Estadistica y Epidemiologia PDF

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Manual eTO
de Medicina y Cirugía
¡Wa
edición
, ,
ESTADISTICA Y EPIDEMIOlOGIA
Autores
Antonio Martín Conejero
José Ignacio Leal Lorenzo
Gonzalo Martínez-Alés García
Toni Soriano (alomé
Director de la obra
Juan José Ríos Blanco
www.Booksmedicos06.com
Grupo CTO
Editorial
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La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A med ida que la investigación y la experiencia
cl ínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los ed itores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
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[SBN Planificación y gestión: 978-84- 17095-05-5
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Depósito lega[: M-19398-20 17
Manual eTO
de Medicina y Cirugía
•
~o.a
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• edición
•
ESTADíSTICA Y EPIDEMiOlOGíA
Autores
Antonio Martín Conejero
José Ignacio Leal Lorenzo
GonzaLo Martínez-Alés García
Toni Soriano (alomé
Director de la obra
Juan José Ríos Blanco
GrupoCTO
Ed¡tonil
,
•
Ice
01. Estudio de un test. 06. Tipos de estudios epidemiológicos 13
Parámetros de uso 1 6.1. Tipos de estudio. 13
1.1. Estudio de un test 1 6.2. Estudios descriptivos __ u
1.2. Relación entre prevalencia 6.3. Estudios analíticos. 14
y valores predictivos .. 2
1.3. Aceptabilidad de un método diagnóstico. 3
1.4. Cribado ... 3
07. Validez y fiabilidad de los estudios
1.5. Evaluación de la concordancia 3
epidemiológicos . 17
7.1. Tipos de error. 17
02. Conceptos y uso de la epidemiología . 5 7.2. Validez y fiabilidad 18
7.3. Validez de un test diagnóstico __ 18
2.1. Concepto de epidemiología. s
2.2. Indicadores de riesgo. Causas de enfermedad s
08. Ensayo clínico 20

03. Medidas de frecuencia 8.1. Introducción _ 20
de la enfermedad 7 8.2. Etapas en la realización de un ensayo clínico. 21

8.3. Tipos de ensayos clínicos 23
3.1. Formas básicas de medida 7 8.4. Recomendaciones para la publicación
3.2. Medidas de frecuencia de la enfermedad .. 7 de ensayos clínicos
(recomendaciones CONSORT1 __ 25
04. Medidas de asociación 9

4.1. Riesgo relativo ... 9
09. Metanálisis 28
4.2. Odds ratio (razón de desventaja) ... 9 9.1. Introducción .. 28
4.3. Razón de prevalencia. 9 9.2. Etapas del metanálisis 28
4.4. Interpretación de las medidas de asociación ... 10
10. Niveles de calidad

05. Medidas de impacto o del efecto 11 de la evidencia científica .... ... .... 31
5.1. Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. 11
10.1. Factores determinantes de la calidad
5.2. Fracción atribuible en expuestos de la evidencia científica ... 31
o fracción etiológica del riesgo .... 11

10.2. Escalas de gradación
5.3. Reducción absoluta del riesgo ... 11
de la evidencia científica ... 31
5.4. Reducción relativa del riesgo. 11
5.5. Número de sujetos necesario para tratar 11
5.6. Número de sujetos necesario para dañar .... 11
5.7. Significación de las medidas de impacto .. 12
VI
,
Indice
ESTADíSTICA y EPIDEMIOLOGíA
11. Estadística. Generalidades . . . . .... .. . 33 15. Contraste de hipótesis .... .... .... 43
11.1. Tipos de estadística __ 33 15.1. Hipótesis nula, hipótesis alternativa
11.2. Población y muestra 33 Y grado de significación estadística . 43
11.3. Variables __ 33 15.2. Errores (l y /3-- 43
15.3. Pruebas de significación estadística . 44
15.4. Pruebas a una cola y a dos colas 4S
12. Estadística descriptiva .... .... ... 35

12.1. Representación gráfica .. 3S
16. Análisis de correlación
12.2. Síntesis de los datos __ 36
12.3. Asimetría y curtosis. 37
y de regresión . . . . . . . . ... .... .... . 47
16.1. Análisis multivariante __ 47
16.2. Regresión lineal __ 47
13. Principales leyesde distribución 16.3. Regresión logística __ 48
de variables aleatorias . . . . . . . . ... 39 16.4. Regresión de COX _ 48
13.1. Distribución binomial . 39

13.2. Distribución de Poisson __
39 17. Tamaño muestral .... ....... .... ... 50
13.3. Distribución normal o de Gauss . 39
17.1. Tamaño muestral. so
14. Estimación de parámetros.

Estadística inferencial . . . . ... .... . 41 Bibliografía 51
14.1. Estimación de medias. 41

14.2. Estimación de medidas de asociación 42
VII
Estudio de un test.
Parámetros de uso
Este es un tema importante ysencillo. Hay que conocer los diferentes conceptos,
asicomo resolver tablas que induyan los con{eptos que se resumen
en las Ideas daVf'.
Ind ivid uos enfermos con test {+ } VP ,

Total enfermos VP + FN
Estudio de un test
• Especificidad (E). Es la probabilidad de que un individuo sano tenga un
La actividad epidemiológica estudia la frecuencia de enfermedad. Sin test negativo. La especificidad ind ica la proporción de individuos sanos
embargo, todas sus medidas son realmente de la frecuenc ia de diagnósticos confirmados como ta les por el resultado negativo del test (MIR 13-14,
de enfermedad, de ahí la importancia de conocer la auténtica corresponden- 189; MIR 13-14, 191; MIR, 08·09, 211; MIR 07-08, 217).
cia entre el diagnóstico y la rea lidad patológica.
Individuos sanos con test H VN d
Muy pocas pruebas d iagnósticas, quizá ninguna, identifican con certeza si el
Total sa nos VN+ FP b +d
paciente padece o no la enfermedad.
La eficacia de una prueba diagnóstica depende de su capacidad para detectar • Tasa de falsos negativos (TFN). Es la probabil idad de que un ind ividuo,
correctamente la presencia o la ausencia de la enfermedad que se estudia, estando enfermo, sea clasificado como sano.
lo que se expresa matemáticamente mediante los cuatro índ ices siguientes:
sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo nega- Ind iv iduos enfermos con test H FN e
tivo. Los dos primeros marcan lo que se denomina validez interna del test y
Total enfermos
-- -
VP + FN
los dos segundos, la validez externa; esto es, la que se obtiene al aplicar esa
prueba en un entorno poblacional determ inado.
• Tasa de falsos positivos (TFP). Mide la probabilidad de que a un indivi-
Los citados índices se obtienen a partir del análisis de una serie de pacientes duo sano se le clasifique como enfermo.
a los que se les realiza una prueba d iagnóstica (prueba problema), compa-
rándose los resu ltados con los de una prueba de superior rendimiento diag- Indiv iduos sanos con test (+ ) FP b
nóstico (prueba de referencia). Los resultados obtenidos se expresan de la
Total sanos VN + FP b+d
siguiente manera (MIR 10-11, 189; MIR 09-10, 196) (Tabla 1):
Tabla 1 • Razón de probabilidad o verosimilitud positiva. Compara la probabili-

Enfenno Sano Total dad de que un individuo enfermo presente un resultado positivo frente a
VP (a) la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo

Positivo FP Ibl Total de positivos
sano (M IR 15-16, 205; MIR 12-13, 196). Es un parámetro muy útil porque
(a+ b)
dice cuánto es más probable que aparecido un test positivo, dicho resu l-
N!!jativo FN (e) " Idl Total de n!!jativos tado provenga de un enfermo y no de un sano. Interesa, por tanto, que
(c+ d) sea siempre mayor de 1, lo que indicará que la probabilidad de que venga
el resultado positivo del enfermo es mayor que del sano, y cuanto mayor,
Total de enfennos Total de sanos Total de individuos
mejor, porque aumenta dicha probabilidad a favor del enfermo.
(a+c) (b+ d) (a+b+c+d)
Ve rdaderos positiY<ls: resultados positívos en sujetos enfermos Probabilidad test (+ ) en enfermos VP/enfermos
Verdaderos negatiY<ls: resultados negativos en sujetos sanos RP(+) ",
Falsos positivos: resultados positiY<ls en sujetos sanos Probabilidad test (+) en sanos FP/sa nos
Falsos negativos: resultados negativos en sujetos enfermos
Resultado de la prueba diagnóstica evaluada s

RP(+)", - -
1- E
• Sensibilidad (S). Se define como la probabil idad de que un individuo
enfermo tenga un test positivo. La sensibil idad ind ica la proporción del
total de enfermos que el test es capaz de detectar (MIR 14-15, 235; MIR • Razón de probabilidad o verosimilitud negativa. Se re laciona la pro-
12-13, 198; MIR 11-12, 194; MIR 08-09, 215). babilidad de que un individuo enfermo presente un resultado negativo
1
, ,
ESTADISTICA Y EPIDEMIOLOGIA
con la probabilidad de que el resu ltado negativo se dé en un ind ividuo

sano. El parámetro hace referencia a la probabilidad de que aparecido 1 I 1 \ 1 1
un test negativo, éste venga de un enfermo con respecto a la probabili- variación de $ y E en las variables
dad de que sea sano. Interesa, por tanto, que este parámetro sea siem- cuantitativas, en función de
pre menor de 1 (aparecido un negativo será más probable que venga de cambios en el punto de corte
un sano), V cuanto más pequeño, mejor.
Probabilidad test (o) e n enfermos FN/enfermos

RP (-) ""
Probabilidad test (-) en sa nos VN/sanos
del
RP (-) 0
1- S
__
Para determinar el punto de corte, se pueden utilizar las curvas de caracterís-
•
E
ticas operativas para el receptor (COR). Se seleccionan varios puntos de corte
y se estima la sensibilidad y la especificidad para cada uno de ellos. Posterior-
• Valor predictivo positivo. Se trata de la proporción de verdaderos posi- mente, se representa gráficamente la sensibilidad en func ión de (1-Especifi-
tivos entre aquéllos que han sido identificados como positivos en una cidad). La prueba ideal se sit úa en el ángulo superior izquierdo (S y E" 1). En
prueba de test (MIR 16-17, 129; MIR 14-15, 195; MIR 11-12, 192; MIR general, para hacer la elección del mejor punto de corte se suele emplear lo
10-11, 175; MIR 10-11, 190). que se denomina área bajo la curva COR (o ROC en su termino logía inglesa),
a mayor área bajo la curva, mejor capacidad de discriminación de esa prueba.
VP
100
S
• Valor predictivo negativo. Se trata de la proporción de verdaderos
negativos entre aquéllos que han sido identificados como negativos en
un test (M IR 12·13, 195; MIR 11· 12, 193).
VN d
VN +FN c+d
o 1- E 100
Una prueba sin ningún valor sigue la diagona l que va del ángulo inferior
• Valor global (eficacia) del test. Indica la proporción de resu ltados váli - izqu ierdo al ángulo superior de recho (cada incremento de la sensibilidad se
dos entre el conjunto de resultados. asocia a una pérdida de igual magnitud de la especificidad). De esta forma, la
sensibilidad y la especific idad son va lores interdepend ientes, de manera que
VP + VN si aumenta la sensibi lidad, d isminuye la especific idad y viceversa.
VP+ VN + FP + FN Total Si se adoptan criterios de d iagnóstico muy estrictos, decrece la sensibilidad (hay
menos enfermos que cumplen estos criterios), y paralelamente se incrementa
• Sensibilidad + tasa de falsos negativos" 100%. la especificidad (pocos sanos cumplen los criterios citados) (MIR 07-08, 217).
• Especificidad + tasa de fa lsos positivos" 100%.
RECUERDA
La sensibilidad y la especificidad clasifican a los sujetos en
función del estatus de enfermedad. Los valores predictivos Relación entre prevalencia
lo hacen en f unción del resultado del test.
y valores predictivos
El resu ltado de un test puede ser continuo (p. ej., niveles de glucemia en
mg/d l) y entonces hay que decid ir cuál se considerará como resultado posi -
tivo de l m ismo, por lo que es necesario elegir un punto de corte. Los va lo res pred ictivos de un test son variables, dependen de la preva lencia
de la enfermedad en la población. La sensibil idad y la especificidad son carac-
terísticas propias del test y no se mod ifican con cambios en la preva lencia
S E
(MIR 15-16, 206; MIR 09-10, 195).
70 140
Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor predictivo

positivo, mientras que disminuye el va lor pred ictivo negativo (MIR 11-12, 191).
El punto de corte escogido determ inará la sensibilidad y la especificidad de la
prueba (si se elige 70, la prueba será muy sensible y poco especifica; si se selec- Esto es fáci l de ent ender, po r ejemplo, en el caso de l VPP; si en una
ciona 140, será poco sensible y muy especifica). Los test diagnósticos cuan- población la p revalencia de una enfermedad es elevada, t endrá mayor
titativos cambian su sensibilidad y especificidad de forma inversa y siempre probabilidad de hacer test a individuos realmente enfe rmos, lo que d is-
depend iendo de cómo varía el punto de corte del test que se está evaluando. minuirá la tasa de falsos positivos y, por ello, aumentará el VPP.
2
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 01 . Estudio de un test. Parámetros de uso
Por el contrario, si la prevalencia de una enfermedad es muy pequeña, se deben tenerse en cuent a los criterios dependientes de la enfermedad, del
puede tener una alta probabilidad de realizar test que den result ados fal- test y de la población diana que se detallan a continuación.
sos positivos, porque en la mayor parte el test se estará aplicando sobre
ind ividuos sanos, incluso con cifras de buena sensibilidad del test , el VPP Criterios dependientes de la enfermedad
d isminuye, en ocasiones notablemente. Por eso es tan importante conocer
no sólo los va lores de sensib ilidad y especificad sino el ámbito en el que se Los criterios dependientes de la enfermedad son los siguientes:
aplican para entender los conceptos de VPP y VPN. • La enfermedad debe ser común y grave.
• Ha de conocerse la historia natural de la enfermedad.
Por el contrario, si la prevalencia de la enfermedad decrece, aumenta el • El tratam iento, en el est ado presintomático, tiene que reduc ir la morbi-
valor predictivo negativo y se reduce el valor predictivo positivo. mortalidad en mayor med ida que el tratamiento después de la aparición
de los síntomas.
RECUERDA
• t Preva lencia: t VPP y ¡ VPN Criterios dependientes del test

• ¡ Prevalencia: ¡ VPP y t VPN
Los criterios dependientes del test deben ser:
• De fácil aplicación.
• Coste razonable dentro del presupuesto de salud.
• Inocuo para la población.
• Confiabil idad o capacidad de re petición.
Aceptabilidad de un método diagnóstico • Validez. Se refiere a la capacidad del test de medir lo que realm ente se
desea medir. El concepto de validez incluye los de sensibilidad, especifi-
cidad y va lor pred ictivo; ya se han mencionado previamente los concep-
No e)(iste un parámetro guía úti l para todas las situaciones. La aceptabilidad tos de validez interna ye)(terna.
de un test depende de la patología estudiada y de las cond iciones reales en
el medio y en la colectividad. Criterios dependientes de la población diana
Si lo que interesa es detectar el mayor número posible de enfermos, se debe Estos criterios se deta llan a continuación:
usar un test con alt a sensibilidad. Así se escaparán pocos enfermos, aunque • El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto.
con un coste de obtención de bastantes "falsos positivos". • La información demográ fica tiene que estar d isponible en la comunidad.
• La comunidad ha de sentir la necesidad de programas de salud pública.
Se elegirá un test sensible cuando:
• La enfermedad sea grave y no pueda pasar desapercibida. Clasificación de los cribados
• La enfermedad sea tratable.
• Los result ados falsamente positivos no supongan un trauma psicológico • Cribado simple (para una enfermedad) o múltiple (para var ias enferme-
en los individuos e)(aminados. dades). Lo habit ual es que el cr ibado se dedique a una sola enfermedad.
• Cribado monofásico (de una etapa) o multifásico (de varias etapas). Las
RECUERDA pruebas que norma lmente se uti lizan su elen ser muy sensibles pero no
Como un test sensible genera muchos falsos positivos, la tan específicas, por lo que los positivos dados por la prueba de cr ibado
rentabilidad del mismo es que su resultado sea negativo. han de confirmarse posteriormente con otras. La mayoría de los criba -
dos son, en consecuencia, multifásicos.
• Cribado ocasional (cuando un individuo acude por otro motivo a un
Si lo que se qu iere es "asegu rar" el d iagnóstico, se ha de emplear un test servicio sanitario) o sistemático (dirigido al conjunto de la población).
cuya especificidad sea má)(ima. Se utilizará un test lo más específico posible • Cribado no selectivo (d irigido a toda la población) o selectivo (dirigido
cuando: a grupos de especia l riesgo elevado). Sirva como ejemplo la mamografía
• La enfermedad sea importante, pero d ifíc il de curar o incurable. a mujeres por encima de 50 años (no selectivo) y mamografía a mujeres
• Los resu ltados falsamente positivos puedan su poner un trauma psico ló- m ás jóvenes, con antecedentes de familia res de primer grado de cáncer
gico para el ind ividuo e)(aminado. de mama, en edades tempranas.
• El tratam iento de los falsos positivos pudiera tener graves consecuencias. • Cribado precoz (búsqueda de la enfermedad en su estad io inicial) o
tardío (búsqueda de casos "olvidados" en la población). La m ayor parte
de los cribados intentan ser precoces (MIR 14-15, 194).
Cribado ~======
Evaluación de la concordancia
El cribado o screening es una estrategia de detección precoz de la enferme-

dad. Lo ideal es apl icar primero un test muy sensible (que detecta todos los
casos posib les de enfermedad; por tanto, se obtienen muchos FP y pocos Coeficiente de correlación intraclase
FN) y en una segunda fase, aplicar un test muy específico (con el que se
confirma el diagnóstico de esos posibl es enfermos; se obtienen muy pocos Para el caso de variables cuantitativas, es habitual que el aná lisis de la
FP) (M IR 12· 13, 197). En la puesta en marcha de un programa de screening concordancia se aborde mediante técnicas estadísticas inapropiadas.
3
, ,
Con frecuencia, se ha utilizado el cá lculo del coeficiente de corre lación Una situación especial es aquel la en las que las variables cualitativas son
lineal (r) de Pearson como índice de concordancia, así como la cor rela- ordinales. En este caso es apropiado el empleo del índice kappa ponderado.
ción de Spearman. Sin embargo, éstas no result an una medida adecuada Supóngase que las categorías de clasificación son, por ejemplo, "sano", "posi-
del grado de acue rdo ent re dos mediciones, ya que si dos instrumentos blemente enfermo" y "claramente enfermo". A la hora de valorar el grado de
miden sist emáticamente cantidades diferent es uno del otro, la correla- d iscrepancia entre dos observadores, no es lo mismo que uno clasifique a un
ción puede ser perfecta (r " 1), a pesar de que la concordancia sea nula. sujeto como "posiblemente enfermo" y el otro lo declare "sano", a que uno
Como se analizará más adelant e, el coeficient e de corre lación de Pearson lo clasifique como "sano" y el otro como "claramente enfermo". La "distan-
no proporciona información sobre el acuerdo observado, y so lamente cia" entre ambas d iscrepancias no es la misma. El índice kappa ponderado
mide la asociación lineal entre dos variables. tiene en cuenta el peso de las diferencias entre las distintas categorías de la
variable ordinal.
Desde el punt o de vista mat emático, el índice más aprop iado para cuan-
tificar la concordancia entre diferent es mediciones de una variable No obstante, existen limitaciones del estadístico kappa:
numérica es el coeficiente de correlación intraclase (CCI). Como toda • El va lor de kappa se ve afectado por la preva lencia del rasgo estudiado.
proporción, los valores del CCI pueden oscilar entre O y 1, de modo que Por tanto, es necesario ser cuidadoso a la hora de generalizar los resul-
la máxima concordancia posible corresponde a un valor de CCI " 1. En tados de comparación de observadores en situaciones con preva lencias
este caso, toda la variabilidad observada se explicaría por las diferencias d iferentes; esto quiere decir que kappa es un estadístico descriptivo útil,
entre sujetos y no por las diferencias entre los métodos de medición o los pero de limitada va lidez externa.
diversos observadores. Por otro lado, el valor CCI" O se obtiene cuando la • Kappa es depend iente del número de categorías. Cuantas más se estén
concordancia observada es igual a la que se esperaría que ocurriera sólo cons iderando, más difícil será clasificar correctamente los sujetos de
por azar (MIR 10-11, 192). observación, lo que habitualmente implica va lores de kappa más bajos
(MIR 12-13, 176).
Coeficiente kappa
El índ ice kappa (kappa de Cohen) relaciona el acuerdo que exhiben los obser- ,/ MIR 16-17, 129
vadores, más allá del debido al azar, cuando la variab le de análisis es cuali- ,/ MIR 15-16, 205, 206
tativa. Se calcu la la d iferenc ia entre la proporción de acuerdo observado y ,/ MIR 14-15, 194, 195, 235
la proporción de acuerdo esperado por azar; si ésta es igual a O, entonces ,/ MIR 13-14, 189, 191
el grado de acuerdo que se ha observado puede atribu irse enteramente al ,/ MIR 12-13, 176, 195, 196, 197, 198
azar; si la diferencia es positiva, ello indica que el grado de acuerdo es mayor ,/ MIR 11-12, 191, 192, 193, 194
que el que cabría esperar si solo estuviera operando el azar y viceversa: en ,/ MIR 10-11, 175, 189, 190, 192
,/ MIR 09-10, 195,196
el caso (ciertamente improbable) en que la diferencia fuera negativa, enton-
,/ MIR 08-09, 211, 215
ces los datos estarían exh ibiendo menos acuerdo que el que se espera sólo
,/ MIR 07-08, 217
por concepto de azar.
Ideasclave
,/ La sensibilidad y la especificidad se refieren respectivamente a la capaci- ,/ Las curvas COR representan la relac ión recíproca entre sensibi lidad y
dad del test para detectar correctamente a los individuos enfermos y a los especificidad. Cuanto mayor es el área bajo la curva COR, mejor será el
sanos. La sensibilidad y la especificidad no dependen de la prevalencia. test.
,/ Los valores predictivos dependen de la prevalencia. El VPP se refiere a ,/ La prevalencia va a determinar el tipo de test más útil en una comuni-
la probabilidad de ser enfermo cuando el test es positivo, y el VPN a la dad. Si la prevalencia es alta, se realizará un test sensible. Si es baja, uno
probabil idad de estar sano cuando el test ha sido negativo. específico.
,/ Los test sensibles sirven para descartar enfermedad. Los específicos,

para confirmar enfermedad.
Casosclínicos
La probabilidad preprueba de padecer cáncer de mama en mujeres mayo- Si se hace el diagnóstico de insuficiencia renal crónica con un aclaramiento
res de 50 años es del 20%, mientras que es del 10% en las que tienen más de creatinina plasmática de 60 en vez de 80, se habrá hecho un test con
de 40 años. Señale la correcta: mayor:
1) La sensibi lidad de la mamografía es mayor en las mujeres de más de SO 1) Sensibi lidad.

