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Manual eTO
de Medicina y Cirugía

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INMUNOLOGIA

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Grupo CTO
Editorial
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Manual eTO
de Medicina y Cirugía
@a
edición

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INMUNOlOGIA

Autora
Sara CaLLeja Antolín

Director de la obra
Juan José Ríos Blanco
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Grupo CTO
Editorial
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NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A med ida que la investigación y la experiencia
cl ínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuel70 por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibil idad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualqu ier otra fuente implicada
en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la m isma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u om isiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada med icamento que deseen admin istrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consu ltar
a su propio laboratorio para conocer los va lores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión
de ningún otro formato o por cualquier med io, ya sea electrónico, mecán ico, por fot ocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de [os titulares del copyright.

e CTO ED[TOR[AL, S.L. 2018

Diseño y maquetación: CTO Editoria [

C! A[barradn, 34; 28037 Madrid


Tfno.: (0034) 91 7824330 - Fax: (0034) 91 782 4343
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[SBN Obra completa: 978-84-17095-00-0


[SBN Inmunología: 978-84-17095- 16-1
[SBN Genética: 978-84- 17095-17-8
Depósito legal: M-1939B-2017
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Ice
01. Estructura del sistema inmunitario 1 05. Respuesta inmunitaria . 16

1.1. Introducción. Inmunidad __ 1 5.1. Respuesta inmunitaria __ 16


1.2. Órganos del sistema inmunitario. 1 5.2. Respuesta de anticuerpos primaria
y secundaria 16
5.3. Respuestas de las células T. Cooperación
02. lnmunoglobulinas 4 y citotoxicidad. 17
5.4. Alorreactividad _ 18
2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas_ 4 5.5. Tolerancia. 18
2.2. Clases de inmunoglobulinas __ s 5.6. Envejecimiento e inmunidad. 19
2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo,
idiotipo, hapteno e isotipo 6
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad yavidez. 7
06. Complemento . ... .... .... .... .... 20
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina_ 7
6.1. Funciones del complemento .. 20
6.2. Vías de activación del complemento 20

03. Células del sistema inmunitario 8 6.3. Vía común. 20


6.4. Regulación del complemento. 20
3.1. Linfocitos T. 8 6.5. Receptores para el complemento_ 21
3.2. Linfocitos B. 11
6.6. Complemento e inflamación .. 21
3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK. 11 6.7. Cascada de las cininas. 21
3.4. Células presentadoras de antígeno. 11

07 . Inmunología clínica . . . . .... ... .... 22


04. Complejo principal
de histocompatibilidad . 7.1. Trasplante de órganos .. 22
13
7.2. Reacciones de hipersensibilidad . 23
4.1. Introducción_ 13 7.3. Alergia 24
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase 11 _ 13 7.4. Inmunidad tumoral 2S
4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura .. 14
4.4. HLA Y enfermedad __ 14
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VI
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Indice
INMUNOLOGíA

08. lnmunodeficiencias 28 09. lnmunoterapia 37


8.1. Concepto de inmunodeficiencia 28 9.1. Inmunosupresores clásicos __ 37
8.2. Clínica de los defectos inmunitarios 28 9.2. Anticuerpos monoclonales y proteínas
8.3. Inmunodeficiencias secundarias. 29 de fusión 37
8.4. Inmunodeficiencias primarias __ 29 9.3. Gammaglobulinas 38
8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales 30 9.4. Otros fármacos _ 39
8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas. 32
8.7. Defectos primarios de la función fagocítica 33
8.8. Defectos primarios Bibliografía . 40
por disregulación inmunológica 33
8.9. Síndromes bien definidos que cursan
con inmunodeficiencia (primaria)_ 33
8.10. Deficiencias primarias del complemento 34
8.11. Síndromes autoinflamatorios_ 34
8.12. Evaluación de la inmunidad. 3S
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VII
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Estructura
del sistema inmunitario

En este tema se trilla la estructura general del >istema i nmun ~ario, Se debe
prestar iIIffición a las células y molk ulas JIeI1enecientes a la inmunidad inn"la
ya lo adaptativa. En los últimos años han (Obrado importancia en elexamen
cuestiones relationad.Js con los rffeptores presentes en las (BuloS
de la inm unidad innata.

La inmun idad innata o natural está constitu ida, entre otros, por los sigu ien-
tes componentes:
Introducción. Inmunidad • Las barreras epiteliales.
• Inmunidad innata celular: fagocitos (monocit os-macrófagos y leucocitos
polimorfonucleares [PMN)) y células agresoras natura les (células natu-
La inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las rol killer) V cé lulas déntricas.
patologías con él re lacionadas. El sistema inmunitario es el encargado de • Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones (MIR
proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio externo 13· 14, 61).
como del medio interno, así como de ser capaz de aprender a to lerar los
agentes no patogén icos. RECUERDA

Los linfocitos T no son componentes de la inmun idad na-


Los diversos componentes que lo forman (células y moléculas solubles), se tural.
d istribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digestivo
el de mayor concentración.
Inmunidad adaptativa o específica
Esta disposición ubicua hace que sea imprescindible la existencia de comple-
jos y precisos mecanismos de intercomunicación y coordinación, así como de Se caracteriza por la especificidad de sus compon entes por el antígeno y por
"seña les" de recirculac ión que permitan la movilidad de estas células. Clási- poseer memoria (exposicion es posteriores producen una respu esta inmun i-
camente, se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la innata o taria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).
tamb ién llamada inespecífica, y la adaptativa o específica.
Tras la entrada, por primera vez, de un germen en el organismo se desarrolla
Inmunidad innata o inespecífica una respu est a inm unita ria primaria. Dicha respuesta se puede estructurar
en tres etapas:
Sus componentes se encuentran siempre presentes y dispuestos para act uar • Reconocim iento del antígeno.
inmediatamente sin requer ir tiempo de latencia para el desencadenam iento • Periodo de latencia, que dura varios días, en los que los li nfocit os espe-
de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es específica de antígeno cíficos amplifican su número (expa nsión clonal), a la vez que se d iferen-
ycarece de memoria. Es decir, sus respuestas no registran un aumento de su cian en células efectoras.
eficacia en sucesivas exposiciones al mismo (MIR 10-11, 209). • Respuesta efectora, que consiste en:
Secreción de anticuerpos específicos.
Aunque no es específica de antígeno, sí que es capaz de diferenciar patro- Desarrol lo de actividad citolítica específica.
nes de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes Liberación de factores que activan las células fagocíticas.
grupos de m icroorganismos, denominados PAMP (pathogen -associated Ad qu isición de memoria inmunit aria.
molecular patterns) (MIR 11· 12, 215) (LPS, secuencias de ADN viral, ADN
bacteriano ... ), activando así d iferentes mecanismos de activación intra -
ce lula r, que van a condicionar u orientar la respu esta adaptativa que van
a reclutar (MIR 09-10, 214). También tiene la capacidad de reconocer
señales endógenas de daño celu lar (como, por ejemplo, el ácido úrico), Órganos del sistema inmunitario
llama dos en su conjunto DAMP (damage-associated molecular patterns).
Los PAMP y los DAMP son reconocidos por receptores que las células de
la inmunidad innata poseen de forma mayorita ria, aunque no exclusiva - Los linfocitos son las principales células re sponsables de la respue st a inmu-
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mente, en su membrana plasmática y que de forma genérica reciben el nitaria adaptativa. Est án distribu idos por todo el organismo en órganos bien
nombre de PRR (pattern recognitlan receptors), siendo los princi pa les los delimitados, o en form a de acumulaciones d ifusas; al conjunto de estas
receptores TLR (ta/l like receptor) y los NLR (nod like receptor). Muestran estructuras se le denom ina sistema linfático y están en intercomun icación
especial interés el TLR2 y el TLR4 por su implicación en el reconocimiento continua gracias al tránsito, desde unas a otras, de los linfocitos a través de
de po lisacáridos (M IR 09· 10, 217). Algunos polimorfismos genéticos en la las circulaciones sanguínea y linfática. Los órganos linfoides se dividen en
secuencia del gen NOD2 se han asociado con susceptibilidad a enfermedad dos grandes categorías: órganos linfoides primarios (centrales) y secundarios
inflamatoria intestinal. (periféricos).

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INMUNOLOGÍA

órganos linfoides primarios (centrales) Ganglios linfáticos

Se consideran órganos linfoides primarios aquéllos en los que se originan y A través de la linfa, los antígenos procedentes del medio extracelu lar de
maduran, hast a alcanzar su competencia funcion al, las células del sistema los tejidos son conducidos hacia los ganglios linfáticos, bien directamente o
inmun itario. mediante células presentadoras de antígenos procedentes de esos tejidos.

Médula ósea La localización anatómica de los ganglios linfáticos se sitúa en zonas de con-
fluenci a de varios vasos linfáticos (Figura 1).
Los linfocitos proceden de las células madre hematopoyéticas, ést as son de
origen mesodérmico y aparecen inici almente en el saco vitelina del embrión
para luego trasladarse al hígado (en la sexta semana) y más tarde (a partir de l
quinto mes) a la médula ósea, que es el órgano hematopoyético fundame n-
ta l pa ra el resto de la vida .

Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la médula ósea se denominan


linfocitos B (del inglés bone marrow) y están especi alizados en la producción de Pu lmón Sazo
anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la inmunidad humoral.

El microambiente de la médula ósea que determina la maduración de los Piel Placa~


I¡nfático~
de Peyer
linfocitos B no se conoce con precisión. Se cree que im plica la liberación de periféricos
factores solubles (como la IL·7) y estimulaciones yuxtacrin as (entre células
Linfát ico~ eferentes
adyacentes) que llevan a cabo las células del estroma medular. También es
muy importante la interacción de las células inmaduras con proteínas de la Esquema de La circulación Linfática
matriz extracelular.
Tienen una forma sim ilar a la del riñón, con una longitud y grosor, respectiva-
Timo mente, infe rio res a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiológicas.

Es un órgano linfoepitel ial, de forma bi lobulada, que resu lta imprescindible Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aument a. Histológica-
para la adquisición de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los mente, se distinguen tres zonas (Figura 2).
primeros años de la v ida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T adquie-
re n su diferenciación y madurez, no se debe olvidar que sus precursores se
originan, al igual que ocurre con los linfoc itos B, en la médula ósea desde la Cápsula - ,
que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constituirían el , - Médula
desarrollo ontogén ico y la infancia, ya que la extirpación del timo a un adu lto
Corteu¡ - ,
(o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmuni-
/
~_ Cordones
tario), no implica un déficit inmunitario. Linfático medu la res
aferente ---,

El órgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuarta , __ Linfático


bolsas faríngeas, y es el primer órgano linfoide que aparece. El ta maño del ;::: eferente
timo aumenta a lo largo de la vida feta l y posnata l hasta alrededor de la
pubertad, momento a partir de l que empieza a involucionar. En el adulto,
' -- Hilio
la producción y maduración de los linfocitos T tiene lugar en la médula. Es
importante conocer que el desarrollo de estos linfocitos en el timo sigue una

,;;;:::~~;;;:''I
d istribución corticomedular, situándose en la médula, de forma mayoritaria,
los linfocit os T con mayor grado de m adu rez, desde donde ci rcu larán a los Folículo _ J
órganos linfoides secundarios. primario FolicuJo
L_ se<undario

órganos linfoides secundarios (periféricos)


Son los órganos donde los linfocit os ya maduros, e inmunológicamente B

competentes, toman contacto con los antígenos y donde se producen las


respuestas inmun itarias frente a los estímulos antigén icos. Básicamente,
existen tres tipos de órganos lin foides secundarios: los ganglios linfáticos,
el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (MIR 08-09, 242). El
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funcionamiento de los tres es simi lar, distinguiéndose básicamente por la


procedencia de los antígenos que penetran en ellos y que provienen, respec-
tivamente, de:
1. Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los gangl ios lin-
fáticos.
2. Sangre, en el caso del bazo.
3. Luz intestinal, en el caso de las pl acas de Peyer (tej ido MALT del intestino). Áreas funcionaLes del ganglio linfático

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición al . Estructura del sistema Inmunitario

• Corteza. Donde se localizan los linfocitos S, formando los fo lículos lin- secundario donde los linfocitos T y S vírgenes entran en contacto con los
foides primarios y secundarios, en los que se sitúa el centro germ ina l. antígenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la respuesta
Esta estructura (el centro germ inal) es la zona en la que se genera el inmunitaria adaptativa; hay que recorda r que e l bazo carece de circu la-
microambiente adecuado para la presentación antigénica entre los lin- ción linfática.
focitos S y los linfocitos T, así como para el desarrollo, a partir de esos
linfocitos S, de células plasmáticas y linfocitos S memoria. La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias
• Paracorteza. Poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa. encapsuladas, ya que es el órgano en el que mayoritariamente se produce
• Médula. Contiene linfocitos S y T. Los cordones medulares, que parten su el iminación mediante la fagoc itosis de estas bacterias, una vez han sido
de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la médula, opsonizadas (rodeadas por inmunoglobu linas).
contienen la m ayor parte de las células plasmáticas que existen en el
gangl io.
Los linfocitos T son la población linfocitaria mayoritaria en el ganglio,
considerado en conjunto.

Tejido linloide asociado a las mucosas (MALT)


En la submucosa de los principa les puntos de posible entrada de microor-
ganismos, se sitúan agregados de tej ido linfoide, difusos en la lámina propia
y/o en nódulos como las amígdalas y las adenoides (en la nasofaringe), o las
placas de Peyer (en el intestino).

También existen linfocitos intraepitel iales situados entre las células del epite-
lio, por encima de la membrana basal.

RECUERDA

En el MALT, la población linfocitaria mayoritaria son los lin-


focitos T.

El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmunit aria local


de la superficie de las mucosas (Figura 3). Células del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos terminales
y alvéolo
Bazo

En el bazo se eliminan los hematíes envejecidos (pu lpa roja), pero ade- ,/ MIR 13·14, 61
más es un órgano linfoide secundario (pu lpa blanca) y en situaciones ,/ MIR 11·12, 215
PREGUNTAS · ,/ MIR 10·11, 209
extremas puede producir hematopoyes is extramedular, al igua l que e l
hígado. El tejido linfo ide se organiza alrededor de las arteriolas a modo MIR ,/
,/
MIR 09·10,
MIR 08-(19,
214, 217
242
de manguitos (tejido linfoide periarteriolar) y contiene áreas de linfocitos
Ty B, siendo los linfocitos S los mayoritarios. El bazo es e l órgano linfo ide

Ideasel ve
,/ Es posible clasificar los componentes del sistema inmunitario en los per- culares de diferentes grupos de patógenos y para moléculas que seña -
tenecientes a la inmunidad innata y los pertenecientes a la inmun idad lizan daño celular.
adaptativa.
,/ La inmunidad adaptativa posee receptores específicos de antígenos
,/ La inmun idad innata no posee receptores específicos de antígeno y ca - y memoria inmunológica que optim iza la respuesta en sucesivos con -
rece de memoria; sin embargo, posee receptores para patrones mole- tactos.
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Inmu

Es i m pr5{ind ib l ~ tener claros los conceptos que se desoibenerl este capítulo


¡x¡rque rIO sólo son fundamentl les y plJl'derl ser objeto depreg untls, sino
¡x¡rque van aser nt'{!'S.l rios pilrapoder aOOrdar cuestiorll'S relacionadas
con la inmunología que puedenaflilltCer en otfilS asignaturas como Infecciosas,
Pediillría, entre otfil~.

Estructura
y función de las inmunoglobulinas

Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B (en los
que se pu ede encontrar en forma de receptores de membrana) V células
plasmáticas (que los secreta n como proteínas solubles) en respuesta al estí- C
mu lo antigénico.

