro de
tendencia central la media, y de dispersión, la desviación típ ica.
pos itiva
\ .1 En distribuciones asimétricas, se emp lea la mediana como parámetro
'- de tendencia central y el rango como parámetro de dispers ión.
Eje de simetría
.1 En la distribución de Gauss, media, mediana y moda co inciden en el
Eje de simetría mismo valor.
Eje de simetría .1 El coeficiente de variación es el parámetro que se emplea para decir

si una distr ibución es homogénea o dispersa. Además, informa de cuál

Estados de la asimetria
de entre dos d istr ibuciones tiene una mayor variabi lidad (d ispersión).
Curtosis (apuntamiento) .1 La asimetría de una distr ibuc ión mide la desviac ión "horizonta l" desde
la curva normal.
Esta med ida determina el grado de concentración que presentan los va lores
en la región central de la distribución. Por med io del coeficiente de curto -
.1 La curtosis mide el apuntamiento de una distribución.
37

, ,
Casase Inieos
De los siguientes estadísticos de tendencia central V dispersión, indique Las medidas de tendencia central informan sobre los valores centrales hacia
aquél que puede tomar varios valores diferentes dentro de una misma los que tiende la distr ibución, mientras que las medidas de dispersión dan
distribución : una idea de cómo de agrupados o dispersos están los valores de la muestra
respecto a los parámetros centrales. Un estudio pretende comparar la dis-
1) Media aritmética. persión relativa del peso y talla de un grupo de ancianos. ¿Qué medida de
2) Mediana. dispersión emplearía?
3) Moda.
4) Varianza. 1) Varianza.
2) Desviación típica.
RC:3 3) Rango.
4) Coeficiente de variación.
Re: 4
38

Principales leyes
de distribución
de var iables aleatorias
Uno de los temos imjXlltlntes del MIRes Silber inlNpretlr intervolos

de una muestra a portir de lacurva de (l.¡¡uss o normol. Hay que conocer
perft'{t¡¡menteesta distribución.
__ __ ______ __
Una vez que se ha elegido la muestra y recogido los datos, el siguiente paso I i I
es inferir las prop iedades de la pob lación a partir de la muestra. Distribu ción normal
El instrumento conceptua l que permitirá esta general ización es un mod elo de

la población, es dec ir, una rep resent ación simbólica de su comportamiento.
Existen tres leyes teór icas que tienen la particularidad de ser seguidas por
una inmensa mayor ía de los fenómenos bio lóg icos habitua les; estas leyes del
•
son:
• Distribución binom ial (distribuciones discretas).
• Distribución de Poisson o de los sucesos raros (distribuciones discretas).
• Distribución normal o de Gauss (d istribuciones continuas). Características
las caracter ísticas de la d istr ibución normal (Figura 21) o de Gauss son las
siguientes:
• Corresponde a variables cuantitativas continuas.
Distribución binomial • Se caracteriza por dos medidas: media y desviación típ ica.
• Es unimodal.
• Es simétrica alrededor de la media. Por tanto, media, mediana y moda
Es una ley teórica de apl icación siempre que se conozca, de entrada, la pro - coinc iden.
babilidad de aparición de un fenómeno bio lóg ico (p). El resultado es dicotó - • Tiene forma acampanada, sin un pico excesivo.
mico y puede ser evaluado como "éxito o con f racaso". la variable de interés • Va desde -oo a +00 (asintótica al eje de abscisas).
es el número de éxitos alcanzados en n pruebas. • El área bajo la curv a tiene un va lor igua l a 1.
la distribución binomial constituye siempre un d iagrama de barras d isconti -

nuo que se aplica a var iab les d iscretas.
I I
Distribución de Poisson
En general, se emp leará la distribución de Poisson como aproximación de I

exper imentos binomiales donde el número de pruebas es muy alto, pero la
probabilidad de éxit o muy baja. Es, por cons igu iente, la ley adecuada para los
/ ,I
"sucesos raros", cuando p < 0,1 Y n x P < 5. I,
-,
l<
" " " "
" ,'-"
Distribución normal o de Gauss
Distribución normal o de Gauss
Este tipo de distr ibución es seguid a por una inmensa cantidad de variables El 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media aritmética y el
biológ icas cuyas medidas se agrupan alrededor de un va lor central, y que pre- 50% por encima. El 68% de las m ismas están dentro del intervalox± s; el 95% den-
sentan una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de dicho valor. tro del intervalox ± 1,96 s y el 99% dentro del intervalo x ± 2,57 s (MIR 12-13, 175).
39

, ,
Casase Inieos
PREGUNTAS ,/ MIR 12-13, 175 Las edades de una muestra de 300 pacientes sigue n una distribución
MIR norma l co n me dia de 50 años y desv iació n típica 10 años . Esto implica
q ue:
1) Aproximadamente e195% de los pacientes tienen edades entre 40y 60

años.
2) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
sit úe entre 40 y 60 años.
,/ La d istribución norma l o de Gauss es una curva de probabil idad conti - 3) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
nua con forma de campana. sit úe entre 30 y 70 años.
4) Aproximadamente e195% de los pacientes tienen edades entre 30y 70
,/ Los tres pa rámetros de tendenc ia centra l son: media, mediana y moda, años.
y co inciden en el mismo valor.
RC:4
,/ Los límites de dicha campana son :too y su área es 1.
,/ Siempre se cump le que en el int erva lo media ± 1,96 s está incluido el