años. 2) Especifidad.
2) El VPP será mayor en las mujeres de más de 40 años. 3) No se modificará ni sensibil idad ni especificidad.
3) El VPN será menor en las mujeres de más de 50 años. 4) VPN.
4) La especificidad varía de forma recíproca a la prevalencia.
RC: 2
RC: 3
4
Conceptos y uso
de la I
Tema poco importante en el MI R. Lo únim que hay qllf conocer SO/lI()S criteri()S
de causalid.Jd; en especial, la demostrilCión experimental y la se(uencia temporal.
• Causa. Es la condición que, sola o acompañada de otras condiciones,

inicia o permite in iciar una secuencia de acontec imientos que producen
Concepto de epidemiología un determinado efecto.
• Factor de riesgo. Var iab le endógena o exógena a l individuo, controlab le,
que precede a l comienzo de la enfermedad y que está asoc iada a un
Etimológicamente, la palabra epidem io logía procede del griego V significa incremento de la probabil idad de apar ición de la misma, y a la que se
tratado sobre el pueblo (epi: sobre, demo: pueblo, logos: tratado). puede atribuir "responsabilidad" en la enfermedad (p. ej., tabaco como
factor de riesgo de cáncer de pulmón).
Se puede definir la epidemiología como la ciencia que estudia la distribu- • Marcador de riesgo. Variable no controlable, endógena al individuo (cons-
ción y los determinantes del fenómeno sa lud-enfermedad en las poblaciones tituc ional), y cuya presencia anuncia a los individuos particularmente vu lne-
humanas. La comunidad sustituye al individuo a la hora de buscar la res- rables (p. ej., sexo femenino como marcador de riesgo de cáncer de mama).
puesta a ciertas preguntas sobre la etiología y la prevención de la enferme- • Indicador de riesgo. Variable sin relación causal con e l problema, pero
dad, as í como acerca de los recursos necesarios para los cu idados de salud cuya presencia alerta precozmente sobre el padecim iento (p. ej., man -
de esa población. chas de Kopl ik como signo precursor de la aparic ión del sarampión).
La epidemiología se ocupa de dos aspectos fundamentales: Criterios epidemiológicos de causalidad

• Estudiar la distribución de las enfermedades en relación con las variables
lugar, tiempo V persona. Es lo que se denom ina epidemiología descriptiva. La existencia de asoc iación estadística no es sinón imo de causalidad, sino
• Buscar los factores que dete rminan la distribuc ión encontrada e identi- que para que se dé, deben cumplirse los denominados criterios de causa li-
ficar las asociaciones causales. Es lo que hace la llamada epidemiología dad, que son los que se definen a continuación:
analitica. • Fuerza de asociación. Es un criterio muy importante, consistente en
cuántas veces más riesgo de enfermedad tienen las personas expuestas
Las principa les posibilidades de aplicación de la epidemiología son: a l factor estud iado que las no expuestas (véase Capitulo 04).
• Establecer e l diagnóstico de salud de una comunidad. • Efecto dosis· respuesta. Es decir, que la asoc iación tenga coherencia
• Conoce r los factores causales de una enfe rmedad y las probabil idades interna, que a l increment arse la presencia de l factor de riesgo aumente
de enfe rmar. la de la enfermedad.
• Evaluar la eficacia/efectividad/eficiencia de los proced imientos preven- • Secuencia temporal. La exposición al presunto factor de riesgo debe
tivos y terapéuticos de los servicios de sa lud. preceder al efecto (M IR 07"()8, 224).
• Coherencia externa o consistencia de los resultados. Los resu ltados deben
Los pasos fundamentales dentro de l método epidemiológico son: ser concordantes con los obtenidos en otros estudios (reproductibilidad).
1. Observar un fenómeno. • Ausencia de distorsiones metodológicas en el estudio. Se deben a sesgos.
2. Elaborar una hipótes is. • Ausencia de explicaciones alternativas. Esto es, ausenc ia de otras
3. Probar la hipótesis. hipótesis que expliquen los resu ltados.
4. Emiti r un informe o ley. • Plausibilidad biológica. Que los resultados sean compatibles con el
marco de los conocimientos científicos previos.
• Efecto de la cesación o reversibilidad. Es decir, que exista una disminuc ión
del riesgo tras la reducc ión de la exposición al presunto factor de riesgo.
• Demostración experimental. Es la prueba causal por excelencia, pero
Indicadores de riesgo. su realización plantea, en ocasiones, problemas éticos.
Causas de enfermedad Modelos causales

Son los sigu ientes:

Conceptos • Determinista o unicausal. Este modelo propugna que siempre que se pre-
sente la causa (causa suficiente) y sólo cuando se presente la causa (causa
• Riesgo. Es la probabilidad de desarro llar una enfermedad por estar necesaria), ocurre e l efecto. Hay especificidad de causa (e l efecto tiene una
expuesto a ciertos factores. ún ica causa) y también de efecto (cada causa produce un ún ico efecto).
s
, ,
• Multicausal. Postula que hay pluralidad de causas y mul t iplicidad

de efectos, formando redes causales, de forma que diferentes cau- .1 MIR OJ.()8, 224
sas producen el mismo efecto y una única causa ocasiona varios
efectos.
• Determinista modificado (Rothman). En este modelo se distinguen tres
tipos de causas:
Causa suficiente. Es aquél la que inevitablemente produce el efecto
cuando se presenta.
Causa complementaria o contribuyente. Son aquellas causas que
,/ La demostración experimental supone la mejor evidencia de causalidad.
forman parte de una causa suficiente.
Causa necesaria. Es la que debe estar presente inevitablemente
,/ El principal inconveniente de la demostración experiment al son los
para que se produzca el efecto. Por tanto, ha de formar parte de problemas éticos.
todas las causas suficientes de una enfermedad.
6
Medidas de frecuencia
de la enfermedad
En este tema es im ~rta nte mnocer los conceptos de incidenci.¡, pl1"lale-nci.l

y densid.¡d de incidffici.¡.
N.O casos nuevos en un periodo de tiempo

lA; - - - - - - - - ' - - - - - - ' - - -
Formas básicas de medida Población en riesgo al inicio de ese periodo
• Densidad de incidencia (DI). Se define como el número de casos nuevos

Son las sigu ientes: de la enfermedad que se producen en un periodo de tiempo, teniendo
• Número. Es un valor absoluto. Al no conocer el denominador no se en cuenta la información que aporta el sumatorio de riesgo de cada uno
puede saber la im portanci a relativa del problema. de los individuos.
• Razón. Es el cociente en el que el numerador no está incluido en el
denom inador, es decir, cociente entre dos entidades que poseen carac- N.O casos nuevos
teres distintos. Sus valores oscilan entre O e infinito. DI ; - - : - - - : - - - - - - - - - -
Sumatorio de personas x tiempo
Fórmula: R" a I b
Ejem plo: razón de hombres I mujeres.
Personas x tiempo. Es una unidad de medida de la población en r iesgo.
• Proporción. Es el cociente en el cual el numerador está incluido en el Se obtiene sumando la cantidad de tiempo que cada ind ividuo ha estado
denom inador. Sus valores oscilan entre O y 1. Es adimensional. expuesto al factor de estudio.
Fórmula:P=a! a +b
Ejemplo: proporción de aprobados en un examen. Por ejemplo:
• Tasa. Mide la ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiempo en Durante el seguimiento de 10 sujetos expuestos a un factor de riesgo,
una población determinada. Es un cociente en el que el numerador está se ha observado:
incluido en el denominador, pero donde, a diferencia de la proporción,
el tiempo también está incluido en éste. Tiene, por tanto, dimensión Sujeto Aparece la enfermedad TIempo de seguimiento
temporal.
1 N. 5
Fórmula: T" a / persona x tiempo.
Ejemplo: 300 cánceres de pulmón / 100.000 person as- año. 1 N. 5
3 Si 4
4 N. 3
5 Si 5
Medidas de frecuencia de la enfermedad
6 Si 1
7 Si 3
Las medidas de f recuenci a de la enfermedad se llevan a cabo con los sigu ien-
tes indicadores:
8 N. 5
• Prevalencia (Pv). Es el número tota l de casos entre el total de la pobl a- 9 N. 5
ción. No hace distinción entre casos antiguos y casos nuevos y describe
la situación en un momento determ inado del tiempo. Su valor es más
10 N. 5
alto a mayor incidencia y duración de la enfermedad.
Se puede comprobar que 4 sujetos han desarrollado la enfermedad,
N.O tota l de casos de enfermedad pero que no todos los incluidos en el estudio han tenido el mismo
~ ; --~~--------- tiempo de seguimiento, por lo que la densidad de incidencia será:
Població n en ese momento
DI ;; 4 casos nuevos I ((6 x 5) + (1 x 4) + (2 x 3) + (1 x 1)).

• Incidencia acumulada (lA). Se define como el número de casos nuevos
de una enfermedad que se producen en un periodo de tiempo. Es la pro- La forma de calcular la DI es, por tanto, d ivid ir el número de eventos
babilidad de que un individuo desarrolle la enfermed ad en ese periodo. nuevos durante el periodo de estudio, entre el tiempo total observado
7
, ,
para todas las personas del estudio. Por ejemplo, 10 casos por cada 1.000
personas/año sería el resultado de encontrar 10 casos en 1.000 personas ,/ MIR 13·14, 209
seguidas durante un año o en 500 personas segu idas durante 2 años. ,/ MIR 09·10, 194
La densidad o tasa de incidencia, por tanto, e)(presa los casos nuevos
de enfermedad que se producen en un periodo de tiempo que corres -
ponde al sumatorio de los periodos ind ividuales de riesgo (MIR 13· 14,
209; MIR mi· IO, 194).
Este concepto se conoce tamb ién con el nombre de fuerza de la mor-
bilidad.
,/ La incidencia es sinónimo de riesgo, porque se refiere a los nuevos
RECUERDA casos debidos a una enfermedad. Como incidencia es riesgo, todos los
parámetros que incluyen el término riesgo (RR, RAE, RRR, RAR) se ca l-
Hay que observar que en las preguntas en las que a partir de
culan utilizando incidencias.
datos se pide ca lcu lar incidencias, en e l denominador habrá
que restar los enfermos al inicio del periodo, mientras que ,/ La prevalencia o probabil idad pretest se refie re a la cantidad de enfer-
no habrá que restarlos si lo que se pregunta es la prevalencia.
mos en una población, no sólo a los casos nuevos.
A modo de resumen de lo expl icado, la Tabla 2 enumera las medidas de fre- ,/ Es importante conocer los aspectos de incidencia, preva lencia V densi-
cuencia de la enfermedad. dad de incidencia.
Tabla 2
Medida de frecuenda Cálculo Significado
Prevalencia Casos existentes Proporción de individuos enfermosen una población en un momento concreto
Población total
Incidencia acumulada (asos nuevos observados Riesgo individual de enfermar
Población susceptible al comienzo del periG!lo
Densidad de incidencia (asos nuevos observados Velocidad con que determinada enfermei:lad aparece en una población
Suma de los periodos de riesgo
Medidas de frecuencia de la enfermedad
8
Medidas de asociación
Las preguntas d~ este tema SOfl muy ltiterativas. Sin duda, lo más imlXlftmte
es ~ [oo¡epto de riesgo r~ ativo.
Las medidas de asociación sirven para cuantificar cuánto V cómo se asocia un

factor de riesgo a una enfermedad, a partir de la frecuenc ia con la que apa-
rece el evento resultado en un grupo expuesto a un factor de riesgo, frente al Odds ratio (razón de desventaja)
grupo que no está expuesto a dicho fact or. Es decir; se emplean para indicar
si un factor analizado es protector o de riesgo y se utilizan para cuantificar la
asociación entre factor de riesgo y evento resu ltado. La odds ratio (OR) es una razón. Constit uye la med ida básica de los estudios
casos -controles.
Su significado es idéntico al del RR, aunque no puede calcu larse como éste,
ya que en los estud ios casos -controles no es posible valorar la incidencia de
Riesgo relativo la enfermedad (Tabla 4).
Para que la OR sea un buen estimador del RR, es necesario que los controles
El riesgo relativo (RR) es la medida de asociación en los estudios de cohortes. sean represent ativos de la población de la cua l han surgido los casos y que
Mide la "fuerza de la asociación N entre el factor de riesgo y la enfermedad la enfermedad tenga una preva lencia baja, inferior al 10% (MIR 14-15, 189;
(Tabla 3). Puede variar entre O e infinit o (MIR 14--15, 181; MIR 13-14, 193; MIR 13-14, 195; MIR 07-08, 203).
MIR 12-13, 181; MIR 11-12, 182).
Casos expu estos
El RR responde a la pregunt a: ¿cuánto más frecuente es la enfermedad Odds de exposició n
en los casos Casos no expuestos
entre los expuestos a un fact or de riesgo respecto a los no expuestos? OR;--~~~~---
Odds de exposición Controles expuestos
Su significado varía dependiendo del va lor que tome: en los controles
Controles no expuestos
• RR > 1: fact or de riesgo (FR).
• RR" 1: es ind iferente; la incidencia es igua l en expuestos y en no expuestos.
• RR < 1: factor de protección. Tabla 4
Casos (enfennos) Controles (sanos) Total
Incidencia en expuestos
RR",
Incidencia en no expuestos
fR • < Hb
No FR b d <+ d
Total H< b+d a+b+c+d
• Incidencia en expuestos: I "a
•
I a+b
• Incidencia en no expuestos: lo " c I c + d Cálculo de la OR
'. aI a + b
'o
c/c+d
Tabla 3
Enfennos Sanos Total
fR • b Hb
Razón de prevalencia
NoFR < d <+ d

Total b+d a+b+c+d
La razón de prevalencia (RP) es la medida de asociación de los estudios
Cálculo del RR
transversales. Su interpretación es similar a la del RR, es decir, el número
9
, ,
de veces más que padecen la enfermedad los expuestos frente a los no Este tipo de resultados se suele acompañar del intervalo de confianza (le),
expuestos. que es la expresión de lo que la variabil idad debida al azar puede hacerlo
osci lar en la población real (expresa los lím ites que con una cierta seguridad
Enfermos exp uestos contendrán ese verdadero valor).
Enfermos no expuestos
Generalmente los IC se calculan con una seguridad del 95%, y solo deja una
probabilidad del 5% de que e l verdadero valor de la OR no se halle en ese
intervalo.
¿Cómo se sabe si es estad ísticamente significativo? Los intervalos de con-

Interpretación de las medidas fianza no son significativos si se incluyen en valor nulo, que en el caso de las
medidas de asociación es e l 1, o valor que no permite saber si el factor de
de asociación estud io es protector o de riesgo.
La lectura de una OR, un RR y una RP es idé ntica y basta con aplicar las pala-
,/ MIR 14-15, 181, 189
bras "veces más" o "por cada 1", por ejemplo, si un fármaco con respecto a l ,/ MIR 13-14, 193, 195
placebo produce un RR de 4, sign ifica que el fármaco es 4 veces mejor que ,/ MIR 12-13, 181
el placebo. Si se tratara de un estudio de casos y controles y se encuentra ,/ MIR 11-12, 182
una OR de 3 entre tabaco y cáncer, se dirá que el grupo de fumadores tiene ,/ MIR 07-08, 203
3 veces el riesgo de cáncer del no fumador.
,/ El RR es la medida de asoc iación de los estud ios prospectivos, es dec ir, ,/ Cuando en una pregunta, además del RR, se proporcione un intervalo
de cohortes y de los ensayos clín icos. de confianza, hay que fijarse en este último. 5i el intervalo incluye e11,
entonces se dice que el RR no ha sido significativo.
,/ Es importante conocer los va lores posibles, as í como el sign ificado de
RR menor, igualo mayor de 1. ,/ La OR es la med ida de asociación de los d iseños retrospectivos o de ca-
sos y controles. Su mayor utilidad es cuando la enfermedad de estudio
" I
Casosclínicos
En un estudio sobre el cáncer de pulmón y la exposición al sílice se han la incidencia de hepatocarcinoma en un determinado país, en sujetos al-
obtenido los siguientes resultados: riesgo relativo de padecer cáncer de cohólicos, es de 10 casos nuevos por cada 1.000 bebedores. Sin embar-
pulmón por exposición a sílice en no silicóticos: 0,96; IC 95% (0,81-1,15) . go, el riesgo de hepatocarcinoma es de 2 por cada 2.000 no bebedores.
Riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón por exposición a sílice en ¿Cuánto más riesgo de hepatocarcinoma tienen los alcohólicos con res-
silicóticos: 2,37; IC 95% (1,98-2,84). Usted concluye que: pecto a los no alcohólicos?
1) La exposición al sílice es un factor de riesgo (FR) de cáncer independien- 1) 1.

temente de si el sujeto es silicótico. 2) 10.
2) La exposición a l sílice es protectora del cáncer en los no silicóticos. 3) 1DO.
3) En los sil icóticos, la exposición al síl ice es un FR de cáncer. 4) 1000.
4) Los intervalos están mal calculados por ser asimétricos respecto al valor
muestral. RC: 2
RC:3
10
Medidas de impacto
o del efecto
Dentro de este tema, los conceptos más importantes son~ NNT, la RAR ~ la RRR.
lofundamental es darse cuenta de cómo se hacen las preguntas que se respond en
[00 cada unode los parámetros.
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible Reducción relativa del riesgo
El riesgo atribu ible IRA) es una med ida que informa sobre el exceso de riesgo De nuevo se emplea para calcular el beneficio de una medida preventiva. En
en los individuos expuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo. Indica el caso de la reducción relativa del riesgo (RRR), se expresa como porcentaje
la incidencia acumu lada en el grupo de expuestos que se debe exclusivamente de casos evitados por haber sido expuestos a dicho factor protector (MIR
al factor de riesgo. Representa el descenso en el número de casos nuevos 13-14, 205; MIR 08-09, 208).
entre los expuestos si se evitara el FR (MIR 16-17, 134; MIR 14-15, 181).
,, -,,
Fracción atribuible en expuestos

Número de sujetos
o fracción etiológica del riesgo
necesario para tratar
La fracción atribuible en expuestos (FAE) es la proporción de la enferme-
dad que se debe a la exposición, es decir; la proporción de casos nuevos de A parti r de los pa rámetros anteriores, puede calcularse el número de suje-
enfermedad, entre los expuestos, que se evitaría si se elim inase el factor de tos que deberían exponerse al factor preventivo o te rapéutico para conse-
riesgo. Por tanto, estas dos medidas son muy importantes a la hora de eva- guir una curación, esto es, el número de sujetos necesario para tratar (NNT)
luar, en términos de salud pública, cuá l puede ser el impacto con determina- (MIR 16-17, 118; MIR 12-13, 182; MIR 10-11, 179; MIR 07-08, 211).
das med idas, calcular los costes y determinar prioridades.
100
FAE "" _~
'
, -,--,-'_ ,, -,,
"
Número de sujetos
Reducción absoluta del riesgo
necesario para dañar
Cuando se eva lúa una medida preventiva, como un factor protector o el resul-
tado de un fármaco frente a placebo en un ensayo clínico, el beneficio de dicha El NND (o numbers needed toharm, NNH en inglés), se calcula de forma simi-
med ida se cuantifica como una reducc ión del número de enfermos nuevos. lar al NNT pero, a diferencia de este último, se emplea para conocer cuántos
Este concepto está representado por la reducción absolut a del riesgo (RAR) sujetos se deben tratar para que apa rezca un efecto adverso. En este sentido,
(MIR 1()'11, 188). mientras que el NNT interesa que sea pequeño, el NNH interesará que sea
grande (MIR 14-15, 198).
11
, ,
,/ MIR 1&-17, 118, 134

,/ MIR 14·15, 181, 198
Significación de las medidas de impacto ,/ MIR 13·14, 205
,/ MIR 12·13, 182
,/ MIR 1()'11, 179, 188
,/ MIR 08'()9, 208
Como en las medidas de asociación, en las medidas de impacto los resultados
,/ MIR 07'()8, 211
se suelen acompañar del intervalo de confianza (le). Generalmente, los le se
calculan con una seguridad del 95%. ¿Cómo se sabe si es estadísticamente sig-
nificativo? Los interva los de confianza no son sign ificativos si incluyen el valor
nulo, que en el caso de las medidas de impacto es e l O.
Ideasclave
,/ El NNT siempre se pregunt a de la misma forma: ¿a cuántos pacientes se ,/ La RRR y la RAR sirven para cuantificar la re levancia clínica de una medi-
debería tratar para conseguir un evento? da terapéutica. Su cálculo se realiza mediante una resta de incidencias.
,/ El NNT es tanto mejor cuanto menor sea. ,/ El RA Y la FAE cuantifican cuánto de la enfermedad se debe a un factor
de riesgo, en el grupo de sujetos expuestos a d icho factor.
Casosclínicos
En un ensayo clínico que compara un anorexigénico f rente a placebo en la 1) 2.
reducción de IAM, se ha comprobado un riesgo de un 5% de infarto en los 2) S.
que tomaban el fármaco, mientras que era del 10% en los que recibieron 3) 10.
placebo. Calcule cuántos sujetos deben tomar el fármaco para evitar un 4) 20.
IAM:
RC:4
12
Tipos de estudios
I
Este es, >in duda, el tema rn.ls imllOrtl nte delaa>ignatura, y probablemente
detodo el MIR. Hay dos tipos de pltguntas característitaS. Por una parte,
las que se refiffi'natemasconcretos o a>pl'Clos tt'Óri{os de los diferentes tipos
deestudios. Por otra, un tipo depreguntls m~s 'd ín ico': a partir de un estudio,
se pide que se indique de qué tipo de estud io se trata.
estud ios es que se cuenta con in fo rm ación sobre la exposición o el evento

para el conglomerado en su total idad, desconociéndose la información a
Tipos de estudio (T.bl. S) nivel ind ividual para cada uno de los miembros de l grupo. Son estudios en
los que la unidad de aná lisis son grupos de individuos, no individuos (p. ej.,
clases de una escuela, ciudades, regiones).
Tabla S
DMCriptivo Describir una característica o enfermedad Son útiles cuando no se puede hacer mediciones de exposición individuales
en una pablación (contaminación del aire, ru idos ... ). En este tipo de estudios es común asignar
Analítico Evaluar presunta reladón causa-efecto la misma exposición (exposición promed io) a todo el conglomerado, no con -
siderando la variación individual de cada miembro del mismo. Igual sucede
Experimental Asignación controlada por el investigadnr
con la medición del evento; dado que sólo se cuenta con el número de even -
Observacional No hay asignadón por parte del investigador tos reg istrados para el conglome rado, no es posible discernir los eventos
que se presentaron en los sujetos expuestos de los que ocurrieron en los no
Transversal Evaluación en un tiempo concreto de la reladón FE-E
expuestos, por lo que es frecuente atribu ir la totalidad de eventos a la expo-
longitudinal Existe un tiempo entre las distintas variables. sición promedio que se registró en el interior del conglomerado.
Puede e5tablecerse una secuencia temparal entre
éstas. Pueden 5I'r prospectivos o retrospectivos Los estudios ecológicos perm iten estud iar grandes grupos poblacionales en
Relación Prmpectivo Desde el FE hacia la E poco tiempo y con un coste relativamente muy bajo ya que, en general, uti-
temporal FE-E Retrospectivo Desde la Ehacia el FE lizan estad ísticas existentes recolectadas con otros fines . Sin embargo, dado
que son uno de los peores estud ios en la esca la de causalidad, deben ser
Tipos de estudios epidemiológicos (FE: factor de estudio; E: enfermedad)
considerados únicamente para sugerir hipótesis, que tendrán necesaria-
mente que ser verificadas med iante otros estud ios más rigurosos de base
individua l, re alizados posteriormente (M IR 15-16, 192; MIR 12-13, 183; MIR
10-11,173).
Estudios descriptivos Ventajas
Permit en describir d iferencias en poblaciones que habrán de ser estud iadas