RECUERDA

Reg la mnemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: GAMDE:


IgG, IgA, IgM, IgO e IgE.
C2

Su caracte rística fundamental es que tienen la propiedad de unirse especifica-


mente al antígeno que indujo a su formación, son por ello uno de los elemen -
tos f undamentales de la respuesta inmunitaria específica. Se las denomina
inmunoglobulinas (Ig) porque son proteínas formadas por grupos globulares
V son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al administrarse a otro
individuo. Clásicamente, reciben también el nombre de gammaglobu li nas por
su migración electroforética en la fracción gamma (y) en un proteinograma.
Dominio de las inmunoglobulinas

Existen cinco clases básicas o isotipos de Ig que, agrupadas de mayor a menor


concentración en el suero de un adu lto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgO e IgE. Ún icam ente existen dos t ipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (A). las
la frecuencia de una determinada clase de Ig en los mielomas es directa- 19 con caden as ligeras kappa (K) predom inan sobre las de tipo lambda (A),
mente proporcional a la concentración de dicha Ig en suero (G, A, M, O Y E). en una proporción aproximada de 2:1. En una molécula de inmunoglobu lina
determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idénticas, independiente-
Estructura de las inmunoglobulinas mente de las cadenas pesadas a las que estén un idas; es decir, que pueden
existir molécu las de inmunoglobu lina de clase G (\1) con caden as ligeras K y
Primeramente hay que referirse, como modelo básico, a la molécula de IgG, moléculas de inmunoglobulina de clase G (y) con cadenas ligeras A, y así para
y posteriormente se analizarán las diferencias de ésta con las otras cl ases. cada clase de inmunoglobul ina.

Se trata de un tetrámero (est á formado por cu atro caden as peptídicas), for- Cad a cadena ligera está unida a una de las pesadas med iante enlaces disu l-
mado por dos cad enas pesadas H idénticas entre sí en una misma molécu la furo, y las pesadas tamb ién están unidas entre sí por puentes disulf uro.
de inmunoglobul ina (de heavy: 'pesado', en inglés) y dos cadenas ligeras l Estas un iones son enlaces cova lentes que constituyen las #regiones bisagra"
(de Iight: 'l igero'), t ambién idénticas, que se ens amblan adoptando una con- de las inmunoglobulinas, siendo éstas las zonas m ás sensibles a la degra-
figurac ión espacial en forma de #Y# (Figura 4). dación enzimática. las caden as de las Ig, tanto pesadas como ligeras, pre-
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sentan una parte o región variable (V) en el extremo aminoterminal, y otra


la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determ ina la clase constante (C) en la porción ca rboxiterm inal. Se nombran como Vl y Cl para
y la subcl ase de la Ig (es decir, IgG4, IgO... ). Existen cinco clases básicas de cade- las cadenas ligeras y VH y CH para las cadenas pesadas. Est a región variable
nas pesadas, que se designan con la letra minúscula griega homóloga de la es la que determ ina la especificidad de la inmunoglobul ina por el antígeno.
latin a con la que se nombra la molécu la de Ig completa: gamma (\1) (lgG), alfa El conjunto de inmunoglobulinas de un ind ividuo es capaz de reconocer
(a) (lgA), mu (11) (lgM), delta (6) (lgO) yépsilon (E) (lgE). Asu vez, existen cuatro millones de antígenos diferentes, pero cada molécu la es específica para un
subcl ases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a) (MIR 12· 13, 212). ún ico antígeno.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 02 . Inmunoglobullnas

Digestión enzimática de las inmunoglobulinas RECUERDA

La región Fe es la zona de la Ig a la que se fija el comple -


Si se rea li za con papaína se obtienen tres f ragmentos (Figura S): mento.
• Dos idént icos llam ados Fab; cada fragmento Fab cont iene la zona de
la mo lécu la responsabl e de la unión al antígeno (fracción antigen
binding)
Un Fab está constituido por la mitad aminoterminal de una cadena
pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variab les y un
domin io constante de la cadena pesada y de la ligera). Clases de inmunoglobulinas
• Un fragmento Fc (f racción crista lizable), formado por las dos mitades
carboxiterm ina les de las cadenas pesadas (sólo contiene dominios
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas La inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extravascular
(activación del complemento, unión a re ceptores de Fe presentes en las es la IgG; se dif unde muy bien a través de las membranas y es también la que
membranas de algunas células) (MIR 08-09, 239). predomina en las secreciones internas. Es la única Ig que atraviesa la placenta:
la IgG proceden te de la mad re es la principa l inmunoglobu lina del feto y del
rec ién nacido, y persiste en la circulac ión del niño durante los primeros 6-8
F,b meses de vida (MIR 15-16, 46).

Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños camb ios de aa (ami-


noácidos) en sus cadenas pesadas, denom inadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
cuya pro porc ión re specto del tota l de IgG séric a es 70, 20, 6 Y 4%, respecti-
vamente, es decir, son tanto m ás abundantes cuanto menor es el número de
su subtipo. Es importante re cordar que la subclase IgG4 es la única IgG que
~ ~
no fija complemento por la vía clásica (Tabla 1).
--
0
~c

---- ~
0

pFc l -----¡::o¡¡ Tabla 1


IgGl IgG2 IgGl
(%) de la IgG en 1'1 suero 70 lO 6 4
Digestión enzimática de inmunoglobuLina G Paso de la placenta +++ + +++ +++
Fijación de complemento +++ + +++
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antíge- Unión a Fede células +++ + +++ +
nos), llamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes llamados
Vida media (días) 2l 2l 7 2l
pFc', así como pequeños fragmentos peptídicos que derivan de la zona de la
molécula situada entre F(ab)2 y pFc'. Tratamiento quirúrgico de la pancreatitis aguda grave

Funciones de las inmunoglobulinas RECUERDA

Las inmunoglobul inas func ionan como "enlaceN entre el antígeno que reco- La IgG es la inmunoglobulina de m ayo r vida med ia.
nocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan a través
del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes solubles (com-
plemento) y ce lulares (macrófagos, célul as NK) a los que activa. Características de las otras clases
• Unión específica con el antígeno. Reside en el f ragmento Fab, en una de inmunoglobulinas
hend idura que se forma en la conjunción de las regiones VH y VL, es
decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesa da. El grado de • IgM. La forma secretada es un pentámero de cinco moléculas de IgM. Tam-
complementariedad para el antígeno (Ag) que presenta esta hend idura bién existe en su forma monomérica, como proteína de membrana en la
es lo que determ ina la especific idad del antícuerpo. Dentro de las regio- superficie de los linfocitos 8. Cada uno de los cinco monómeros de la fo rma
nes VH y VL existen tres regiones hipervariables (HR 1, 2 Y 3), que son secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro intermonóme-
las que fo rman las paredes del sitio de comb inación con el antígeno y ros, situados en el dominio CH3. La polimerización está determinada por
determinan su complementariedad para éste. la cadena J (proviene del inglésjunction), que es sintetizada por las propias
• Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las cade- células secretoras de anticuerpos (células plasmáticas) y que se une cova-
nas pesadas, concreta mente CH2 y CH3 (que pertenecen a la región Fe). lentemente a través de un puente disu lfuro a la cadena pesada).1.
Las más importantes son: El carácter pentamérico confiere a los anticuerpos de clase IgM una gran
Activac ión del comp lemento (vía clásica). eficiencia para activar el complemento y para aglutinar antígenos par-
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Unión a los receptores para el Fe de las células fagocíticas, con lo ticu lados, ya que, al contener cinco regiones Fc, lógicamente son cinco
que faci li ta la fagoc itosis. veces más potentes que una fo rm a monomérica. Como desventaja, por
Unión a los receptores para el Fe de los mastocitos, basófi los y eosi- su gran peso molecular, la IgM no d ifunde fuera de los vasos, siendo
nófi los, induciendo así su degra nu lación. por ello exclusivamente intravascular y no cruzando tampoco la barrera
Unión a los receptores para el Fe de la membrana de las células NK. fetop lacentaria.
Capacidad de atravesar membrana s del organismo, como la pl a- • IgA. Está presente en suero y secreciones. Es la Ig predominante en las
centa (sólo la IgG). mucosas y secreciones externas: tubo digestivo, árbol traqueobron -

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INMUNOLOGÍA

quía l, nasofaringe, leche y calostro, saliva, lágrimas, bi lis y flujo vaginal, Tabla 2
donde actúa localmente neutralizando posibles patógenos. I I,G I,A I I,M

RECUERDA Concentración en suero (mg/dl) 1.200 200 120 l 0,05


Vida media en suero (días) II 6 5 l 2
La IgM es la inmunoglobulina más efi caz para fijar comp le-
mento, al ser un pentámero. Paso por placenta +
Actividad reagín ica ,.,. +++
Actividad antibacte riana + + +++ ,.,. ,..,
,.,. ,..,
Existen dos subcl ases de IgA: IgAl e IgAl (en función de cambios de
aminoácidos en su cadena pesada a). La IgA2 constituye sólo el 10% de Actividad antivíri ca + +++ +
la IgA sérica, mientras que en las secreciones e s algo superior al 50%.
Zona bisagra sensible a enzimas
La IgA sérica es, en su mayor parte, monomérica (más del 80%); no obs-
proteolíticas
+++ +++ +++
tante, existe t ambién una IgA d imérica, que es la forma mayoritaria en
las secreciones, que está constituida por dos moléculas de IgA unidas Clases de inmunogLobuLinas G
por una cadena J. Esta IgA dimérica predominante en las secreciones y
mucosas contiene, además, un pol ipéptido denominado componente
secretor (CS) (Figura 6), que no es sino un f ragmento que provien e del
receptor de la membrana bas al de la cé lula epitelial de las mucosas a
través de la que ésta capt a de forma selectiva a la IgA dimérica para ser Antígeno, inmunógeno, epítopo, idiotipo,
secretada. La unión del CS a la IgA confiere adem ás una mayor resisten -
cia al ataque de enzimas proteolíticas presentes en el med io extracelu- hapteno e isotipo
lar. Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la "región bisagra",
lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar en • Antígeno. Supone cualquier molécula que pueda ser reconocida por
las secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando la una inmunoglobu lina o por el receptor de la célu la T (RCT) (Figura 7).
adhesión de los microorganismos. Algunos autores sostienen que la IgA
también puede actua r como una ba rrera contra alérgenos alimentarios
(M IR 16·17, 50).
• IgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. los linfo-
citos B vírgenes, cuando alcanzan el estad io de plena madurez inmuno-
lógica, coexpre san IgD de membrana junto con IgM; se sugiere que el
papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo, en actuar como receptor
de los linfocitos B para el antígeno.
• IgE. la concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos.
Int erviene f undamentalmente en la defensa frente a helmintos, gra-
cias a su unión a receptores de membrana específicos para la Fc de la
IgE (RFclgE) presentes en los eosinófi los, y también genera las reaccio- Idiotipo
nes alérgicas, por su capacidad para un irse a los basófilos y mast ocitos,
mediante receptores de gran afinidad que estas cé lulas poseen para su
extremo Fe. La activación de los eosinófilos por medio de estos receptores
produce la liberación de la proteína catiónica del eosinófilo (PCE), mientras
que los basófilos y mastocitos liberan múltiples moléculas vasoactivas e
inflamatorias, destacando la histamina (Tabla 2). Antígeno y epítopos

• Inmunógeno. Son aquellos antígenos capaces


de desencadena r una respuesta inmunitaria,
de m anera más concreta se suele aplicar a
aquellos antígenos capaces de inducir la acti -
vación del clan de linfocitos B, que lo ha reco-
Captadón
yendocltosis nocido de manera específica. No todos los
de la IgA antígenos son inmunógenos.
El complejo IgA-receptor pa>a • Epítopo. Representa la región concreta del antí-
Receptor poli Ig al otro polo de la céh, la epitelial
geno a la que se une el anticuerpo (entre 15 y 20

o O O
aminoácidos). Un antígeno puede tener var ios

0000 epítopos distintos, que serán reconocidos por


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Célul.JIS epltel1ale distintos anticuerpos. A los epítopos también se


les llama determinantes antigénicos.
• Idiotipo. Es la zona del anticuerpo que se une

~
Luz del bronquio. intestino ..•
al epítopo (se loca liza en los dominios var ia-
Liberadón a la luz de la IgA con parte
del receptor:el componente secretor bles de las cadenas pesadas y ligeras).
• Haptenos. Son sustancias no proteicas de
Proceso de secreción de la IgA y componente secretor poco peso molecular; que por sí solas no son

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 02 . Inmunoglob ullna s

inmunógenas, pero que pueden comportarse como tales si se unen covalente- sufren un proceso de activación, proliferación e interacción con los linfo-
mente a otra molécula más grande (a la que se denomina portador o camer). citos T.
• Isotipo. Es sinónimo de clase de inmunoglobu lina y viene definido por el
tipo de caden a pesada que lleve (G, A, M, D, Ej. Durante este proceso dejan de expresar IgD y las células plasmáticas pasan a
sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana, pero ahora
en forma de molécula de secreción.

Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de clase de la Ig,


Unión antígeno-anticuerpo: pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma
región VH -VL propia de dicho clon, es decir, la misma especificidad de reco-
afinidad y avidez nocimiento del antígeno. Este cambio de cl ase es inducido en el linfocito B
por la interacción en la sinapsis inmunológica con el linfocito T de los recep-
tores de membrana CD40, del linfocito B con CD40L (CD154) del linfocito T.
La unión antígeno-anticuerpo se produce por en laces débiles o no covalen-
tes, siendo por t anto reversible. El mecanismo genético de base es una re ordenación en la que intervienen
• Afinidad. Fuerza de unión entre el epítopo y el anticuerpo. Pueden exis- las regiones 5 (conmutador, del inglés switch) que existen delante de cada
tir anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afin idad. La afinidad gen C.
aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es precisa- • Exclusión iso típica. Una misma cé lula B y su c lan (células deriva-
mente una de las características de la respuesta inmunitaria secundari a). das de una m isma célula progenitora por división celu lar) solamente
• Avidez. Es la fuerz a de unión global del anticuerpo por el antígeno. Un expresan cadenas ligeras K o "J., V jamás ambos tipos simultánea-
conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ejemplo, IgM pentamé- mente .
rica) pueden dar lugar al reconocimiento de un antígeno con avidez alta. • Exclusión al é lica. Una cé lula B só lo expresa los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homó lo-
gos (e l materno o el paterno). El otro jamás será expresado por esa
célula.

Cambio de clase de inmunoglobulina ,/ MIR 16-17, 50


,/ MIR 15-16, 46
,/ MIR 12-13, 212
Los linfocit os B maduros pero vírgenes, que presentan como receptores ,/ MIR 08-09, 239
de membrana IgM e IgD, tras el reconoc imiento específico de l antígeno,

Ideasclave
,/ Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor a ,/ La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antígeno
menor abundancia en el suero, son: IgG, IgA, IgM, IgD V IgE (palabra es IgM; las otras inmunoglobu linas se secretan fundamentalm ente en
mnemotécnica GAMDE). la respuesta secundaria.

,/ La inmunoglobulina prototipo está formada por dos cad enas pesad as ,/ IgA es la inmunoglobu lina de las secreciones externas (mucosas, leche
(H) y dos cadenas ligeras (L). Existen cinco tipos de cadenas pesad as m aterna ... ). En las secreciones se presenta como d ímeros, mientras que
(y, a, li, 05 VE). en el suero predomin a la forma monomérica.

,/ La clase de inmunoglobu lina viene determ inada por la cadena pesada ,/ Las únicas Ig capaces de activar el complemento por la vía clásica son la
que tiene. IgG (excepto IgG4) y la IgM.

,/ La zona de unión al antígeno se forma en el extremo term inal de las ,/ IgG predomina en el medio interno: su ero, medio extracelular y flu idos
cadenas ligera y pesada. corporales (LCR, líqu ido pleuraL .. ).
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Células

Este es untema que se debe estudiar en profundidad, ya que, adem~s


de caer prelJuntas dirfftas sorne B, es totalmente nffes.J riodominarlo
para podereflleooer la respuesta inmunitaria que se trata en elÚlpítu/a 5
y los ITle(anismos de algunos tifXJS de ItChazos (Capítulo 7) yde algunos
fármacos inmunosupresores (Capítulo 9).

Los linfocitos son las cé lulas leucocit arias de estirpe linfoide. En reposo, son dad: una gran proporción de los linfocitos T de un individuo son capaces
células pequeñas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han identificado de reconocer como extrañas las moléculas del CPH de otro individuo de
tres clases principales de lin foc itos: B, T Y NK. su misma especie (antigénicamente distintas de las suyas) sin que med ie
inmunización previa. El linfocit o percibe la diferencia con las moléculas
La tasa de renovación linfocitaria es muy elevada; se ca lcu la que cada día se CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH, pero que lleva
producen 10" linfocitos en los órganos linfoides primarios y que diariamente incorporado un péptido antigénico. Este fenómeno es la base del rechazo
se renueva el 2% de los linfocitos. En un organ ismo humano sano existen agudo del trasplante alogén ico, como se expondrá más adelante.
alrededor de 10" célu las linfoides.

Los li nfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B y T.