95% de la muestra.
40

Estimac ión de parámetr os.
Estadístic a inferenc ial
Para ¡x>der ItSJXIIlder a las preguntasde este temaes necesario saber tontestar
alas preguntas del temaanterior, que, en !'Senda, son las mismas, salvo
queenel temaanterior el de dispersiónes ladesviación típica
yen éste es el error estándar de la media (etm).
La tarea fundamenta l de la estadística inferencia l es hacer inferenc ias acerca

de la poblac ión a partir de una muestra extraída de la misma.
-,
Estimaciónde medias
En este caso, se quiere conocer la media poblacional a partir de la med ia

muestra l. Para ello, se puede apl icar:
• Estimación puntual . La media muestral es un buen estimador de la
media poblacional (¡.¡).
• Estimación por interval o s. El va lor numé rico de los estimado res pun-
tuales det erminados en muestras diferentes puede va riar. Es decir, si
se repiten los cálculos con ot ra muestra distinta de la misma pob la-
'-
ción, el resultado de la media muestral podría ser diferente. Por tanto,
sería mejor que, además, se aportase un interva lo que presum ible-
mente incluya también e l parámetro de la población. Por ello, es pre-
fer ible la estimación por intervalos, ya que entonces se indican límites -
de valores dentro de los cuales el parámetro poblacional tiene la pro- '-
babilidad de estar. Al intervalo alrededor del estadístico muestral se le Cálculo del error estándar de la media
denom ina interva lo de confianza, ya sus límites, límites de confianza.
El cálculo de los límites de confianza (IC), comprende el empleo del Si se construye un le del 95%, se concluye que en e195% de las ocasiones la
e rror estándar de la media y los principios de la dist ribuc ión normal media poblacional estará entre:
(MIR 10-11, 176).
El nivel de confianza 1- a ind ica la probabilid ad que hay de que la media
poblacional, ¡.¡, pertenezca a ese intervalo; es frecuente expresarlo en X ± 1,96 x -:-;::=:-
;
porcen t ajes. Son equivalentes las expres iones "nivel de confianza 1- a"
" e
y "significac ión a"; así, suele hablarse de obtener un intervalo con un
nivel de confianza del 95% o para una significación a" 0,05 (este valor Mientras que en un 5% de las ocasiones esta rá equ ivocado. Si se establece
de a indica la probab ilidad que hay de er rar en la estimación. A veces, el nivel de confianza en el 99%, la med ia poblaciona l se situará en un 99% de
esa probabi lidad se indica con la letra P). las ocasiones entre:
Error estándar de la media

x ± 2,57 x -;:::=-
De una población pueden extraerse infinitas muestras, cada una de el las con
su medi a. Este conj unto de medias se distr ibuye según una curva norma l " e
cuya media, la media de las medi as, es la media poblaciona l (¡.¡) y cuya des- En el caso de n < 30, los límites de confianza se calcular ían siguiendo la fórmul a:
viación típica se conoce como "error estándar de la media"; por tanto, es la
-;::==-
d ispersión de las medias muestra les con respecto a la media pob laciona l. Se ;
ca lcula con la siguiente fórmu la (Figura 22): x±t x
" e
Donde el valor t corresponde a los valores tabu lados de la distr ibuc ión teó -
rica t de student (MIR 11·12, 172).
41

, ,
l I 1 \ 1 I
,/ La estadística inferenc ial o analítica se encarga de, a partir de la mues -
Distribución normal, muestral
tra, extrapolar datos a la pob lación.
y distribución de medias muestrales
,/ El parámetro de dispersión qu e siempre se emplea para el cá lculo
de los interva los de confianza de medias es el error estándar de la
media.
del ,/ La curva de probabilidades de los intervalos de confianza sigue otra

curva de Gauss, por lo que se puede decir que, en el interva lo media
RECUERDA
• ± 2 eem, estará incluida la media poblac ional con una probabilidad
del 95%.
,/ Los intervalos así obtenidos se denominan intervalos de confi anza del 95%.
No tiene nada que ver la desviación típ ica de los valores de la
variable de la muestra o en la pob lación con el error estándar
,/ E15% restante es la prob abilidad de que el in terva lo esté ma l estimado.
de las med ias muestrales alrededor de la media poblacional.
A este error se le llama Ct.
Casase Inicos
Estimaciónde medidas de asociación En la estimac ió n estadística de una med ia pobla cio nal pa ra una dete rmi-
nada variab le:
Independ ientemente de l tipo de estudio epidemiológico V del parámetro uti - 1) Los intervalos de confianza que se calculan para la media pob lacional
lizado para medir la f uerza de asociac ión (RR, DR, RP), la estimación de las son independientes de la variación en el muestreo.
medid as de asociación ha de ser extr apol ada a la pob lación genera l med iante 2) El error estándar de la media es independiente del tamaño de la muestra.
la construcción de un le. Si ell e incluye ell (efecto neutro del factor de estu- 3) La distribución de medias muestrales tiende a ser una distribución nor-
d io), se habla de un resultado no significativo (MIR 11· 12, 175). mal siempre que las muestras sean todas del mismo tamaño, procedan
aleatoriamente de la misma población y se mida una variable cuantita-
tiva continua.
4) Un intervalo de confianza del 99% supone un nivel de significación de
./ MIR 11· 12, 172, 175 p 0,05 .
PREGUNTAS . .1 MIR 10· 11, 176
MIR RC:3
42

Contraste de hip ótesis
loque hoy claro de este tema es el signific;¡do los erroltS (l y13,

ydel poderM untest est;¡dístko. También es muy frffuente que pre;;¡unten sobre
cómo >e modifiGln I()S ¡¡;¡rámetrosanteriores en fim{ión del tlm;¡oo de la muestra.
El valor p es, por tanto, la probabilidad de observar los resultados de un est u-

dio (u otros más alejados de HJ si la Ho fuese cierta (MIR 12·13, 174).
Hipótesis nula, hipótesis alternativa
Es muy habitu al caer en el error de considerar que la p es la probab ilidad
y grado de significación estadística de que Ho sea cierta. Se parte de la hipótesis de que Ho es cierta para poder
calcu lar después el valor de la p (p. ej., si se tiene un estud io en el que la p
es 0,03, no se podrá decir nunca que hay una probabilidad del 3% de que los
Para la comprensión de este concepto, se partirá de un caso práctico. Se dos grupos sean igua les).
compara un tratamiento nuevo (N) contra la hipertensión arterial con uno
tradicional (T) en dos series de individuos. Tras cierto tiempo, N controla al La característica que más infl uye en el cálculo de los valores de la p es el
70% de los individuos y T al 30%. El problema cons iste en saber si este hecho tamaño de la muestra. Con muestras de pequeño tamaño (n < 30) es muy
es deb ido a una mayor eficacia re al de N o lo es simp lemente por diferencias probable que aparezcan valores de p no sign ificativos . Sin embargo, con
que el azar puede est ablecer (variac iones aleatorias de l muestreo), sin que tamaños muestra les muy grandes es frecu ente encontr ar diferencias por
existan diferencias rea les en el control de hipertensos entre ambos trata - pequeñas que éstas sean.
mientos (MIR 07-08, 210) .
Para abordar este problema, se consideran dos hipótesis:

• Hipótesis nula (Ho): no existen diferenc ias entre los dos tratam ientos
(N = T). Errores a y
• Hipótesis alternativa (H , ): sí existen d iferencias entre los dos tratam ien-
tos (N >'- T).
• Error tipo l. Se rechaza Ha siendo cierta (se acepta que hay dife ren-
Estas dos hipótes is son mutuamente excluyentes, de forma que sólo hay dos cias y, de hecho, no las hay). Es como un falso pos itivo: dar como
decisiones posibles: significativo algo que no lo es. Se denomina Ct a la probabilidad
• Rechazar Ho -4 aceptar H,. de come t er el error tipo l. El valor de p coincide con la probab ilidad de
• No rechaza r Ho -4 no poder acepta r H,. cometer el error tipo I (MIR 11· 12, 173 ; MIR 10· 11, 17S ; MIR 09· 10,
176 ; MIR OS· 09, 204 ; MIR 07· 0S, 195) .
Previamente al ensayo de una hipótesis, se fija la probabilidad máx ima de Cuando entre los distintos grupos de estudio se compara más de una
que los resultados diferentes observados entre los dos grupos puedan ser var iable de resultado, aumenta la posibil idad de resu ltados falsamente
deb idos simpl emente al azar (Ho cierta), que sue le ser po r convenio del positivos. Para evitar lo, se increm ent a la exigencia de l nivel de signifi -
5%. A continuac ión, se calcula cuá l es la probab ilidad de que las d iferen - cación como sigue:
cias que se han observado puedan ser exp licad as po r azar. Esta probabi -
lidad es e l valor de la p o "grado de significación Así, cuanto 0,05
p o ------'---
m eno r sea p, esto es, cuanto más baja sea la probabi lidad de que el azar
n.ode compa racio nes
sea el responsable de las diferencias, mayor será la evidencia contra Ho y
a favor de H,.
• Error tipo 11. No se rechaza Ho y ésta es falsa (no se aceptan las diferen -
De tal forma, si: cias y sí las hay). Sería como un falso negativo: se da como no significa -
• p < 0,05 -4 diferenc ias reales. Existe poca probabilidad de que se deban tivo algo que lo es. Se denomina J3 a la probab ilidad de cometer un error
al azar. tipo 11.
J3
Se acepta H,. El result ado es estadísticamente significativo. Se rechaza • Poder o potencia del test. Lo complementario de l error es la
Ho (MIR 13· 14, 197). "potencia o poder estadístico de un test N (1-13), que se define como
• P > 0,05 -4 no existe suficiente evidencia como para decir que ambos la capac idad que tie ne un test de detec tar una diferenc ia cuando ésta
trata m ientos son d istintos. Las diferencias puede n deberse al azar, con existe en realidad; es decir, corresponde a la probabil idad que se tiene
una probabi lidad mayor al nivel de exigencia. No se rechaza Ho (MIR de demostrar la hipótes is alternativa, siendo cierta (Tabla 16) (M IR
07· 0S, 209 ; MIR 07· 0S, 210) . 09 -10, 179) .
43

, ,
Tabla 16
Realidad
Existe diferencia Hofalsa No existe diferencia Ho cierta
Re5ultadosdeltest • Hay diferendassignificativas , Error tipo Io error a
• Rechazo Ho • Poder estadísticoo potenda del test
•
•
No hay diferencias significativas
No rechazo Ho
Errortipo 11 o error 13 '-a
Contraste de hipótesis
vadas en una muestra, generando un valor de p. Obv iamente, dependiendo

del tipo de var iab les que se tenga que analizar, se debe uti lizar un test de
Pruebas de significación estadística (T.bI.17) contraste de hipótesis u otro.
o Datos apareados. En una única muestra se estud ia si existe una diferen-
cia significativa en la variable -resultado antes y después de algún acon-
Tabla 17 tec imiento relevante.
Variable-resultado cualitativa de 1 o más categorías: test de McNemar.
Variable -resultado cuantitativa: t de student apareada (MIR 07-08,
193¡ MIR 07-08 , 197) .
Cualitativa Cualitativa Chi-cuadrado Muestrasgrandes Variable -resultado cuantitativa (var ias medidas repetidas): ANOVA
(MIR 16-17, 122¡ para medidas repetidas.
MIR 09-10, 177)
Test exacto de Fisher Muestras pequeñas o Test no paramétricos. Son pruebas que no dependen de la distribuc ión
de la variable y no precisan condición previa de normalidad (Figura 23).
Test de McNemar AP
Estas pruebas no manejan los valores cuantitativos que toma la variable en
Regresi6nlogística Multivariante cuestión, sino únicamente sus rangos. Son pruebas de menor precisión que
Cualitativa Cuantitativa t de student Cuantitativa las paramétricas, por lo que solamente demostrarán como significativas
en 2 grupos diferencias mayores. Por tanto, generalmente se prefiere utilizar pruebas
ANOVA Cuantitativa paramétr icas (t de st udent, análisis de la varianza, etc.) y el uso de los test
(MIR 16-17, 124) en> 2 grupos no paramétr icos se lim ita a estud ios con tamaños muestrales menores de
30, en los que las poblaciones no puedan ser consideradas como normales,
Mann-Whitney Cuantitativa 2 grupos.
o bien cuando la variable represente únicamente una medida aproximada
(MIR 16-17, 123) NP
del carácter, sin una valoración exacta. Si las muestras son mayores de 30,
Witcoxon Cuantitativa 2 grupos. no existe inconveniente en util izar pruebas paramétr icas (MIR 08-09, 194).
NP. AP
Kruskal-Wallis Cuantitativa
> 2 grupos. NP
Cualitativa con cuan titativa si n < 30
Frie<lman Cuantitativa Cua lilativa con ordi nal
> 2 grupos. NP. AP
Cuantitativa Cuantitativa Regresi6nlineal
I I
2 categor ias
Mas de 2 categor ías
Correlación de Pearson (var iables dicotomicas)
(MIR 14-15, 186)
I I
Correlaci6n NP U de Mann-Whltney Test de
Test de WllcOKon Test de Friedman
de Spearman (tanto para datos ap<lreados (si datos apareados)
Regresi6nmúltiple Multivariante como no apareados)
Cualitativa Tiempo hasta Kaplan-Meier Método descriptivo