Los objetivos de los estud ios descriptivos son los siguientes: con más detal le poster iormente.
• Describir las características y la frecuencia de un problema de salud, en
función de las características de la persona (edad, sexo, estado civil. .. ), Limitaciones
del lugar (á rea geográfica ... ) y del tiempo de aparición del problema y su
tendencia (MIR 14-15, 197). Los datos son promedios de poblaciones. Se usan medidas aproximadas de
• Servir de base para estudios analíticos. exposición (impuestos por alcohol, ventas de cajetillas de cigarrillos ... ) y de
enfermedad (mortalidad en vez de incidencia ... ), lo que lim ita el valor de
Series de casos clínicos los ha llazgos. Los principales problemas de este tipo de estudios son que se
ignora la variabilidad individual de los integrantes de los conglomerados y
Describen las características de un grupo de enfermos. Son estud ios longi- que no es posible corregir por diferencias en otras variables que pudieran
tudinales ya que contienen información adqu irida a lo la rgo del tiempo. Su est ar también asociadas con la exposición y el evento en estud io.
principal ventaja es que permit en generar nuevas hipótesis, mientras que
Estudios transversales o de prevalencia
el mayor inconveniente es que no presentan grupo control, por lo que cual-

quier FR puede ser un hal lazgo casual.
Son estudios descriptivos y transversa les, ya que analizan la re lación entre una
Estudios ecológicos enfermedad y algunas variables en un momento concreto del tiempo. Buscan
hallar una posible relación entre un FR y una enfermedad, que luego habrá de
Los conglomerados pueden est ar constituidos por grupos poblacionales, ser verificada por estudios analíticos (MIR 15-16, 193; MIR 12-13, 178; MIR
comunidades, regiones, o países. La característica principal de este tipo de oa-09, 207).
13
, ,
Características hace sobre los ind ividuos. Es el mejor para demost rar causalidad y la efi·
cacia de una actuación. Por ejemplo, la asignación aleatorizada de un anti -
Es de "corteN o transversa l, ya que enfermedad V características se miden rretroviral o un placebo a un grupo de pacientes con VIH (MIR 13-14, 208¡
simultáneamente. MIR 11-12, 232; MIR 10-11, 181¡ MIR 07'()8, 198) (para ampliar el estudio,
se remite al lector al Capítulo 08).
Ventajas
RECUERDA
No tienen problemas éticos, son de duración mínima, su coste es bajo y son No siempre que se evalúan dos tratamientos se está ante
de fáci l reproducibilidad. Son útiles para el estud io de enfermedades cróni- un ensayo cl ínico. Si los pacientes no fueron asignados por
cas en la población. el investigador y éste no introdujo el factor de estudio, se
est aría ante un estudio de cohortes.
Inconvenientes
Ensayo de campo
No es úti l para estud iar enfermedades raras, ya que no permite ver el meca-
nismo de producción de la enfermedad y no sirve para comprobar una hipó- Es un estudio que va lora la eficacia de una medida preventiva. En general, estos
tesis previa de causal idad (es imposible conocer la secuencia tempora l porque estudios son más caros que los ensayos clínicos y requieren mayor número de
la inf ormación sobre el factor de riesgo y la enfermedad se recogen a la vez). individuos. Las principales diferencias respecto a los ensayos cl ínicos son:
• Se hacen sobre ind ividuos sanos.
Análisis de las medidas de enfermedad • Valoran la eficacia de las medidas preventivas.
Con el estudio de preva lencia, la medida que se obtiene es la razón de preva- Por ejemp lo, la evaluación de la eficacia de una campaña de vacunac ión en
lencia de individuos expuestos (M IR 09·10, 182). 10.000 niños, de forma que 5.000 reciben aleatoriamente una vacuna y los
otros 5.000, un placebo.
Estudios analíticos cuasiexperimentales

Estudios analíticos Se diferencian de los estudios experimentales puros en que no hay asigna-
ción al azar (aleatorización).
Los estudios ana líticos intentan establecer una relac ión de causalidad entre Ensayo comunitario de intervención
el factor de riesgo y la enfermedad; se pueden clas ificar en experimentales
y observacionales. En los primeros es el investigador el que asigna el factor Es una variedad de los ensayos de campo:
de estud io (qué fármaco, vacuna, campaña de educación ... , cuánto tiempo, • Se trabaja con individuos sanos.
cuándo, cuánta dosis recib irán los individuos ... ) (MIR 11·12, 178), mientras • Valora la eficacia de medidas preventivas.
que en los segundos, el investigador se limita a observar qué es lo que sucede • No se aplica aleatorización individual.
en un grupo de individuos, sin manipular el estudio.
Por ejemplo, una campaña san itaria de agua fluorada en una comunidad y
Estudios analíticos experimentales de agua clorada en la otra, comparando la frecuenc ia de caries en los dos
grupos.
Se dice que un estudio es experimental cuando cumple las dos cond iciones
siguientes: Ensayos antes-después
• As ignación por parte del investigador del factor de estud io.
• Aleatorizac ión de la muestra de modo que los participantes son adscri- En este tipo de estud ios, el fármaco (o medida en general) se administra
tos al azar a uno u otro grupo de estudio. a los ind ividuos y se compara el resultado con la situación basa l. Los estu-
d ios antes-después tienen la ventaja de que son más fáci les de hacer, pero
Limitaciones. Los problemas éticos son el principal inconven iente de este poseen el inconven iente grave de que, al no disponer de grupo de control,
tipo de estudios. No es admisible exponer a unos sujetos a un fact or de los resultados son difíci les de interpretar.
riesgo que presumiblemente es el causante de una enfermedad .
Por ejemplo, a un grupo de pacientes card iópatas se les administra un lECA,
Ventajas: comparando la presión arteria l (PA) media en el conjunto antes y después de
• Son los estudios que mejor va loran la utilidad de una intervención y adm inistrar el tratamiento.
aportan mayor evidencia causal (MIR 09-10, 181).
o Permiten un gran contro l sobre cualquier efecto que no sea el estudiado. Estudios controlados no aleatorios
• Posibilitan el empleo de técn icas de enmascaram iento.
Se realizan cuando la asignación aleatoria no of rece ventajas o no se puede

Los tipos de estud ios analíticos experimenta les se exponen a continuación. hacer. Por ejemplo, se quiere hacer un ensayo en pacientes card iópatas. A
un grupo se le administra lECA (se trata de pacientes no disl ipidémicos) y
Ensayo clínico aleatorio al otro (que además son disli pidémicos), lECA más estatinas. Aqu í no hay
asignación aleatorizada, sino que la inclusión en uno u otro grupo de estudio
Es, con mucho, el estud io experimenta l más frecuente. La asignación alea- se ha hecho tomando como base los factores de r iesgo que presentan los
torizada del factor de estudio (un fármaco o una intervención sanitaria) se pacientes.
14
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. a edición 06. Tipos de estudios epidemiológicos
Estudios analíticos observacionales RECUERDA

Es neces ario darse cuenta de que como en un estu dio de co -
Los tipos de estud ios analíticos observacionales son los que se enumeran a hortes todos los sujetos están sanos en el momento inicial,
continuación. los enfermos que vayan apa reciendo serán nuevos; es decir,
incidentes. Por ello, la medida de frecuencia es la incidencia
y la de asociación, el riesgo relativo (MIR 07· 08, 199)
Estudio de cohortes (Figura 1)
Partiendo de un grupo de individuos expuestos al FR (cohorte expuesta), Estudio de cohortes históricas (retrospectivas)
y de otro conjunto comparab le en todo pero cuyos individuos no están
expuestos al FR (cohorte no expuesta), se estud ia la incidencia de la enfer- El investigador identifica, med iante reg istros, una cohorte expuesta en el
medad en ambas cohortes. Por ejemplo, se sigue a un grupo de fumadores pasado a un factor de riesgo, y otra cohorte no expuesta. Mediante dichos
ya otro de no fumadores a lo largo del tiempo, observando el número de registros (p. ej., historias clínicas) sigue la evolución de ambas cohortes, com-
casos nuevos de cáncer de pulmón que aparecen en cada grupo de pacien - parando los resultados.
tes (MIR 14-15, 182; MIR 12-13, 179; MIR 11-12, 179; MIR 10-11, 177;
MIR 09-10, ISO; MIR 09-10, 185; MIR OS-09, 205; MIR OS-09, 216). Por ejemplo, se selecciona una muestra de 100 historias clínicas de un hospital
o Características: que se d iv ide en dos grupos en func ión del antecedente de tabaquismo o no.
Son estudios longitudinales, de seguim iento. Se observa en cada grupo la frecuencia de cáncer de laringe (M IR 12-13, lS6).
Es prospectivo (excepto en los estudios de cohortes históricas).
Va de la causa al efecto (enfermedad). Estudio de casos-controles (Figura 2)
o Ventajas: Partiendo de un grupo de individuos enfermos (casos), y de otro comparable a
Es el mejor estudio para comprobar hipótesis previas de causal idad ellos en todo, pero que no tienen la enfermedad (controles), se estudia la expo -
cuando, por razones éticas, no es posible realizar un estudio expe- sición, en ambos casos, a distintos factores de riesgo. Por ejemplo, se compa-
rimental. ran los factores de riesgo a los que ha estado expuesto un grupo de pacientes
Es el mejor para el estudio de la "multiefectividad del factor de con cáncer de páncreas frente a los factores a los que ha estado expuesto un
riesgo" (todos los efectos del factor de riesgo). grupo de individuos sanos (MIR 16-17, 120; MIR 1&.17, 131; MIR 16-17, 133;
La posibilidad de sesgos es baja. MIR 14-15, lS3; MIR 13-14, 198; MIR 11-12, 180; MIR 11· 12, 184; MIR 10-11,
Sirve para el estudio de exposiciones raras. 191; MIR 10-11, 196; MIR 09-10, 183; MIR 09-10, 186; MIR OS·09, 196; MIR
08-09, 219; MIR OHIS, 199; MIR 07-08, 200; MIR 07· 0S, 202).
• Inconvenientes: • Características:
No es bueno para el estudio de enfermedades raras. Es un est udio longitudinal.
No es adecuado para el estudio de enfermedades de largo periodo Es retrospectivo.
de incubación. Va del efecto (enfermedad) a la causa.
El coste es alto.
No sirve para el estudio de la "multicausalidad de la enferme- • Ventajas:
dad~. Es de corta duración.
Es d ifícilmente reproduc ible. Es ideal para el estudio de enfermedades raras.
Es el mejor para el estud io de enfermedades de largo periodo de
• Análisis de las medidas de la enfermedad. Los estud ios de cohortes inducción.
son los que perm iten saber cuál es la incidencia de la enfermedad. Las El coste es bajo.
medidas que se obtienen son: Es el más adecuado para el estudio de la multicausalidad de la enferme-
Riesgo relativo. Es la medida de la fuerza de la asociación. dad (los posibles factores de riesgo de una determinada enfermedad).
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. Informa sobre el Es el mejor para formu lar nuevas hipótesis etiológicas (MIR 11· 12,
exceso de riesgo de enfermar. 183; MIR 08-09, 209; MIR 07-08, 202).
Fracción atribuible. Estima la proporción de la enfermedad entre
los expuestos que es debida al factor de riesgo. • Inconvenientes:
No es adecuado para comprobar hipotesis previas de causalidad.
No permite el estudio de la "mu ltiefectividad del factor de riesgo~.
La posibil idad de sesgos es muy alta, su control d ifíc il.
--~•• Enfermos
FR0
• (expuestos)
--~•• $.¡,nos
Figura 2
• Enfermos
(casos)
FR .';' •
- -_o Enfermos
FR e
• (n o expuestos) • Sanos
- -_ o Sanos (controles)
•
Ini(io ••- - - - - - - - - - - - - - - - - -_.
Inicio
• •
Estudio de cohortes Estudio de casos-controles
15
, ,
• Anális is de las medidas de la enfermedad . En los estudios de Tabla 6

casos-controles no es posible obtener información sobre la incidencia Características (ohnrtes Casn5-(nntroles
de la enfermedad, ya que se parte de una población seleccionada. Pnbladón en riesgn Definida Indefinida
Tampoco se tiene información acerca de la preva lencia, pues el N,
Cálculn de la inddenda Si
número de pacientes só lo depende de los que se elijan. Debido a
ello, la fuerza de la asociación no se puede calcular directamente, N." de efectos medibles Varios u"'
como en el estudio de cohortes, sino de forma ind irecta med iante la N." de exposidones posibles a estudiar U", Varias
odds ratio. Enfermedades raras Pocn útil Muy útil
Exposidones raras Muy útil Pocn útil
Casos-controles anidados
Sesgns posibles Pocns Muchos
Es el tipo de estudio de casos-controles en el que la serie de controles N." de sujetns en estudio Muchns Pocns
está muestreada aleatoriamente de la cohorte que da origen a los casos Coste Elevadn Bajn
(M IR 16-17, 132; MIR 12- 13, 184). De esta forma, al originarse tanto Duración larga Cnlta
casos como controles de una cohorte común, se minimiza la probabil idad
Evidencia causal Regu lar Mala
de sesgos.
Diferencias entre los estudios de cohortes y los de casos-controles
En la Tabla 6 se exponen las diferencias fundamentales entre los dos tipos de

estudios analíticos observacionales.
1 I 1 \ ¡ I ,/ MIR 16-17, 120, 131, 132, 133

,/ MIR 15·16, 192, 193
Diferencia casos-controles vs. ,/ MIR 14·15, 182, 183, 197
cohortes
,/ MIR 13·14, 198, 208
,/ MIR 12·13, 178, 179, 183, 184, 186
,/ MIR 11·12, 178, 179, 180, 183, 184, 232
,/ MIR 1()"11, 173, 177, 181, 191, 196
,/ MIR 09·10, 180,181, 182, 183, 18S, 186
del ,/ MIR 08..(19, 196, 20S, 207, 209, 216, 219
,/ MIR 07..(18, 198,199, 200, 202
• •
Ideasclave
,/ Los estudios experimentales son aqué llos en los que el investigador ,/ Los est udios de casos-controles son retrospectivos porque la se-
forma parte Nactiva N del estud io al as ignar el factor de estudio. La lección de pacient es se hace en función de si están enfermos o no
aleatorización de la muestra es otra condición indispensable. (enfermedad hacia FR). En este estudio a tiempo 0, ya hay sUjetos
portadores del event o final de estudio. Son los mejores para enfer-
,/ Los estudios observacionales son aqué llos en los que el investigador medades raras y su principal limitación es la relat iva validez por la
se limita a Nobservar~ a los sujetos enfermos-sanos (estudio de ca- fac ilidad para cometer sesgos . La medida de asociación es la DR .
sos -controles), a sujetos expuestos-no expuestos (cohortes), o a obser-
var cuántos sujetos están enfermos en una comun idad (transversal). ,/ Los estudios transversales o de preva lencia se caracterizan por la au -
sencia de seguimiento. En estos estudios solamente N se veN a los suje -
,/ Los estudios de cohortes son prospectivos porque se empieza a partir del tos una ún ica vez. La medida de frecuencia de enfermedad es la pre -
factor de riesgo (FR hacia enfermedad). Es decir, que a tiempo 0, nadie prevalencia.
senta el evento fina l de estudio. Son los mejores estudios de entre los ob-
servaciona les para verificar la causalidad. La medida de asociación es el RR.
Casosclínicos
Para trata r de establecer una relac ión causal entre el consumo de tali- Se realiza un muestreo aleatorio de historias clínicas para estudiar la
domida durante el embarazo y el riesgo de focomelia, se seleccionaron relación entre tabaco y cánce r de pulmón . Oichas historias clasifican ini-
madres de recién nacidos con focomelia y se compa raron con madres de cialmente según el antecedente persona l de tabaquismo . ¿De qué estu-
recién nacidos sanos, en cuanto a los antecedentes de toma de talidomi- dio se t rata?
da . ¿Cuál es el tipo de diseño de estudio empleado?
1) Casos -controles.
1) Casos-controles. 2) Estudio de cohortes.
2) Estudio de cohortes. 3) Ensayo clínico aleatorizado.
3) Ensayo clínico aleatorizado. 4) Estudio ecológico.
4) Estudio ecológico.
RC: 2
Re: 1
16
Validez y fiabilidad
de lo s e studio s
epidemio ló gicos
Suelen presentarse estudios en los que se ho{()metido alg ún erro rsistem.lti<o

y puede no sersencillo identificar el ~i bl e sesgo que se ho cometido. Eltipo
de sesgo más ¡m'{luntado es ~ de coofusión. De éste, hoy que >aberen qué
consiste ycómo se ¡¡uede evitar.
Cuando se re aliza un est udio de inve stigación clínica, casi nunca se trabaja Son ejemplos de este tipo de sesgo los siguientes:
con poblaciones completas. Lo que se hace es, partiendo de observaciones • Sesgo de autoselecció n o del voluntario. La participación o autoderiva-
real izadas en un gru po reducido de personas (la llamada muestra), genera li- ción del individuo al estudio compromete su validez.
zar o extrapolar los resultados obtenidos a colectivos más a mplios. El hecho • Sesgo diagnóstico o sesgo de Berltson. Es el que se produce cuando, para
de que no se trabaje con poblaciones completas, sino con muestras, puede saber qué ocurre en la población, se elige una muestra hospitalaria de esa
introducir e n las observaciones errores producidos por el aza r, a los que se población y e l factor de riesgo que se está estudiando se asocia a una mayor
les llama e rrores aleatorios. Existen además otros ti pos de e rrores no rel a- probabilidad de hospitalización. También se incluye en este tipo de sesgo
cionados con e l he cho de trabajar con muestras, y que son conocidos como aquel que puede surgir al seleccionar como control a pacientes con alguna
errores sistemáticos o sesgos. enfermedad que tamb ién se asocia al factor de exposición estudiado.
• Sesgo del obrero sano. La sa lid a del trabajador e nfermo del mercado
laboral com promete la validez del estudio.
• Falacia de Neyman. Se produce en los estud ios de casos-controles al
selecciona r casos preva lentes (ya existentes) e n vez de casos incidentes
Tipos de error (casos nuevos). Esto conlleva qu e en los casos se a menos frecuente la
exposición a aquellos FR que disminuyen la supe rvivencia; e sto es, los
casos represe ntarían a ind ividuos con rasgos de mayor resistencia a la
Los ti pos de error son los siguientes: enfermedad o formas menos graves de ésta.
• Error aleatorio. Es el e rror que puede atribuirse a la var iab ilidad a le a- Por ejemplo, se quie re estud iar si la actividad fis ica tiene algún efecto
toria que conlleva siempre un proceso de muestreo. El azar hace qu e la sobre la frecuencia de la insuficiencia coronaria. Se compara a perso-
muestra con la que se va a trabajar no sea representativa. El error a le a- nas con actividad y a personas sedentarias. Un sesgo de se le cción sería
torio no afe cta a la validez inte rna de un estudio, pero reduce la posibili- cuando la inactividad de los sedentarios fuese a consecue ncia de pade-
dad de elaborar conclusiones sobre la re lación exposición-e nfermedad, cer la enfe rmedad card íaca.
aunque no altera el se ntido de la asoc iación. Los e rrores aleatorios, a
d ife renci a de los errores sistemáticos, se pueden minimizar aume n- Sesgo de información
tando el tamaño de la muestra.
• Errores sistemáticos o sesgos. Son los erro res producidos cuando hay Tiene lugar cuando hay un e rror sistemático en la medición de alguna varia-
un fallo en el d iseño, o en la ejecución del estudio, qu e hace que los ble clave del estud io. La clasificac ión incorrecta puede o no afecta r de igua l
resu ltados de la muestra sean difere ntes de la población de la que pro- manera a todos los grupos de e studio. Los sesgos de información debidos a l
ce den. No se re lacionan con el tamaño de la muestra y, cuando no se investigador o a los pa rticipantes en el estud io se controlan mediante técni-
controlan, tienden a invalidar las condicione s de un estudio; e s decir, cas de e nmascaram ie nto.
la existencia de sesgos conduce a la elaboración de conclusiones inco- • Clasificación incorrecta diferencial. La probabilidad de clasifi cación
rrectas sobre la relación entre una exposición y una enfermedad (MIR errónea de la exposición (en un estudio de casos-controles) afecta de
10· 11, 234¡ MIR 08-09, 198¡ MIR 07-08, 201). forma desigu al a sanos y enfermos o la clasificación de e nfermo o no
enfermo (e n un estudio de coho rtes) se hace de manera distinta, según
RECUERDA se esté o no expuesto al factor de estudio. Este ti po de sesgo produce
La mayoría de los sesgos acontecen habitualmente en los una subestimación o sobreestimación del efect o de l factor de exposi-
est udios de casos-controles (retrospectivos). ción en la enfermedad. Dentro de este grupo cabe destacar:
Sesgo de memoria. Se produce e n los estud ios de casos-controles.
El hecho de padecer la e nfe rmedad hace que se esté más motivado
Tipos de errores sistemáticos para recordar posibles antecedentes de exposición (MIR 13-14,
194¡ MIR 08-09, 203).

Sesgo de selección Sesgo de atención o efecto Hawthorne. Los participantes en un
estudio pue den modificar su comportamiento si saben que están
Se produce cuando se as ignan sujetos a l grupo control que difie re n signifi- siendo observados.
cativame nte, en alguna característica clave, del grupo problema. Este tipo
de sesgos se pue de controlar mediante un proceso de a leatorización en la • Clasificación incorrecta no diferencial. La probabilidad de clasifi cación
constitución de los d istintos grupos de estud io. errónea ocurre en todos los grupos de estud io de form a similar. El error
17
, ,
de clasificación no diferencial ocasiona una Tabla 7

infraestimación (hace que la medida de
Caracterfsticas 'IKI,
.
asociación tienda a 1) del efect o del factor
Tipo de error
I a la validez Interna
Solud6n o control
de exposición estudiado en la enfermedad , t tamaño muestral

(MIR 16-17, 121¡ MIR ONJ8, 201).
Por ejemplo, se quiere estudiar el efecto del
Error aleatorio
,
,
Simétrico
Incorregible
Imprede<ible
"
tabaco sobre la aparición de bronquitis cró- , Estimable por estadística
nica, comparándose a un grupo de fuma -
Se5go o error , .6úimétrico Si • Sesgo de sele<ción: aleatorización
dores y a otro de no fumadores. Existe la
sistemático , Corregible • Sesgo de clasificación: enmascaramiento
posibilidad de que los fumadores sean diag-
, Preilecible • Factor de confusión:
nosticados más fácilmente de bronquitis
, Prevención y control Aleatorización
cr6nica que los no fumadores, simplemente
por epidemiología Apareamiento
por el hecho de que fumar se considera que
Restricción
est á asociado a esta patología (Tabla 7).
Estratificadón
Análisis multivariante
Factor de confusión
Tipos de error
(confounding)
(MIR 13-14, 196¡ MIR 11-12, 177)
Un factor de confusión (Fe) es una variable

extraña al estudio que modifica los resultados Cáncer No cáncer
que se obtienen. Todo Fe debe cumplir tres con -
Fuma
diciones:
• Ser un fact or de riesgo para la enfermedad. No fuma
• Estar asociado con la exposici6n. 100
• No ser un paso intermed io entre la exposi-
ción y la enfermedad. Tom"" lcohol ,
OR cruda: 2.5
No 10m" ¡¡lcohol
Para prevenir los sesgos de confusión, existen

¡ ¡
distintas técn icas: Cáncer No (án(er Cáncer No cáncer
• Fase de diseño. Aleatorizaci6n (estudios
Fuma Fuma
experimentales), apareamiento y restric-
ción (MIR 10-11, 174¡ MIR 07-08, 198). Nofuma No fuma
• Fase de análisis estadístico. Análisis estra- lO 70

tificado (se d ividen los datos globales en OR lom¡¡ "lcohol OR 00 toma alcohol
dos grupos, según la presencia o no del fac-
tor de confusión) y aná lisis multivariante. El
1,S Akohol no Fe 1,5
análisis multivariante será desarrollado en
la parte de Estadística cuando se expliquen ',8 Alcohol Fe 1,8
los modelos de regresión. 3,6 Alcoho l F. modificador 1,3
A continuación se expone un ejemplo de análisis

Interpretación del análisis estratificado
estratificado en el que se estudia la re lación entre
el tabaco y el cáncer de esófago, pero se sospe-
cha que el alcoho l puede ser un factor confusor. Se estratifica según los suje- Validez externa. Un estudio tiene va lidez externa cuando los resu l-
tas tengan o no el supuesto FC (alcohol en el ejemplo). Tras la estratificación t ados del mismo son aplicables a otros individuos d istintos de los
pueden obtenerse las tres situaciones que se muestran en el gráfico (Figura 3). del estud io (MIR 10-11, 184).
• Fiabilidad. Es el grado de reproductibilidad de un estud io, esto es, el

grado de sim ilitud que presentarían los resu ltados si se repitiese el estu-
dio en condiciones sim ilares. En otras palabras, es el grado de ausencia
Validez y fiabilidad de error aleatorio.
Se definen los siguientes conceptos:

• Validez. El estudio cuantifica lo que realmente se propone medir. Es el grado
de ausencia de error sistemático. También rec ibe el nombre de exactitud. Validez de un test diagnóstico
Validez interna. Consiste en el grado de validez del resultado para
los pacientes del estudio. Se dice que un estudio tiene validez
interna cuando los resultados del mismo son apl icables a los ind ivi- Para conocer si una prueba diagnóstica es úti l, se comparan sus resulta -
duos del citado estud io (MIR 13-14, 190¡ MIR 11-12, 181). dos con los de otra prueba que actúa como patrón de referencia (gold
18
07 . Validez y fiabilidad
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición de los estudios epidemiológicos
standard). El grado en el que las medidas de la prueba eva luada se corre- ,/ MIR 16-17, 121
lacionan con las medidas de referencia, se denomina val idez de criterio ,/ MIR 13-14, 190, 194, 196
(Figura 4). ,/ MIR 11-12, 177, 181
,/ MIR 10-11, 174, 184, 234
,/ MIR 08-09, 198, 203
,/ MIR 07-08, 198, 201
Fiabilidad (prri-id¡¡)
,/ Los errores aleatorios son errores producidos por el azar. Son una falta
de precisión, no afectan a la validez interna V se corrigen aumentando
el tamaño de la muestra.
,/ Los errores sistemáticos o sesgos no se deben al azar, afectan a la validez

de los estudios y no se corrigen aumentando el tamaño de la muestra.
,/ Los sesgos de selección se deben al hecho de elegir malla muestra del

estudio, bien por escoger contro les hospitalarios (Berkson), por dis-
poner de pocos casos enfermos al estudiar enfermedades de ráp ida
morta lidad (Neyman), o por seleccionar vo luntarios.
,/ Los errores de clasificación se deben a un error al incluir a los pacientes

Va lidez o exa ctitud en los diferentes grupos de estudio, ya sea porque los sanos (contro-
. Grado de ausencia de sesgos . Grado de ausencia de error aleatorio les) no recuerdan el antecedente de la exposición (sesgo de memoria),
. No aumenta al crecer n . Aumenta al crecer n o porque varían su comportam iento al sentirse observados.
Validez y fiabilidad
,/ En los ensayos clínicos se pueden controlar los sesgos de clasificac ión
med iante las técnicas de ciego o enmascaramiento; y los de selección,
La prueba de referenc ia debe haber sido acept ada como tal por la comuni- por medio de la aleatorización.
dad científica; se ha de apl icar a toda la serie de casos estud iados y no puede
incorporar información procedente de la prueba que evalúa. ,/ El sesgo de confusión se debe a la existencia de un factor de conf u-
sión, que es esencialmente un factor que está desigualmente distribui-
do entre los dos grupos de pacientes del estudio, y que se relac iona
El va lor rea l de la prueba sólo podrá ser est ablecido si el estudio se lleva a
etiológicamente con la enfermedad final. Los sesgos de conf usión se
cabo en cond iciones semejantes a la práctica clínica habitua l; es decir, incor-
controlan mediante asignación aleatoria, apaream iento, restr icción,
porando un amplio espectro de pacientes a los que en cond iciones normales análisis mu ltivariante V análisis estratificado.
se les aplicaría dicho procedimiento d iagnóstico.
Casosclínicos
En un estudio de casos-controles se encontró una asociación entre la in- En un estudio de cohortes se compara la eficacia de dos terapias antirretro-
gesta de alcohol y el desarrollo de cánce r esofágico. Dado que el consumo virales en la reducción de la ca rga viral de VIH_ Para saber si la coinfección
de tabaco se encontró asociado tan to a la ingesta de alcohol como al de- por virus C pue de ser un factor que determine la respuesta antirretroviral,
sarrollo de cánce r de esófago, el consumo de tabaco en este estu dio debe usted NO deberá hacer:
cons iderarse como:
1) Aleatorización.
1) Un factor (sesgo) de confusión. 2) Apaream iento.
Z) Un sesgo de información. 3) Restricción.
3) Un sesgo de memoria. 4) Anális is multivariante.
4) Un sesgo de selección.
RC: 1
Re: 1
19
Ensayo clínico
Como yaSI' h.J comentado anteriormente, unode los temas m~s imJXlftantes
del MIRes el ensayodínico. En el ex.J men preguntan tOOo ti¡xl de a~tos.
sin emb.Jrgo, lo m~s habitual es que o bien preg unten {()meptos teóricos, o bien
JXIflgan un ensayo clínico y pregunten de qué ti¡xl de ensayo SI' trata .
•
• • Ensayo en fase 11. El principal objetivo es apo rtar información sobre la
relación dos is-respuesta, proporCionando una información pre lim ina r
Introducción ace rca de la eficacia. Se lleva a cabo en pacientes (n " 100 - 200) . No
necesaria mente tienen q ue se r comparativos. Generalmente, este ti po
de Ee es controlado y con asignación aleatoria del tratamiento. Algunas
Un ensayo clínico (EC) es un exper iment o cui dadosa y éticam ente diseñad o clasificac iones distinguen a su ve z una fase lIa (est udios piloto rea lizados
con el fin de da r respuesta a preguntas que ti enen q ue ve r con la utilidad de en pocos pacie ntes con criterios de incl USión/excl usión más estrictos) y
procedimientos d iagnósticos, te rapé uticos y profi lácticos en e l ser humano. una fase IIb (que eval úa la eficacia y la seguridad en un mayor número
La autorización de la Agenc ia Españ ola de M ed icam entos es necesaria pa ra de pacie ntes y representa una demostración más rigurosa de la eficacia
el desarrollo de cua lqu ier EC con m edicamentos en un cent ro sanitario, junto del nuevo compuesto) (MIR 16-17, 116¡ MIR 13-14, 203¡ MIR 12-13,
con un informe favorable del Comité Úico de Investigación Clín ica del cen t ro 190¡ MIR 09-10, 187).
sanita r io (MIR 11· 12, 187· BL). • Ensayo en fase 111. Es el prototi po del Ee. Suele ser comparativo con
la terapé utica de referencia o con un placebo. Es la investigación clí-
Los Ee son est udios prospectivos y experimentales en los que, una vez seleccio- nica más extensa y rigurosa sobre un t ra tamie nto médico. Sirve pa ra
nada la muestra, se divide aleatoria me nte en dos grupos de pronóstico com- establece r la eficacia de un nuevo fármaco y la existe ncia de efectos
parable q ue idealmente sólo se diferencian en la intervención terapéutica que adversos frecuentes. Un paciente de be conocer que probablemente
van a recibi r (MIR mi-lO, 184¡ MIR 09-10, 189¡ MIR 08-09, 200¡ MIR 08-mi, ha recibido placebo, pero no si lo ha recib ido con ce rteza o no. Lo
201¡ MIR 08-09, 220¡ MIR 07-08, 205¡ MIR 07-08, 208¡ MIR 07-08, 2121. ideal es comparar fre nte al mejor tratamiento, a la mejor alternativa
existente. Se realiza e n un grupo mayor de pacientes (va rias decenas
Teniendo en cuenta los objetivos persegu idos en el desa rrollo de un medica- de mi les), seleccionados con unos criterios de incl USión/exclusión más
mento, se distinguen cuatro fases (MIR 08-09, 1951 (Tabla 81: laxos, que normalme nte se encuentra n poli med icados y que permi-
• Ensayo en fase l. Es la primera vez que un fárm aco se administra a huma- tan hacer una extra polación de los resultados al resto de la población
nos. Generalmente, se realiza con voluntarios sa nos (n " 20- BO) Y sin gru po (validez externa). Es posible, a su vez, distingui r las fases lila y II lb. La
contro l. Suelen ser Ee abiertos, no aleatorizados y, muchas veces, no com- primera incluye los Ee que se llevan a ca bo una ve z determinada la
parati vos. El principa l objetivo es evalua r la toxicidad y conocer la dosis ún ica eficacia terapé utica, pero antes de se r e nviada a las autoridades regu-
aceptable no tóxica. Se lim itan al terre no experimental y/o a sus efectos ladoras la so licitud de aplicación de l nuevo compuesto, y constituyen
farmacocinético s y far macodinámicos (MIR 14-15, 179¡ MIR 10-11, 197). la evide ncia de efectividad tera péutica que se exige para la tramita-
Tabla 8
Caracterfstica prindpal Objetivo Muerna
Fase I Primeros pasos en la investigadón de un fármaco • Estimación inicial de tolerancia, seguridad, • Habitualmente sólo pocos voluntarios sanos
en seres humanos farmacodnética yfarmacodinámica (n=20- 80)
• No estimación de eficada • No suelen tener grupo control ni enmascaramiento
Fase 11* Ensayo terapéutico, pero sólo exploratorio Informadón preli minar sobre eficada, patrón • Ensayos pequeños (n = 100 - 2(0) en padentes
dosis-respuesta, toleranda y ampliadón de los datos con la enfermedad de interés
de seguridad obtenidos en fase I • Preferentemente con grupo control
Fase 111 • El más frecuente en publicaciones médicas • Demostrar un efecto terapéutico (eficacia) • Muestra más amplia de padentes con una única
• Dili gido a lograr la aprobación o comercialización • Valorar la seguridad del nuevo fá rmaco enfermedad concreta
del fármaco frente a al temativas disponibles • Controlados y aleatorizados
Fase IV Vigilancia poscomercialización ya largo plazo Evaluar seguridad yefectividad, nuevas indicaciones, Preferentemente controlados y aleatorizados
efectos secundarios, morbilidad ymortalidad a largo plazo
-Algunos autores dividen la fase 11 en lIa y lib. En general. durante la fa5e lIa se realizan estudios piloto con pocos participantes ymterios de inclusiÓn/exclusió n muy estrictos. Se evalúa el efecto
farm acológico, y pueden participar tanto individuos enfermos como sanos. En la fase IIb se induye un mayor número de participantes; el objetivo es medir el patrón dos is-respuesta y lo fundamental
es valorar la eficacia, por lo que sólo se incluyen 5ujetos enfermos
Tipos de ensayos clínicos según la fase de investigación
20
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 08. Ensayo clínico
ción de l expediente de l nuevo compuesto. Con frecuenc ia son consi- para rechazar a aquellos pacientes con criterios de inclusión pero que
derados como pivotal trials (MIR 09-10, 192). La segunda fase (1IIb), presentan alguna contraindicación, condiciones que pueden afectar a
comprende estudios que se rea lizan una vez aceptada la tram itación y la variable resultado o alguna ca racterística que haga comp licado su
antes de la aprobación y comercialización del nuevo compuesto (M IR estudio.
12-13, 191; MIR 09· 10, 191· BL).
• Ensayo en fase IV. También se denomina farmacovigilanci a, y consiste En func ión de los criterios de inclusión, los EC se pueden divid ir en dos gran-
en el seguimiento, posterior a la comercialización del fármaco, de un des grupos:
número muy elevado de pacientes con el fin de detectar efectos adver- • EC pragmáticos. Se acercan lo más posible a la población general. Los
sos poco frecuentes o de aparición tard ía. La fase IV también sirve para criterios de inclusión son muy laxos (prácticamente los ún icos son los
evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir nuevas indicacio- diagnósticos) (M IR 14-15, 180; MIR 08-09, 212; MIR 07-08, 207; MIR
nes de fármacos ya aceptados para otro fin. 07-08, 216).
Así, la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de fár- • EC explicativos. Los criterios de inclusión son muy estrictos, por lo que
macos una vez que se autoriza su comercialización. Su objetivo es detec- la muestra no es exact amente igual a la pobl ación general.
tar reacc iones adversas poco frecuentes que no han sido identificadas
durante el desarrollo del ensayo, dado que éste se ha rea lizado en una Si los criterios de inclusión son muy estrictos, el EC present a una muestra
población limitada (generalmente n < 2.000). más homogénea y se necesita menor tamaño muestral para detectar las
d iferencias. Además, hay mayor va lidez interna. Sin embargo, existe una
Pero los EC fase IV no son la única fo rma de evaluación poscomercia lización. clara limitación a la hora de generalizar los resultados y de reclut ar a los
Se entiende por EPA (estud io postautorización) cua lqu ier estudio rea lizado pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y 111. En cambio, cuando no
con med icamentos según su ficha técn ica, en cond iciones norma les de uso. son estrictos, el reclut amiento se verá faci litado, se podrán general izar los
Como se ha coment ado en ocasiones, son EC, pero lo habitual es que se trate resu ltados con mayor faci lidad y tendrá mayor val idez externa. No obstante,
de estudios observaciona les en los que el investigador se limit a a observar la muestra será heterogénea, por lo que se necesita un mayor tamaño mues-
la re alidad del fármaco en condiciones habitua les de uso (MIR 16-17, 119). tral y los resu ltados son conf usos si sólo es eficaz en subgrupos de pacientes.
Se emplean en las fases 11 1y IV.
Los objetivos fundament ales de los EPA persiguen lograr, en condiciones
reales: En esta etapa, t ambién hay que determinar el tamaño muestral. ~ste ha de
• Determ inar la efectividad del fármaco. ser suficiente para obtener un IC del 95% de la eficacia cuyos límites sean
• Conocer la efectividad percibida por el paciente. clínicamente relevantes (MIR 07· 08, 216).
• Identificar factores de riesgo.
• Establecer nuevas ind icaciones. Medición de variables basales
El Sistema Español de Farmacovigi lancia rec ibe información de diferentes Consiste en determ inar una serie de var iables en los sujetos que cumplen los
fuentes, entre ellas, y principa lmente, de la notificación espont ánea de reac- criterios de inclusión y que han acept ado participar en el estudio (consenti-
ciones adversas. Ésta supone la recog ida y la notificación, mediante las tar- miento informado), con los sigu ientes propósitos:
jetas amaril las, de las reacc iones adversas que aparecen durante la práctica • Definir las características de la población a la que podrá extrapolarse el
clínica. resu ltado del ensayo clínico.
• Aportar una serie de datos que perm itan posteriormente verificar que
En general, se acept a cualquier reacc ión adversa. Sin embargo, las de mayor la aleatorización ha sido eficaz y hacer el análisis estratificado (p. ej., por
interés son las reacc iones adversas graves, inesperadas o raras y aquéllas edad), en caso de diferencias entre los dos grupos.
de fármacos de comercialización rec iente (menos de 3 años). El programa • Demostrar que el evento resu ltado, cuya frecuencia se pretende dis-
de notificación espontánea está dirigido especialmente a médicos, aunque minuir con el fármaco estud iado, no está presente al comienzo de l
incluye a otros profesionales sanitarios. estudio.
• Registrar pos ibles predictores del evento interés, de modo que se
pueda evaluar su interacción con el fá rmaco estudiado, si la aleatoriza -
ción no los ha distribuido homogéneamente entre los distintos grupos
de estudio.
Etapas en la realización
Aleatorización
de un ensayo clínico
La aleatorización consiste en asignar por azar, sin que influya ningún factor,
los pacientes de la muestra a los dos grupos de intervención, de modo que,
En los sigu ientes apartados se desarrol lan los pasos a seguir para la rea liza- si el tamaño muestral es suficientemente grande, se consiga una d istribución
ción de un EC en fase 111 con dos grupos de intervención (MIR 08-09, 220). homogénea de las variables predictoras en ambos grupos (MIR 12-13, 180;
MIR 10-11, 182; MIR 10-11, 186). Se puede re alizar de tres formas diferentes
Selección de la cohorte de estudio
(MIR 07-08, 204):

• Aleatorización simple. Cada paciente tiene la misma probabilidad de ser
Consiste en la elección de un grupo de sujetos adecuados para la eva- asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este método,
luación del medicamento, de los cuales se extrapo larán los res ultados existe riesgo de desigua ldad numérica entre grupos.
del EC. Med iante la formulación de los criterios de inclusión, se esta- • Aleatorización por bloques. Se establecen bloques de aleatorización,
blecen las caract eríst icas clínicas y soc iodemográficas de los pacientes de modo que en cada uno de ellos la mitad de los pacientes reciba el
en los que se empleará el fármaco. Los criterios de exclusión se usan tratam iento experimental y la otra mitad, el control. Con este tipo de
21
, ,
a leatorización se evita la desigualdad numérica entre los distintos gru· no existir alternativa terapéutica previa, se medirá la eficacia en términos
pos, por lo que es especialmente útil cuando el tamaño muestra l no es absolutos.
muy grande.
• Aleatorización estratificada. Los pacientes son divididos en grupos Análisis de los resultados (T.bI. '1
(estratos) homogéneos respecto a alguna variable de interés pronóstico
y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:
de intervención (Figura 5) (MIR 11-12, 186). • Las pérdid as de sujetos incluidos en el EC ocurridas antes de la aleatoriza-
ción van a afectar a la capac idad de generalización de los resultados, mien-
En general, la aleatorización debe conseguir as ignar los tratamientos de forma tras que las pérdidas postaleatorización pueden afectar a la validez interna.
desconocida e impredecible, tiene que ser un proceso reproducible y estar • El aná lisis estadístico de los EC es muy pa recido al de los estudios de
documentado; ha de basarse en propiedades matemáticas conocidas, no debe cohortes, pero es más frecuente el uso de métodos no paramétricos y, al
ser prevista la secuencia de los tratamientos y, finalmente, ha de ser posible tener importancia no sólo que ocurra la var iable-resultado, sino cuándo
detectar los fal los de la asignación. Para evitar sesgos en la aleatorización, es ocurre, es f recuente el empleo de análisis de supervivencia.
importante que qu ien decide la inclusión de los pacientes en el ensayo y la
Tabla 9
persona que lleva a cabo la aleatorización desconozcan la secuencia de aleato-
rización hasta que se aplique a cada uno de los pacientes reclutados. En caso Muestra heterogénea, validez externa
de no hacerse ocultación de la secuencia de aleatorización, existe la posibili- Muestra homogénea, validez interna
dad de seleccionar incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la com -
Cada grupo toma ambos fám1aCos con periodo de lavado
parabilidad de los dos grupos de tratamiento. La ocu ltación de la secuencia
Cada grupo toma un único fármaco
de aleatorización se puede conseguir med iante un sistema de aleatorización
centralizado en un lugar distinto a aquél en el que se lleva a cabo el ensayo, o Todos los sujetos incluidos son analizados
med iante sobres numerados secuencialmente, opacos y lacrados, que conten - Sólo se analizan los que terminan el estudio
gan el tratamiento y que sólo se abran tras la inclusión del paciente en el Ee.
Tamaño muestral conocido a priori
Incorporación progresiva de pacientes al estudio

Pacientes totales
Demostrar que un fármaco es mejor que otro
¡ ¡ Se supone una eficacia similar, el nuevo
fármaco tiene otras ventajas
No obesos
Enmascarados Empleo de témicas de ciego para evitar 55gos
I I I I Abiertos No enmascarados (MIR 11· 12, 188)
Tratamiento A Tratamfento B Tratamiento A Tratamiento B Clasificación de los ensayos clinicos
Aleatorización estratificada • Comparaciones múltiples. Al aument ar el número de comparaciones,

se incrementa la posibilidad de resultados falsamente positivos (MIR
Aplicación de la intervención 07-(18, 206).
• Análisis de subgrupos. Puede ocasionar problemas, especialmente cuando
Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores de no se tiene previsto desde el principio. Produce compa raciones múltiples,
cu idados traten de forma diferente a los dos grupos de intervención. Para aumenta la probabilidad de resultados espurios y, por tanto, sus resultados
evitar este hecho, llamado sesgo de cointervención, y que la medición de deben interpretarse con precaución.
la var iable-resultado pued a estar sesgada por el mismo motivo, se uti liza el • Aná lisis por intención de tratar frente a análisis por protocolo (MIR
enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son los siguientes: 12·13, 188) :
• Simple ciego. El paciente desconoce el grupo de tratamiento al que está Por protocolo. Incluye únicamente a aquel los pacientes que han
asignado. cumplido los requ isitos del protocolo y/o han finalizado el estudio.
• Doble ciego. Paciente, persona l sanitario-evaluador de la variable resul- Por intención de tratar. El análisis incluye a todos los pacientes que
tado lo desconocen (MIR 12·13, 187; MIR 12-13, 189; MIR 11· 12, 190). han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron asignados,
• Triple ciego. Además de los anteriores, el analista de los datos no sabe aunque no hayan fina lizado el estud io o hayan camb iado de grupo.
el tipo de tratam iento de cada uno de los grupos.
• Los aná lisis intermed ios se realizan durante las fases 11 1 y IV del estu-
En los casos en los que no se puede enmascarar, no queda más remedio que dio. Est án justificados para evitar que los pacientes del grupo control no
hacer un estud io abierto, aunque se puede intentar recurrir a un evaluador se beneficien del tratamiento. Sin embargo, el realizar muchos análisis
ciego. Esto quiere decir que, aunque investigadores y participantes conozcan intermedios, aumenta el riesgo de cometer un error tipo 1; debe estar
la asignación al grupo de intervención o de placebo, la persona que anal iza previsto en el protocolo del estud io, se ha de mantener la confidencia -
las variables desconoce esta asignación. lidad de los re sultados y tiene que haber una penalización estadística
porque, de nuevo, se están rea lizando comparaciones múltiples (MIR
Tanto las reacc iones adversas específicas como la falta de eficacia y los 14·15, 193).
cambios ana líticos específicos pueden desenmascarar un Ee. Otro aspecto • La magnit ud del efecto del tratamiento en los ensayos clín icos se puede
a considerar en esta fase de l ensayo clínico es que siempre que exista un expresar de varias formas:
tratamiento eficaz, hay que adm inistrarlo al grupo control, así que lo que se Riesgo relativo (RR). Cociente entre el riesgo de sufrir un determi-
determinará con el EC será la eficacia rel ativa del nuevo fá rmaco. En caso de nado evento en el grupo expuesto a un determinado tratamiento
22
y el de suf rir el mismo evento en el grupo control (no expuesto al periodo de blanqueo o lavado suficientemente largo como para asegu·
tratamiento). rar que no permanecen los efectos res iduales de l primer tratamiento
Reducción absoluta del riesgo (RAR). Es la diferencia entre el por- asignado.
centaje de eventos en el grupo control y el m ismo porcentaje en el • La secuencia con la que se adm inistran los diferentes tratam ientos
grupo experimental. puede asociarse a respuestas d iferentes (efecto periodo).
Reducción relativa del riesgo (RRR). Se define como la diferen- • Este diseño no es posible cuando la nueva terapia es quirúrgica o el pri -
cia entre el porcent aje de eventos en el grupo control y el mismo mer tratamiento está dirigido a curar definitivamente la enfermedad (p.
porcentaje en el grupo experimental, d ividido por el porcentaje de ej., en enfermedades agudas).
eventos en el grupo contro l. • Resulta difícil adjud icar los efectos secundarios tard íos.
Número necesario de pacientes a tratar (NNT). Se obtiene como el • El aná lisis estadístico es más complejo que para grupos para lelos y
inverso de la RAR mu ltiplicado por 100, y es el número de pacientes requiere el uso de métodos apareados o de medidas repetidas.
que se deben tratar para prevenir un suceso indeseable ad icional
(MIR 07-08, 206). Figura 7
Parti<ipant.. s
¡
Tipos de ensayos clínicos ¡ ASIgnación al .. atoria
¡
Grupo 1 Grupo 2
¡ ¡
Los tipos de ensayos clínicos se exponen en los siguientes apartados. Intervención A Intervención 8
Diseño clásico o en paralelo ¡ ¡