~stos reconocen antígenos específicos, y tras el estímulo antigén ico, desarro-
llan una serie de tra nsformaciones (proceso que se conoce como activación),
que consiste en un proceso de proli ferac ión (expansión clonal) y diferenciación
a célu las efectoras.

Ellinfograma norma l presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente dos


terc ios son C04+ y un tercio C08+), 5-15% de linfocitos By 5-15% de células
NK. Estos valores son dinámicos y presentan diferencias según la edad del
individuo (MIR 12-13, 2IS). ' CT

Cllopl.llJINI ftl l.nfodlOT


Linfocitos T
Restricción histocompatible

Se pueden distingu ir cuatro rasgos generales que diferencian la biología de


los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos. Receptor de la célula T (RCT)
• Se desarrol lan en el timo, a partir de los progenitores linfoides derivados
de la CHP (célula hematopoyética pluripotencia l). Se les denom ina T por El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquímica,
originarse en el timo (los B lo hacen en la médu la ósea). funcional y genéticamente, a las inmunoglobu linas. Son moléculas que varían
• Poseen el receptor de la célu la T (RCT). Es una molécula de reconoci- en su compos ición quím ica para adaptarse a antígenos concretos, uniéndose
m iento específica para cada antígeno, como las inmunoglobulinas, pero de modo específico. No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT son molé-
únicamente está presente en la membrana y no es liberado al med io cu las distintas, codificadas por genes diferentes. El RCT es un heterodímero
extracelular en fo rma soluble en respuest a al antígeno. Todo esto se compuesto por dos cadenas polipeptid icas d istintas unidas por un enlace
expondrá con más detal le en otros apartados del capítu lo. d isulfuro; siem pre se presenta como una molécula integral de la membrana
• Present an diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos T plasmática del linfocito T (no existen formas solubles); es decir, tiene una
reguladores, colaboradores y citotóx icos. porción extracelular, otra transmembrana y una co la intracitop lásmica.
• El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es Npresentado", form ando
un complejo con las moléculas del CPH (compleja principa l de histo- El RCT está compuesto por dos cadenas que pueden ser a y I}, o, y y 8. E195%
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compatibil idad) (MIR 11-12, 216), bien de clase I o de clase 11, propias de los linfocitos T de sangre periférica tienen el RCT tipo 2 (RCT- 2), form ado
del individuo, en cuyo timo se desarrollan. Este cond icionamiento del por una cadena a y otra j3 (linfocitos T-aJ3). Menos del 5% de linfocitos T
reco nocimiento del antígeno a su asociación con las moléculas del CPH expresan el RCT-l, fo rm ado por cadenas y y 6, y se les denomina linfocitos
(moléculas HLA) se conoce como rest ricción hist ocompatible (Figura 8) T-y6. Los linfocitos T-y6, de forma mayoritaria, no expresan en su membrana
o restricc ión por el CPH. ni C04, ni CD8, por lo que también se les denomina cé lulas Ndobles negati-
La excepción a la restr icción histocompatible son los superantígenos. Una vas". No se sabe con exactitud cuá l es su cometido ni cómo funciona el pro-
característica del fenómeno de la restricción por el CPH es la alorreactivi- pio receptor yo, pero parecen estar implicados en fenómenos de toleranc ia.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 03 . Células del sistema Inmunltarlo

El porcentaje de linfocitos T-yo es superior en los linfocitos intraepite liales RECUERDA


en mucosas que en sangre periférica, por lo que se supone que juegan un Las cé lulas presentadoras de antígenos e)(presan 87 en su
papel importante en la defensa de éstas. El aumento de la población yo en superficie cuando ingieren antígenos e)(traños.
sangre periférica aparece en diversas patologías, como son los síndromes
linfoproliferativos neoplásicos. En la mucosa duodenal, se ha observado que
los pacientes con enfermedad celíaca presentan un mayor porcentaje de lin- Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interacción para la activación
focitos T-y6 intraepitel iales que los individuos no celíacos. del linfocito T que, si no sucede, se produce el fenómeno de anergia, en el
que el LT no es capaz de transformarse en una cé lula efectora. Esta anergia
La estruct ura molecular, la organización y el reordenamiento de los genes clona l es uno de los mecan ismos de adqu isición de tolerancia inmunológica
que codifican las cadenas del RCT son bastante sim ilares a los de las inmuno- a nivel periférico (en órganos linfoides secundarios).
globu linas. Las cadenas ( l y y son muy parecidas genéticamente a las cadenas
ligeras, únicamente tienen genes Vy J (lo que supone una sim ilit ud con las En algunos linfocitos T la anergia induce su apoptosis med iada por la vía FAS/
cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que las 13 y o poseen genes FASL (C095/CD95L). Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si ambas
V, D Y J, como las cadenas pesadas. señales (TCR -C03 y CD28) están presentes.

El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos que El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antígeno,
previamente han sido procesados por otra célula. La e)(cepción es la capa- por lo que en la un ión entre la CPA (célula presentadora de antígeno) y el LT
cidad de ciertos antígenos (superantígenos). Asociado al dímero RCT se se necesita a las denominadas moléculas accesorias para estabilizarla. Así,
encuentra un complejo de moléculas encabezado por C03, que está invo- las moléculas C04 y CD8 son capaces de reconocer y un irse a la molécula del
lucrado en la transmis ión de la seña l de activación a través de la membrana CPH en la que está siendo presentado el antígeno (CD4 se une a CPH de clase
plasmática (transducción) y es un marcador característico del linfocito T. 11 y C08 a CPH de clase 1).

Sinapsis inmunológica En fases inicia les de la activación, aparece una nueva molécu la en la mem-
brana, C0152 (CTLA4) que interacciona con 87 (CD80/CD86) de forma muy
Se denomina sinapsis inmunológica al conjunto de interacciones que se pro- similar a C028, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas molé-
ducen entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno (CPA), con culas es que CD1S2 codifica una seña l negativa que desactiva el linfocito T.
la finalidad de producir la activación del linfocito T y poner, así, en marcha
la respuesta inmunitaria. Est as interacciones consisten, principalmente, en Se trata de una seña l reguladora fis iológica que sirve para inhibir la respuesta
señales recibidas por receptores de membrana. inmunitaria, una vez vencida la infección.

Secuencia de la sinapsis inmunológica Sinapsis inmunológica línfocito T activo (Figura 9):


CD69, CD2S, CPH 11 (DR)
En primer término, tiene lugar el reconocimiento específico por el RCT del Cambio isotipo Ig:
antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconocimiento anti- CD40-CD4OL
génico, se produce la transducción de la primera seña l de activación mediada Primera señal:
por C03. Sin embargo, para la activación completa del linfocito T es totalmente HLA-~-TCR-CD3

necesario que se produzca una segunda señalo señal coestimuladora. Segunda señal:
C028--- 87 (coestimu lación, señales antiapoptóticas)
La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interacción CTLA4--- 87 (inh ibición)
entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) y el 87 (C080 Si no hay segunda señal:
o C086 de la célula presentadora de antígeno). Anergia (tolerancia/apoptosis)

Figura 9
Célulil T
Sel\all s.ñil12 Setailll

TCR

B7
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Cé lula Célu la
d endrítica dendrítica

Segundas señales de activación (CD28) e inhibición posterior a La resoluc ión de la infección (CD152)

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INMUNOLOGÍA

Activación linfocitaria • Selección negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afinidad
por las moléculas del CPH propias son eliminados porque, si saliesen del
Los linfocitos T se clasifican según el grado de activac ión que posean. timo, se comportarían como linfocitos autoinmunitarios. Los timocitos
N
• linfocitos T quiescentes. También llamados #vírgenes o en reposo. Son capaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase II se convierten en
los que no han tomado contacto todav ía con su antígeno. linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de cl ase 1, en linfocitos T COs.
• linfocitos T activados (también llamado efectores) . Son aqué llos a los
que les ha sido presentado su antígeno específico y han rec ibido, además, La principal diferencia entre los linfocit os T C04+ y los C08+ es la clase de
las seña les de coestimulación de la célula presentadora de antígeno. Tras CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T CD4+ como T
activarse, este tipo de linfocitos expresan: C08+, colaboradores y citotóxicos.
Receptor de alta afinidad para IL-2 ((D25), que a su vez es una
interleucina estimuladora de la actividad de estas células. Fenotipo de los linfocitos T adultos
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1, pero
únicamente los activados tienen también CPH de clase 1I (marcador Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotípica-
tardío de activación). mente por expresar las siguientes molécu las de superficie: RCT, CD2, CD3,
CD69 (marcador precoz de activación). receptor para las lectinas, fitohemaglutin ina y concanava lina A (m itógenos)
y, además, uno de los siguientes (pero no los dos):
Diferenciación de los linfocitos T
• CD4. Los linfocit os T C04+ son los que reconoce n antígenos presentados
La maduración de los linfocitos T, tanto en el niño como en el adolescente, junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los CD8 en una rel a-
se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la médu la ción 2:1. Esta relación se invierte en la infección por VIH (por linfopen ia
ósea. En el adulto, dicho órgano se va atrofiando y se acepta que en parte selectiva C04) y, de forma transitoria, en otras infecciones virales (por
los linfocitos T pueden madurar en la médula ósea, con un papel no claro de l expansión de la población C08). La mayor parte de los CD4+ desarrollan
intestino. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y, según funciones co laboradoras (he/per), tanto para la respuesta de anticuer-
el estadio de diferenciación, se pueden subdividir en tres grandes subpobla- pos como de inmunidad celular, aunque también existen T C04+ con
ciones cuyo estudio es de gran interés para comprender las leucem ias de actividad citotóxica (el 10%) que participan en reacc iones de hipersen-
células T: sibilidad retardada.
• Pretimocitos. Son los progenitores li nfoides derivados de la CHP (célu la • CDS. Los linfocitos T C08+ reconocen antígenos present ados junto
hematopoyética pluripotencial) de la médula ósea. No expresan CD4 ni con el CPH de clase 1. La mayoría son citotóxicos, pero también exis-
CD8 ("dobles negativos N ). Viajan de la médula ósea al timo para seguir ten co laboradores. Los linfocitos T C08+ he/per 2 colaboran en la res-
madurando ahí. puesta de anticuerpos, igual que los C04 he/per 2. En los pacientes
• Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresión de CD4 y CD8 con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas séricas superior a
("dobles positivos"). la de los sujetos sanos. Los linfocitos colaborado res que coordinan la
• Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia y elaboración de anticue rpo s en los pacientes con SIDA son fundamen -
además una u otra de las moléculas CD4 o CD8 (nunca "dobles positivos talmente CD8+.
o negativos N ). Sus características funcionales y los marcadores de super- • Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una res-
ficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia. puesta primaria y que, una vez pasada ésta, permanecen en reposo
durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Están preparados para,
RECUERDA cuando se vuelven a encontrar con el antígeno (respuest a secundaria),
La suma del CD4 y CD8 no es el total de CD3, ya que hay que responder de un modo más rápido, se lectivo e intenso. Son difíciles
tener en cuenta a los linfocitos y5 dobles negativos. de distingu ir de los activados T y ambos circulan por la sangre y el
sistema linfático. Una característica distintiva es que los de memoria
expresan C045 Ro (los linfocitos vírgenes expresan C045 Ra) y carecen
Procesos de tolerancia central del linfocito T de C062 L.

Selección de los linfocitos T Activación linfocitaria por superantígenos


Durante la maduración de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una serie de La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre los
procesos encam inados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir; impedir extremos de las cadenas a y ~ del CPH de clase II y son reconocidos, asi-
que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antígenos pro- mismo, por los extremos de las cadenas a y ~ del receptor de la célu la T. Se
pios). Los procesos de to lerancia que tienen lugar en el timo se denominan trata, pues, de una interacción similar a la del antígeno con el idiotipo de las
procesos de tolerancia "centra les N , entre los que destacan los procesos de inmunoglobul inas.
selección. La selección está determinada por la interacción entre el RCT que
adquieren los timocitos en desarrollo y las moléculas del complejo principa l Los superantígenos, a d iferencia de los antígenos convenciona les, se
de histocompatibilidad (CPH) expresad as por las células del estroma del timo. unen directamente a una zona latera l de la cadena ~ del RCT que es muy
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• Selección positiva. Los timocit os con un RCT que reconozcan las molé- poco polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica (donde se
culas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, sitúa la especificidad del RCT por e l ant ígeno). Al no ser capaces de d is-
muerte celular program ada, vía FAS;FASL [C095;C095L]). Los timocitos criminar selectivamente los RCT específicos, los sup erantígenos pueden
que no reconocen el CPH tampoco serían capaces de reconocer el sistema estimular de modo totalmente inespecíf ico, hasta el 20% de la totalidad
HLA-péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse, es de los linfocitos T periféricos que, al activarse, secretarán citoc inas e
decir, son elim inados porque nunca van a ser úti les al organismo (MIR interleucinas masivamente. La enorme cantidad de ci t ocinas actuando
10-11, 222). sobre sus correspondientes receptores es la responsable del cuadro clí-

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nico. Un ejemplo de enfermedad inducida por superant ígenos es e l shock


tóxico estafilocócico.
Linfocitos granulares grandes.
Células NK
Linfocitos B
Los térm inos LGL (Jorge granular Iymphocyte) y linfocito NK (células agre-
soras naturales o natural killer) son prácticamente sinón imos y constituyen
Los linfocitos B son célu las especializadas en la producción de anticuerpos. el 5-15% de las célu las mononucleadas de la sangre periférica en personas
Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor sanas, tienen un tamaño algo superior al de los típicos linfocitos pequeños
de la célula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas y una granulación azurófila en su citoplasma. Los LGL son muy importantes
a otras moléculas. También tienen receptores para las lectinas pokeweed en los primeros momentos de una infección vírica, cuando el virus se está
(sólo presentes en los linfocitos B) y fit ohemaglutin ina que, se debe recor- mu ltiplicando y todavía no se ha desarrol lado la respuesta de linfocitos T. Su
dar, también tienen los linfocitos T. Su denominación como linfocitos B se misión, cons iderada como perteneciente al sistema de inmunidad natura l
debe a su origen en la médula ósea (en inglés, bone morrow). Los linfocitos (innata), es destruir células anormales (neoplásicas o infectadas) y contener
B maduros circulan por la sangre y el sistema linfático y, cuando encuentran el la infección hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente
antígeno (Ag) para el que son específicas sus inmunoglobulinas de membrana, operativo.
experimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por prolifera-
ción y d iferenciac ión hacia célu la secretora de anticuerpos (célula plasmática), Una de las principales f unciones biológicas de las células NK es la de destruir
que secreta grandes cantidades de inmunoglobu li na con las mismas regiones células que carecen de CPH clase 1. Dado que el bloqueo de la expresión del
variables (misma especificidad) que las que expresaban en la membrana antes CPH en la célula infectada es una estrategia viral para burlar al sistema inmu-
de ser estimulados por el antígeno. Los linfocitos B, tanto en reposo como acti- nitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antiviral y,
vados, expresan CPH de clase I y también CPH de clase II (pueden actuar como en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas células
célu las presentadoras de antígeno). tumorales también pierden la expresión de CPH clase I y se convierten así en
d ianas de los NK. Asimismo, los linfocitos NK poseen recepto res activadores,
Receptor de la célula B KAR (killer act1vat1on receptar), que reconocen diversos antígenos m icrobia-
nos. El linfocito NK posee, además, la capacidad de ampl ificar la respuesta
El receptor característico del linfocito S y el que le proporciona la especifi- de inmunidad, específica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidad viene
cidad para el antígeno es la inmunoglobu lina de superficie (de membrana). dada por la existencia de receptores para Fe de la IgG en su membrana
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una serie de moléculas (CD16). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituye el nexo de la
cuyo conjunto constituye el receptor de la cé lula B (RCB). La misión de éste célula NK con la inmunidad adaptativa. Fenotípicamente, las moléculas que
es activar la célula cuando se fije en él el antígeno. definen a los linfocitos NK son C094, C056 y C016 (Tabla 3).