Ord ina( con ordinal
cualitativa log-Rank Compara curvas
(supervivenda) de supervivenda
¡ ¡
Rho de Spearman Tau de Kendall
Breslow Compara curvas
de supervivenda
Test no paramétricos
Regresi6nde Cox Multivariante

AP: apareado\.NP: na paramétrko
o Análisis multivariante. Pretende establecer la relación entre dos varia -
Pruebas de contraste de hipótesis más habituales en medicina bles ten iendo en cuenta la influencia de otras (MIR 11-12, 176). Tiene
sentido utilizar este anális is en medicina, al encontrarse muchas carac-
Las pruebas de significación estadística o test de contraste de hipótesis pre - terísticas relacionadas unas con otras. Por ejemplo, si se quiere va lorar
tenden demostrar o no la asociación est adística entre dos var iables obser- la existencia de asociación entre la hipertensión arter ial y el riesgo de
44

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 15. Contraste de hipótesis
ACV, habrá que controlar (o ana lizar) el efecto que pueda tener la pre - La Figura 25 resume los test estad ísticos que más se emplean y que se han
sencia o no de diabetes, d islipidemia, el sexo o la edad. Se desarro llará comentado anteriormente.
más ampl iamente este concepto en el Capítulo 16.
• Análisis de supervivencia. En ocasiones, para saber si, por ejemp lo,
un fármaco es me jor que otro se necesi t a conocer la idea dinámica Cua litativa con cua lita tiva
de cómo fal lecen los pacientes incluidos en uno u otro grupo de trata-
miento a lo largo del tiempo. Es dec ir, no sólo importa si fal lecen o no, si
Chi-cuadrado Test exacto de Fisher
no e l tiempo en e l que se produce el evento. (si datos apareados, (si pequeño lamaño
Esta idea es extrapo lab le a otras situac iones como, por ejemplo, tiempo lest de McNemar) muestral)
hasta que se produce la curación, tiempo hasta que desaparecen los sín-
tomas ... (MIR OS"{)9, 196, MIR 07-0S, 196) . Uno de los anális is estad ísti- Cualitat iva (on cuantitativa
cos más frecuentement e em pleados es el de Kaplan-Meier (Figura 24). ¡ ¡
La caracter ística distintiva de l anál isis con este método es que la propor-
2 calegor ías
ción acumulada que sob revive se calcula para el tiem po de superviven- (variabl,.,s dicotómicas)
cia individual de cada paciente (MIR 11·12, 174). Para saber si existen
d iferencias e n el tiempo en e l que se produce e l evento para los dos
I de sludenl (si dalaS apareados , ANOVA lanálisis de la varianza)
grupos de tratamiento, hay que usar test especificas para ta l fin, como Id,., slud,.,nl para dalaS (si datos apareados ANOVA
son e l de Breslow o el Log-Rank (Tabla lS). apar"'ados) para dalaS apareados)
1,0 ,
·•
·- -, Coeficienle
-- ...----------,
, de correlación de Pearson
Regresión
0,8 ._---------.,
._-------------- Test estadísticos más empleados
0,6
0-'
Pruebas a una cola y a dos colas
0,2 Edad < 60
6O :s Edad < 69
···· 70 :S Edad<79 Lo hab itual de la práctica cl ínica es que cuando se comparan, por ejemplo,
- Edad " 80 dos tratamientos, pueda ocurrir que A es mejor que S, pero t ambién que B
0,0
es mejor que A (hipótesis alternativa bi lateral). En determinadas circuns t an-
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
cias, sin embargo, casi con toda probabilidad solo cabe la opción A mejor que
TIempo de superv ivencia (años)
B (p. ej., al comparar un antihipertens ivo con placebo, hipótesis a lternativa
Ejemplo de test de Kaplan-Meier (KM) que evalúa la probabilidad unilateral).
de supervivencia según la edad de los pacientes
Los test estad ísticos a dos colas (en el casos de H, bilateral) dan siempre
1 j 1 I
1 AnálisisI de\supervivencia va lores de p mayores (en consecuencia menos sign ificativos ) que los de
a una co la (en caso de H, unilateral). Por tanto, cuando una p rueba bila-
teral es significativa, tamb ién lo será la unilater a l. Hacer un t est a una
o dos co las depende fundamentalmente de los conocimientos prev ios
(se comparan dos tratamientos o se comparan con placebo); si se tienen
dudas de qué t est se ría conveniente emplear, se deberían usar pruebas
a dos co las.
del
Tabla lS
• ,/
,/
,/
MIR 16·17, 122, 123, 124
MIR 14·15, 186
MIR 13·14, 33, 34, 197
I Chf..cuadrado Slg. ,/ MIR 12 -13, 174
,/ MIR 11·12, 173, 174 , 176
log-Rank 15,572 l 0,001
,/ MIR 10·11, 17S
Bre5low (Wilcoxongeneralizado) 12,298 l 0,006 ,/ MIR 09 -10,176 , 177 , 179