Pe,iodode bl¡lnqueo
El grupo control recibe el tratamiento a la vez que el grupo experimental, con I I

el fin de contro lar el efecto de factores pronósticos que pudieran cambiar a Intervención B Intervención A
lo largo del tiempo. El aná lisis de los datos consiste en comparar la diferencia
L _ _ _•• Comparación ••~_ _- '
en la variable-resultado entre ambos grupos con la variabi lidad esperable
dentro de cada grupo por el mero efecto del azar. Es muy apropiado en los
casos de enfermedades agudas (Figura 6) (M IR 16-17, 117; MIR 14-15, 196; Ensayo clínico cruzado
MIR 11-12, 189).
Diseño secuencial
Figura 6
Consiste en introducir pares de pacientes aleatorizados a los dos tratam ien-
tos hasta que la diferencia entre los distintos tratam ientos favorezca a uno
u otro (exceso de preferencias), momento en el que el ensayo cl ínico se
detiene.
Grupo 1 Grupa 2
Diseño factorial
¡ ¡
Int..rv..nción A Int.. rv.. nción B En ese tipo de d iseño se eva lúan simultáneamente dos tratam ientos dis-
¡ I tintos en una misma muestra de sujetos, asignándose aleatoriamente los
R"5ult3do I R"5ultado 2 sujetos a uno de los cuatro grupos posibles: A, S, A + S Y placebo (Tabla
10). En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tienen que pare-
L _ _ _•• Comparación ••_ _ _-' cerse externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es la
razón por la que se habla de "placebo de A" y "placebo de S" para los dos
Ensayo clínico paralelo tratamientos, A y S respectivamente. El diseño factoria l habitu almente se
utiliza cuando se quiere estudiar la eficacia de terap ias comb inadas. En este
Diseño cruzado o intrapaciente caso, los medicamentos uti lizados pueden tener efectos diferentes cuando
se combinan, y al final interesará comparar por separado los tres grupos con
Consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratam ientos algún tratamiento activo frente al que sólo rec ibe placebos (Figura 8) (M IR
objeto de comparación en dos momentos d istintos, de modo que el prop io 14· 15, 178; MIR 11·12, 185).
paciente sirve de control a sí mismo, lo que perm ite llevar a cabo el estud io
Tabla 10
con un tamaño muestral menor al del d iseño clásico al reducir la variabilidad
Tratamiento A Placebo
(Figura 7).
8 A+8 8
La principa l ventaja del ensayo cruzado es elim inar la variab ilidad entre-indi-
viduos en la respuesta a la intervención, pues estos ensayos valoran el efecto Placebo A Placebo
intra-i nd ividuo (MIR 08·09, 218). Sus inconvenientes son: Cada paciente se asigna a uno de 105 4grupos resultant~
• Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efec-
Ensayo clínico de diseño factorial
tos residuales del tratam iento anterior (carryover). Debe existir un
23
, ,
• Tratamiento e xperimental superior
• Tratamiento e xperimental superior
Tratamiento e xperimental no inferior

Tratamiento A Placebo de A (no tratam ien to)
Tratamiento e xperimental no inferior
¡ ¡ ¡ ¡ Tratamiento e xperimental no inferior
Plilcebo B No demostrada la no-inferioridad
Placebo 8
Tratamiento B
{A y Bl
(no tratilmiento)
(mio Al
Tratamiento B
(solo 8)
(no tratamiento)
(ni A ni Bl ° 0,25 0,5 0,75 1 , ,
del tratamiento experimental
Riesgo relativo (IC 95%)
Ejemplo de asignación de tratamiento en el ensayo clínico factorial Interpretación de los resultados del estudio de no-inferioridad
Diseño de no-inferioridad l l I 1 \ 1 I
Interpretación de la no-inferioridad
Habitua lmente los EC se real izan con el fin de demostrar la superioridad de y de la equ ivalencia terapéutica
un fármaco con respect o a otro. Sin embargo, puede ser útil probar que dos
fármacos son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podrá emplear,
por ejemplo, el más barato. Es decir, importa que NO sea inferior, de manera
que si es igualo superior se considera que el fármaco experimenta l es "no-in- Apuntes
fer ior" comparado con el grupo contro l. del profesor
Se denomina equivalente terapéutico a un fármaco diferente en su est ruc-
tura quím ica del origina l, pero del que se espera un efecto terapéutico y un
perfil de efectos adversos simi lares cuando se adm inistra a un paciente (MIR Estudios de bioequivalencia
15· 16, 29; MIR 15-16, 190; MIR 14-15, 190; MIR 13·14, 204; MIR 10-11,
193; MIR 09-10, 188). Son EC en los que su objetivo es la demostración de la sim il itud en biod is-
ponibilidad de dos formu laciones de un mismo principio activo a partir de
Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son igua les y se basan la comparación de sus características farmacoc inéticas. En la mayoría de los
en este margen de mínima diferencia clínicamente importante (MCID o casos, el diseño de los estudios de bioequivalencia es el de un EC cruzado y
delt a) que se fija a priori. Se considera que éste es el límite a partir de l con asignación aleatoria de dos secuencias de tratam iento.
cual una diferencia tendrá importancia desde el punto de vista práctico
o clínico. Con el fin de reducir la var iabi lidad de la muestra, se sue len elegir para par-
ticipar en el estudio voluntarios sanos (no persiguen, por tanto, comparar
El objetivo es demostrar que la diferencia entre la nueva terapia y la con- la eficacia de dos formas de tratamiento (M IR 16·17, 36).
vencional estará completamente dentro de ese margen. Se calculará un
int ervalo de confianza al 95% para la diferencia entre ambos grupos, y La demostración de bioequivalencia se obtiene mediante la comparación de
se demostrará la igualdad siempre y cuando ese intervalo de confianza los perfi les farmacocinéticos de los fármacos estudiados. Para ello, después
de la diferencia entre trat amientos esté tota lmente incluido dentro de l de la administración de cada formu lación, es necesario saber qué cantidad
ma rgen delta, que suele ser muy pequeño. Debido a este planteamiento, de fármaco existe en el organ ismo y cómo va variando a lo largo del tiempo.
los ensayos de equivalencia requieren mayor tamaño muestral, pues a El proced imiento más habitua l consiste en la obtención de sucesivas mues-
mayor tamaño muestra l más estrecho se rá el intervalo de confianza. Los tras de sangre. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determina-
ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terapia obtiene ción del fármaco en orina o en otras muestras biológicas.
un resultado similar al tratamiento estánda r, esto es, que el efect o de l
nuevo tratamiento est á entre-delta y +delta. Los ensayos de no-inferio- Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la
ridad intentan probar que la nueva terapia es igual, o si fuese peor que curva concentración -tiempo (AUC, del inglés area under curve), y como indi-
el tratamiento habitua l, la dife rencia ent re ambos sería muy pequeña e cador de la ve locidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmax)
inferior a delta. alcanzada en la curva concentración -tiempo y el tiempo que tarda en alcan-
zarse (Tmax). Se entiende por bioequ ivalencia entre dos productos cuando
Tal y como se ha comentado, la equiva lencia terapéutica se define a partir presentan una biodispon ibilidad comparable en cond iciones experimentales
de los estudios de no-inferioridad. En estos estudios es importante tener en apropiadas.
cuenta dos aspectos (Figura 9):
• Valor delta. Es la máxima d iferencia clínica que se acepta para definir De acuerdo con las normas de consenso (EMEA, FDA), se considera que
dos tratamientos como equiva lentes, que es distinta para cada tipo de dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velo-
fármaco analizado. cidad y la magnitud de la absorción ent re ellas es inferior al 20% (dife-
• Análisis de las variables. El aná lisis que suele realizarse es "por pro- rencias medias entre formulaciones comprendidas entre 0,8-1,2), en
tocolo". Este análisis permite aumentar las diferencias entre los tra- términos del intervalo de confianza (le 90%) para la proporción entre las
tam ientos, lo que dificulta poder conclu ir que dos tratamientos son medias de las dos formulaciones comparadas (AUe test/AUe referencia
equ ivalentes, manteniendo la posición más cauta en la interpretación y Cmax test/emax referencia) (Figura 10 V Figura 11) (MIR 15-16, 38;
de los resultados (M IR 08-09, 210). MIR 11-12, 200).
24
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. a edición 08. Ensayo clínico
Es necesario que la cond ición estudiada sea crónica, con síntomas repetidos
pero reversibles y con respuesta al tratamiento eva luable por el paciente
BioeqUlvalencia
(cefalea tensional). Se eva lúa, por t anto, un tratam iento sintomático y no
curativo.
Formulación
Formulación te ~t Por las características del estudio es evidente que las conclusiones obtenidas
d e referencia
no son generalizables a todos los pacientes con la m isma enfermedad o sín·
toma (MIR 09-10,193).
Velocidad de ab~orción • • Velocidad de absorción
Cantidad absorbida Cantidad absorbida
I I
Perfil concentraciÓn·tiempo Perfil concentración·tiempo Recomendaciones para la publicación
,~ ,~
no de ensayos clínicos
-
'"' 00
00 -
' 00
00
too ~
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(recomendaciones CONSORD
", , ",,
• • " " '" " '"
Ti ~ mpo(h l
n • • "r ....,..po
" "Ih) " '" n
Los estudios aleatorizados representan el patrón de referencia para conocer
la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, la calidad de los
Efedo referencia • • Efecto test estudios puede no ser óptima. La declaración CONSORT (Consolida ted 5tan-
dards 01 Repamng Triols [Normas consolidadas para las publ icac iones de
Principios para un estudio de bioequivalencia EC]) persigue mejorar la metodología de los ensayos clínicos, ya que permite
presentar de forma sistematizada y con tota l transparencia los resu ltados
para mejora r su val idez (MIR 10-11, 186).
Tratamiento R Tratamiento R
Se basa en el seguimiento de una lista de variables en función de la evidencia
P_ ba sal (Tabla 11) y un diagrama de flujo (Figura 12) durante el proceso de escritura,
rev isión y aná lisis de los EC. Los puntos de la lista de comprobación conc ier-
nen al contenido del títu lo, resu men, introducción, métodos, resu ltados y
Tratamiento T Tra tamiento T comentarios (d iscusión).
Los pa( lemes son sus (anua les

Cada sujeto recibe todos los tratamientos Se ha demostrado que la implementación de los criter ios CONSORT mejora
Se aleatonza el ord en en que se reciben los tratam ientos (secue nc ia) la calidad de la información publicada en los estud ios aleatorios.
Diseño de un ensayo de bioequivalencia
Ensayo clínico de tamaño único (n: 1) Valorados: eleglbll,dad (n" .. .)
Se basa en mod ificar el t ratamiento de una en fermedad de un paciente a lo , EJ<dUldos (n = .•• )

largo de una serie determinada de periodos de tiempo. El fin del estudio es Sin u iterios de inclus ión In '" ... )
Rech"zan particiJ)<l r In " ... )
confirmar la eficacia o no del tratamiento en un único paciente.
Otr"s razon es In = •.• )
Como en este caso hay un ún ico paciente, no es posible compararlo con otros,
por lo que aquí se comparan periodos de tratamiento para el mismo paciente. Aleatorizados (n = ... )
Por ejemplo, el paciente L.G. recibe durante un tiempo el t ratamiento A y luego I

el B. Es decir, en un ensayo n: 1, la unidad experimental es el periodo de tra- 2 Asignados a la intervención (n " ... )
tamiento y no el paciente. Se compara la eficacia del tratamiento A frente al B Reciben intervención <lsignada (n "' .. .)
No reciben intervención asi9n<lda ('<lzón) (n = ... )
en el señor l.G. Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al
azar y con técn icas de enmascaram iento. El ensayo cl ínico n: 1 es muy útil para: I
• Eva luar el tratamiento sintomático en enfermedades en las que no se 3 Perdidos segUimiento (razón) (n = •.. )
Intervención no continuada (,a~6n) (n = _. _)
haya encontrado una intervención eficaz en ensayos convencionales
como, por ejemplo, en enfermedades raras. I
•
En aquellas situaciones en las que exista una gran variabilidad interindi- 4 Analizados (n = . _o)
vidual en la respuesta al trat amiento, como en el caso del tratam iento ExclUidos del análisis (tazón) {n = .. _)
con d icumarínicos.
• Tratamiento sintomático de enfermedades con im portante componente Diagrama de flujo de los sujetos participantes en las diferentes fases
subjetivo como, por ejemplo, m igrañas, dolores articul ares en la artro- de un estudio aleatorizado: (1) periodo de inclusión, (2) asignación
a la intervención, (3) seguimiento, (4) análisis
sis, fibromia lgia ...
2S
, ,
Tabla 11
Variable (número) Desaipdón
Título y resumen (1) Cómo se asignaron a los pacientes a la intervención (Nasignación aleatorilada~ "aleatorizados· o"asignados aleatoriamente1
Introducción AntMedentes (2) Antecedentes científicos y explicación de la hipótesis
Métodos Participantes {3} Criterios de elegibilidad de los participantes. así como situación y lugar donde se obtuvieron los datos
Intervenciones (4) Detalles precisos de las intervenciones planeadas en cada grupo, ycómo ycuándo se realizaron finalmente
Objetivos (S) Objetivos e hipótesis espedficos
Resultados (6) Definición clara de los objetivos de valoración de resultados primarios ysecundarios y, en su caso, de 11M métodos utilizados para
mejorar la calidad de las medidones (p. ej., observadones múltiples, entrenamiento de los valoradores)
Tamaño de muestra (7) Cómo se determinó el tamaño muestral y, en su caso, explicación de cualquier análisis intemo yde las reglas para la finalizadón
del estudio
Aleatorizadón Generación Método utilizado para generar la secuenda de asignación aleatoria, incluyendo los detalles de cualquier restricción
de la consecuencia (8) (p. ej., bloques, estratificación)
Ocultación Método utilizado para implementar la secuencia de asignadón aleatoria (sistemas cerrados numerados, central telefónica)
de la asignadón (9) especificando si la secuencia permaneció ocuha hasta el momento de la asignación a la intervención
Implementación (10) Quién generó la secuencia de asignación, quién incluyó a los participantes yquién asignó a los participantes a sus grupos
respectivos
Cegamiento (enmascaramiento) (11) Especificar si los participantes, las personas que realizaron oasignaron la intervendón y las que valoraron los resultados
conodan a qué grupo estaban asignados los padentes. En caso contrario, cómo se valoró el éxito del enmascaramiento
Métodos estadísticos (12) Métodos estadísticos utilizados para comparar la variable de valoración de resultado primaria entre los grupos. MétlHlos
empleados en los análisis adicionales, como los análisis de subgrupos y ajustes
Resultados Flujo de participantes (13) Flujo de participantes en cada fase del estudio (se recomienda encarecidamente usar un diagrama). De fonna específica se debe
detallar en cada grupo el número de pacientes asignados a cada tratamiento, los que recibieron el tratamiento previsto, los que
completaron el protocolo de estudio y los que fueron analizados para la variable principal de resultado. Describir las desviaciones
del protocolo inidal ysus razones
Selecdón(14) Fechas que definan los periodos de selección yseguimiento
Datos basales (15) Características demográficas y clínicas basales de cada grupo
Números analizados (16) Número de participantes (denominador) de cada grupo incluido en cada análisis, especificando si el análisis se realizó
porM
intendón de trata~ Si es posible, indicar los resultados con números absolutos (p. ej., 10/20, no 50%)
Resultados yestimaciones (17) Para cada variable de valoración de resultado primaria ysecundaria, indicar resumidamente los resultados en cada grupo
y la estimación de la importanda del efecto y de su precisión (p. ej., IC del 95%)
Análisis secundarios (18) Valorar la presencia de multiplicidad presentando cualquier otro análisis realizado, incluyendo análisis de subgrupos yajustes,
indicando los que fueron preespecificados y los de carácter exploratorio
Acontecimientos adversos (19) Indicar todos los acontedmientos adver50s importantes o los efectos secundarios en cada grupo de intervendón
Discusión Interpretadón (2o) Interpretadón de resultados en la que se tenga en cuenta la hipótesis del estudio, las posibles fuentes de sesgos o imprecisiones
y los peligros asodados con la multiplicidad de análisis yde resultados
Generabilidad (21) Generabilidad (validez extema) de los resultados del estudio
Evidenda global (22) Interpretadón general de los resuhados en el contexto de la evidencia actualmente disponible
Lista de variables CONSORT
,/ MIR 16-17, 36, 116, 117, 119 ,/ MIR 11-12, 185, 186, 187-BL, 188, 189, 190, 200
,/ MIR 15-16, 29, 38, 190, ,/ MIR 10-11, 182, 186, 193, 197
,/ MIR 14-15, 178, 179, 180, 190, 193, 196 ,/ MIR 09-10, 184, 187, 188, 189, 191-BL, 192, 193
,/ MIR 13-14, 203, 204 ,/ MIR 08-09, 195, 200, 201, 210, 212, 218, 220
,/ MIR 12-13, 180, 187, 188, 189, 190, 191 ,/ MIR 07-08, 204, 205, 206, 207, 208, 212, 216
26
.1 El obj etivo de la fase I del EC es dete rminar las propi edades farmacodi - embargo, no todas las pé rd idas afecta n de igual m anera al Ee. Si las
námicas del fármaco, así com o la dosis tóxica del mismo . pérdidas se prod ucen ant es de la asignación del facto r de estudio, no
neces ariamente se ve afectada la validez del mismo, al cont ra rio q ue si
.1 En una fase 11 se establece la dosis eficaz del fá rmaco . se producen después de tal asignación .
.1 La fa se 111 se ca ra cteriza porq ue se comp ara la eficaci a de otro fármaco .1 Los EC se dividen en :
con la del q ue se está investigando. Tras est a fase, el fármaco se int ro- Pragmáticos (mu estra heterogénea) y explicativos (m uestra homo-
duce en el m ercado. génea).
Cruzados (cada grupo de sujetos toma los dos fá rmacos con un tiem -
.1 La fas e IV es la de farmacovigilancia. En este caso, se registra la apa rición po de lavado) y pa ralelo (cad a grupo de tratamiento tom a un único
de efectos secun darios infrecuentes. La notificación en la práctica clíni- fármaco).
ca de posibl es evento s adversos se rea liza mediante la ta rje ta amaril la. Por intenció n d e trat ar (t odos los sujetos incluidos en el estud io
son analizados) y por protocolo (s ólo se anal izan los q ue finalizan
.1 La secu encia correcta en un EC es: el estu dio) .
1. Lo s pacientes cumple n los criterios de inclu sión y exclus ió n. De tamaño predete rminado (se conoce a priori el t am año de la
2. Firma n el consen tim iento informado (sa biendo q ue posiblem ente muestra) o secuenciales (los pacientes va n incorporándose al estu -
reciban placebo, si uno de los tratamientos lo es). d io progresivam ente).
3. Sean asignad os a uno u otro grupo de intervención (preferiblemente De superiori dad (inte resa demost rar que un fárm ac o es mejo r q ue
m edia nte aleatorizaci ón). otro) y de no-infe rioridad (se su pon e una eficacia sim ilar, la vent aja
de l nuevo fárma co es se r más barato, tene r una ad min istración
.1 Un aspecto importante es manejar las pérdidas que se pro ducen en un m ás fácil...) .
Ee. Lo mejor es tenerlas previst as a priori. Si aun así se prod ujeran, se- Enmascarados (se han realizado técnicas de ciego para evitar ses -
ría conveniente realizar un nuevo estu dio con el tamaño apropiado. Sin gos) o abiertos (no enmascarado s).
Casosclínicos
Un equipo de investigadores realizó un estudio prospectivo para evaluar En un ensayo clín ico se evalúa la no inferioridad de clopidogrel (experi -
la eficacia de dos alternativas terapéuticas (técnica A frente a técn ica B) mental) frente a AAS (control). El límite clínicamente re levante es · S%
en el tratamiento de las fracturas subcapitales de cadera. Los pacientes en la incidencia de ictus isquémico en pacientes con estenosis carotídea
fueron asignados a uno u otro grupo de tratamiento de manera aleatoria . severa. Los resultados mostraron una diferencia absoluta de eficacia de
¿De qué estudio se trata? +1%; le 95% (-8% a +12%) . Señale la respuesta correcta:
1) Cohortes. 1) Clopidogrel es superior a AAS.

2) Casos y controles. 2) AAS es no inferior a clopidogrel.
3) Transversa l. 3) El estud io no es concluyente.
4) Ensayo clínico. 4) Clopidogrel es no inferior a AAS.
RC: 4 RC: 3
27
Metanálisis
Tema muy prejluntldo en los últimos años. Hay que {Onoc!'l' el {OJlCepto y diseño
de un metlnáli>is, sus fases, y cómoYIIOr qué se ~a l ()l'a n laheterogenicidad de los
estudios y la existencia de un posiblesesgo M ¡KJtllic.Jeión.
Análisis de la heterogeneidad
Introducción Un metanálisis consiste en un análisis estadístico que combina o integra
los resultados de varios ensayos clínicos independientes entre sí pero
que e l analista considera "combinables". Una de las mayores dificultades
El objetivo de una revis ión sistemática es presentar un resumen imparcial y y lim itaciones consiste en decidir qué es o no combinable. Claramente
exhaustivo de las investigaciones (publicaciones) existentes, permitiendo la toma resultarían combinables sólo aquellos estudios en los que la hipótesis
de decisiones acerca de una determinada intervención o tratamiento, basada en de investigación coincide por completo. Pero, desafort unadamente, los
todos los estud ios relevantes y de adecuada calidad existentes acerca del tema. estudios difieren en los tipos de pacient es estudiados, gravedad de la
enfermedad, etc. Es po r ello que todo met aná lisis debe ana lizar la can-
Algunas rev isiones sistemáticas asocian además un anális is estadístico nuevo, tidad de heterogeneidad existent e entre los estudios incluidos, esto es,
combinando los diferentes estudios incluidos en la revis ión: esto es un meta- debe contar con un aná lisis de het erogeneidad (MIR 14-15, 199). Existen
nál isis (MIR 13· 14, 206; MIR 10-11, 172; MIR 08-09, 197; MIR 07-08, 214). va rios métodos estadísticos y gráficos pa ra evaluar el grado de heteroge-
neidad.
Métodos estadísticos
Etapas del metanálisis • Prueba Qde Cochrane. Es un estad ístico basado en un test de chi-cuadrado
que evalúa directamente la heterogeneidad entre los estudios incluidos.
Una de sus lim itaciones es su baja potencia, lo que hace, por un lado, que se
En la Figura 13 se exponen las diferentes etapas que conforman un metanálisis. utilice poco, y por otro, que se tienda a compensar considerándo lo estadís-
ticamente significativo a partir de valores de p por debajo de 0,10. Se podría
resumir su interpretación de esta manera:
Si el valor de p correspondiente a la Q de Cochrane es estadística-
formur-.bn d .. lol abJ .. tnro.
mente significativo, existe alta probabilidad de heterogene idad.
¡
Si no es estad ísticamente significativo, la interp retación se rea liza
haciendo un cociente entre el valor de la Q y sus grados de libertad.
Si este cociente es menor de 1, la heterogeneidad es poco proba -
CI1 I",IOJ V.aolo.¡don de 1.. u bd.d ble, si es mayor de 1, la heterogeneidad es posible.
de IMl\lslOn/txclusl6n dt los tSNdlo~
- • Estadístico 1'. Mucho más uti lizado que el anterior. Expresa el porcen-
taje de heterogeneidad existente en el met an álisis, con valores entre el
0% (no hay heterogeneidad, luego los estudios son homogéneos) y el
¡
100% (el metanál isis es completamente heterogéneo). En genera l, se
cons idera que valores por debajo del 25% indican baja heterogeneidad,
¡ y por encima del 75%, elevada.
(o~ciOn M lo~ , fffios
R~JHItJf'f\II(*"
9,i'in. J I I I I I I 1 J I
, Medid" de het ..,ogeMidlld Análisis de heterogenicidad
con l yQ
AniUs Is klenUl'icKIOn
d, lenllWld+d M I lelgq de pvblk ",dÓPI
-
•
-
del
Seguimiento general de las etapas del metanálisis
•
28
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 09. Metanálisis
Métodos gráficos Identificación del sesgo de publicación