RECUERDA Tabla 3
Tipo cl!lular Marcador caractl!rfrtlco
Los linfocitos S no presentan restricción histocompatible.
Linrocito 8 Ig de superficie, C019, C020, C021

LinrocitoT C02, COl, COS, C07

Las principa les moléculas que forman parte del receptor son las siguientes: NK C016, C056
• Inmunoglobulina. Generalmente es IgM, pero tamb ién puede ser IgO Mil'loide C014
(linfocito B maduro pero v irgen, que expresa IgM e IgO).
Leucocilos C045
• CD 19. Forma un complejo con el C021 que contiene una tirosincinasa.
• CD 21. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus Marcadores celulares (MIR 14-15, 217)
Epstein-Barr.
• CD 20. Interviene en la formación de un cana l de ca lcio. Es la diana tera - Los receptores KIR (killer cell immunoglobulin -Iike receptor), como el Ly-49, al
péutica del antícuerpo monoclonal rituximab (véase Capitulo 9, Inmu- unirse al CPH de las hipotéticas cé lulas diana, apaciguan a las células NK cito-
noterapia) (MIR 14-15, 217). tóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR dejará de transmitir la señal
inhibitoria y la cé lula NK desencadenará el mecanismo efector cit olítico sobre
En el proceso de activación del linfocito S, del mismo modo que en el del T, la célula diana. Los genes de los receptores KIR son muy polimórficos, con gran
es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana, además del d iferenc ia interindividual; d iferentes polimorfismos se han asociado con diver-
propio receptor antigénico. sas presentaciones clínicas de la infección por virus de la familia de los herpes.

linfocitos B CD5+. Una subpob lación de los linfocitos S maduros expresa


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la molécula CDS, que paradójicamente es característica de las cé lulas T, y


se les denomina linfocitos B- 1. La población mayoritaria de linfocitos B (lin -
focitos B-2) no expresan en su membrana la molécu la C05. Estos linfocitos Células presentadoras de antígeno
S C05+ secretan abundante IgM y algo de IgG e IgA. Est a subpoblación
de linfocitos B tienen un importante papel en la respuesta de anticuerpos
timoindependientes, como por ejemplo, la producida frente a bacterias Se denomina cé lula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que es capaz
encapsuladas. de presentar antígenos de origen externo a través de moléculas CPH de clase

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INMUNOLOGÍA

11. Estas células son capaces de internal izar el m icroorgan ismo, digerirlo y los órganos (piel, corazón, pulmón, hígado, intestino ... ). Cuando toman
procesarlo. Se considera que pertenecen a esta clase las células de estirpe contacto con un Ag, migran a través de los vasos linfáticos hacia la para -
monocitomacrofágica, las células dendr íticas y los linfocitos B. Se debe reco r- corteza de los ganglios linfáticos regionales; al lí se transforman en célu-
dar que estas células, al igual que todas las células nucleadas del organismo, las dendríticas interd igitantes encargadas de presentar antígenos a los
tamb ién expresan CPH de clase l. linfocitos T he/pero El prototipo de célula dendrítica interdigitante es la
célu la de Langerhans (célul as dendríticas de la piel).
Los monocitos-macrófagos, al igual que los linfocitos NK, poseen (D16, e l • Células dendríticas foliculares. Se localizan en los órganos linfoides
receptor para la región Fe de las inmunoglobulinas. Es importante reco r- secundarios (sobre todo, el bazo y los gangl ios), en áreas ricas en linfo-
dar que se consideran manocitas a las células de esta estirpe que están citos 6, como los folículos (a lo que deben su denominación). No tienen
circulando por el torrente sanguín eo, mientras que cuando se local izan en CPH de clase 11, pero sí receptores para complemento e inmunoglobuli-
tejidos, se les llama macrófagos. En algunos casos, estos macrófagos reci- nas, y están re lacionadas con el aclaramiento de inmunocomplejos y el
ben nombre propio, en función del tejido en el que se ub iquen (célu las de desarrollo de los linfocitos 6 de memoria.
Kupffer, en el hígado; osteoclastos, en el hueso; microglía o cé lulas Nde l
Río Hortega N , en el sistema nervioso). Su función principal es localizar a los Las cé lulas dendríticas foliculares no func ionan como CPA de los linfocitos T; se
invasores e iniciar las respuest as destinadas a restaurar el daño producido cree que son fundamentales para presentar el antígeno a los linfocitos 6 del
por los mismos; es decir, comenzar la lu cha frente a los m ismos y los meca- folícu lo y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos. Los mono-
nismos de reparación de los tej idos dañados, para lo que secretan diversos citos producen IL-l y otras citoc inas importantes para que los li nfocitos T pue-
tipos de citocinas e interleucinas (I L-1, TNF, IL-6, POGF, VEGF, interferones, dan activarse. Los linfocitos 6 activados también pueden producir IL-1, pero no
q u imioci nas ... ). está claro que lo hagan las cé lulas dendríticas. El tipo de respu esta inflamatoria
que ponga en marcha la CPA condiciona y polariza el tipo de respuesta inmuni-
Células dendrítícas taria adaptativa que va a tener lugar.

Son células presentadoras de antígeno que tienen unas prolongaciones alar-


,/ MIR 14·15, 217
gadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superficie de PREGUNTAS · ,/ MIR 12-13, 215
contacto. Existen dos clases distintas:
• Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una gran MIR ,/
,/
MIR
MIR
11·12, 216
10-11, 222
cantidad de CPH de clase II y se loca lizan intersticial mente en casi todos

Ideasclave
,/ Los linfocitos T se caracter izan por expresar en su membrana una molé- mismo la expresión de: 1) C02S (receptor de alta afinidad para IL-2), 2)
cula para reconocer antígenos: el RCT (receptor antigénico de la célula HLA de clase 11, y 3) CD69.
T). Asociado a esta molécula se encuentra C03, por lo que se puede
afirmar que todos los linfocitos T son CD3 positivos. ,/ Los lin focitos T colaboradores se subdividen tomando como base prin -
cipalmente las citocinas que producen y su func ión. Destacan TH1, TH2,
,/ Los linfocit os T se pueden d ividir en dos grupos básicos: los C04+ (la T reguladores y TH17.
mayoría son colaboradores) y los C08+ (la mayoría son citotóxicos).
,/ Los linfocitos 6 se caracterizan por expresar en su membrana inmuno-
,/ Los lin focitos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son presen - globulina de superficie (su molécu la para reconocer antígenos). La Ig
t ados en el interior de moléculas del complejo principal de histocompa - de superficie se asocia a la molécu la C019, por lo que se puede afirmar
tibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antígenos presentados en el HLA de que los linfocitos 6 son C019+.
clase II y los C08+ reconocen en el HLA de clase 1.
,/ Los linfocitos NK son células cit otóxicas que identifican y eliminan célu-
,/ El acto de presentación supone la formación de una sinapsis inmunita- las infectadas por virus o con muta ciones. Se caracterizan por expresar
ria entre la célula que presenta el antígeno (HLA) y el li nfocito T. En este CD16, CD56 Y CD94.
proceso se intercambia información, en forma de interacciones molecu-
lares, entre ambas cé lulas. ,/ Las células present adoras de antígenos (CPA) son las que pueden pre -
sentar antígenos a todos los linfocitos T (tanto C04 como C08), porque
,/ Las tres señales fundamentales de la sinapsis inmun itaria son: 1) expresan tanto HLA de clase I (como todas las células nucleadas) como
presentación del antígeno, 2) señal de coestimulación (67;C028) y de clase 11.
3) c itocinas que modulan la respuesta (IL-4, IL- 12 ... ).
,/ Los superantígenos son moléculas capaces de activar hasta un 20% de
,/ Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antígeno, los lin- linfocitos T de sangre periférica de forma inespecífica.
focitos T se activan y present an un fenotipo distinto, destacando en el
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Complejo principal
de histocompatibilidad

La m.Jteria tratl daen este c.lpítuloes (om!liemffitari.l de laquese estudió


en el Úlpítulo J Palil resolver una preg untl MIRrelaciofl3da co n la activación
linfocitl riao latoleran(ia, es esendal manejilr los COfKeptos expuestos
en los tres temas (3, 4YS).También se trata ráffi los meGInismos básicos
de rechazo de Ófl¡anos, ¡¡or loquese estl ante un tem.J de m.lximaim¡¡ortancja
queno se puede dejar de estudiar.

clase I clásicas son HLA-A, HLA-B Y HLA-C; se trata de molécu las de


expresión ubicua. De entre las no clás icas destaca HLA-G; su expresión
Introducción queda restringida a tejidos fetales y hepáticos, por lo que se intuyó su
implicación en los fenómenos de tolerancia entre tej idos mediante la
inhibición de las cé lulas N K (linfocitos natural killer). Se ha demostrado
La d iscriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el sistema la re lación entre el desarrollo de preeclampsia y la baja expres ión de
inmun itario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconocido HLA-G en tejidos feta les (Figura 10).
como ajeno o dañino al organismo. Los linfocit os T no son capaces de reco-
nocer directamente a los antígenos, sino que tienen que ser mostrados junto
con moléculas del comp lejo principa l de histocompatibilidad (CPH). HLA d<lU I

RECUERDA

La función del HLA es presentar antígenos peptídicos a los


linfocitos T.

Este comp lejo CPH -péptido antigénico sí puede ser identificado por los lin-
foc itos T por medio de su receptor específico (RCT) y, una vez rea lizado el
reconocimiento del antígeno, se desencadena la respuesta inmun itaria. Los
antígenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se descubrieron
por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos trasp lantados
entre ind ividuos genéticamente distintos. Se ha descrit o CPH en todos los
vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (compleja
mayor de histocompatibi lidad). El CPH humano y de grandes simios recibe
el nombre de HLA, por human leukocyte antigen (antigenos leucocitarios
humanos). A partir de ahora, se emplea rán de manera indistinta ambas ter-
HlA clase 1 c 'c' __________________________________________
m inologías : CPH y HLA.

• HLA de clase 11 (HLA· II). Compuestas por dos cadenas, una cadena
llam ada a y la otra f), conteniendo regio nes pol imórficas. Presenta
péptidos de origen exógeno, es decir, de antígenos que han sido capta -
Moléculas HLA de clase I y de clase 11 dos del exterior por las cé lulas que los presentan. Sólo tendrán HLA-II
aq uellas célu las con capac idad endocítica vIo fagocítica, las denomi-
nadas CPA: macrófagos -monocitos, células dendríticas y linfocitos B
Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana. Se d istingu en dos cIa- (MIR 09-10, 215).
ses de HLA: Como excepción cabe reco rda r que los linfocitos 1; sólo cuando están
• HLA de clase I (HLA· I). Están compuestas por una cadena a que con - activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-II de forma
tiene zonas polimórficas V una cadena f) constante, la 13, microglobu - trans itoria. Las tres molécu las HLA-I I principales son HLA-DR, HLA-DP Y
Ii na. HLA-DQ (MIR 13-14, 57).
Es importante aclarar que, en la molécula de HLA-I, únicamente la
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cadena a es cod ificada por los genes HLA. Se encarga de la presen - Las moléculas HLA forman parte estructura lmente de la superfamilia de las
tac ión de péptidos endógenos, provenientes de la síntesis prote ica inmunoglobu li nas, al igual que el RCT (curiosamente son tres moléculas capa -
de la m isma célu la que los presenta. Es como un "control de cal i dad~ ces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus aminoácidos se d isponen
intrace lu lar. Se encuentran en la membrana de prácticamente todas formando dominios globulares similares a los que forman las Ig (Tabla 4).
las cé lulas nucleadas y plaquetas. No expresan CPH de clase I hema-
tíes, sincitiotrofob lasto y algunos timoc itos. Se distinguen dos tipos de El hecho de que los linfocitos T no reconozcan e l antígeno m ás que en
molécu las HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Las molécu las HLA de combinac ión con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento

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INMUNOLOGÍA

inmunita rio un grado adicional de complejidad que puede tener repercu- Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosómica codomi·
siones funcionales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder nante, es decir, no sólo existen dos alelas para cada gen (ya que somos
combinarse con cualquier péptido, aunque la afinidad de esta combina- diploides), una copia de origen materno y otra de origen paterno, sino
ción dependa de la est ructura del péptido V de la molécula CPH corres- que cada uno de esos alelas se expresará dando luga r a una proteína. Por
pondient e . ejemplo, en la membrana de un macrófago de un individuo existirán dos
variantes de la mo lécula HLA-A (la correspondiente al alelo HLA-A here-
dado de l padre y la del alelo HLA-A heredado de la madre), dos var iantes
"U-I I "U-U de la molécula HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR, y así sucesivamente.
El tipaje HLA de un ind ividuo viene definido, entonces, por las dos var iantes
lo expresan Todas las células no GR CPA (linfocitos 8,
de cada gen HLA.
monocitos-macr6fagos
ycélulas dendríticas)
Los genes HLA se heredan en haplotipo (término que define a un conjunto
ylinfocitos Tactivados
de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recomb inación genética
Composición Cadena ~sada a + 13 1 Cadena a + Cadena 13 en estos genes son muy poco f recuentes.
miaoglobulina
Tipos HLA A, 8, ( HLA DR, DP. DQ El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de poli·
morfismo genético es la de una variante que aparece en más de l 1% de la
Origen del AG Intracelular RER Extracelular población sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA admi -
Procesado delAG en Citoplasma Fagolisoma ten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin alterar su func ional idad.
Las posiciones polimórficas de estos genes se concentran en las regiones que
AG: antígeno; RER: retículo endopl~smko rugoso
van a codificar las zonas de la molécu la HLA donde se presenta el antígeno.
Características de Los distintos tipos de molécula HLA
Estas variantes para cad a locus (gen) HLA hace necesaria una nomenclatura
que nombre cada una de ellas, así, por ejemplo, en el gen HLA-B se puede
El hecho de que cada individuo posea var ias molécu las de clase I y de clase 11 encontrar diferentes variantes como HLA-B27, HLA-B5, entre otras.
puede constit uir una ventaja, pues perm itirá combinar más eficazmente un
mayor número de péptidos. La co lección de molécu las CPH que cada indivi- La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, absolu·
duo posee le confiere un carácter específico de individua lidad para organizar tamente idénticos, permite la aplicación del sistema en los estud ios de pater-
la respuesta inmun itaria. nidad dudosa y en la identificación de ind ividuos a partir de restos humanos,
pero también es la base de los fenómenos de rechazo agudo de trasp lantes
en parejas donante-receptor no HLA idénticas.

Genética del sistema HLA y nomenclatura


HLA Y enfermedad
Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p)
humano. Los genes de clase 11 (DR, DQ Y DP) se sitúan más centroméricos
y los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase II y los de clase I Algunos alelas HLA se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes
se encuentra un fragmento de l Cr6p al que se denominó #región genética afect ados de ciertas enfermedades, f undamenta lmente autoinmun itarias e
del HLA de clase 11 1". Ese nombre es meramente descriptivo, pues la región inflamatorias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anqu ilo-
del HLA de clase 11 1 no contiene genes que den lugar a proteínas HLA, es poyética son HLA-B27 positivos, mientras que la f recuencia de este antígeno
decir, como proteína no existe el HLA-II I (Figura 11). en la población genera l es inferior al 10%.

Clase 11 Clase 111 Clase I


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Centrómero DP
C4 Bf C2 TNFo: TNF~
• e A

Genética deL HLA

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 04 . Complejo principal de hlstocom patlbllldad

La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas enfer- nes se han heredado en desequilibrio de ligamiento de forma ancestral (por
medades puede cuantificarse med iante el cálculo de l riesgo relativo (RR). No ejemplo, en mutaciones del gen HFE, causantes de hemocromatosis heredi-
se ha encontrado ninguna asociación absolut a entre una molécula del CPH y t aria y algunas deficiencias del complemento como C2 y C4).
ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antígeno presente
en exclusividad en los enfermos y ausente en la población libre de la enfer- En las enfermedades inmunomed iadas, como la artritis reumato ide, se han
medad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sería un factor más encontrado condicionantes genéticos, de los que el m ás importante es el
de predisposición a la enfermedad en cuestión. No obstante, la asociación HLA. No obstante, el mecanismo patogénico es complejo, por lo que pue -
clásicamente considerada más fuerte de un HLA con una enfermedad es la den considerarse como enfermedades poligénicas mod ificadas con factores
del DR1S (DR2) y HLA-DQB l ·06:02 con la narcolepsia, la enfermedad ce líaca ambientales. Para entender el complejo papel del HLA en estos procesos
presenta una fuerte asociación con DQ2 y DQ8 con un alto VPN (va lor pre- autoinmunit arios se debe considerar el papel fi siológico de las molécu-
d ictivo negativo, en este caso no se r DQ2 y/o DQ8 excluye, con una altísima las CPH en la respuesta inmunit ari a: un combinado HLA-péptido particu lar
probabilidad, la ce liaquía). puede semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idéntico a la combi -
nación formada por otra molécula CPH del mismo ind ividuo y un antígeno
Otras enfermedades con importante asociación con HLA son la coriorretino- propio, lo que explicaría ciertas reacc iones autoinmunitarias.
patía en perdigonada o enfermedad de Birdshot (HLA-A29), artritis reuma -
toide (HLA-DR4 y DR1), enfermedad de Beho;:et (HLA-BS l ), la forma cl ínica de
,/ MIR 13· 14, 57
psoriasis guttata (HLA-Cw6) y la hipersensibilidad al antirretrovira l abacavir PREGUNTAS ,/ MIR 09-10, 215
(HLA-B· S7:01). En algunas enfermedades, la asociación con unas variantes
HLA determinadas se produce debido a que son enfermedades genéticas MIR
cuyos genes responsables se loca lizan cercanos a los del HLA y las mutacio-

,/ El complejo principal de histocompatibil idad (CPH) está compuesto tema retículo endotel ial, linfocitos B y linfocitos T activados (los T en
por un grupo de mo léculas que, por su estructura y función, se clasi- reposo no lo expresan).
fican en dos tipos: CPH de clase I y CPH de clase 11. A estas moléculas
también se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte ,/ Se denominan células presentadoras de antígenos profesionales a
Antigen). aquéllas que expresan CPH de clase 11.