Test estadisticos para comprobar diferencias en KM tal y como ,/ MIR OS"{)9, 194, 196 , 204
se muestran en el programa SPSS (MIR 13-14, 33; MIR 13-14, 34) ,/ MIR 07..{)S, 193, 195 , 196 , 197 , 209, 210
45

, ,
,/ El contraste de hipótes is se basa en intentar rechazar Ho (no hay diferen - ,/ Ambos errores a y 13 son dos formas diferentes de erro res aleatorios,
cias) para así aceptar H, (sí existen diferencias). por lo que se podrán reduc ir si se aumenta el tamaño de la muestra.
,/ Cualquier resu ltado observado en un estudio puede atribuirse al azar. El ,/ Si verdaderamente hay diferencias reales en los resultados obtenidos
va lor de p, o nivel de significación, se refiere a la probab ilidad de que el y estas diferencias son detectadas por el test, entonces se está en la
azar exp liq ue un resultado obten ido. situación de acierto, que se conoce como poder o potencia del test.
,/ Si P < 0,05, se admite poca probabilidad de azar, y entonces se habla de ,/ Los test estadísticos que se van a emp lear dependerán del tipo de varia -
que hay diferencias estadísticamente sign ificativas. Si p > 0,05, la proba - ble que se haya utilizado:
bilidad de azar es demasiado grande como para que se afirme que hay Cuali + cua li: chi-cuadrado (M IR 09·10, 177).
d iferencias significativas en los result ados obten idos. Cuanti + cua li dicotómica : t de student (equ ivalente no paramétrico:
Wilcoxon, U de Mann-Whitney).
,/ La probabilidad que existe de que se afirme que hay diferencias, cuando Cuanti + cua li no dicotómica : ANOVA (equiva lente no paramétrico:
en realidad no las hay, equivale a la probab ilidad p y se llama error a o Kruskal-Wal lis; Friedman).
tipo l. Cuanti + cuanti: correlación de Pearson (equ ivalente no
ca: Spearman).
,/ Por el contrar io, si verdaderamente existen diferenc ias y no se detectan,
se estará incurriendo de nuevo en un error, que en este caso es el 13 o ,/ Los test para métricos son preferibles, pero únicamente pueden
tipo 11. zarse cuando la dist ribución de estud io sea la normal.
Casosclínicos
Se realiza un estudio para comparar el efecto de dos nuevos antihiperten- En un ensayo clínico se comparan cifras de glucemia al final de un estudio
sivos, A y B, sobre la tensión arterial. Para ello se diseña un ensayo clínico, con tres brazos de aleatorización, cada uno de ellos utilizando un tipo di -
correcto en su ejecución, y se realiza un contraste de hipót esis, partiendo ferente de insulina (detemir frente a glargina frente a NPH). Si se quiere
de la hipótesis nula de igualdad . Después de aplicar el modelo estadístico contrastar la hipótesis de la diferencia entre las medias de los tres grupos,
necesario, se concluye con la aceptac ión de la hipótesis nula. Años más asumiendo que la variable glucemia se distr ibuye de forma normal en to -
tarde, y después de revision es exhaustivas del ensayo, nos percatamos de dos ellos, se utilizará:
la existencia de errores en los cálculos, que seguramente ocurrieron por
azar, siendo en realidad cierta, en aquel escenar io, la hipótes is alternativa . 1) Coefic iente de correlac ión intraclase.
El error que se cometió en aquél entonces fue: 2) Coefic iente de correlac ión de Pearson.
3) Prueba de la t.
1) Un error tipo 1. 4) Anális is de la varianza.
2) Un error tipo 11.
3) Un sesgo de selección. RC:4
4) Un sesgo de confusión.
RC:2
46

Análisis de correlac ión
y de regresió n
Es fundamental jIOI qué es nffes.Jrio rl'aliw un an.lli>ismultivariante,

cu.ll es su formulación matffil.lucaycómo interpretar los resultados.
Tabla 19
Tipo dI! variable
Cualitativa Cuantitativa Supervivenda
Análisis multivariante dl!pendiente
Efemplo IAM sí/no Carga viral Tiempo hasta

oclusión
Es un conjunto de test estad ísticos que se aplica cuando se intenta establecer
de un JtentAlP
la asociación estadística entre dos variables, pero controlando el efecto de
(datos de
te rceros facto res que podrían actuar como facto res de confusión o modifica-
supervivencia)
dores del efecto (MIR 11-12, 176).
Test estadístico Regresión logística Regresión lineal Regresión de (01
Por ejemplo, se desea saber si existe una relación entre la infección de múltiple
her ida qui r úrgica y el tipo de cirugía, controlando que la profilaxis antib iótica
Medida OddJ ratio Hazardratio
empleada no actúe como fact or de confusión. Para ello se trataría de esta -
de asociación Riesgo relativo
blecer una expres ión lógic a como la siguiente:
Tipos de análisis multivariantes
• El riesgo de infección de herida qu irúrg ica DEPENDE DE tipo de profilaxis
y tipo de cirugía.
Incluso se podrían añadir otras much as variables (de ah í el nomb re de
mu ltivar iante) como las siguientes.
• El riesgo de infección de herida qu irúrgica DEPENDE DE tipo de profi-
laxis Y tipo de cirugía Y edad del paciente Y tiempo de cirugía ... Regresión lineal¡,;"" 26)
Se debe expresar esta relación de forma matemática, resultando
algo así:
La ecuación de regresión lineal más sencilla (o reg resión lineal simple) tiene
Probabilidad (lNFECClON DE HERIDA);o Profi laxis + Ti po cirug ía + la forma siguiente:
+ Edad + Tiempo de cirug ía
Siempre que se relacione matemáticamente, en forma de una ecuac ión,