El análisis visual del forest plot permite valorar rápidamente la presencia de Si es impo rtante detectar si existe o no heterogene idad, también lo
heterogeneidad: si los intervalos de confianza de la medida de asoc iación es determinar si el metanálisis ha tenido en cuent a todos los estudios
empleada en los d iferentes estudios se solapan entre sí, se puede considerar import antes relativos a la h ipót esis que se quiere analiza r, y esto incluye
que e l metanálisis incluye estud ios homogéneos. tanto los estudios publ icados como los no publ icados. En genera l, se
sabe que existe una tendenc ia a no publica r los estudios con resultados
Combinación de los efectos negativos (sesgo de publicación). Se han propuesto varios mét odos para
la exploración de la posibilidad y la cuantía del sesgo de pub licación:
A la vista de los result ados del análisis de heterogeneidad, la presencia o • El más simple consiste en realizar un análisis de sensibilidad y calcu-
ausencia de ésta determina el subsiguiente método de análisis: lar entonces el número de est udios negativos realizados y no publi-
• Si no existe heterogeneidad o ést a es muy baja, el análisis debe utilizar cados que debería haber para modificar el sentido de una eventual
un modelo conocido como modelo de efectos fijos. Este modelo asume conclusión "positiva", obtenida con un metaná lisis. Si este número
que existe un único efecto en la población, un efecto fijo poblaciona l es muy elevado, se considera que la probabilidad de que el sesgo de
que est ará presente en todos los estudios, de manera que si existen publicación haya modificado sustancialmente los resultados es baja,
resu ltados d ispares entre ellos, será simp lemente por el papel de l azar. y se acepta la existencia de las diferencias sugeridas por e l metaná-
Así, el tamaño del estudio V su propia varianza (variab ilidad intra-estu- lisis.
d io) son los únicos determ inantes de l peso de cada estudio individua l
dentro de l metanálisis. 1 I I I
• Si existe heterogeneidad, deberá emplearse el modelo de efectos alea- Aclaración del análisis
torios. Este modelo tiene en cuenta que los efectos de la exposición! de sensibilidad
intervención en la población son diversos Vque los estudios inclu idos en
la revis ión son sólo una muestra aleatoria de todos los posibles efectos.
Así, la ponderación de los estudios bajo este tipo de modelos considera
no sólo su propia varianza (variabilidad intra-estudio), sino también la Apuntes
que pueda existir entre los estudios (variab ilidad entre-est udios). Este del profes;¡:;.
modelo tiene dos lim itaciones fundamentales: la primera, tiende a
aumentar la varianza de l resultado de l metaná lisis, haciendo que la posi-
bilidad de encontrar un resultado significativo disminuya (disminuye la
potencia) y generando interva los de confianza más amplios; la segunda, • También se puede examina r la posibi lidad de sesgo de publicación
concede un peso excesivo a los estud ios con pequeño tamaño muestra l con el método conocido como gráfico en embudo (funnel plot)
(MIR 12-13, 194). Siempre que se detecte la presencia de heterogenei- (Figura 14). Elfunnel plot representa los resultados de los diferentes
dad, debe investigarse su causa. Para ello se emplea una técnica deno- estudios incluidos en el metanálisis en un gráfico frent e a su tamaño
minada metarregresión. Esta técn ica permite, por ejemplo, explorar si muestral. Se parte del supuesto de que los estudios que tendrían
las características de los pacientes incluidos en los d istintos estudios, o mayor probabilidad de no ser publicados serían los que no muestran
el diseño de los mismos, ha pod ido generar heterogene idad. diferencias (estudios "negativos"), sobre todo si eran de pequeño
tamaño. Inversamente, s i hubiera sesgo de publicación, entre los
Representación gráfica de los resultados estudios pequeños (en los que hay mayor probabil idad de que se
(farest plat a diagrama de bosque) alteren los resultados por azar), se tendería a publicar los que mos-
traran diferencias. Desde un punto de vista visual, si el gráfico es
La representación gráfica de los resultados de un metanál isis contribuye a simétrico y muest ra la forma de un embudo invertido, se puede asu-
una fác il y rápida interpretación. Para ello, se construye una gráfica en la mir que no existe sesgo de pub licación. Si el gráfico es asimétrico, el
que en e l eje de abscisas (eje X) se representa la medida de efecto conside- metanálisis puede habe r obviado los resultados de algunos estud ios
rada (odds ratio, riesgo relativo ... ) V a lo largo del eje de coordenadas (eje no publicados Vexistir sesgo de publicación (MIR 16-17, 18).
Y) se sitúan los diferentes estudios, generalmente ordenados por e l año
de publ icación o cualquier otro criterio de ordenación. Para cada estudio
y para la estimación global del efecto (resu ltado de l metanálisis), se repre-
senta su estimación puntual y también el intervalo de confianza (le) que le
corresponde (asumiendo un modelo de efectos fijos y!o efectos aleatorios)
(MIR 15-16, 28).
1 I I I
Diagrama de bosque o forest plot
del
Gráfico en embudo o funne/ plor: simétrico frente a asimétrico
29
• •
,/ MIR 16·17, 18
,/ MIR 15-16, 28
,/ MIR 14-15,199
,/ MIR 13·14, 206
,/ MIR 12·13, 194
,/ MIR 10-11, 172
,/ MIR 08-09, 197
,/ MIR 07-08, 214
Ideasclave
,/ El metaná lisis e s una técnica estadística que combina los resultados de ./ La validez de un metaná lisis depe nde, entre otros, de la calidad de la
estudios independientes, en general, ensayos cl ínicos al eatorizados. revis ión sistem átic a que lo acompaña.
,/ Los metaná lisis se uti lizan, en gene ral, para evaluar la efectividad de de- ./ Un buen met análisis pretende incluir todos los resu ltados de los estu·
te rminadas intervenciones -tratamientos, generando estimaciones m ás dios relevantes sobre un tema, buscar la presencia de heterogene idad
precisas que los estudios incluidos de forma individual y conta ndo con en ellos y ex plorar la robustez de los ha llazgos principa le s mediante un
mayor pote ncia estadística que e llos. análisis de sensibil idad.
A continuació n se muest ran los res ultados de un metanálisis.
Uda.2008 12 63 20 64 32. 1% -0.12 (-O. 27. 0.031

Uda.2013
Soga.2009
14
5
93
39
34
12
98
39
48-2%
19.7%
-0.20 (-0. 32. -O.OS(
-0.18 (-O. 36. -O . O~
----
Tot al l 95~'
Total everts
el.
31
195
66
201 1 00.0~. -0. 17 (-0..25. -0.091
•
Heterogeneily: Chi'; 0.60. df ; 2 (P; 0.74); 1'; 0%
-1 5
Test for overall erfeel: Z; 4.01 (P < 0.(0 01) Favors CilOstazOl Favors bett er
A la vista de ellos, se puede concluir lo siguiente: 3) El estadístico I indica que existe un 0% de heterogeneidad.
4) Los estudios inclu idos no pueden combinarse entre sí.
1) Presumiblemente se ha utilizado un modelo de efectos aleatorios, a l
contar con estud ios muy heterogéneos. RC:3
2) El resultado del metanál isis no es estad ísticamente significativo.
30
Niveles de calidad
de la evidencia científica
Es un temo im[Xlrtantey sencillo, Hoy que conocer los diferentes cooceptos,

asícomo resolver tablas que los induya n.
• Mala (grado C). E)(iste insuficiente evidencia científica para recomendar

o desaconsejar la adopción del procedimiento médico.
Factores determinantes de la calidad Tabla 13
de la evidencia científica Niveles de evidencia
Grado I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo clínico aleatolizado

Los aspectos del d iseño de un estudio epidemiológico que est án asociados a ycontrolado bien diseñado
una mayor calidad y rigor científico son los siguientes:
Grado 11 -, Evidencia obtenida a partir de ensayos dínicos no aleatolizados y bien diseñados
• El sentido prospectivo del estudio (secuencia temporal).
• La asignación aleatoria a los grupos experimental y control. Grado 11 -2 Evidencia obtenida a partirde estudios de cohortes {2a: prospectivo y 2b:
• La existencia de un grupo control concurrente. retrospectivo)
• El enmascaramiento de pacientes e investigadores participantes. Grado 11 -3 Evidencia obtenida a partirde múltiples series comparadas en el tiempo,
• La inclusión en el estud io de un número suficiente de pacientes como con o sin grupo control. Incluye resultados "dramáticos' producidos
para detectar, en caso de haberlas, diferencias est adísticamente signifi- por e)(~ri mentos no controlados {p. ej., penicilina en los años cuarenta)
cativas entre los distintos grupos del estudio.
Grado 111 Opiniones basadas en experiencias dínicas, estudios descri ptivos
o informes de comités de ética
Gradacíón de la evídencía científica
Escalas de gradación I 1 I I ---1.1---,1,--,,-1~IL-_

Tipos de estudios y evidencia
de la evidencia científica asociada
Todas las escalas de gradación son muy similares entre sí y presentan al met a-
nál isis de ensayos clínicos controlados V a leatorizados como el estudio más
riguroso y que aporta mayor evidencia causa l (MIR 08-09, 201). La medicina
basada en la evidencia persigue la integración de la maestría clínica ind ivi-
Apuntes
del protes06-. -
•
dual con las mejores evidencias científicas disponibles (Tabla 12 V Tabla 13)
(MIR 16-17, 234; MIR 09-10, 131).
Tabla 12
Fuerza de la rec:omendaci6n
,/ MIR 16-17, 234
A Existe adecuada evidencia científica para adoptar una práctica 1, 11-' PREGUNTAS ,/ MIR 09-10,131
B Existe cierta evidencia para re<omendar la práctica 11-' , 11-2 MIR ,/ MIR 08-09, 201
( Hay insuficiente evidencia para recomendar o no recomendar la práctica 111
O Existe cierta evidencia para no recomendar la práctica 11-' , 11-2

E Existe adecuada evidencia científica para no adoptar la práctica 1, 11-'
Fuerza de recomendación clíníca basada en los níveles de evidencia
,/ La mayor evidencia cíentífica se obtiene de los diseños e)(perimenta les.
La cal idad de la evidencia científica se clasifica en tres grados de recomenda-

,/ Se cons idera que un metanálisis de ensayos clínicos no sesgado es el
ción para la adopción de una medida sanitaria: estud io que aporta un mayor nivel de evidencia.
• Buena (grado A). E)(iste adecuada evidencia científica para recomendar
o desaconsejar la adopción del proced imiento médico. ,/ En cuanto a ca lidad del estud io, el orden es (de mejor a peor): e)(perimen-
• Regular (grado B). Hay cierta evidencia científica (no concluyente) para tal, observaciona l prospectivo, observacional retrospectivo, descriptivo.
recomendar o desaconsejar la adopción del procedimiento médico.
31
, ,
Casase Inieos
Indique cuál de los siguientes diseños epidemiológicos se asocia con una 3) Ensayo de campo.
peor calidad en la relación causa-efecto entre una exposición y un evento: 4) Estudio de tendencias temporales.
1) Ensayo clínico. RC: 4

2) Estudio de casos y controles an idado.
32
Estadística.
Generalidades
En este tema sólo es nffes.J ri osaber dos cuestiones: los tipos de muestreo
y los tipos de va riables.
Se define la estadística como el método de razonam iento que permit e inter- El proceso de selección de los individuos se puede realizar mediante distintas téc-
pretar un conjunto de datos cuyo carácter esencial es la var iab ilidad. nicas de muestreo que se detal lan a continuación. Es fun damental conocer que e l
tipo de muestreo más importante es el probab il ístico, en el que todos los e lemen-
tos de la población tienen la misma probabili dad de ser incluidos en la muestra.
• Muestreos probabilísticos. En ellos se conoce la probabilidad de que un
ind ividuo sea e legido para la muestra. Son interesantes para usar esta-
Tipos de estadística dística matemática con ellos. La elección de la muestra se hace aleatoria-
mente. La estad ística infe rencia l exige este tipo de muestreo.
• Muestreos no probabilísticos. En ellos no se conoce la probabilidad.
Existen dos tipos de estadística: Son muestreos Que muy posiblemente esconden sesgos. En principio,
• Estadística descriptiva. Organización, presentación y síntesis de los no se pueden extrapolar los re sultados a la población (M IR 08· 09, 199).
datos de una manera científica y lógica.
• Estadística inferencial. Bases lógicas mediante las cua les se establecen Los muestreos con la menor posibilid ad de sesgo (probabilísticos) son los
conclusiones relacionadas con poblaciones, a partir de los resu ltados siguientes: aleator io simple, aleatorio est ratificado, sistemático, y por grupos
obten idos en muestras; trabaja con los datos que le proporciona la esta- o conglomerados.
d ística descriptiva y es la parte de la estadística esencial para la med icina • Muestreo aleatorio simple. Es aquél en el que cada ind ividuo tiene las
clínica. Se fundamenta en dos pilares básicos, que son e l contraste de mismas posibil idades de ser elegido para formar parte de la muestra.
hipótesis y la estimación de intervalos de confianza. • Muestreo aleatorio estratificado. En este tipo de muestreo la pobla-
ción se divide en estratos. La muestra se obtiene seleccionando de cada
estrato un número proporcional a la población que representa. Con este
tipo de muestreo se asegura que la muestra tenga la misma proporción
de una(s) variable(s) que la población de la que procede y que podría
Población y muestra tratarse de una variable-pronóstico diferente en los grupos de estud io
(MIR 16-17, 130).
• Muestreo sistemático. El proceso de selección empleado se basa en alguna
La población es el conjunto de todos los individuos, generalmente inacce- reg la sistemática simple como, por ejemplo, elegir uno de cada n individuos.
sible, que tienen en común a lguna característica observable y del que se • Muestreo por conglomerados. En este tipo, la selección se realiza fun -
pretende obtener una se rie de conclusiones. damentalmente con e l objetivo de reducir costes, utilizando como base
del muestreo al grupo de sujetos.
Se denomina muestra al conjunto menor de ind ividuos, accesible y lim itado,
sobre el que se rea liza el estudio con idea de obtener conclusiones genera li- Por último, individuo será cada uno de los componentes de la población y
zab les a la población. de la mu estra. Al número de ind ividuos que forman la mu estra se le llama
tamaño muestra1 In).
I I I I J J
Población y muestra
Variables
del
Una variable es una caracte rística observable Que se desea estudiar en un a

. muestra de individuos, pudiendo tomar diferentes va lores. Los diversos tipos
• de var iables están recogidos en la Tabla 14 (M IR 14-15, 184; MIR 08-09, 202).
33
, ,
Tabla 14
,/ MIR 16-17, 130
Variable Subtipo Ejemplo ,/ MIR 14·15, 184
Cualitativa , Nominal dicotómica • Sexo ,/ MIR OS"()9, 199, 202
, Nominal no dicotómica
, Ordinal
• 'm
• Nivel sodoeconómico
Cuantitativa , Discreta • N.o episodios de asma/semana

, Continua • Uri(l'mia
Tipos de variables
Ideasclave
,/ La obtención de una muestra a partir de la población puede hacerse de ./ El estratificado debe realizarse cuando haya en la muestra una hipoté-
forma probabilística (mediada por e l azar) y no probabilística. tica var iable pron6stica que pud iera influir en el desarrol lo de la enfer-
medad.
,/ Los tipos de muestreo probabilístico son el aleatorio simple, el aleatorio
estratificado, el sistemático y por grupos o conglomerados. ./ Las var iab les son características observables. Pueden ser cuantitativas o
cualitativas, en función de que la var iable analizada pueda cuantificarse
o e)(presarse en func ión de una característica.
Casosclínicos
Si se identifican las áreas san ita ri as de una provincia, se eligen tres de 1) Aleatorio simple.
ellas a l azar, V a parti r de cada una de las elegidas se selecciona un nú- 2) Aleatorio estratificado.
mero dete rmina do de sujetos, tamb ién al azar, se est ará realizan do un 3) Sistemático.
muestreo: 4) Por conglomerados.
RC: 4
34
Estadística descriptiva
lo más im¡Kll"tJnt~ de este t~ma es conocer la definición de los po rámetros

de tendencÍol {entralyde los po rámerros de dispersión.
Se puede considerar la estadística descriptiva como e l conjunto de técnicas Figur.iil 16

que facilitan la organización, resumen y comun icación de datos. .;:m
,.
(Ut ClPto
Representación gráfica "nti mcb
La representación gráfica de los datos obten idos en cualquier estudio faci li ta

'"
un análisis visua l. Según la naturaleza de las variables estudiadas, se uti lizan
d iferentes tipos de representación.
Variables cualitativas AM"
Se emplean: ><"" ........._ _ _......" " lMlltil

• Diagrama de barras (Figura 15). lO.
• Diagrama sectorial (pastel) (Figura 16).
Diagrama sectorial
En ambos casos, se debe cumplir e l principio de proporciona lidad de las
áreas a las frecuencias absolutas. En los diagramas de sectores, el ángulo Variables cuantitativas discretas
central es proporcional a la frecuencia absoluta correspond iente, por lo que
también lo es su área. • Diagrama de barras. En un diagrama, sobre el valor que puede tomar
la variable, se levanta una barra cuya altura mide exactamente la fre-
Los diagramas de barras tienen una base constante y una altura proporciona l cuencia absoluta del valor. También es posible representar la frecuencia
a la frecuenc ia absoluta correspondiente (también su área lo es a la frecuen- re lativa vio los porcentajes.
cia absoluta).
Variables cuantitativas continuas IF;g"~ 17)
O, S -
"1
0,4 -
"1
u-
10-
." •,
'.1 •
2
• l M x J v , D o
Diagrama de barras Histograma y polígono de frecuencias
3S
, ,
• Histograma. Es un gráfico que está formado por rectángulos adyacen- En consecuencia, es siempre recomendable ca lcular la media y la med iana,
tes que tienen por base cada uno de los intervalos, y por altura las fre- puesto que ambas medidas d iferirán mucho cuando la distribución sea muy
cuencias absolutas. La superficie de cada rect ángulo es proporciona l a asimétrica (Figura 18), lo que sugiere heterogeneidad en los datos.
la frecuencia de cada una de las clases, y el área total lo será al número
de ind ividuos en la muestra.
• Polígono de frecuencias . Es una línea quebrada que une los puntos
medios de las barras superiores de los rectángulos del histograma.
Síntesis de los datos Moda Media

t
Medidas de localización o tendencia central Distribución asimétrica
Las med idas de central ización indican alrededor de qué valores se agrupan
los datos observados. Se distinguen las siguientes: Medidas de dispersión o variabilidad
• Media aritmética. Es la med ida de centralización más común. Se calcu la
sumando los valores numéricos de todas las observaciones y divid iendo Junto a las medidas de tendencia central (Tabla 15), las medidas de disper-
el total por el número de observaciones. sión o variabil idad completan la información sobre la distribución de la varia-
ble (indican si los valores de la misma están muy dispersos o se concentran
alrededo r de la medida de central ización) (MIR 09-10, 178).
o Rango o recorrido. Diferencia entre el valor máximo y el mínimo obser-
vado en una serie.
La media aritmética verifica la propiedad de equ ilibrar las desviaciones
positivas y negativas de los datos respecto a su valor, es decir; r (X; - x)" o. R" Máx. - Mín.
Actúa, por tanto, como centro geométrico o centro de "gravedad" para
el conjunto de puntos. o Desviación media. Es la media de las desviaciones respecto a la media
o Mediana. Es el valor numérico que d ivide al conjunto de datos orde- aritmética.
nados en dos partes iguales, es decir, el 50% de los datos será menor
que el la y el resto, mayor. En una distribución simétrica, la mediana Dm ", _ " -"
1,_-1'-'----
1
coincide con la media aritmét ica, pero no así en una asimétrica
(MIR 10-11, 194).
o Moda. Es el valor más corr iente o e l valor de la variable que se pre-
senta con mayor frecuencia. Pueden existir d istribuciones con más de o Varianza. Se define como la media del cuadrado de las desviaciones de
una moda. los elementos respecto a la media aritmética.
o Parámetros de posición. Cuarti les, deciles, percenti les. Son valores que
dividen el conjunto de las observaciones en 4, 10 o 100 partes iguales,
respectivamente. Ejem plo:
Q2 '" 05 '" PeSO", mediana

• Desviación típica o estándar. Se define como la raíz cuadrada positiva
El 50% de las observaciones será inferior al segundo cuarti l, quinto decil de la varianza. Es, junto con ésta, la medida de dispersión más utilizada
o percentil 50. (MIR 13-14, 192).
o Media geométrica. Muy util izada en microbiología y serología, cuyos
datos tienen una m arcada asimetría positiva (hacia la derecha). Por
ejemplo, títulos de anticuerpos.
Comparación de medidas de centralización
Aunque desde un punto de vista puramente descriptivo, estas medidas pro- La desviación típica es una medida complementaria de la media aritmé -
porcionan información complementa ria, sus propiedades son muy distintas: tica; mientras que ésta da una idea de la magn itud general de la distri-
la media utiliza todos los datos y es, por tanto, preferible si los datos son bución, la desviación estándar muestra cómo se distribuyen los valores
homogéneos; tiene el inconveniente de que es muy sensible a observa - alrededor de la media.