,/ Las moléculas HLA de clase I presentan antígenos sintetizados en la ,/ El sistema genético que cod ifica el CPH es uno de los m ás polimórficos
propia célula que los expres a. Los de clase II p resentan antígenos exó- que se conocen, está en el cromosoma 6 (brazo corto) y se hereda de
genos, que han sido capturados y fagocitados por las células que los modo autosómico codominante.
exp resan.
,/ El conj unto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloqu e,
,/ Todas las cé lulas del cuerpo, menos los hematíes, expresan en su membra- como si fuese uno solo (haplotipo).
na moléculas CPH de cl ase l. Los principales son los HLA-A, HLA-By HLA-C.
,/ La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinación, por lo
,/ Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP Y DQ) sólo los expresan conjuntos con- que la probabi lidad de tener un hermano HLA idéntico es aproximada-
cretos de células: monocitos, macrófagos, células dendríticas y del sis- mente del 2S%.
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Respuesta inmunitaria

Tema pri oritario. Se debe enlazar con los (apítulos 3y 4. Se debe prestar
!'Spt'(ialatención a los gruflOS de linfocitos Tdesde el puntode vista funciúnal,
ya las novedades ro la wacteriz.Jción y fu nción de lús Tcolaboradores
mm yTreg uladores).

• La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmun itario


encuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Respuesta inmunitaria Se distingue de la primaria por:
Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de laten-
cia más corta.
La respuesta inmun itaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan las Los anticuerpos duran más tiempo en el suero (fase de meseta más
células del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmunogén ica prolongada).
en el organismo. En la elaboración de est a respuesta hay una serie de fases: El título de anticuerpos alcanza un va lor mucho más alto (mayor
• Reconocim iento del antígeno. potencia).
• Identificación, activación y expansión de los escasos linfocit os específi- Camb io de clase: los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o
cos para dicho antígeno, formando clones. IgE (revisar cambio de clase o isot ipo del linfocito B en el Capi-
• Diferenciación efectora de las células del sistema inmunitario. tulo 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunológica) (MIR
• Desarrol lo de la respuesta: acción de las células, o sus productos (anti- 09· 10,216).
cuerpos), sobre el antígeno. La afinidad de los anticuerpos por el antígeno es mayor.

Clásicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora: RECUERDA


• Respuesta humoral, desarrol lada por los linfocitos B y coordinada por La presencia de IgM específica para el microorganismo
los TH2. sospechado permite detectar primoinfecciones agudas.
• Respuesta celular, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos T
citotóxicos y coord inada por los TH1; ésta puede ser muy heterogénea.
Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria
se deben a:
• Un mayor número de linfocit os 8 yT, seleccionados para el Ag, que en la
respuesta primaria (células de memoria). Las estrategias de vacunac ión
Respuesta de anticuerpos primaria se basan en generar linfocitos de memoria por exposición a antígenos
atemperados respecto a su patogenicidad, de modo que, en caso de
y secundaria infección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente una res~
puesta secundaria.
• Las células B de memoria generadas han experimentado hipermutacio-
La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa f rente nes somáticas puntua les en la zona de unión al antígeno que les confie-
a bacterias, antígenos solubles (toxinas), virus, protozoos y otros parásitos ren mayor afinidad por éste (MIR 15·16, 49).
extracelulares.
RECUERDA
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. La respuesta primaria está mediada por células vírgenes y la
• La respuesta primaria se produce la primera vez que el sistema inmunita- secundaria por células de memoria.
rio entra en contacto con el antígeno en cuestión. Se caracteriza porque,
después de la exposición al antígeno, se originan las siguientes fases:
Fase de latencia (5· 7 días). En esta fase todavía no aparecen anti- Antígenos T-dependientes
cuerpos.
Fase de incremento. La concentración de los anticuerpos séricos La mayoría de los linfocitos B específicos necesitan la ayuda de linfocitos T
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aumenta en progresión geométrica hasta alcanzar la siguiente: co laboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia células secre-
Fase de meseta. La secreción se mantiene durante unos días (3 -5) toras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de
y, a continuación, desciende lenta, pero progresivamente, en los anticuerpos T-depend iente (timo-dependiente) se loca lizan en los folículos
siguientes 10-15 días. linfoides de los ganglios y en la médula ósea.

En la respuest a primaria, los anticuerpos son siempre de la clase IgM y La cooperación T-8 se establece gracias al papel de los linfocitos 8 como célu-
con baja afin idad por el antígeno. las presentadoras de Ag (ePA).

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 05 . Respuesta Inmunitaria

Los linfocitos B, específicos para un epítopo, tras reconocer el Ag con su Ig de mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde el punto de
superficie, endocit an todo el antígeno, lo procesan (degradación y desnatu- v ista func iona l en T citotóxico y en T colaborador (cooperador o he/perlo
ralización) y pasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana, un idos
a las moléculas CPH de clase 11. Linfocitos T citotóxicos
Los linfocitos T colaboradores (he/per) 2, con un RCT capaz de reconocer el Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eli-
antígeno unido al CPH de clase 11, se unen a él y se activan, transm itiendo a minación de otros microorganismos intracelulares: Condjda, PneumocysHs,
su vez señales de activación al linfocito S: Toxop/asma y mycobacterjas, entre otros.
• IL-4 promueve la proliferación de los linfocitos S activados, así como la
d iferenciación de los linfocitos S que están proliferando. En la respuesta de citotoxicidad específica, los linfocitos T he/per juegan un
• IL-6 actúa promoviendo la d iferenciación. papel fundamental como cé lulas colaboradoras (TH1). La función cooperadora
• Interacción C040 (célula S) con CD40L (CD154) de la célula T colabora- depende, en su mayor parte, de la acción de las interleucinas (IL- 2, INF-y ... ) que
dora (he/per) induciendo el cambio de isotipo de las Ig del linfocito S de actúan sobre las cé lulas efectoras (T citotóxicos) y sobre los macrófagos, dando
IgM a IgG, A, E. lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.

Como resultado fina l de la respuesta T-dependiente, se genera un gran número Los linfocitos T cit otóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociación con las
de células secretoras de anticuerpos específicos y linfocitos B memoria, que moléculas CPH en la membrana celular de otras cé lulas y, una vez activadas,
permitirán la respuest a secundaria tras subsigu ientes contactos con el mismo lisan dichas células (células d iana).
antígeno.
El principal papel biológico de los linfocitos TC es interven ir en la elimina-
Antígenos T-independientes ción de las células infectadas por v irus y cé lulas no infectadas, pero que son
detectadas como extrañas, tales como las tumorales o las de los órganos
Existe un pequeño número de sustancias, conocidas como antígenos T-in- trasplant ados. La mayor parte de los linfocit os TC son CD8+, pero también
dependientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin existe cierta proporción de linfocitos T C04+ citotóxicos con especificidad
necesidad de la cooperación de los linfocitos T. Entre ellos están: restringida a molécu las CPH de clase 11.
• Lipopol isacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-).
• Flagelina polimérica microbiana. Generación de linfocitos T citotóxicos. Al igual que la respuesta de anticuer-
• Polisacáridos: dextrano, levano, entre otros. pos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
• Polímeros de D-aminoácidos. • Selección por el Ag de los escasos linfocitos específicos existentes antes
del estímulo antigén ico.
Se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determinantes • Amplificación clonal de los linfocitos seleccionados med iante un proceso
antigénicos se repiten muchas veces, además de por ser resistentes a la degra- de proliferación selectiva. El número incrementado de linfocitos T C08+
dación metabólica, por no ser presentados a través de las molécu las del sistema específicos garantiza que la respuesta secundaria sea más potente y rápida.
HlA. Frente a estos antígenos, la respuesta siempre tiene características de res-
puesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos con el antígeno: se La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:
producen sólo anticuerpos IgM y no existe memoria inmunitaria, ya que la inte- • Reconocim iento del Ag. Los linfocitos T cit otóxicos reconocen el Ag unido
racción entre el linfocito S y el linfocito T es necesaria para generar el cambio de a moléculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin necesi-
isotipo de inmunoglobulina y para generar la memoria inmunológica S. Se debe dad de que presenten ningún antígeno) las moléculas CPH presentes en
recordar que existe una subpoblación de linfocitos B que expresan el marcador células alogénicas (por ejemplo, en el caso de un t rasplante de órganos de
C05, muy implicada en la respuesta de anticuerpos timoindependiente. Esta un donante no HLA idéntico).
población celu lar no genera memoria, pero puede producir cierta cantidad de • Activación. Se activan y expresan receptores de Il- 2. Para que puedan
IgG. Su funcionalidad es mínima en niños, especialmente menores de 2-3 años. proliferar y manifestar su función citolítica, requieren que otras células
los estimu len con IL-2 (suelen ser linfocitos TH1 próximos).
Es posible incrementar la inmunogen icidad de los antígenos pol isácaridos • Destrucción de las células diana. Como respuesta a la IL- 2, los linfocitos
conjugándose con un carrjer proteico, de modo que se cons iga una res- citotóxicos proliferan y se activan de modo que, al entrar en contacto
puesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas con las células diana que expresan el antígeno, inducen su apoptosis
conjugadas (MIR 07-08, 244) contra los meningococos. (principalmente vía perforinas/caspasas). Una vez han destru ido la
La mayor parte de los linfocitos S productores de anticuerpos contra antíge- cé lula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotóxico sobre otras células,
nos T-independ ientes se encuentra en el bazo. Tras una esplenectomía, se ya que la acción lítica es específica contra la diana y no existe daño con -
producen respuestas deficientes frente a ese tipo de antígenos. tra la propia célula efectora de la respuest a.

Linfocitos T colaboradores
Los linfocitos T colaboradores modu lan la respuesta inmunitaria ofreciendo
Respuestas de las células T.
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su colaboración, en forma de citocinas, a otras células del sistema inmunita-


rio. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores, independien-
Cooperación y citotoxicidad temente de que sean C04+ o CD8+. Estas cé lulas se clasificaban clásicamente
en diversas categorías determinadas por el patrón de citocinas que son capa-
ces de producir (Figura 12 V Tabla 5):
Tras la activación específica de antígeno del li nfocit o T en la sinapsis inmuno- • TH1, producen Il -2 e IFN -y. Controlan las reacc iones de inmunidad celu-
lógica (véase el apartado 3.1. Unfocjtos T), se pueden presentar diferentes lar; que son especia lmente útiles en infecciones por microorganismos de

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INMUNOLOGÍA

crecimiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las células reconocer el antígeno. Si es Il -12, se convertirá en THl, y si, por el contrario, es
(mico bacterias). Aportan citoc inas que potencian la actividad de li nfocitos 1l-4, se convertirá en TH2; un microambiente rico en TGF-(3, Il-lO e IL- 2 favo-
T citotóxicos, NK V macrófagos. rece la inducción de Treg y TGF-(3 e 1l-6 hacia TH-17 (MIR 13--14, 35).
• TH2, producen IL-4, IL-5, IL-6 Y colaboran en las reacciones de inmuni-
dad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y
células plasmáticas, fundamentales pa ra neutralizar toxinas e infeccio- Interviene Implicaci6n
nes por gérmenes de crecimiento extracelular.
TH1 Il-2,IFN-y, Inmunidad celular Infecciones por microorganismos
• TH3, producen IL- lO y TGF-~, Y tienen funciones reguladoras o supre -
TNF-~a de crecim iento intracelular
soras. Expresan los marcadores CD25 y FOXP3 (además de CD3 y CD4).
Se han descrito alteraciones en el número y/o función de las cé lulas T THl Il-4, IL-5, IL-6 Inmunidad humoral Infecciones de crecimiento
reguladoras (Treg) en grupos de pacientes con diferentes enfermedades extrarelular. Respuestas IgE
(mastodtos y eosinófilos)
inmunomediadas (enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartro -
patías, uveítis no infecciosas ... ). THl IL-l0, TGF-~ Funciones reguladoras Regulación de la inhibición
• TH17, producen entre otras Il -17 e Il -22. Participan de forma importante de respuesta inmunitaria.
en la defensa f rente a infecciones por hongos, como Candida, V frente a Regulación linfocitos autorreactivos
algunas infecciones bacterianas. la disregulación de la respuesta inmu-
TH 17 IL-17,IL-22 Infiamaoon, infeíciones Infecciones fúngicas y bacterianas
nitaria hacia esta vía parece estar detrás de la fis iopatogenia de algunas
enfermedades de base inmunológica como la psoriasis, espondiloartropa - Características de los linfocitos TH

tías y enfermedad inflamatoria intestina l, entre otras, que hasta ahora se


consideraban mediadas principalmente por una disregulación TH1.

Alorreactividad
IFN-y
IL-2 La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran pro-
TNF-a
porción de los linfocitos T de un ind ividuo reconocen, sin necesidad de inmu-
nización previa, las moléculas CPH a logénicas distintas a las propias (de otro
individuo genéticamente distinto de la m isma especie), es decir, las variantes
polim6rficas exp resadas por otras personas. Es importante comprender la alo-
rreactividad para el posterior estudio de los fenómenos de trasp lante en el
IL4 rechazo de órganos y en la enfermedad injerto contra huésped. No se conocen
IL-S los mecanismos exactos del alorreconocimiento. Se cons ideran var ias posibi-
lidades de reconoc im iento por parte del RCT, siendo la principal que las regio-
nes polimórlicas de las moléculas CPH alogénicas, no presentes en el individuo
receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado. La exis-
TGF-¡3 tencia de una gran proporción de linfocit os T alorreactivos determina que
Il~
la respuesta a estos antígenos tras una estimulación primaria sea ya muy
considerable.
IL-17
IL-22

Tolerancia

TGF-¡3 Se trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antígenos


IL-1O
concretos que se adqu iere de forma activa. La más importante es la autoto-
lerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo no ataque
a las células de su propio organismo. Los mecanismos de toleranc ia pueden
Grupos efectores de TH. Se representan las principales interleucinas est ablecerse a nivel central, durante la génesis y d iferenciación de las células
implicadas en la activación de los diferentes grupos, así como (timo en células TV médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre célu-
las producidas por ellos las adultas. la to lerancia establecida a nivel centra l sobre los linfocitos B en
la médula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en el
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El tipo de respuesta de linfocitos co laboradores que se desarrolle f rente a un timo, de ta l modo que se cons idera que la presencia de un pequeño número
antígeno concreto es tremendamente importante y puede significar que el de linfocitos B levemente autorreactivos es norma l.
desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la cura-
ción o la aparición de formas graves de enfermedad. El que un li nfocito virgen RECUERDA
TH se conv ierta en THl, TH2, Treg o TH17 depende de múltiples factores, tanto En sangre periférica no debe existir ningún linfocito T auto-
genéticos como adqu iridos (muchos no están todavía bien caracterizados). El rreactivo.
mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en el momento de

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 05 . Respuesta Inmunitaria

No obst ante, estos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los atrofiarse después de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adu lta,
linfocitos TH2. Se conocen varios mecanismos para establecer la toleranc ia: sólo tiene un 15% de su tamaño original.
• Deleción clona!. Representa el principa l mecanismo de la "tolerancia a
nivel central" por el que se el iminan las célu las autorreactivas. Gracias la capacidad de detectar moléculas extrañas se va perd iendo con la edad,
a él, se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los órganos lin- lo que conlleva que la incidencia de infeccio nes y neoplasias se incremente.
fo ides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antígenos propios. los anticuerpos se elaboran de forma m ás lenta V menos efectiva, por lo
• Anergia clonal. Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígeno de que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se pro-
células concretas. Se produce cu ando la cé lula present adora de antígeno duce Vlos resultados de las campañas de vacunación en la tercera edad no
conf ie re estimulación antigénica al lin focito TH con activación de la 1.8 suelen ser los esperados.
señal (CD3), en ausencia de coestimulación antigénica (2. 8 seña l).
• Supresión activa . Inhibición de la actividad celu lar por interacción con También es frecuente en el anciano la aparición de autoanticuerpos a títu -
otras cé lulas, básicamente mediante secreción de citocinas inh ibitorias los bajos. Algunos estudios han observado que la preva lencia de anticuer-
como TGF-~ e Il-lO (población TH3). pos antinucleares (ANA) positivos a título bajo en población mayor de 65
• Desviación de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respu esta de años, podría encontrarse alrededo r del 15%. Sin embargo, la mayo ría de
TH1 a TH2. las veces éstos no son patogén icos ni causan clín icamente la enfermedad
autoinmun itaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades,
con alguna excepción como el pénfigo y el penfigoide, no son típicas de
ancianos.