una variable con otra u otras, se está generando una ecuación de REGRE- Donde a y j3 son los llamados coeficientes de regres ión, y es la variable
SiÓN {MIR 15-16, 194}. La variable que se coloc a antes del igua l ser á la dependiente y x la variable independiente.
variable DEPENDIENTE, puesto que sus valores dependerán de los va lo-
res que tomen las var iables que están después del signo igual, o variab les El coeficiente a representa el punto en el que la línea corta el eje vertica l
INDEPENDIENTES. (valor de y para X" O). El coefic iente 13 es la pendiente de la recta (puesto que
la figura que genera la ecuación es una rect a) que muestra la cantidad que
Existen muchos tipos de regresiones que v ienen determinados por la natu - varía y por una unidad de cambio de x.
raleza de la vari able depend iente, esto es, si es cuanti t ativa, cuali t ativa, etc.
(Tabla 19). Por ejemp lo, se quiere plantear la existencia de asociac ión entre el índ ice de
masa corporal (IMe) V la colesterolemia plasmática. Se genera rá una ecu a-
Al fina l, lo que se cons igue al formular un a ecuac ión de regresión con los ción como ésta:
datos de un estudio es generar un modelo matemático que pretende expli-
a + 13 x Colestero lem ia
ca r el comportam iento de las variables inclu idas. IMC;o
Al terminar el anális is, el modelo de regresión proporcion ará una estimación Imagínese un resultado hipotético como este: IMe" 0,25 + 1,86 x Colesterolemia.
del riesgo asociado a cada una de las variables, y este riesgo (en forma de DR, El coeficiente j3 se interpretaría de esta forma: cada unidad que aumenta la coles-
RR o HR) es independiente para cada un a de ellas. terolemia (p. ej., de 200 a 201 mg/dl) el lMC aumentaría 1,86 puntos (Figura 27).
47

, ,
, , Regresión logística
, ,
, ,
, ' ' ,
,
, , ,,
,
,
, ,
,
, ,
,
,
. '.
, ,
'. , ,
, ,'
"
.
'
.. . . . . . . . .
, '.'
, , ,
.' La ecuación de regresión logística es matemá-
· . . . ' .. . .
" '
, , .l ' • , • .' • l· . '. • • ticamente mucho más compleja, pero desde
----y.---
y - - - · To - .-
.'
" ." • ' .
,
y
,
• ••
, ,
• I
,
.'
,
•
, un punto de vista conceptual, es exactamente
..
,,
,
'
• • • •
, , , ,
'
R",lación lineal ,
,
,
, ,
,
,r ,
,
,
,
,
, Falta igual a la regresión lineal sa lvo por el tipo de
• • positiva " , de relación variable dependien t e, que es cua litativa dico-
•
"
•
'
• ,,
tómica. El fina l de un análisis de regresión
logística, como se ha comentado anterior-
, , mente, da lugar a una cuantificación del riesgo
asociado a cada una de las variables indepen-
dientes incluidas. En la Tabla 20 se muestra un
, , R..,laci6nlineal .. 't", ,, Relación cuadro semejan te a como estarían presenta-
. .. .''
, negativa ,
, " ...
no lineal dos los resu ltados de un análisis de regresión
" . ' '.. . ,
.. , , , '
logística. En esa tabla interesan los valores de
., .' , , . .'
.' • : 1, • "
, , , , ,
y - .-;-·T ·-;-·-
.' .
y ,--
, , '
, ,
..
, T
_.-
, , ,
,
,
,
.. '.
- Exp (B) y sus le, puesto que representar ían el
valor del RR u OR y su le, respectivamente.
.. .'....
"
, ,
, ,
"
" , " , o Así, el riesgo de infecc ión de herida sería de 1,03
" (le 1,021-1,041) si se hace profilaxis (es una OR
o un RR, en func ión de l diseño de l estudio), de
, , 1,024 ( le 0,733 - 1,034) por cada año que se
aumenta la edad (no significativo) y de 4,118
(le 1,740 - 9,650) por cada hora que aume nta el
Distintos tipos de relación entre las variables
tiempo quirúrgico.
1 I 1 1
y = u + px
Explicación de los coeficientes
de regresión
u
Apuntes
del profesor
Recta de regresión lineal

Tabla 20
Otra forma de analizar la posible asociación entre dos variables continuas es IC 95 % Exp (B)
utilizar un anál isis de correlación por medio del coeficiente de correlación
Inferior Superior
de Pearson (M IR 14·15, 186).
Profilaxis 1,641 ,291 ,003 1,03 1,021 1,041
Éste m ide la intensi dad de la re lación linea l entre las dos variables cuanti -
tativas. Las caracter ísticas del coefic iente de correlac ión son las sigu ientes: Edad -2,156 ,211 ,225 1,024 0,733 1,034
o
o Para r = ± 1, hay una relación perfecta entre x e y, es decir, todos los nemJHl de cirugía 4,109 ,537 ,000 4,118 1,740 9,650
puntos (x, y) están en una línea recta.
Modelo de presentación de los resultados de un análisis de regresión logistica
o Un va lor pos itivo de r indic a que a med ida que aume nta una variable, lo
hace la otra, o que conforme dism inuye una, t ambién lo hace la otra. Un
coeficiente de correlación negativo denota que a medida que d isminuye
una variable, aumenta la otra o v iceversa.