ciones atípicas, y un error de datos o un valor anormal puede modificarla o Rango intercuartílico. Es la d iferencia entre el percentil 75 y el 25. Es,
tota lmente. Por el contrario, la mediana emplea menos información que la junto con el rango, la medida de dispersión que se utiliza para los datos
media, ya que sólo tiene en cuenta el orden de los datos y no su m agnitud, asimétricos.
pero, en contrapartida, no se ve alterada si una observación (o, en general, o Coeficiente de variación (CV). Es una medida de dispersión adimensio -
una pequeña parte de observaciones) es extrema o contiene errores grandes na l. Se define como el porcentaje que re presenta la desviación estándar
de med ida o de transcripción. sobre la media. Es el método de elección para comparar la var iabilidad
36
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. a edición 12. Estadística desc~ptlva
o dispersión relativa de variables que estén expresadas en las mismas o sis es posible identificar si existe una gran concentración de valores (Iepto-
en diferentes unidades. cúrtica), una concentración normal (mesocúrtica) o una baja concentración
(platicúrtica) (Figura 20) (MIR 12-13, 177).
,
" OO
Leptocurt1ca
Tabla 15 Mesocúrtlca
Medida Medida Platicú rt ica

de centralizad6n de dispersl6n
Distribución homogénea Media Desviación típica o estándar
Distribución asimétrica Mediana Rango intercuartllico
Formas de medida Coeficiente de curtosis
Propiedades de la media y la varianza El valor g2 representa el coeficiente de curtosis. Si g2 ,,0, entonces la d istri-
bución es mesocúrtica. Al igual que en la asimetría, es bastante d ifíc il encon-
• Si a todos los valores de una distribución se les suma una constante, su media trar un coeficiente de curtosis de cero (O), por lo que se suelen aceptar los
queda aumentada en ese valor, mientras que su varianza no se modifica. va lores cercanos (± 0,5 aproximadamente).
• Si a todos los valo res de una distribución se les multipl ica por una constante, • Si g2 > O, la distribución será leptocúrtica.
su media y su desviación típica quedan multipl icadas por la constante, mien- • Si g2 < O, la distribución será platicúrtica.
tras que su va rianza queda multiplicada por el cuadrado de esa constante. • Si g2" O, la distribución será mesocúrtica.
Cuando la distribución de datos tiene un coeficiente de asimetría (gl" ± 0,5)

y un coeficiente de curtosis (g2" ± 0,5), se denom ina curva norma l.
Asimetría y curtosis
.1 MIR 13·14, 192
.1 MIR 12-13, 177
PREGUNTAS ·
Asimetria .1 MIR 10-11, 194
MIR .1 MIR 09-10,178
Para calcular la asimetría, una posibi lidad es util izar el llamado coeficiente
de Fisher que se represent ará como gl. Según sea el valor de gl, se dirá que
la distribución es asimétrica a derechas o positiva, a izquierdas o negativa, o
simétrica, es decir (Figura 19):
Ideasclave
• Si gl > 0, la distribución será asimétrica positiva o a derechas (despla- .1 La forma de representac ión gráfica va a depender del tipo de variable.
zada hacia la derecha). Para las cua litativas y las cuantitativas discretas, se emplea el diagrama
• Si gl < 0, la distribución será asimétrica negativa o a izquierdas (despla- sectorial y el diagrama de barras. Para las cuantitativas continuas, se
zada hacia la izqu ierda). util iza el histograma y el polígono de frecuenc ias.
• Si gl" O, la distribución será simétrica.
.1 Para defin ir correctamente una var iable en una muestra, se necesitará
un parámetro que sirva para aglutinar todos los valores de dicha mues-
tra (parámetro de tendenc ia central) y otro que sirva para informar de
Curva de asimeuia lo agregados o no que están los valores (parámetro de dispersión).
neg ativa
V\ \ Curva ~i mét rka
Curva de a~imetria
.1 El tipo de distribución más frecuente es la normal o de Gauss, que es
simétrica. En distribuciones simétricas se usará como parámetro de
tendencia central la media, y de dispersión, la desviación típica.
positiva
\ .1 En distribuciones asimétricas, se emplea la mediana como parámetro
'- de tendencia central y el rango como parámetro de dispersión.
Eje de simetría
.1 En la distribución de Gauss, media, mediana y moda coinciden en el
Eje de simetría mismo valor.
Eje de simetría .1 El coeficiente de variación es el parámetro que se emplea para decir

si una distribución es homogénea o dispersa. Además, informa de cuál

Estados de la asimetria
de entre dos d istribuciones tiene una mayor variabi lidad (d ispersión).
Curtosis (apuntamiento) .1 La asimetría de una distribución mide la desviación "horizonta l" desde
la curva normal.
Esta med ida determina el grado de concentración que presentan los va lores
en la región central de la distribución. Por med io del coeficiente de curto-
.1 La curtosis mide el apuntamiento de una distribución.
37
, ,
Casase Inieos
De los siguientes estadísticos de tendencia central V dispersión, indique Las medidas de tendencia central informan sobre los valores centrales hacia
aquél que puede tomar varios valores diferentes dentro de una misma los que tiende la distribución, mientras que las medidas de dispersión dan
distribución: una idea de cómo de agrupados o dispersos están los valores de la muestra
respecto a los parámetros centrales. Un estudio pretende comparar la dis-
1) Media aritmética. persión relativa del peso y talla de un grupo de ancianos. ¿Qué medida de
2) Mediana. dispersión emplearía?
3) Moda.
4) Varianza. 1) Varianza.
2) Desviación típica.
RC:3 3) Rango.
4) Coeficiente de variación.
Re: 4
38
Principales leyes
de distribución
de variables aleatorias
Uno de los temos imjXlltlntes del MIRes Silber inlNpretlr intervolos

de una muestra a portir de lacurva de (l.¡¡uss o normol. Hay que conocer
perft'{t¡¡mente esta distri bución.
' ~I __~\__I~IL-________
Una vez que se ha elegido la muestra y re cogido los datos, el siguiente paso I i I
es inferir las propiedades de la población a partir de la muestra. Distribución normal
El instrumento conceptua l que permitirá esta general ización es un modelo de

la población, es decir, una rep resent ación simbólica de su comportamiento.
Existen tres leyes teór icas que tienen la particularidad de ser seguidas por
una inmensa mayoría de los fenómenos bio lógicos habitua les; estas leyes del
•
son:
• Distribución binom ial (distribuciones discretas).
• Distribución de Poisson o de los sucesos raros (distribuciones discretas).
• Distribución normal o de Gauss (d istribuciones continuas). Características
las características de la d istribución normal (Figura 21) o de Gauss son las
siguientes:
• Corresponde a variables cuantitativas continuas.
Distribución binomial • Se caracteriza por dos medidas: media y desviación típ ica.
• Es unimodal.
• Es simétrica alrededor de la media. Por tanto, media, mediana y moda
Es una ley teórica de apl icación siempre que se conozca, de entrada, la pro- coinc iden.
babilidad de aparición de un fenómeno biológico (p). El resultado es dicotó- • Tiene forma acampanada, sin un pico excesivo.
mico y puede ser evaluado como "éxito o con f racaso". la variable de interés • Va desde-oo a +00 (asintótica al eje de abscisas).
es el número de éxitos alcanzados en n pruebas. • El área bajo la curva tiene un va lor igua l a 1.
la distribución binomial constituye siempre un d iagrama de barras d isconti-

nuo que se aplica a var iables d iscretas.
I I
Distribución de Poisson
En general, se emp leará la distribución de Poisson como aproximación de I

experimentos binomiales donde el número de pruebas es muy alto, pero la
probabilidad de éxit o muy baja. Es, por cons igu iente, la ley adecuada para los
/ ,I
"sucesos raros", cuando p < 0,1 Y n x P < 5. I,
-,
l<
" ,, ~
" " "
" ,'-"
Distribución normal o de Gauss
Distribución normal o de Gauss
Este tipo de distribución es seguid a por una inmensa cantidad de variables El 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media aritmética y el
biológicas cuyas medidas se agrupan alrededor de un va lor central, y que pre- 50% por encima. El 68% de las m ismas están dentro del intervalox± s; el 95% den-
sentan una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de dicho valor. tro del intervalox ± 1,96 s y el 99% dentro del intervalo x ± 2,57 s (MIR 12-13, 175).
39
, ,
Casase Inieos
PREGUNTAS ,/ MIR 12-13, 175 Las edades de una muestra de 300 pacientes siguen una distribución
MIR norma l con media de 50 años y desviació n típica 10 años. Esto implica
q ue:
1) Aproximadamente e195% de los pacientes tienen edades entre 40y 60

años.
2) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
sit úe entre 40 y 60 años.
,/ La d istribución norma l o de Gauss es una curva de probabil idad conti - 3) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
nua con form a de campana. sit úe entre 30 y 70 años.
4) Aproximadamente e195% de los pacientes tienen edades entre 30y 70
,/ Los tres pa rámetros de tendencia centra l son: media, mediana y moda, años.
y co inciden en el mismo valor.
RC:4
,/ Los límites de dicha campana son :too y su área es 1.
,/ Siempre se cump le que en el interva lo media ± 1,96 s está incluido el

95% de la muestra.
40
Estimac ión de parámetros.
Estadístic a inferenc ial
Para ¡x>der ItSJXIIlder a las preguntasde este temaes necesario saber tontestar
alas preguntas del temaanterior, ~esto que, en !'Senda, son las mismas, salvo
queenel temaanterior el pa r~metro de dispersiónes ladesviación típica
yen éste es el error estándar de la media (etm).
La tarea fundamenta l de la estadística inferencia l es hacer inferencias acerca

de la población a partir de una muestra extraída de la misma.
-,
Estimación de medias
En este caso, se quiere conocer la media poblacional a partir de la med ia

muestra l. Para ello, se puede apl icar:
• Estimación puntual. La media muestral es un buen estimador de la
media poblacional (¡.¡).
• Estimación por intervalo s. El va lor numérico de los estimadores pun-
tuales det erminados en muestras diferentes puede va riar. Es decir, si
se repiten los cálculos con otra muestra distinta de la misma pob la-
'-
ción, el resultado de la media muestral podría ser diferente. Por tanto,
sería mejor que, además, se aportase un interva lo que presum ible-
mente incluya también e l parámetro de la población. Por ello, es pre-
fer ible la estimación por intervalos, ya que entonces se indican límites -
de valores dentro de los cuales el parámetro poblacional tiene la pro- '-
babilidad de estar. Al intervalo alrededor del estadístico muestral se le Cálculo del error estándar de la media
denom ina interva lo de confianza, ya sus límites, límites de confianza.
El cálculo de los límites de confianza (IC), comprende el empleo del Si se construye un le del 95%, se concluye que en e195% de las ocasiones la
e rror estándar de la media y los principios de la dist ribuc ión normal media poblacional estará entre:
(MIR 10-11, 176).
El nivel de confianza 1- a ind ica la probabilid ad que hay de que la media
poblacional, ¡.¡, pertenezca a ese intervalo; es frecuente expresarlo en X ± 1,96 x -:-;::=:-
;
porcent ajes. Son equivalentes las expresiones "nivel de confianza 1- a"

" e
y "significación a"; así, suele hablarse de obtener un intervalo con un
nivel de confianza del 95% o para una significación a" 0,05 (este valor Mientras que en un 5% de las ocasiones esta rá equ ivocado. Si se establece
de a indica la probabilidad que hay de errar en la estimación. A veces, el nivel de confianza en el 99%, la med ia poblaciona l se situará en un 99% de
esa probabi lidad se indica con la letra P). las ocasiones entre:
Error estándar de la media

x ± 2,57 x -;:::=-
De una población pueden extraerse infinitas muestras, cada una de el las con
su media. Este conj unto de medias se distribuye según una curva norma l " e
cuya media, la media de las medias, es la media poblaciona l (¡.¡) y cuya des- En el caso de n < 30, los límites de confianza se calcularían siguiendo la fórmul a:
viación típica se conoce como "error estándar de la media"; por tanto, es la
-;::==-
d ispersión de las medias muestra les con respecto a la media poblaciona l. Se ;
ca lcula con la siguiente fórmu la (Figura 22): x±t x
" e
Donde el valor t corresponde a los valores tabu lados de la distribución teó-
rica t de student (MIR 11·12, 172).
41
, ,
l I 1 \ 1 I
,/ La estadística inferencial o analítica se encarga de, a partir de la mues-
Distribución normal, muestral
tra, extrapolar datos a la población.
y distribución de medias muestrales
,/ El parámetro de dispersión que si empre se emplea para el cá lculo
de los interva los de confianza de medias es el error estándar de la
media.
del ,/ La curva de probabilidades de los intervalos de confianza sigu e otra

curva de Gauss, por lo que se puede decir que, en el interva lo media
RECUERDA
• ± 2 eem, estará incluida la media poblacional con una probabilidad
del 95%.
,/ Los intervalos así obtenidos se denominan intervalos de confi anza del 95%.
No tiene nada que ver la desviación típ ica de los valores de la
variable de la muestra o en la población con el error estándar
,/ E15% restante es la prob abilidad de que el interva lo esté ma l estimado.
de las med ias muestrales alrededor de la media poblacional.
A este error se le llama Ct.
Casase Inicos
Estimación de medidas de asociación En la estimación esta dística de una media pobla cio nal pa ra una dete rmi-
nada variab le:
Independ ientemente del tipo de estudio epidemiológico V del parámetro uti- 1) Los intervalos de confianza que se calculan para la media poblacional
lizado para medir la f uerza de asociación (RR, DR, RP), la estimación de las son independientes de la variación en el muestreo.
medidas de asociación ha de ser extrapol ada a la población genera l med iante 2) El error estándar de la media es independiente del tamaño de la muestra.
la construcción de un le. Si ell e incluye ell (efecto neutro del factor de estu - 3) La distribución de medias muestrales tiende a ser una distribución nor-
d io), se habla de un resultado no significativo (MIR 11· 12, 175). mal siempre que las muestras sean todas del mismo tamaño, procedan
aleatoriamente de la misma población y se mida una variable cuantita-
tiva continua.
4) Un intervalo de confianza del 99% supone un nivel de significación de
./ MIR 11· 12, 172, 175 p ~ 0,05 .
PREGUNTAS . .1 MIR 10· 11, 176
MIR RC:3
42
Contraste de hipótesis
loque hoy qu~ t~ner claro de este tema es el signific;¡do d~ los erroltS ( l y13,
ydel poderM untest est;¡dístko. Tam bién es muy frffuente que pre;;¡ unten sobre
cómo >e modifiGl n I()S ¡¡;¡rámetros anteriores en fim{ión del tlm;¡oo de la muestra.
El valor p es, por tanto, la probabilidad de observar los resultados de un est u-

dio (u otros más alejados de HJ si la Ho fuese cierta (MIR 12·13, 174).
Hipótesis nula, hipótesis alternativa
Es muy habitual caer en el error de considerar que la p es la probabilidad
y grado de significación estadística de que Ho sea cierta. Se parte de la hipótesis de que Ho es cierta para poder
calcu lar después el valor de la p (p. ej., si se tiene un estudio en el que la p
es 0,03, no se podrá decir nunca que hay una probabilidad del 3% de que los
Para la comprensión de este concepto, se partirá de un caso práctico. Se dos grupos sean igua les).
compara un tratamiento nuevo (N) contra la hipertensión arterial con uno
tradicional (T) en dos series de individuos. Tras cierto tiempo, N controla al La característica que más infl uye en el cálculo de los valores de la p es el
70% de los individuos y T al 30%. El problema cons iste en saber si este hecho tamaño de la muestra. Con muestras de pequeño tamaño (n < 30) es muy
es debido a una mayor eficacia re al de N o lo es simplemente por diferencias probable que aparezcan valores de p no sign ificativos . Sin embargo, con
que el azar puede est ablecer (variaciones aleatorias del muestreo), sin que tamaños muestra les muy grandes es frecu ente encontrar diferencias por
existan diferencias rea les en el control de hipertensos entre ambos trata- pequeñas que éstas sean.
mientos (MIR 07-08, 210).
Para abordar este problema, se consideran dos hipótesis:

• Hipótesis nula (Ho): no existen diferencias entre los dos tratam ientos
(N = T). Errores a y ~
• Hipótesis alternativa (H , ): sí existen d iferencias entre los dos tratam ien-
tos (N >'- T).
• Error tipo l. Se rechaza Ha siendo cierta (se acepta que hay dife ren-
Estas dos hipótesis son mutuamente excl uyentes, de forma que sólo hay dos cias y, de hecho, no las hay). Es como un falso positivo: dar como
decisiones posibles: significativo algo que no lo es. Se denomina Ct a la probabilidad
• Rechazar Ho -4 acepta r H,. de comet er el error tipo l. El valor de p coincide con la probab ilidad de
• No rechaza r Ho -4 no poder aceptar H,. cometer el error tipo I (MIR 11· 12, 173; MIR 10· 11, 17S; MIR 09· 10,
176; MIR OS· 09, 204; MIR 07· 0S, 195).
Previamente al ensayo de una hipótesis, se fija la probabilidad máxima de Cuando entre los distintos grupos de estudio se compara más de una
que los resultados diferentes observados entre los dos grupos puedan ser var iable de resultado, aumenta la posibil idad de resu ltados falsamente
debidos simpl emente al azar (Ho cierta), que sue le ser por convenio del positivos. Para evitarlo, se incrementa la exigencia del nivel de signifi-
5%. A continuac ión, se calcula cuá l es la probabilidad de que las d iferen - cación como sigue:
ci as que se han observado puedan ser exp licad as por azar. Esta probabi -
lidad es e l valor de la p o "grado de significación estadística~. Así, cuanto 0,05
p o ------'---
m enor sea p, esto es, cuanto más baja sea la probabi lidad de que el azar
n.ode compa rac io nes
sea el responsable de las diferencias, mayor será la evidencia contra Ho y
a favor de H,.
• Error tipo 11. No se rechaza Ho y ésta es falsa (no se aceptan las diferen-
De tal forma, si: cias y sí las hay). Sería como un falso negativo: se da como no significa-
• p < 0,05 -4 diferencias reales. Existe poca probabilidad de que se deban tivo algo que lo es. Se denomina J3 a la probabilidad de cometer un error
al azar. tipo 11.
J3
Se acepta H,. El resultado es estadísticamente significativo. Se rechaza • Poder o potencia del test. Lo complementario de l error es la
Ho (MIR 13· 14, 197). "potencia o poder estadístico de un test N (1-13), que se define como
• P > 0,05 -4 no existe suficiente evidencia como para decir que ambos la capac idad que tie ne un test de detectar una diferencia cuando ésta
trata m ientos son d istintos. Las diferencias pueden deberse al azar, con existe en realidad; es decir, corresponde a la probabil idad que se tiene
una probabi lidad mayor al nivel de exigencia. No se rechaza Ho (MIR de demostrar la hipótes is alternativa, siendo cierta (Tabla 16) (M IR
07· 0S, 209; MIR 07· 0S, 210). 09-10, 179).
43
, ,
Tabla 16
Realidad
Existe diferencia Hofalsa No existe diferencia Ho cierta
Re5ultados deltest • Hay diferendas significativas , , -~ Error tipo Io error a
• Rechazo Ho • Poder estadístico o potenda del test
•
•
No hay diferencias significativas
No rechazo Ho
Errortipo 11 o error 13 '-a
Contraste de hipótesis
vadas en una muestra, generando un valor de p. Obviamente, dependiendo

del tipo de var iables que se tenga que analizar, se debe uti lizar un test de
Pruebas de significación estadística (T.bI.17) contraste de hipótesis u otro.
o Datos apareados. En una única muestra se estud ia si existe una diferen-
cia significativa en la variable -resultado antes y después de algún acon-
Tabla 17 tecimiento relevante.
Variable-resultado cua li tativa de 1 o más categorías: test de McNemar.
Variable -resultado cuantitativa: t de student apareada (MIR 07-08,
193¡ MIR 07-08, 197).
Cualitativa Cualitativa Chi-cuadrado Muestras grandes Variable -resultado cuantitativa (varias medidas repetidas): ANOVA
(MIR 16-17, 122¡ para medidas repetidas.
MIR 09-10, 177)
Test exacto de Fisher Muestras pequeñas o Test no paramétricos. Son pruebas que no dependen de la distribución
de la variable y no precisan condición previa de normalidad (Figura 23).
Test de McNemar AP
Estas pruebas no manejan los valores cuantitativos que toma la variable en
Regresi6n logística Multivariante cuestión, sino únicamente sus rangos. Son pruebas de menor precisión que
Cualitativa Cuantitativa t de student Cuantitativa las para métricas, por lo que solamente demostrarán como significativas
en 2 grupos diferencias mayores. Por tanto, generalmente se prefiere utilizar pruebas
ANOVA Cuantitativa paramétricas (t de st udent, análisis de la varianza, etc.) y el uso de los test
(MIR 16-17, 124) en> 2 grupos no paramétricos se lim ita a estud ios con tamaños muestrales menores de
30, en los que las poblaciones no puedan ser consideradas como normales,
Mann-Whitney Cuantitativa 2 grupos.
o bien cuando la variable represente únicamente una medida aproximada
(MIR 16-17, 123) NP
del carácter, sin una valorac ión exacta. Si las muestras son mayores de 30,
Witcoxon Cuantitativa 2 grupos. no existe inconveniente en utilizar pruebas paramétricas (MIR 08-09, 194).
NP. AP
Kruskal-Wallis Cuantitativa
> 2 grupos. NP
Cualitativa con cuan titativa si n < 30
Frie<lman Cuantitativa Cua li lativa con ordi nal
> 2 grupos. NP. AP
Cuantitativa Cuantitativa Regresi6n lineal
I I
2 categorias
Mas de 2 categorías
Correlación de Pearson (variables dicotomicas)
(MIR 14-15, 186)
I I
Correlaci6n NP U de Mann-Whltney Test de Krus~al-Wallis
Test de WllcOKon Test de Friedman
de Spearman (tanto para datos ap<lreados (si datos apareados)
Regresi6n múltiple Multivariante como no apareados)
Cualitativa Tiempo hasta Kaplan-Meier Método descriptivo

Ord ina( con ordinal
cualitativa log-Rank Compara curvas
(supervivenda) de supervivenda
¡ ¡
Rho de Spearman Tau de Kendall
Breslow Compara curvas
de supervivenda
Test no paramétricos
Regresi6n de Cox Multivariante

AP: dat~ apareado\. NP: na paramétrko
o Análisis multivariante. Pretende establecer la relación entre dos varia -
Pruebas de contraste de hipótesis más habituales en medicina bles ten iendo en cuenta la influencia de otras (MIR 11-12, 176). Tiene
sentido utilizar este análisis en medicina, al encontrarse muchas carac-
Las pruebas de significación estadística o test de contraste de hipótesis pre- terísticas re lacionadas unas con otras. Por ejemplo, si se quiere va lorar
tenden demostrar o no la asociación est adística entre dos var iables obser- la existencia de asociación entre la hipertensión arterial y el riesgo de
44
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 15. Contraste de hipótesis
ACV, habrá que controlar (o ana lizar) el efecto que pueda tener la pre - La Figura 25 resume los test estad ísticos que más se emplean y que se han
sencia o no de diabetes, d islipidemia, el sexo o la edad. Se desarro llará comentado anteriormente.
más ampl iamente este concepto en el Capítulo 16.
• Análisis de supervivencia. En ocasiones, para saber si, por ejemplo,
un fármaco es mejor que otro se necesit a conocer la idea dinámica Cua litativa con cua lita tiva
de cómo fal lecen los pacientes incluidos en uno u otro grupo de trata-
miento a lo largo del tiempo. Es dec ir, no sólo importa si fal lecen o no, si
Chi -cuadrado Test exacto de Fisher
no e l tiempo en e l que se produce el evento. (si datos apareados, (si pequeño lamaño
Esta idea es extrapolab le a otras situaciones como, po r ejemplo, tiempo lest de McNemar) muestral)
hasta que se produce la curación, tiempo hasta que desaparecen los sín-
tomas ... (MIR OS"{)9, 196, MIR 07-0S, 196). Uno de los anális is estad ísti- Cualitativa (on cuantitativa
cos más frecuentemente em pleados es el de Kap lan-Meier (Figura 24). ¡ ¡
La característica distintiva de l anál isis con este método es que la propor-
2 calegor ías
ción acumulada que sob revive se calcula para el tiem po de superviven- (va riabl,.,s dicotómicas)
cia individual de cada paciente (MIR 11·12, 174). Para saber si existen
d iferencias e n el tiempo en e l que se produce e l evento para los dos
I de sludenl (si dalaS apareados, ANOVA lanálisis de la varianza)
grupos de tratamiento, hay que usar test especificas para ta l fin, como Id,., slud,.,nl para dalaS (si datos apareados ANOVA
son e l de Breslow o el Log-Ra nk (Tabla lS). apar"'ados) para dalaS apareados)
1,0 ,
·•
·- -, Coeficienle
-- ...----------,
, de correlación de Pearson
Regresión
0,8 ._---------.,
._-------------- Test estadísticos más empleados
0,6
0-'
Pruebas a una cola y a dos colas
~
~ 0,2 Edad < 60

6O :s Edad < 69
···· 70 :S Edad<79 Lo hab itual de la práctica cl ínica es que cuando se comparan, por ejemplo,
- Edad " 80 dos tratamientos, pueda ocurrir que A es mejor que S, pero t ambién que B
0,0
es mejor que A (hipótesis alternativa bi lateral). En determinadas circunst an-
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
cias, sin embargo, casi con toda probabilidad solo cabe la opción A mejor que
TIempo de supervivencia (años)
B (p. ej., al comparar un antihipertensivo con placebo, hipótesis a lternativa
Ejemplo de test de Kaplan-Meier (KM) que evalúa la probabilidad unilateral).
de supervivencia según la edad de los pacientes
Los test estad ísticos a dos colas (en el casos de H, bilateral) dan siempre
1 j 1 I
1 AnálisisI de\supervivencia va lores de p mayores (en consecuencia menos sign ificativos ) que los de
a una co la (en caso de H, unilateral). Por tanto, cuando una p rueba bila-
teral es significativa, tamb ién lo será la unilatera l. Hacer un t est a una
o dos co las depende fundamentalmente de los conocimientos previos
(se comparan dos tratamientos o se comparan con placebo); si se tienen
dudas de qué t est se ría conveniente emplear, se deberían usar pruebas
a dos co las.
del
Tabla lS
• ,/
,/
,/
MIR 16·17, 122, 123, 124
MIR 14·15, 186
MIR 13·14, 33, 34, 197
I Chf..cuadrado Slg. ,/ MIR 12-13, 174
,/ MIR 11·12, 173, 174, 176
log-Rank 15,572 l 0,001
,/ MIR 10·11, 17S
Bre5low (Wilcoxon generalizado) 12,298 l 0,006 ,/ MIR 09-10,176, 177, 179