Envejecimiento e inmunidad ,/ MIR 15-16, 49


PREGUNTAS · ,/ MIR 13-14, 35

Al iniciarse la vida adu lta, com ienza una dism inución lenta y permanente en MIR ,/
,/
MIR
MIR
09-10, 216
07-08, 244
la inmun idad. El primer cambio aparece en el timo, órgano que comienza a

,/ la respuesta inmunit aria (inmunidad adquirida o específica) consiste en produce la maduración de la afinidad, por lo que, además de ser más
el conjunto de acciones específicas que conducen a la eliminación de la rápida, es más eficaz.
infección o situación de pel igro para el organismo.
,/ la mayoría de respuestas de an ticuerpos son T-depend ientes.
,/ la respuesta inmunit aria se puede dividir en varias fases, entre las que
destacan: el reconocimiento del antígeno extraño, la expansión de los ,/ En la respuesta de anticuerpos T-independiente, la latencia es m ás corta
linfocitos específicos para ese antígeno, y el desarrollo de la respuesta pero no se produce memoria inmunológica.
efectora propiamente dicha.
,/ las vacunas conjugadas están form adas por antígenos polisacáridos
,/ Existen dos tipos de respuesta efectora: 1) humoral (anticuerpos), desa- y proteínas que aumentan la inmunogenicidad para obtener una res -
rrollada por los linfocitos B V coordinada por los TH2, V 2) celul ar, desa- puesta T-dependiente.
rrollada básicamente por los linfocitos T citotóxicos.
,/ la alorreactividad consiste en que los lin foc itos T de un individuo reco -
,/ la respuesta primaria (tras el primer contacto con el antígeno) tiene un tiem- nocen, sin necesidad de inmunización previa, las cé lulas de otra perso-
po de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo menos de una na genéticamente distinta (moléculas CPH alogénicas).
semana. Al fina l de la respuesta primaria se generan células de memoria.
,/ Aunque los linfocitos T C08+ y los NK tienen diferentes modos de iden-
,/ la respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antígeno) es lle- tificar a las células diana, el mecanismo de eliminación es el mismo:
vada a cabo por las cé lulas de memoria y tiene un tiempo de latencia inducción de apoptosis en dicha célula.
muy corto (horas).
,/ la tolerancia consiste en la falt a de res puesta frente a antígenos propios
,/ En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM . En la o inofensivos (a limentos ... ).
i ,1 elaborados son I I ~~'---_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _)
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Complemento

Este es un tema que hovuelto a ser preg unt!dode formo dirl'{t! en el MIR
en los últimos años. A.demás, su tra nsvmalidod hoce que seo ne(es.J riotener
claros todos los CO rKeplos ~ra poder resolver preg untls de otros temas más
preguntados de la asignaturil, CO/110 son las inm unodeficil'ncias yel trasplo nte.

El sistema del complemento consiste en una cascada de activación enzimática Vía clásica
de un conjunto de proteínas, cuya finalidad principal es la de producir la lisis bac-
teriana. Los componentes del comp lemento son más de 30 proteínas séricas, la Se inicia por la unión del Clq al Fc de las inmunoglobulinas G V M (excepto
mayoría de ellas se sintetizan en el hepatocito. Este sistema se encuadra dentro G4). Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del complemento con la inmu-
de la inmunidad innata o inespecífica, aunque como se verá, posee un nexo con nidad específica. Necesariamente, para que se active est a vía, el anticuerpo
la inmunidad específica o adaptativa gracias a una de sus vías de activación. se debe encontrar unido específicamente a su antígeno, por lo que forma
entonces los denominados inmunocomplejos. En definitiva, la vía clásica se
activa cuando reconoce inmunocomplejos (antígeno -anticuerpo).

Vía alternativa
Funciones del complemento
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
microorgan ismos a través de los factores C3 y factor B (FB). El principa l des-
• Lisis del microorganismo o célula diana. encadenante es el reconocim iento de LPS (lipopolisacárido). Es, sobre todo
• Actuar como anafilotoxinas, re clutando células para la respuesta infla- en los primeros años de vida, el principal mecan ismo de defensa f rente a
matoria. bacterias encapsu ladas (M IR 08-09, 245).
• Amplificación de la respuesta humoral específica.
• El iminación de los inm unocomplejos: función rea lizada por la vía clás ica. Vía de las lectinas (MBL)
Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alt erna-
tiva, siendo específicamente manosas los antígenos m icrobianos reconoci-
dos y siendo lectinas las proteínas del complemento que inician esta vía.
vías de activación del complemento

Clásicamente, se describían dos vías de activación del complemento: la vía clá-


sica y la vía alternativa. Más recientemente se describió una tercera vía de vía común
activación, la vía de las lectinas unidoras de manosa (en inglés, vía de las MBL),
que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya se han caracteri-
zado deficiencias causadas por alteraciones en proteínas propias de esta vía. Independ ientemente de la vía que inicie la activación, todas convergen en la
Es priorita rio conocer las diferencias en la activación de cada vía (Figura 13). formación de una C3 conve rtasa, punto desde el que se pone en m archa una
ruta común para la formación del complejo de ataque a la membrana, CAM
(en inglés, MAC). El CAM se forma por el ensamblaje de las proteínas C5, C6,

Comp~Jos ¡rotlg_.
............
SuperncJes
C7, C8 Y C9 sobre la membrana microbiana, formando en ella un poro, cuyo
efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico en el m icroor-
ganismo, que conduce a su lisis.
iln tKWrpo de mlc r_,.n.lslI'IOs
I I

Regulación del complemento


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Mo'<I1IIZK!On de (~Iulis Op5Of\ClKIOn UmlnioOn


InflMn.l:wI potPnGllción el, pJI6g-«f\OS
dell r.god:Olll El comp lemento, por su vía alternativa, sufre una activación permanente-
de a-gentu fU!6genoJ mente por la hidról isis espontánea de C3, por lo que necesit a unas v ías de
regu lación finas y precisas que eviten la producción de daños tisulares al
Tabla del complemento propio individuo por el estado de inflamación continuo.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 06 . Complemento

Existen var ias formas de regulación del complemento: • En mastocitos. Provocan la degranulación, con el consecuente aumento
• Labilidad de las proteínas del complemento, es decir, se degradan fácilmente. de la permeabilidad.
• Cllnh, que se une e inactiva Clr y Cls del comp lejo Cl.
• Proteínas de control del comp lemento (CCP), que inactivan la formación Circulación extracorpórea y complemento
de C3 convertasas.
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una
notable producción de anafilotoxinas, con las cons igu ientes secuelas cl ínicas.
El cont acto del plasma con las membranas de los aparatos de hemodiál isis
produce la activación de la vía alternativa del comp lemento, lo que causa
Receptores para el complemento una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la d iálisis.
Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante el bypass car-
• CRl (: C03S). Su ligando es, sobre todo, el componente C3b, yen menor d iopulmonar; en este caso, también se activa la vía clásica.
medida, el iC3b, así como C4b. Sus principa les funciones son:
Receptor opsónico en fagocitos, med iante el que reconocen y engu -
llen mejor los microorganismos recub iertos con C3b (MIR 1&.17, 49).
Los eritrocitos y plaquetas captan a través de este receptor inmu·
nocomplejos opsonizados y los llevan a los fagocitos "carroñeros" Cascada de las cininas
del sistema reticuloendote liaL

Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus. Son el tercer sistema de formación de mediadores en cascada del plasma; los
• CR2 (: (021). Se une a var ios productos de degradación derivados del C3b otros son el sistema del comp lemento y la cascada de la coagulación. En la vía
(como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr. de las cininas, el Clinh inhibe la enzima kalicreína, que es la responsable de la
conversión del cininógeno en brad icinina, molécula que incrementa notable-
mente la permeabilidad vascular.

En los pacientes con edema angioneurótico fam iliar, está aumentada la acti-
Complemento e inflamación vidad de la enzima por la deficiencia del Cl inhibidor, cuantitativa o cua-
lit ativa (MIR 11-12, 218). La deficiencia de factores de complemento más
frecuente en Europa es la de Clinh (MIR 15· 16, 48).
El sistema del comp lemento interviene de forma decisiva en el desencade-
nam iento de la inflamación, debido a la actividad quimiotáctica de las ana-
.1 MIR 1&.17, 49, 51
fi lotoxinas C3a, C4a y CSa. De ellas, la más potente es CSa. De su acción se PREGUNTAS · .1 MIR 15-16, 48
derivan los siguientes efectos:
• En neutrófilos. Aumento de las molécu las de adhesión y potenciación MIR .1
.1
MIR 11· 12,
MIR 08· 09,
218
245
del estallido respiratorio (producción de radicales libres).

Ideasclave
.1 El comp lemento en un sistema multiproteico de activación en cascada .1 La principal deficiencia de factores del complemento a esca la mund ial
cuya misión consiste en marcar a las células potencia lmente pel igrosas es la de C9. En Europa es la de C1 inhibidor (Clinh).
para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmática
de poros por donde entren agua e iones que produzcan la descompen- .1 El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayor pre -
sación de la homeostasis intracitoplásmica. disposición a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras que el
déficit de los factores de la vía común produce mayor susceptibil idad a
.1 Existen tres vías de activación: la clásica, la alternativa y la de las lectinas. infecciones (MIR 16-17, 51) .
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clínica

Este es untemo muy importa nte. En los últimos años, las ¡¡reguntas de inm unología
clínica se hiln (oosolidado, ylo cierto es que olgurili lOO tan díniGlS que equivalen a
las de otras asigrliltu ras ~nfffd<l505,. RetJmiltOOJía ...). Se ~ estudi.Jr el terrn (00
detel1imiento, sin JIilSiIrlo por alto.

La inmunología clínica comprende múltiples facet as, entre las que se encuen- Tipos de trasplante
tra el trasplante, la patología a lérgica, la autoinmunidad y las inmunodefi·
ciencias. Según la pareja donante-receptor:
• Xenotrasplante. El donante y e l receptor son de especies animales d is-
Estas últimas, por ser un tema amplio e importante en el estud io del MIR, tintas.
serán t ra tadas en un capítu lo propio. • Alogénico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distintos
genéticamente.
• Singénico. Donante y receptor son genéticamente idénticos.
o • Autólogo. De células o tejidos procedentes de l propio rece pto r.

Trasplante de órganos Según la topo logía del trasp lante:


• Ortotópico. El injerto se coloca en e l receptor en su luga r anatóm ico original.
• Heterotópico. La localización del injerto en e l receptor es diferente a su
Generalidades lugar anatómico original.

En la práctica, antes de rea lizar un trasplante se deben tener en cuenta tres Tipos de rechazo
elementos en la evaluación de la compatibilidad donante-receptor:
• En primer lugar, e l grupo sangu íneo ABO (MIR 16--17, 141). • Rechazo hiperagudo. Apa rece a las pocas horas del trasplante. Está cau-
• El grado de semejanza entre los fenotipos CPH ent re donante y sado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del recep-
receptor. La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y tor cont ra el CPH del donante que fi jan complemento sobre las células del
receptor varía de unos trasplant es a otros. En e l t rasplante hepá- injerto, destruyéndolas ráp ida y mas ivamente. Es una de las peores compli-
tico, por razones aún no muy bien aclaradas, la importancia de la caciones de un trasplante, pero se puede prevenir realizando una prueba
compatibil idad CPH donante-receptor es inferior a la del resto de los cruzada pretrasplante con suero del receptor y linfocitos del donante.
órganos sól idos. • Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasp lante de un órgano
Una pecu liaridad especial la representa el trasp lante de córnea, tejido CPH no compatible. La causa es la a lorreactividad de los li nfocitos T a tra -
que, por no estar vascularizado, no es accesib le para los linfocitos T vés de una respuesta primaria de los linfocitos T CD8 contra las mo léculas
citotóxicos en cond iciones norma les y, por tanto, la compatibilidad CPH CPH de clase I del injerto, así como por la activación de los linfocitos T CD4
carece totalmente de impo rtancia. Asimismo, distintos HLA parecen contra las moléculas CPH de clase 11 expresadas por las células dendr íticas
tener una im portancia d iferente en el rech azo de los injertos, atr ibuyén- y monocitos del donante que se hallan presentes en e l tejido trasplantado
dose una mayor influencia al DR. La gradación de la importancia de la y que son distintas a los HLA de l receptor (MIR 10-11, 207).
compatibilidad sería en el sigu iente orden:
RECUERDA
DR>B>A > C A mayor expresión de B7 por las células presentadoras del
antígeno del donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.
• La posible existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el recep -
tor que puedan estar dirigidos contra los antígenos CPH de l donante
(prueba cruzada). El rechazo agudo ace lerado ocurre unos días después de l trasp lante, y
se debe a la reactivación de células T sensibi lizadas previamente (es una
RECUERDA respuesta secundaria).
En el trasplante de órganos sólidos, lo primero que hay que • Rechazo crónico. Aparece años después de l trasp lante y se manifiesta
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comprobar es la compatibilidad ABO. bajo la forma de una arteriosclerosis ace lerada en e l órgano inje rtado
(arteritis obliterante), lo que hace que, por lo genera l, e l envejecimiento
de los órganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces más
RECUERDA rápida que el que se desencadena de forma natural. La causa está poco
En e l trasplante de médu la ósea, la compatibilidad HLA clara, pero en trasplante renal parece tener una re lación clara con las
debe ser del 100%, pero no se tiene en cuenta la compa- diferenc ias en HLA entre donante y receptor. No se conocen fármacos
tibilidad ABO. para controlarlo (Tabla 6).

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 07. Inmunología clínica

Tabla 6 no re lacionados familiarmente, HLA-i dénticos, son similares a los obtenidos


Rechazo Agudo Cnlnlco cuando el donante y el receptor son hermanos.

Patogenia RHS RHS Arterioesderosis acelerada


(arteritis obliterante) Los mejores resu ltados se obtienen en los pacientes afectados de leuce-
TIpo 11 Tipo IV
mia mieloide crón ica, y los peores, en pacientes con aplasia medu lar grave.
Tarda en Horas postrasplante Meses Años postrasplante Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el éxito del
aparecer postrasplante t raspl ante es muy inferior.
Comentario Prevención: prueba Alorreactividad • No existe tratamiento
cruzada con suero • Envejecimiento En leucemias, se ha observado que los t raspl antes de médu la alogén icos dan
del re<eptor acelerado del órgano mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son menos f re-
y linfocitos cuentes. La explicación que se ha dado es que aparece una reacción de injerto
deldonante contra leucem ia (forma leve y beneficiosa de la enfermedad de injerto contra
Características de Los distintos tipos de rechazo huésped), que reconoce como extrañas las cé lulas ma lignas y las destruye.