• r = O indica que no hay correlac ión lineal (MIR 13-14, 207 ¡ MIR
07-08, 194) . Regresión de COX
En general, si se tiende a realizar primero un análisis de corre lación, y de
éste resulta una asociación fuerte entre variables, se intentará formular una Podría cons iderarse un caso particular de regresión logística en la que la
ecuación de regres ión linea l. variable depend iente in cluye el tiempo hasta que se produce un evento de
48

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 16. Análisis de correlación y de regresión
interés (datos de análisis de supervivenci a). Su resu ltado sería el mismo que ,/ MIR 15 ·16, 194
el expresado para la regresión logística, esto e s, podría ser una tab la seme - ,/ MIR 14·15, 186
PREGUNTAS · ,/ MIR 13 ·14, 207
jante a la ante rior en la que los valores de Exp (B) corresponder ían a huzurd
ratio (HR), una med ida de asociac ión que se puede interp retar igual que una MIR ,/
,/
MIR 11 ·12,
MIR 0J.(18,
176
194
OR.
,/ Los test de correlación y de regresión sirven para estab le cer asociación ,/ Una r de 1 o de -1 implica una corre lación cuya nube de dispersión se
ent re dos var iab les cuantitativ as. aproxima a la línea recta.
,/ El anál isis de l test de corre lación se basa en la interpretación del coefi- ,/ Cuando la correlac ión e s fuerte, podrá entonc e s hacerse e l test de re -
ciente r. El valor de r e stá comprendido entre -1 y +1. Un valor positivo gresión linea l, cuya fórmula es y" u + [3x, donde 13 es la pend iente de la
sign ifica que si la variable n aumenta, la variable m lo hará tamb ién. El recta y (l el punto de corte de ésta en e l eje de ordenadas.
valor abso luto de la r est ablece lo fue rte o débil de la cor relación, con -
siderándose fue rte cu ando ésta es mayor de 0,7 .
Casosclínicos
En un e nsayo clínico que e st ud ió e l riesgo de infart o ag udo de miocard io 1) t de student.
a sociado a fá rmacos se prete nd e valorar la infl uencia de la edad, e l sexo y 2) Correlación de Pearson.
el hábit o tabáqu ico e n e ste dese nla ce . 3) Regresión linea l múltip le.
4) Regresión logística.
¿Qué t est estad ístico emple a ría para ta l efe cto?
RC: 4
49

Tamaño muestral
Tema relati'lamente {()JIl¡¡leJO. Muy preguntado. Aquí >IJden presentar unestudio

tipo con m ías posibilidades, M las {uales una no infiu)'l'en el tamaño
de la muestra.
Donde:
• 2', ya que la seguridad es de l 95%.
Tamaño muestral • P = proporción esperada (en este caso 10%" 0,1).
• q= 1- p (en este caso 1·0,1=0,9).
• d = prec isión (en este caso se desea un 5% = 0,05).
Para rea lizar un estudio sobre una población, es necesario trabaj ar con una
muestra, ya que abarca r a todos los m iembros de un a comunidad es prácti - Para estimar una media se debe conocer:
camente imposible. • El nivel de confianza o segurid ad (1-u), habitu almente 95%.
• La precisión con que se desea estimar el parámetro.
El tamaño de la muestra se determina en el diseño del estud io, de modo • Una idea de la vari anza de la variable cuantitativa que se supone existe
que sea apropiado para los objetivos buscados en el mismo y con los con- en la población (MIR 13-14, 200) .
d icionamientos que se está d ispuesto a asumir. Un número insufi ciente de
participantes imped irá encontrar las d iferencias buscadas, concluyendo Por ejemplo, si se desea conocer la med ia de la co lesterolem ia basal de una
erróne amente que no existen, m ientras que un número excesivo, aumenta población, con una seguridad del 95% y una precisión de ± 4 mg/d l, y se
innecesariament e el coste. ti ene info rmación por un estud io piloto o revisión bibliográfica de que la
varianza es de 300 mg/dl:
Mane jar muestras es más barato, rápido, fácil y suficientement e preciso y
exhaustivo que manejar poblac iones. Los datos obtenidos en la muestra se n ;; (2' x 300) / 4' ;; 75
generalizarán a la poblac ión original util izando ciert as prueb as estad ísticas
con una m ínima probabilidad de error « 5% hab itualmente). RECUERDA
La precis ión está en el denom inador y al cuadrado, lo que
Hay dos campos en la inferenc ia estad ística donde se va a desarrollar el cál- significa que cuanto más preciso se pretenda ser, más pe-
culo del tamaño muestra l: estimación de parámetros y contraste de hipótesis. queño será el número del denominador V, por el lo, el tama -
ño muestra l requer ido será más grande.
Estimaciónde parámetros
RECUERDA
El tamaño dependerá de la vari abilidad del pa rámetro que se desea estimar En la estimación de parámetros, NO se necesita conocer el
(ésta ha de ser previamente conocida, o bien aproxim arse a partir de datos error 13 para estimar el tamaño muestral.
preexistentes o estudios pi lotos), de la precisión con que se pretenda obt ener
la estimación (amplitud deseada de l lC, teniendo en cuent a que a mayor pre-
cisión, se necesitará un número más alto de sujetos) y del nivel de confi anza. Contraste de hipótesis
Para estimar una proporción se debe conocer: Se utiliza para est udios comparativos y, en é l, el tamaño de la muestra indica
• El nivel de confianza o seguridad (l -u). Para una seguridad del 95% = 2; el número aproximado de sujetos que se necesitan para detectar una dife -
para una segurid ad de l 99% " 2,6. rencia determ inada, si existe, con unos márg enes de error previament e defi -
• La precisión que se desea par a el estudio. nidos. Los factores a tener en cuen t a para determinar el t amaño muestra l
• Una idea del valor aproximado del parámetro que se quiere med ir, son los siguientes:
revisando la literatu ra o los estud ios previos. En caso de no tener • La magnitud de la diferenc ia a detectar que tenga interés clínicamente
dicha informac ión, se empleará el va lor p = 0,5 (50%). En este caso, relevante. Se pueden compa rar dos proporciones o dos medias.
se necesi t a mayor n, pero garantizará una mejor estimación . • Tener una idea aproximad a de los parámetros de la vari able que se estu -
d ia (b ibliogr afía, est udios previos).