Test estadisticos para comprobar diferencias en KM tal y como ,/ MIR OS"{)9, 194, 196, 204
se muestran en el programa SPSS (MIR 13-14, 33; MIR 13-14, 34) ,/ MIR 07..{)S, 193, 195, 196, 197, 209, 210
45
, ,
,/ El contraste de hipótesis se basa en intentar rechazar Ho (no hay diferen- ,/ Ambos errores a y 13 son dos formas diferentes de errores aleatorios,
cias) para así aceptar H, (sí existen diferencias). por lo que se podrán reduc ir si se aumenta el tamaño de la muestra.
,/ Cua lquier resu ltado observado en un estudio puede atribuirse al azar. El ,/ Si verdaderamente hay diferencias rea les en los resu ltados obtenidos
va lor de p, o nivel de significación, se refiere a la probabilidad de que el y estas diferencias son detectadas por el test, entonces se está en la
azar expliq ue un resultado obten ido. situación de acierto, que se conoce como poder o potencia del test.
,/ Si P < 0,05, se admite poca probabilidad de aza r, y entonces se habla de ,/ Los test estadísticos que se van a emplear dependerán del tipo de varia -
que hay diferencias estadísticamente sign ificativas. Si p > 0,05, la probable que se haya utilizado:
bilidad de azar es demasiado grande como para que se afirme que hay Cual i + cua li: chi -cuadrado (M IR 09·10, 177).
d iferencias significativas en los result ados obten idos. Cuanti + cua li dicotómica: t de student (equ ivalente no paramétrico:
Wilcoxon, U de Mann-Whitney).
,/ La probabilidad que existe de que se afirme que hay diferencias, cuando Cuanti + cua li no dicotómica : ANOVA (equiva lente no paramétrico:
en realidad no las hay, equivale a la probabilidad p y se llama error a o Kruskal-Wal lis; Friedman).
tipo l. Cuanti + cuanti: correlación de Pearson (equ ivalente no paramétri~
ca: Spearman).
,/ Por el contrario, si ve rdaderamente existen diferencias y no se detectan,
se estará incurriendo de nuevo en un error, que en este caso es el 13 o ,/ Los test para métricos son preferibles, pero únicamente pueden re ali~
tipo 11. zarse cuando la distribución de estud io sea la normal.
Casosclínicos
Se realiza un estudio para comparar el efecto de dos nuevos antihiperten- En un ensayo clínico se comparan cifras de glucemia al final de un estudio
sivos, A y B, sobre la tensión arterial. Para ello se diseña un ensayo clínico, con tres brazos de aleatorización, cad a uno de ellos utilizando un tipo di-
correcto en su ejecución, y se realiza un contraste de hipótesis, partiendo ferente de insulina (detemir frente a glargina frente a NPH). Si se quiere
de la hipótesis nula de igualdad . Después de aplicar el modelo estadístico contrastar la hipótesis de la diferencia entre las medias de los tres grupos,
necesario, se concluye con la aceptación de la hipótesis nula. Años más asumiendo que la variable glucemia se distribuye de forma normal en to-
tarde, y después de revisiones exhaustivas del ensayo, nos percatamos de dos ellos, se utilizará:
la existencia de errores en los cálculos, que seguramente ocurrieron por
azar, siendo en realidad cierta, en aquel escenario, la hipótesis alternativa . 1) Coeficiente de correlación intraclase.
El error que se cometió en aquél entonces fue: 2) Coeficiente de correlación de Pearson.
3) Prueba de la t.
1) Un error tipo 1. 4) Anális is de la varianza.
2) Un error tipo 11.
3) Un sesgo de selección. RC:4
4) Un sesgo de confusión.
RC:2
46
Análisis de correlac ión
y de regresión
Es fundamental entend ~ jIOI qué es nffes.Jrio rl'a liw un an.lli>ismultiva ri ante,

cu.l l es su formulación matffil.lucaycómo interpretar los resultados.
Tabla 19
Tipo dI! variable
Cualitativa Cuantitativa Supervivenda
Análisis multivariante dl!pendiente
Efemplo IAM sí/no Carga viral Tiempo hasta

oclusión
Es un conjunto de test estad ísticos que se aplica cuando se intenta establecer
de un JtentAlP
la asociación estadística entre dos variables, pero controlando el efecto de
(datos de
te rceros factores que podrían actuar como facto res de confusión o modifica-
supervivencia)
dores del efecto (MIR 11-12, 176).
Test estadístico Regresión logística Reg resión lineal Regresión de (01
Por ejemplo, se desea saber si existe una rel ación entre la infección de múltiple
herida quir úrgica y el tipo de cirugía, controlando que la profilaxis antibiótica
Medida OddJ ratio Hazard ratio
empleada no actúe como factor de confusión. Para ello se trataría de esta-
de asociación Riesgo relativo
blecer una expresión lógica como la siguiente:
Tipos de análisis multivariantes
• El riesgo de infección de herida qu irúrg ica DEPENDE DE tipo de profilaxis
y tipo de cirugía.
Incluso se podrían añadir otras muchas variables (de ah í el nomb re de
mu ltivar iante) como las siguientes.
• El riesgo de infección de herida qu irúrgica DEPENDE DE tipo de profi-
laxis Y tipo de cirugía Y edad del paciente Y tiempo de cirugía ... Regresión lineal ¡,;"" 26)
Se debe expresar esta relación de forma matemática, resultando
algo así:
La ecuación de regresión lineal más sencilla (o reg resión lineal simple) tiene
Probabilidad (lNFECClON DE HERIDA);o Profilaxis + Ti po cirug ía + la forma siguiente:
+ Edad + Tiempo de cirug ía
Siempre que se relacione matemáticamente, en forma de una ecuación,

una variable con otra u otras, se está generando una ecuación de REGRE- Donde a y j3 son los llamados coeficientes de regres ión, y es la variable
SiÓN {MIR 15-16, 194}. La variable que se coloc a antes del igua l será la dependiente y x la variable independiente.
variable DEPENDIENTE, puesto que sus valores dependerán de los va lo-
res que tomen las var iables que están después del signo igual, o variab les El coeficiente a representa el punto en el que la línea corta el eje vertica l
INDEPENDIENTES. (valor de y para X" O). El coefic iente 13 es la pendiente de la recta (puesto que
la figura que genera la ecu ación es una recta) que muestra la cantidad que
Existen muchos tipos de regresiones que v ienen determinados por la natu- varía y por una unidad de cambio de x.
raleza de la vari able depend iente, esto es, si es cuantit ativa, cualit ativa, etc.
(Tabla 19). Por ejemplo, se quiere plantear la existencia de asociación entre el índ ice de
masa corporal (IMe) V la colesterolemia plasmática. Se genera rá una ecu a-
Al fina l, lo que se cons igue al formular una ecuación de regresión con los ción como ésta:
datos de un estudio es generar un modelo matemático que pretende expli-
+ 13 x Colestero lem ia
ca r el comportam iento de las variables inclu idas. IMC;o a
Al terminar el análisis, el modelo de regresión proporcion ará una estimación Imagínese un resultado hipotético como este: IMe" 0,25 + 1,86 x Colesterolemia.
del riesgo asociado a cada una de las variables, y este riesgo (en forma de DR, El coeficiente j3 se interpretaría de esta forma: cada unidad que aumenta la co les-
RR o HR) es independiente para cada una de ellas. terolemia (p. ej., de 200 a 201 mg/dl) el lMC aumentaría 1,86 puntos (Figura 27).
47
, ,
, , Regresión logística
, ,
, ,
, ' ' ,
,
, , ,
,
,
,, ,
,
, ,
,
,
. '.
, ,
'. , ,
, ,'
"
.
'
.. . . . . . . . .
, '.'
, , ,
.' La ecuación de regresión logística es matemá-
- -·- .- .y.. -
" '
, , .l ' • , • .' ' .-. .-. • l· . '. • • ticamente mucho más compleja, pero desde
y - - - · To - .-
. "' ." • ' .
,
y
,
• ••
, ,
• I
, .,' •
, un punto de vista conceptual, es exactamente
..
,,
,
'
• • • •
, , , ,
'
R",lación lineal ,
,
,
, ,
,
,r , ,
,
,
, , Falta igual a la regresión lineal sa lvo por el tipo de
• • positiva " , de relac ión variable dependient e, que es cua litativa dico-
•
"
•
'
• ,,
tómica. El fina l de un análisis de regresión
logística, como se ha comentado anterior-
, , mente, da lugar a una cuantificación del riesgo
asociado a cada una de las variables indepen-
dientes incluidas. En la Tabla 20 se muestra un
, , R..,laci6n lineal .. ' t ,",, Relación cuadro semejante a como estarían presenta-
. .. .''
, negativa ,
, " ...
no lineal dos los resu ltados de un análisis de regresión
" . ' '.. . , , '
.. , , logística . En esa tabla interesan los valores de
., .' , , . .'
. ' • : 1, • "
, , , , ,
y - .-;-·T ·-;-·-
.' .
y ,--
, , '
, ,
..
, T
_.-
, , ,
,
,
,
.. '.
- Exp (B) y sus le, puesto que representarían el
valor del RR u OR y su le, respectivamente.
.. .'.
"
... , ,
, ,
"
" , " , o Así, el riesgo de infección de herida sería de 1,03
" (le 1,021-1,041) si se hace profilaxis (es una OR
o un RR, en func ión del diseño del estudio), de
, , 1,024 ( le 0,733 - 1,034) por cada año que se
aumenta la edad (no significativo) y de 4,118
(le 1,740 - 9,650) por cada hora que aumenta el
Distintos tipos de relación entre las variables
tiempo quirúrgico.
1 I 1 1
y = u + px
Explicación de los coeficientes
de regresión
u
Apuntes
del profesor
Recta de regresión lineal

Tabla 20
Otra forma de analizar la posible asociación entre dos variables continuas es IC 95 % Exp (B)
utilizar un anál isis de correlación por medio del coeficiente de correlación
Inferior Superior
de Pearson (M IR 14·15, 186).
Profilaxis 1,641 ,291 ,003 1,03 1,021 1,041
Éste m ide la intensidad de la re lación linea l entre las dos variables cuanti-
tativas. Las características del coefic iente de correlac ión son las sigu ientes: Edad -2,156 ,211 ,225 1,024 0,733 1,034
o Var íaentre - ly+l ~-l ";r";+1.
o Para r = ± 1, hay una relación perfecta entre x e y, es decir, todos los nemJHl de cirugía 4,109 ,537 ,000 4,118 1,740 9,650
puntos (x, y) están en una línea recta.
Modelo de presentación de los resultados de un análisis de regresión logistica
o Un va lor positivo de r indica que a med ida que aumenta una variable, lo
hace la otra, o que conforme dism inuye una, t ambién lo hace la otra. Un
coeficiente de correlación negativo denota que a medida que d isminuye
una variable, aumenta la otra o v iceversa.

• r = O indica que no hay correlac ión lineal (MIR 13-14, 207¡ MIR
07-08, 194). Regresión de COX
En general, si se tiende a rea liza r primero un análisis de corre lación, y de
éste resulta una asociación fuerte entre variables, se intentará formular una Podría cons iderarse un caso particular de regresión logística en la que la
ecuación de regres ión linea l. variable depend iente incluye el tiempo hasta que se produce un evento de
48
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 16. Análisis de correlación y de regresión
interés (datos de análisis de supervivencia). Su resu ltado sería el mismo que ,/ MIR 15·16, 194
el expresado para la regresión logística, esto e s, podría ser una tab la seme- ,/ MIR 14·15, 186
PREGUNTAS · ,/ MIR 13·14, 207
jante a la ante rior en la que los valores de Exp (B) corresponderían a huzurd
ratio (HR), una med ida de asociación que se puede interp retar igual que una MIR ,/
,/
MIR 11·12,
MIR 0J.(18,
176
194
OR.
,/ Los test de correlación y de regresión sirven para estable cer asociación ,/ Una r de 1 o de -1 implica una correlación cuya nube de dispersión se
entre dos var iab les cuantitativas. aproxima a la línea recta.
,/ El anál isis de l test de corre lación se basa en la in terpretación del coefi- ,/ Cuando la correlación e s fuerte, podrá entonce s hacerse e l test de re -
ciente r. El valor de r e stá comprendido entre -1 y +1. Un valor positivo gresión linea l, cuya fórmula es y" u + [3x, donde 13 es la pend iente de la
sign ifica que si la variable n aumenta, la variable m lo hará tamb ién. El recta y ( l el punto de corte de ésta en e l eje de ordenadas.
valor abso luto de la r est ablece lo fue rte o débil de la cor re lación, con-
siderándose fue rte cuando ésta es mayor de 0,7.
Casosclínicos
En un e ns ayo clínico que e st ud ió e l riesgo de infarto ag udo de miocard io 1) t de student.
a sociado a fá rmacos se prete nd e va lorar la infl uencia de la edad, e l sexo y 2) Correlación de Pearson.
el hábito tabáqu ico e n e ste dese nla ce . 3) Regresión linea l múltiple.
4) Regresión logística.
¿Qué t est estad ístico emplea ría para ta l efecto?
RC: 4
49
Tamaño muestral
Tema relati'lamente {()JIl¡¡leJO. Muy preg untado. Aquí >IJden presentar unestudio
tipo con m ías posibilidades, M las {uales una no infiu)'l' en el tamaño
de la muestra.
Donde:
• 2', ya que la seguridad es del 95%.
Tamaño muestral • P = proporción esperada (en este caso 10%" 0,1).
• q= 1- p (en este caso 1·0,1=0,9).
• d = precisión (en este caso se desea un 5% = 0,05).
Para rea lizar un estudio sobre una población, es necesario trabaj ar con una
muestra, ya que abarca r a todos los m iembros de una comunidad es prácti- Para estimar una media se debe conocer:
camente imposible. • El nivel de confianza o segurid ad (1 -u), habitualmente 95%.
• La precisión con que se desea estimar el parámetro.
El tamaño de la muestra se determina en el diseño del estud io, de modo • Una idea de la vari anza de la variable cuantitativa que se supone existe
que sea apropiado para los objetivos buscados en el mismo y con los con- en la población (MIR 13-14, 200).
d icionamientos que se está d ispuesto a asumir. Un número insufi ciente de
participantes imped irá encontrar las d iferencias buscadas, concluyendo Por ejemplo, si se desea conocer la med ia de la co lesterolem ia basal de una
erróne amente que no exi sten, m ientras que un número excesivo, aumenta población, con una seguridad del 95% y una precisión de ± 4 mg/d l, y se
innecesariamente el coste. ti ene información por un estud io piloto o revisión bibliográfica de que la
varianza es de 300 mg/dl:
Manejar muestras es más barato, rápido, fácil y suficientemente preciso y
exhaustivo que manejar poblaciones. Los datos obtenidos en la muestra se n ;; (2' x 300) / 4' ;; 75
generalizarán a la población original util izando ciertas pruebas estad ísticas
con una m ínima probabilidad de error « 5% hab itualmente). RECUERDA
La precisión está en el denom inador y al cuadrado, lo que
Hay dos campos en la inferencia est ad ística donde se va a desarrollar el cál- significa que cuanto más preciso se pretenda ser, más pe -
culo del tamaño muestra l: estimación de parámetros y contraste de hipótesis. queño será el número del denominador V, por el lo, el tama -
ño muestra l requer ido será más grande.
Estimación de parámetros
RECUERDA
El tamaño dependerá de la vari abilidad del pa rámetro que se desea estimar En la estimación de parámetros, NO se necesita conocer el
(ésta ha de ser previamente conocida, o bien aproxim arse a partir de datos error 13 para estimar el tamaño muestral.
preexistentes o estudios pi lotos), de la pre cis ión con que se pretenda obtener
la estimación (amplitud deseada del lC, teniendo en cuent a que a mayor pre-
cisión, se necesitará un número más alto de sujetos) y del nivel de confianza. Contraste de hipótesis
Para estimar una proporción se debe conocer: Se utiliza para est udios comparativos y, en él, el tamaño de la muestra indica
• El nivel de confianza o seguridad (l-u). Para una seguridad del 95% = 2; el número aproximado de sujetos que se necesitan para detectar una dife-
para una segurid ad del 99% " 2,6. rencia determ inada, si existe, con unos márgenes de error previamente defi-
• La precisión que se desea para el estudio. nidos. Los factores a tener en cuent a para determinar el t amaño muestra l
• Una idea del valor aproximado del parámetro que se quiere med ir, son los siguientes:
revisando la literatu ra o los estud ios previos. En caso de no tener • La magnitud de la diferencia a detectar que tenga interés clínicamente
dicha información, se empleará el va lor p = 0,5 (50%). En este caso, relevante. Se pueden compa rar dos proporciones o dos medias.
se necesit a mayor n, pero garantizará una mejor estimación . • Tener una idea aproximad a de los parámetros de la vari able que se estu-
d ia (bibliografía, est udios previos).

Por ejemplo, ¿a cuántas person as se tend ría que estud iar para conocer la • La variab ilidad de la vari able principal.
prevalencia de esquizofren ia en un área resid encial de Madrid? • La segurid ad del estud io (riesgo de cometer un error u : 5%).
• El poder estadístico (1 -13: 80% al menos) (riesgo de cometer un error 13:
Seg uridad ", 95%; precisión ", 5%; proporción esperada ", próxima al 10% 0,1-0,2).
• La proporción de pacientes en los d istintos grupos que responderá a
n ;; (2' x p x q) / ¡j2 ;; (4 x 0,1 x 0.9) / 0,05' '" 144 cada tratamiento.
so
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 17. Tamaño muestral
• La proporc ión de pérdidas (d): se deberá multiplicar el ta maño calculado La hi pótesis bi lateral es una hipótesis más conservadora y d isminuye el
por1j(1-d). riesgo de comete r un erro r de tipo I (MIR 09·10, 190).
• La definición de si la hipótesis va a ser unilateral o bilateral.
Bilateral. Cualquiera de los dos parámetros a compara r (med ias o
proporciones) puede ser mayor o menor que el otro. No se esta-
blece dirección. HD dife rente de H, . ,/ MIR 13·14, 200
PREGUNTAS · ,/ MIR 09·10, 190
Unilateral. Cuando se considera que uno de los parámetros de be
ser mayor que el otro, indicando, por t anto, una dirección de las MIR
diferencias. Sólo Ho > o < H, .
,/ Lo primero que se debe hace r cuando se pregunt e sobre t amaño mu e s- la pro porción, se necesit ará conocer la proporción esperable y en el de
t ra l, es conocer si se trata de una estimación de pa rám etros o de un las me dias, la varia nza espe rable.
contraste de hipótesis, para as í saber qué es lo que se necesita en e l
estudio a realizar. ,/ En los casos de contraste de hipótesis, los aspectos más importantes a
tene r en cuenta son los e rrores a y ~ del estudio, la magnitud de la d ife -
,/ Si se trata de un intervalo de confianza, ent onces se debe conocer si renc ia a detecta r clínicamente re levante, la pro porción de paciente s e n
se trat a de una varia ble cual itativa (pro porción) o de una cuantitativa los distintos grupos que re sponde rán a cada tratam iento y la propo rción
(media). En am bos casos e s preciso conocer e l nivel de confianza y la de pérdidas.
la se desea el e st udio. e n el caso de
Se qu iere rea lizar un e studio para estimar la prevale ncia de dia betes melli- 3} La variabil idad de la diabetes mellitus en la población.
tus e n la población joven de Barcelona . Para determ inar el número de su- 4} La potencia necesaria.
jetos necesar io a estud iar, se te ndrá en cuenta tod o lo siguiente, excepto:
RC: 4
1} Preva lencia estimada de diabetes mell itus en la población.
2} El nivel de precisión que se desea para la estimación.
51
Bibliografía
....
Bibliografía
Dawson B, Trapp R. Bioestadística médica, 4." ed. Manual Herntindez Aguado 1. et al. Manual de Epidemiología y Salud
Moderno, 2005. Pública, 2.a ed. Editorial Médica Panamericana, 201 1.
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Grupo CTO. Manual ao de Estadística y epidemiología, 9." ed. Ruiz M, Morillo LE. Epidemiología clínica: investigación clínica
eTO Editorial, 2014. aplicada. Editorial Médica Panamericana, 2004.
52
ISBN: 978-84-17095-04-8 IS8N: 978-84-17095-05 -5 ISBN: 978-84-16932-65-8
9 9 9

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[SBN Estad ística y epidemiología: 978-84-17095-04-8

08. Ensayo clínico 20

de la enfermedad 7 8.2. Etapas en la realización de un ensayo clínico. 21

04. Medidas de asociación 9

10. Niveles de calidad

o fracción etiológica del riesgo .... 11

12. Estadística descriptiva .... .... ... 35

13.1. Distribución binomial . 39

14. Estimación de parámetros.

14.1. Estimación de medias. 41

Ind ivid uos enfermos con test {+ } VP ,

Tabla 1 • Razón de probabilidad o verosimilitud positiva. Compara la probabili-

VP (a) la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo

Resultado de la prueba diagnóstica evaluada s

con la probabilidad de que el resu ltado negativo se dé en un ind ividuo

Probabilidad test (o) e n enfermos FN/enfermos

Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor predictivo

• t Preva lencia: t VPP y ¡ VPN Criterios dependientes del test

El cribado o screening es una estrategia de detección precoz de la enferme-

,/ Los test sensibles sirven para descartar enfermedad. Los específicos,

1) La sensibi lidad de la mamografía es mayor en las mujeres de más de SO 1) Sensibi lidad.

• Causa. Es la condición que, sola o acompañada de otras condiciones,

La epidemiología se ocupa de dos aspectos fundamentales: Criterios epidemiológicos de causalidad

Causas de enfermedad Modelos causales

Son los sigu ientes:

• Multicausal. Postula que hay pluralidad de causas y mul t iplicidad

En este tema es im ~rta nte mnocer los conceptos de incidenci.¡, pl1"lale-nci.l

N.O casos nuevos en un periodo de tiempo

• Densidad de incidencia (DI). Se define como el número de casos nuevos

DI ;; 4 casos nuevos I ((6 x 5) + (1 x 4) + (2 x 3) + (1 x 1)).

Las medidas de asociación sirven para cuantificar cuánto V cómo se asocia un

NoFR < d <+ d

¿Cómo se sabe si es estad ísticamente significativo? Los intervalos de con-

1) La exposición al sílice es un factor de riesgo (FR) de cáncer independien- 1) 1.

Diferencia de incidencias o riesgo atribuible Reducción relativa del riesgo

Fracción atribuible en expuestos

,/ MIR 1&-17, 118, 134

estud ios es que se cuenta con in fo rm ación sobre la exposición o el evento

Estudios descriptivos Ventajas

Permit en describir d iferencias en poblaciones que habrán de ser estud iadas

el mayor inconveniente es que no presentan grupo control, por lo que cual-

Estudios analíticos cuasiexperimentales

Se realizan cuando la asignación aleatoria no of rece ventajas o no se puede

Estudios analíticos observacionales RECUERDA

• Anális is de las medidas de la enfermedad . En los estudios de Tabla 6

En la Tabla 6 se exponen las diferencias fundamentales entre los dos tipos de

1 I 1 \ ¡ I ,/ MIR 16-17, 120, 131, 132, 133

Suelen presentarse estudios en los que se ho{()metido alg ún erro rsistem.lti<o

194¡ MIR 08-09, 203).

de clasificación no diferencial ocasiona una Tabla 7

de exposición estudiado en la enfermedad , t tamaño muestral

Un factor de confusión (Fe) es una variable

Para prevenir los sesgos de confusión, existen

• Fase de análisis estadístico. Análisis estra- lO 70

A continuación se expone un ejemplo de análisis

• Fiabilidad. Es el grado de reproductibilidad de un estud io, esto es, el

Se definen los siguientes conceptos:

,/ Los errores sistemáticos o sesgos no se deben al azar, afectan a la validez