Prevención del rechazo Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)

El órgano ideal para trasplante es aquél que comparte todas las moléculas Se desarrolla cuando se trasplantan células inmunocompete ntes procedentes
CPH presentes en el receptor. Esta situación es extremadamente rara y la del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible. Las célu las
alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad posible. T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquéllas y rechazar las
(por la inmunodepresión), mientras que las del donante reconocen a las del
RECUERDA receptor como extrañas y atacan al endotelio vascu lar; tejidos y órganos.
Las diferencias entre las moléculas HLA de clase 11 inducen a
una respuesta alogénica más fuerte que la inducida por las Constituye una grave compl icación del trasp lante alogénico de progen itores
d iferencias en clase 1. hematopoyéticos, aunque también puede aparecer en otros injertos (tras-
plante intestinal). La EICH no aparece exclusivamente en los trasp lantes.
En el trasplante de órganos sólidos, la compatibil idad debe establecerse, en También puede presentarse cuando se realizan transfus iones de sangre a
primer lugar, a nivel de las moléculas CPH de clase 11, especialmente DR, ya un paciente inmunodeprimido o con una inmunodefic iencia celular. Si un
que dichas moléculas están directamente implicadas en la activación de la paciente presenta un déficit inmunitario ce lular grave y precisa una transfu-
población mayoritaria de los linfocitos T helper (los CD4+). sión, la sangre que se le vaya a administrar debe ser previamente irradiada
con el fin de im pedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen
Trasplante de progenitores hematopoyéticos la enfermedad.

Consiste en administrar al receptor del trasp lante la infusión intravenosa de Las manifestaciones clínicas de la EICH son más comunes en pacientes mayo-
los progenitores del donante, que han podido ser obten idos de la médu la res y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las más comunes son las alte-
ósea, de sangre de cordón umbilical y de sangre periférica. raciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colest asis), gastrointestinales
(malabsorción), artritis y bronqu io litis obliterante.
Pueden producirse varias complicaciones: principalmente el rechazo de la
médula ósea trasp lantada y la enfermedad de injerto contra huésped, en Dentro de las man ifestaciones cutáneas, lo más característico es la presen-
ocasiones fata l. Ambos fenómenos se deben a las respectivas diferencias cia de un rash maculopapular. En los casos más graves, aparece la necrólisis
genéticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por ello, la pareja epidérmica tóxica.
donante-rece ptor idónea es la formada por dos hermanos HLA-idénticos o el
autotrasplante o trasp lante autólogo, siempre que sea posible. Según el momento de aparición, la EICH se clasifica en:
• Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrasplante
A pesar de el lo, en el caso del trasplante alogénico HLA idéntico, también se (generalmente entre los 15 y 30 primeros días).
producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad • Crónica. 5e cons idera que existe una EICH crón ica si ésta se produce
de injerto contra huésped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas de después del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga más
histocompatibilidad menores, algunos de el los de herencia ligada al cromo- allá de los 3 primeros meses. Se considera que, a los 6 meses de sufrir un
soma y, por lo que se han observado d iferencias entre los trasplantes de trasplante alogénico, al menos el 20% de los pacientes presenta alguna
progen itores hematopoyéticos en f unción del género de la pa reja donan- man ifestación de EICH crónica. El pronóstico es peor en los pacientes
te -receptor. que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacientes, si se some-
ten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo plazo (2 -3 años),
Un test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad entre la enfermedad revierte en la mayor parte de el los.
donante y receptor es el cultivo m ixto de linfocitos, donde se cocu ltivan lin-
focitos de ambos. La activación y prol iferac ión de los linfocitos implica que se
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han reco nocido células extrañas y, por tanto, hay incompatibilidad.

En muchas ocasiones, el paciente que requiere un t raspl ante de médu la ósea Reacciones de hipersensibilidad
no d ispone de hermanos HLA-idénticos; en estos casos, se puede realizar un
trasplante haploidéntico de un hermano, o de los padres, o un trasp lante
de médula procedente de donantes voluntarios HLA-idénticos (banco de Existe una reacción de hipersensibil idad cuando se desarrolla una res-
donantes). Los resu ltados obtenidos con médu la procedente de donantes puesta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberían ser consi-

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INMUNOLOGÍA

derados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma • Vasod ilatación.
inadecuada. • Aumento de la permeabil idad vascular.
• Contracción de la musculatura lisa.
Hay cuatro tipos de reacc iones de hipersensibilidad, descritos por Gell V Coombs: • Hipersecreción mucosa.
• Tipo l. Hipersensibi lidad mediada por IgE. Se verá con extensión más • Acumu lación de infi ltrados inflamatorios.
adelante (M IR 14-15, 218).
• Tipo 11. Anticuerpos citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes que se La sintomatología aparece de forma brusca en cuestión de 2 a 20 minutos,
unen a células diana. La lisis se produce por fijación del complemento tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones pueden quedar circuns-
o por citotoxicidad med iada por anticuerpos (NK). Como consecuenc ia critas a un órgano o territorio (por ejemplo, rinitis) o bien dar lugar a una
de la activación del complemento, se liberan fragmentos qu imiotác- reacción sistémica (shock anafiláctico).
ticos (como eSa), que provocan la infiltración de polimorfonucleares.
Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién Alérgenos
nacido (por incompatibil idad Rh) y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
• TIpo 111. Patología por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de Ac IgE causantes
son agregados de antígeno, a nticuerpos y complemento q ue normalmente de las enfermedades atópicas se denominan alérgenos. Puede tratarse de
son retirados de la circu lación por fagocitosis directa o por transporte de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o de
los mismos hacia órganos, como el bazo, donde también son fagocitados sustancias químicas de natura leza haptén ica -que se denom inan haptenos-
por los monocitos-macrófagos. En el Capítulo 6, Complemento, se trata el (por ejemplo, la penicilina) que, al unirse a una proteína portadora del orga-
tema de los inmunocomplejos con más extensión (ejemplos son la enfer- nismo, se conv ierten en material inmunogénico.
medad del suero y algunas de las manifestaciones del LES).
• TIpo IV. Son las reacc iones tardías mediadas por células. El prototipo es la Existen tres tipos de alérgenos, según la v ía de contacto con el mismo:
reacción de Mantoux: se produce tras la administración de tubercul ina a • Inhalables (aeroalérgenos).
un paciente que previamente esté sensibilizado. La reacción aparece a las • Alérgenos por ingestión (medicamentos, alimentos ... ).
48-72 h como una induración en el área de inyección. Ejemplos de pato- • Alérgenos por inoculación (fármacos y venenos de p icaduras de
logía mediada por hipersensibilidad de tipo IV son el rechazo agudo de los insectos).
trasplantes (no se debe confundir con el hiperagudo) y los granulomas.
Los aeroalérgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia ató-
pica de las v ías resp iratorias (asma y rin itis alérgica). Forman parte de la com-
posición del material partículado de la atmósfera normal.

Alergia Entre el los destacan:


• Pólenes.
• Materia l desprendido o producido por anima les (descamación de piel,
Todos los individuos sanos desarrollan respuestas de IgE frente a compo- pelo ... ).
nentes de helmintos; esta respuesta desempeña un papel fundamental en la • Partícu las fecales de ácaros microscópicos del polvo doméstico.
protección del huésped frente a dichas infestaciones. • Esporas fúngicas.
• Productos de polvo industria l.
No obstante, los atópicos tienen una pred isposición genética a desarro-
llar respuestas de IgE frente a moléculas antigén icas presentes en materia l Los d istintos materiales alergén icos son mezclas antigén icas comp lejas. El
usua lmente no infeccioso ni patógeno (pólenes, ácaros ... ), antígenos ino- aislamiento y la identificación bioquím ica del componente que actúa como
cuos, contra los que la mayoría de la población no presenta ta les respuestas. alérgeno es de gran importancia para lograr la máxima fiabilidad en la est an-
darización de los preparados que se usan en las pruebas diagnósticas y en la
Los términos alergia otópico o otopia se usan, de forma mayoritaria, para in m u noterapia hi posensi bi lizante.
designar a todo tipo de reacc iones alérgicas med iadas por IgE. Sin embargo,
en algunas de las manifestaciones cl ínicas de los individuos atópicos, existen Factores genéticos y ambientales que controlan
mecanismos inmunológicos que implican a componentes del sistema inmu- la síntesis de IgE
nológico, más allá de la IgE.
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de pro-
Respuesta de IgE babilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atópicas. Cuando es
sólo uno de el los, la posibilidad baja al 30%.
Las IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basófi los y mastoci-
tos a través de receptores de alta afin idad para el Fc de la IgE. Si un individuo Existen dos mecanismos de control genético de la síntesis de IgE, uno re lacio-
sensibilizado entra de nuevo en cont acto con el mismo alérgeno, éste inte- nado con CPH y otro independiente de HLA.
raccionará con las IgE fijadas en la membrana de los mastocitos y basófi los.
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Esta interacción induce en las células un estado de activación que determ ina Ciertas condiciones ambient ales actúan como factores promotores de las
la rápida y brusca liberación de med iadores inflamatorios preformados que respuestas de Ac IgE frente a alérgenos en ind ividuos genéticamente predis-
contienen en sus gránulos (histam ina y otros) y la síntesis de novo de otros puestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosféricos irritables (tabaco,
mediadores (prostaglandinas y leucotrienos). NO" gases de combustión de motores d iesel). La exposición a los aeroa lérge-
nos durante la primera infancia y la exposición al alérgeno durante infeccio-
Son el los los que determinan la sintomatología cl ínica, al inducir en los teji- nes víricas de las vías respirator ias favorecen el desarrollo de enfermedades
dos a los que acceden: respiratorias atópicas.

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Basófilos y mastocitos mientras que su metabolización por la vía de la lipooxigenasa genera


leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del que se obtienen otros como
Mediadores preformados LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les llamaba sustancia de
contenidos en los gránulos reacción lenta de la anafi laxia (SRS -A), debido a una mayor duración de
su acción. La acción inflamatoria de estos metabol itos incluye contrac-
Los gránulos citoplásmicos de basófilos y mastocitos contienen numerosos ción de la musculatura lisa (broncoconstricción), vasodilatación e hiper-
mediadores preformados, como ami nas vasoactivas, proteoglicanos, protea- permeabil idad vascular, edema e hipersecreción mucosa, así como un
sas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas ácidas y enzimas oxidativas: potente efecto qu imiotáctico para los neutrófilos (LTB4).
• Histamina. Es la principa l amina vasoactiva en el ser humano. En otras • Factor activador de plaquetas (PAF). Los basófi los y mastocitos activa -
especies, los gránulos de los mastocitos también contienen serotonina, dos de diversas especies producen factor activador de plaquetas (PAF)
pero ésto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas humanas sí a partir de un precursor almacenado, que causa agregación plaquetaria
contienen serotonina. con formación de microtrombos y secreción de med iadore s contenidos
La histamina actúa sobre las estructuras hísticas a través de los recepto res: (como la serotonina, en el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene
H1 (contracción de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal, también propiedades espasmogénicas, que al igua l que las de los leuco-
vasod ilatación y aumento de la permeabi lidad vascular). trienos son mucho más prolongadas que las de la histamina. Además,
H2 (secreción de ácido por las células parieta les gástricas, permea- los leucocitos atra ídos al lugar de la reacción por los factores quimiotác·
bi lidad incrementada de las barreras epit eliales y aumento de la ticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez, liberar mediadores
secreción de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que está que refuerzan y prolongan los cit ados efectos inflamatorios.
implicado, únicamente, en la síntesis y liberación de la misma.
Anafilaxia generalizada o shock anafiláctico
• Heparina. Principal proteoglicano.
• Proteasas neutras. Las más conocidas de los gránulos de los mastocitos Se trata de una reacc ión sistémica, a menudo incluso de carácter explosivo
humanos son la qu imasa y la triptasa. (minutos), que refleja la liberación masiva de mediadores, principalmente
Triptasa. Tiene actividad proteolítica sobre C3, generando C3b y C3a. histamina y leucotrienos (SRS-A), por basófilos sangu íneos y mastocitos de
Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina 11 V mú ltiples territorios. Las manifestaciones clínicas aparecen con gran rapidez
tiene la capacidad de degradar componentes de la membrana basa l tras la exposición al alérgeno en cuestión.
de las un iones dermoepidérmicas.
Los primeros síntomas suelen ser angustia V ma lestar profundos, y mani-
• Factores quimiotácticos. Incluyen el factor quim iotáctico de los eosi- festaciones de rin itis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, congestión
nófilos de la anafilaxia (ECF -A) y otro factor con actividad quimiotáctica nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurit o y eritema general izados, segui-
restringida para los neutrófilos (NCF). dos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el edema
laríngeo, pueden aparecer vómitos, diarrea y dolor abdominal. En los casos
Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos más graves, aparece broncospasmo, taquicardia, arritmias e hipotensión.

La IgE se fija en la membrana de estas célu las (mastocitos y basófilos) a tra- Los signos de shock pueden constit uir la primera manifestación V causar la
vés de receptores de alta afinidad para el Fc de IgE, a los que se denomina muerte en los primeros momentos.
de tipo I (FclgEI) pa ra distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11, (CD23)
pre sentes en la membrana principalmente de eosinófi los. El receptor está Los principales alérgenos implicados son medicamentos, venenos inocula-
compuesto por una cadena a, una cadena f) V dos cadenas y idénticas. Una dos por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de an imales V
sola célula cebada o mastocito puede unir cientos de moléculas IgE con gas de óxido de etileno en las membranas de hemodiál isis. Los síntomas sue-
especificidades distintas. len desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas, motivo
por el que se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas. El tratam iento
La un ión de la IgE con su receptor en el eosinófi lo lleva a una forma especial requiere de identificación precoz del cuadro, y de la adm inistración de adre-
de citotoxicidad mediada por anticuerpos; está mediada, entre otras, por la na lina por vía intramuscular (MIR 12-13, 163).
proteína catiónica del eosinófi lo, que desencadena la muerte de las células
de los helm intos.

La activación de basófilos y mastocitos med iada por IgE da lugar a la libera-


ción de mediadores. Inmunidad tumoral
La unión del alérgeno con los anticuerpos IgE fijados en los basófilos V mas-
tocitos desencadena la activación de estas cé lulas, lo que conduce a varios Inmunovigilancia
tipos de respuesta celular:
• Degranulación, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis de Se conoce desde hace mucho tiempo el fenómeno de la desaparición de
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los gránu los, con la liberación de med iadores preformados (histamina); algunos tumores mal ignos de modo espontáneo. A principios del siglo xx,
producen los efectos antes mencionados. Erhlich sugirió que las células malignas podían ser detect adas y elim inadas
• Formación de productos del metabolismo del ácido araquidónico. El por el sistema inmunitario. El principio de la inmunovigilancia sostiene que,
entrelazamiento de los receptores FclgEI determina la activación de la cuando surgen células aberrantes, son reconocidas y eliminadas por las célu-
enzima fosfo lipasa A2, que libera ácido araquidónico a partir de los fos- las del sistema inmunitario (fundamenta lmente por las células T y NK). Los
fo lípidos de membrana. La metabolización por la vía de la cicloox ige- fallos en esta respuesta inmunitaria serían uno de los múltiples factores que
nasa origina prost aglandinas, principa lmente, PGD2 V tromboxano A2, en último término llevarían a la aparición del tumor.

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Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunit ar io, ello implica que • Selección de células que no expresan los antígenos. Ya se vio con ante-
deben existir antígenos en las células ma lignas, que no existen en el resto de r ioridad.
las células del organismo. • Factores bloqueantes. La secreción de productos inmunosupresores
como histamina V citocinas (TGF-¡3) por parte de las células del tumor.
Esta teoría estuvo e n vigencia hace unos años, cayendo en el o lvido con pos- • Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de e)(presión de molé-
ter ioridad. Últimamente, han aparecido una serie de estudios y evidencias culas como CD8D (B7) con la consiguiente anergia por ausencia de señal
que han llevado a replantearse el estudio de la inmun idad tumoral. Dichas coestimu ladora.
evidencias son, entre otras, la alta incidencia de tumores ma lignos en los • Expresión de moléculas protectoras en la superficie celular. Algunos
pacientes con inmunodeficiencias primarias (Iin famas, carcinoma gástrico), tumores e)(presan una variedad mutante de la ICAM-l (proteína de
adquiridas (Kaposi, linfamas ... ) o iatrógenas por inmunosupresores (Iinfa- adhesión celular), que tiene una gran homología con las proteínas regu ·
mas, carcinoma gástrico). ladoras del complemento (pertenecen a la misma superfami lia) y pro-
tege a las cé lulas de la lisis mediada por complemento.
Otro acontecimiento reciente es la consecución de remisiones de tumores • Expresión de fas-ligando (CD95l). Esta molécula induce la apoptosis de
ma lignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carcinoma renal y los linfocitos que se acercan a intentar destru irlas.
melanoma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras
técnicas terapéuticas como quim ioterapia o radioterapia). Ademásde estos mecanismos, las cé lulas tumorales su elen aumentar su capa -
cidad de diseminación disminuyendo su adhesión, por ejemplo mediante la
Sistema inmunitario y tumor inactivación de moléculas como la cadherina E (MIR 09-10, 211-GT).