Por ejemp lo, ¿a cuántas person as se tend ría que estud iar para conocer la • La variab ilidad de la vari able principal.
prevalencia de esquizofren ia en un área residencial de Madrid? • La segurid ad del estud io (riesgo de cometer un error u : 5%).
• El poder estadístico (1-13: 80% al menos) (riesgo de cometer un error 13:
Seguridad ", 95%; precisión ", 5%; proporc ión espe rada ", próx ima al 10% 0,1 -0,2).
• La proporción de pacientes en los d istintos grupos que responderá a
n ;; (2' x p x q) / ¡j2 ;; (4 x 0,1 x 0.9) / 0,05' '" 144 cada tr atamiento.
so

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 17 . Tamaño muestral
• La proporc ión de pérdidas (d): se deberá multip licar el ta maño calculado La hi pótesis bi lateral es una hipótesis más conservadora y d isminuye el
por1j(1 -d). riesgo de comete r un erro r de tipo I (MIR 09 ·10, 190) .
• La definición de si la hipótesis va a se r unilateral o bilateral.
Bilateral. Cualquiera de los dos parámetros a compar a r (med ias o
proporciones) puede ser mayor o menor que el otro. No se esta -
blece dirección. HD dife rente de H, . ,/ MIR 13·14, 200
PREGUNTAS · ,/ MIR 09·10, 190
Unilateral. Cuando se conside ra que uno de los parámetros de be
ser mayor que el otro, indicando, por t anto, una dirección de las MIR
diferencias . Sólo Ho > o < H, .
,/ Lo primero que se debe hace r cuando se pregun t e sobre t amaño mue s- la pro porc ión, se necesi t ará conocer la proporc ión esperable y en el de
t ra l, es conocer si se trata de una estimación de pa rám etros o de un las me dias, la varia nza esp e rable .
contraste de hipótesis, para as í saber qué es lo que se necesita en e l
estudio a realizar. ,/ En los casos de contrast e de hipótesis, los aspectos más importantes a
tene r en cuen ta son los e rrores a y del estudio, la magnitud de la d ife -
,/ Si se trata de un intervalo de confianza, ent onces se debe conocer si renc ia a detect a r clínicamente re levante, la pro porción de pacient e s e n
se tra t a de una varia ble cual itativa (proporc ión) o de una cuantitativa los distintos grupos que responde rán a cada tratam iento y la propo rción
(media). En am bos casos e s preciso conocer e l nivel de confianza y la de pérdidas.
la se desea el e st udio. e n el caso de
Se qu iere rea lizar un e studio para estimar la preva lencia de dia betes mell i- 3} La variabil idad de la diabetes mellitus en la población.
tu s e n la pob lación joven de Barcelona . Para det erm inar el número de su- 4} La potencia necesaria.
jet os neces ar io a estu d iar, se te ndrá en cuenta tod o lo siguiente, excepto:
RC: 4
1} Preva lencia estimada de diabetes mell itus en la población.
2} El nivel de precisión que se desea para la estimación.
51

Bibliografía
....
Bibliografía
Dawson B, Trapp R. Bioestadística médica, 4." ed. Manua l Herntindez Aguado 1. et al. Manual de Epidemiología y Salud
Moderno, 2005. Pública, 2.a ed. Editor ial Méd ica Panamericana, 201 1.
Greenberg R5. Epidemiología médica, 4.a ed . Manua l Moderno, Martínez-González MA, Sánchez Villegas A, Faulin Fajardo FJ.
2005. Bioestadísrica amigable, 3." ed. Elsevier, 2014.
Grupo CTO. Manual ao de Estadística y epidemiología, 9." ed. Ruiz M, Morillo LE. Epidemiología clínica: investigación clínica
eTO Editorial, 2014. aplicada . Editorial Méd ica Panamericana, 2004.
52


ISBN: 978 -84-17095 -04-8 IS8N: 978-84-17095-05 -5 ISBN: 978 -84-16932-65-8
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08. Ensayo clínico 20

de la enfermedad 7 8.2. Etapas en la realización de un ensayo clínico. 21

04. Medidas de asociación 9

10. Niveles de calidad

o fracción etiológica del riesgo .... 11

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12. Estadísticadescriptiva ....... ....... ...... 35

13.1. Distribución binomial . 39

14. Estimaciónde parámetros.

14.1. Estimación de medias. 41

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Este es un tema importante ysencillo. Hay que conocerlos diferentes conceptos,

Ind ivid uos enfermos con test {+ } VP ,

Tabla 1 • Razón de probabilidad o verosimilitud positiva. Compara la probab ili-

VP (a) la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo

Resultado de la prueba diagnóstica evaluada s

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Probab ilidad test (o) e n enfermos FN/enfermos

Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor predictivo

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• t Prevalencia: t VPP y ¡ VPN Criterios dependientesdel test

El cribado o screening es una estrategia de detecc ión precoz de la enferme -

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,/ Los test sensibles sirven para descartar enfermedad. Los específicos,

1) La sensibi lidad de la mamografía es mayor en las mujeres de más de SO 1) Sensibi lidad.

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• Causa. Es la condic ión que, sola o acompañada de otras condiciones,

La epidemiología se ocupa de dos aspectos fundamentales: Criterios epidemiológicosde causalidad

Causas de enfermedad Modelos causales

Son los sigu ientes:

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• Multicausal. Postula que hay pluralidad de causas y mul t iplicidad

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En este tema es mnocer los conceptosde incidenci.¡, pl1"lale-nci.l

N.O casos nuevos en un per iodo de tiempo

• Densidad de incidencia (DI). Se define como el número de casos nuevos

DI ;; 4 casos nuevos I ((6 x 5) + (1 x 4) + (2 x 3) + (1 x 1)).

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Las medidas de asociación sirven para cuantificar cuánto V cómo se asocia un

NoFR < d <+ d

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¿Cómo se sabe si es estad ísticamente significativo? Los intervalos de con -

1) La exposición al sílice es un factor de riesgo (FR) de cáncer independien- 1) 1.

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