Las biopsias y piezas de e)(tracción quirúrgica de tumores sólidos sue- Antígenos oncofetales
len mostrar un infiltrado de células mononucleares entre las células de l
estroma y del tumor. Est as células son una mezcla de fagocitos, monoci- Algunos tumores e)(presan antígenos que, si bien no son específicos de tumor,
tos, linfocitos B, T V NK, Y a veces células plasmáticas. El vo lumen de esas no es normal que se e)(presen en células adultas diferenciadas, pu esto que
cé lulas llega a representar, en algunos casos, más de la mitad del tota l de l sólo lo hacen de modo normal durante el desarrol lo embrionario.
tumor.
Los mejor caracterizados son:
La reacción del sistema inmunitario contra los tumores im plica que en ellos • a-fetoproteína. Constituye la primera globulina en el suero embriona-
debe haber antígenos que no se encuentran en tejidos normales. rio. Se com ienza a producir en el saco v itelina V luego en endodermo
e hígado. Tras el nacimiento, cesa su producción y es paulatinamente
Los detractores de la teoría de la inmunovigilancia sostienen que el sistema sustitu ida por la albúmina. Niveles altos en el adulto implican una desdi-
inmun itario es ineficaz contra las células neoplásicas, basándose en el hecho ferenc iación del tejido hepático hacia fo rmas embrionarias, característi-
de que los tumores humanos son heterogéneos en cuanto a la presenta- cas asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la rege neración
ción de antígenos debido, sobre todo, a la inestabil idad genética propi a de hepática (hepatitis, cirrosis ... ).
las células mal ignas. Como consecuencia de dicha inestabi lidad, aparecen • Antígeno carcinoembrionario. Es una proteín a de superficie presente
muchos tipos de e)(presión an tigénica, el sistema inmunitar io destruirá las en la membrana de las células del intestino fetal. Los niveles altos en
células que e)(presen antígenos detectables y dejará intactas a aq uéllas que un adulto se asocian, asimismo, a procesos de desd iferenciación celular
no los e)(presen; en otras palabras, se seleccionará a la población que carece en tejidos endodérmicos: tumores y procesos de regeneración tras des-
del antígeno V, a la larga, todas las células presentes en el tumor eludirán el trucc iones celulares de origen inflamatorio. Aunque no es un marcador
sistema inmunit ario. tumoral utilizable en d iagnóstico, una vez confirmada la e)(istencia del
tumor, sirve para va lorar la masa tumora l y va lorar la evolución posope-
Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria ratoria (recidivas, metást asis ... ).

El crecimiento de un tumor implica que las cé lulas m alignas consiguen eludir


la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan para que sea .1 MIR 16-17, 141
menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. E)(isten varios meca- .1 MIR 14-15, 218
PREGUNTAS · .1 MIR 12-13, 163
nismos que util izan las células malignas para evitar su destrucción.
• Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la cé lula MIR .1
.1
MIR 10-11,
MIR mi-lO,
207
211-GT
mal igna, y ésta deja de e)(presarlos mientras le suponga una desventaja.
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 07. Inmunología c línica

./ El estudio de expresión de moléculas y la cuantificación de las pob la- de médula ósea, y su clínica es simi lar a un cuadro autoinmunitario:
ciones de linfocitos (B, T CD4, T CDS y NK) Y el coc iente CD4/CDS me- alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastroin-
diante citometría de flujo es una de las herramientas más utilizadas testinales (malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
para valorar e l grado de competencia inmunitaria.
./ La manifestación más específica de la EICH es la bronquiolitis oblite-
./ En un trasplante de órganos, la primera compatibilidad que se debe rante, m ientras que lo más frecuente son las manifestaciones cutá -
asegurar es la de grupo sanguíneo ABO, deb ido a la presencia en la neas.
sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
./ La hipersens ibi lidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmu-
./ La influencia de la compatibi lidad CPH entre donante y receptor varía nitaria dirigida contra elementos que no deberían ser considerados
de unos trasplantes a otros, siendo máximo en médula ósea y poco como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma in-
importante en el trasplante hepático . adecuada.

./ Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara ./ Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibil idad (RHS):
a la compatibilidad de órgano, es la de los CPH de clase 11, concreta - I (anafiláctica), 11 (citotóxica), II I (por inmunocomplejos) y IV (mediada
mente DR. por células).

./ Se han descrito tres tipos de mecan ismo de rechazo: hiperagudo (in- ./ El rechazo hiperagudo es una reacción de hipersensibilidad tipo II y el
mun idad humoral), agudo (inmun idad celular) y crónico (no se cono - rechazo agudo es de tipo IV.
ce su causa).
./ La inmunovigilancia es una teoría que sostiene que, al surgir células
./ La enfermedad de injerto contra huésped (E ICH) es una situación mutantes con potencialidad mal igna, éstas son reconoc idas y el imi-
parecida al rechazo agudo de órganos en la que el rechazado es el nadas por las células del sistema inmunitario (f undamentalmente, las
cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del do- cé lulas T y NK). Los fallos en esta respuesta inmun itaria, como el re-
nante. La casi total idad de 105 casos se producen tras un trasp lante tardo en la respuesta, llevarían a la aparición de tumores.
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Inmunodeficiencias

Una ¡¡re\juntl OOIig,¡d.J en el examen MIRes sobre lasinmuoodeficieno::ias, tanto


en forma de caso clínko COOlO (OO(~tual. Es untema complicado yextenso,
en el que hayque detenerse y¡¡riorizar. Se debe prestar espe<:ial ,¡tenóoo ,¡ los
microoo¡.lnismos"propios" de cada grupo de inmun<Xleliciencias yarasgos
silldrómicúS, que ayudarán al estudiante,¡ orientlrel caso clínito


• Por esta razón, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmuni-
tario producirán una patología infecciosa d iferente en cada caso:
Concepto de inmunodeficiencia • Déficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Haemo-
philus, neumococo y estafilococos. Las de origen fúngico son muy infre-
cuentes y las infecciones víricas están causad as cas i exclusivamente por
Las alteraciones cuantitativas o cua litativas en uno o más de los componen- enterovirus. En niños aparecen infecciones pulmon ares, otitis y meningitis;
tes de la respuesta inmunit aria producen una descoord inación de las res- también son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia. En adolescentes y
puestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clínico, por lo general, como adultos son características las neumonías de repetición, bronquitis crónica,
una mayor susceptibilidad a las infecciones. sinusitis crónica (enfermedad sinopulmonar crónica) y otitis media crónica.
• Déficit de co mplemento. Presenta una elevada incidencia de infeccio-
Las anomalías intrínsecas (genéticas) de los componentes del sistema inmu- nes de repetición por bacterias capsuladas, especialmente por el género
nitario, que a su vez pueden ser congén itas o adquiridas, son la causa del Neisse,ia y enfermedades por depósito de inmunocomplejos cuando el
grupo de síndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias déficit afecta a alguno de los factores de la vía clásica. La sintomatolo-
primarias. Las inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o gía infecciosa es especia lmente re levante durante los primeros años de
situaciones ajenos al sistema inmunit ario, pero que, al alterarlo, dan lugar a vida, especialmente las men ingitis.
una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al síndrome de • Défidt de inmunidad celular. Presenta infecciones graves y recu rrentes por
Down y al síndrome de Turner, como causas congénitas de inmunodeficien- virus latentes como el herpes simple o varicela zóster. Estos pacientes pre-
cia secundaria. sentan infecciones por microorganismos que habit ualmente no son patóge-
nos (oportunistas), como hongos, levaduras y Pneumocystis. La candidi asis
Las inmunodeficiencias más frecuentes son las secundarias, globalmente mucocutánea aparece, prácticamente, en todos ellos. También pueden
en primer lugar, la malnut rición y en el mundo desarrollado las iatrógenas presentar infecciones por otros microorganismos como las mico bacterias.
(inmunosupresores, esplenectomías ... ) y, en segundo lugar, el SIDA. • Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmun idad celu-
lar (mediada por célu las T) como a la humoral (anticuerpos) y son, por

• lo general, las más graves. Cua lqu ier microorgan ismo, inclu idos los no
• patógenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo, los de cre-
cimiento intracelular obligado.
Clínica de los defectos inmunitarios Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se real iza
una transfusión sanguínea, los escasos linfocitos presentes en la san-
gre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra
Las infecciones de repetic ión suelen ser el motivo que hace sospechar que se huésped mortal.
est á ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros signos y característi- • Déficit de células fago citicas. Los agentes infecciosos más frecuentes
cas sindrómicas del paciente como, por ejemplo, la facies típic a del síndrome suelen ser bacterias pi6genas, en especial Staphylococcus aureus, así
de Di George, orientan hacia el diagnóstico antes de que aparezca el déficit como bacterias de crecimiento intracelular obligado, si los monoci-
inmun itario. tos-macrófagos están afectados. Otras infecciones comunes en estos
pacientes son las de o rigen fúngico (Tabla 7 V Tabla 8).
Además de l síndrome infeccioso de repetición, los pacientes con inmunode-
fic iencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias, enfermedades Tabla 7
autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son más frecuentes en las ID Déficit inmunitario arnlca
primarias que en las secund arias. Anticuerpos Infeccione5 re5piratllrias: neumonías, Iltitis ysinusitis de repetición
Inmunidad celular • Farmas graves de enfennedades par virus
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Como se vio en capítulos anteriores, cuando la agresión por un germen pone • (andida.Opartunistas
en marcha la respuesta inmun itaria, ambas vari antes, específica e inespecí-
FagllCitllsi5 Infe<cione5 por hongos ybacterias saprofita5 cornil estafilllcllCo
fica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta global y coord inada no es
(!la gulasa-negativll
igua l para todos los gérmenes.
Complemento • Patolllgía par inmunllCllmplejlls (dá5ica)
• Predispllsidón a infeccjllnes pllr bacterias encapsuladas
Tampoco los diferentes componentes del sistema inmun itario tienen la
misma importancia en la defensa cont ra un agente infeccioso determinado. Orientación diagnóstica de las inmunodeficiencias

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 08. Inmunodeficiencias

Tabla 8

Anticuerpos Complemento Inmunidad Fagocitosis Inmunodeficiencias primarias


Microorganismo
celular
Estafilococos • • La mayor parte son de origen genético, por lo que su diagnóstico es más
Neumococos • • frecuente en la infancia. Son entidades descritas cl ín icamente mucho antes
Haemophi/us • • de su caracterización genética, por lo que la actualización y revisión de su
clasificación es constante.
Ntisserio •
Virus ADN • El objetivo de este texto es facilitar una breve descripción de las inmu-
Brotes repetidos virus • nodeficiencias primarias (IDP) más representativas (Tabla 9), sacrificando
Enterovirus • para una mayor simplificación la clasificac ión Nacadémica N de las mismas
(Figura 14).
Hongos • •
Gioroia /amblio •
Infecciones en sujetos inmunodeprimidos
Anticuerpos _ ,
(50%) - Co mplemento
r (2%)

Inmunodeficiencias secundarias

Son las causadas por agentes que alteran, de forma indi recta, un sistema
inm un itario previamente norma l, desencadenando un cuadro de inmuno-
deficiencia. Son mucho más frecuentes que las primarias y, por lo general,
menos selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afectado.

Si se soluciona el problema que originó la inmunodeficiencia secundaria,


generalmente es posible recuperar la función del sistema inmunitario. Las
más frecuentes son las debidas a malnutrición, fármacos, diabetes mell itus,
Fagocitosis _-1
uremia e infección VIH.
(25%)
L_ Resto (23%)
(combinadas, otras )D ...)
Las iatrógenas (fármacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son las
más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los países en
Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias
vías de desarrollo (M IR 08-09, 236).

Tabla 9
Enfennedad Herencia TIpo de déficit linfocitos Inmunoglobulina
Síndrome de Bruton X Anticuerpos Ausenda de B Muy bajas
Síndrome hiper-lgM X Anticuerpos • Déficit de CD40l en linfocitos T • IgM elevadas
AR • Déficit de CD40 en linfodtos B • IgG, IgA e IgE

Inmunodeficienda variable común ,.,. Anticuerpos Bajas


Inmunodeficienda combinada grave X Combinada Ausenda de T Bajas
Inmunodeficienda combinada grave AR Combinada Ausenda de Ty B Bajas
Déficit de ADA AR Combinada Descenso progresivo de Ty B Bajas
Déficit de HLA de dase 11 AR Combinada Normal (LT([)4+ bajos) Normales o bajas
Síndrome de Wiskotl- Aldrich X Complejo Descenso progresivo de Ty B • IgM baja
• IgA e IgE elevadas

Síndrome de ataxia-telangiectasia AR Complejo • IgM elevadas


• IgA e IgE bajas
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Síndrome de Di George Cr22q Complejo (celular) Descenso progresivo de Ty B Normales o bajas


Enfermei:lad granulomatosa crónica AR (30%) Fagocitosis
Enfermei:lad granulomatosa crónica X(70%) Fagocitosis
Síndrome hiper-lgE AOoAR Fagocitosis IgE elevadas
Principales inmunodeficiencias primarias

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INMUNOLOGÍA

Patología asociada Clínica

Se trata de un s índrome infeccioso de repetición que lleva asociado, a con- Las infecciones típicas de l déficit de anticuerpos sue len comenzar entre
secuencia del mismo, una serie de síndromes como mal nutrición, retraso los 6 meses y el año de v ida, cuando han desaparecido los anticuerpos
en el crecimiento, anem ia ferropénica, organopatías pu lmonares y cua - maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reuma -
dros diarreicos crónicos. Las IDP se asocian con mayor frecuenc ia de la toide Iike causada frecuentemente por Mycoplasma spp. Otro cuadro que
esperada a: incide en estos pacientes es un síndrome similar a la dermatomiositis,
• Autoinmunidad. las enfermedades autoinmunitarias son más frecuen- que evoluciona hacia una men ingoencefa litis generalmente fata l, y que
tes en las ID que conservan, al menos de manera parcial, la formación es producido por una infección por virus ECHO. Son muy frecuentes las
de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas com - diarreas por G. lamblia, pero só lo e l 10% de los pacientes desarrollan
binadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias más frecuentes son diarreas crónicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enfer-
aquéllas en las que la autoagresión se d irige hacia células sanguíneas: medad celíaca.
anemias hemolíticas, trombocitopenias y neut ropen ias.
Las colagenos is son especialmente frecuentes en las deficiencias del Diagnóstico
complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, además de
las enfermedades autoinmun itarias, también es típica la presencia de Se requ ieren los siguientes datos: sexo mascu lino, comienzo en la edad infan-
autoanticuerpos sin significado cl ínico concreto. Los más frecuentes son til, va lores de IgG sérica inferiores a 200 mgjdl, IgA e IgM séricas práctica-
los dirigidos contra la IgA: cardiolip ina, antígeno microsomal tiroideo, mente indetectables. Es característica la ausencia de linfocitos B circulantes
factor reumatoide y ANA. « 2% de LB) y de células plasmáticas en los tej idos (como en intestino). La
• Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de inmun idad mediada por cé lulas T es normal.
la esperada en grupos de edad similar. Son más frecuentes en las ID
asociadas a alteraciones de las células T, por ejemplo, en el síndrome de El tratamiento de elección, como para la mayoría de las deficiencias de anti-
ataxia -teleangiectasia. cuerpos, es la administración periódica de gammaglobu lina por vía parenteral.
Las neoplasias más frecuentes son las de origen linforreticular (I infoma
no Hodgkin), seguidas por el carc inoma gástrico (en los déficits de anti- Síndrome hiper-lgM
cuerpos).
• Atopia. Las enfermedades de origen atópico son especialmente fre- Etiología
cuentes en las deficiencias de IgA. También es frecuente la aparición de
dermatitis similar a la de origen atópico en las ID combinadas, así como Se debe a mut aciones en los genes de las moléculas que median el cambio
en las deficiencias de la función fagocítica. de clase de la inmunoglobul ina, siendo los principales CD40 ligando (CD40L)
y C040. Las alterac iones en el gen CD40L (también llamado (0154) pre-
sent an un patrón de herencia ligada al cromosoma X (regla mnemotécnica
Nligando-ligada N ), mientras que (040 tiene un patrón de herencia autosó-
mica reces iva.
Inmunodeficiencias primarias
Clínica
humorales
Los pacientes presentan un cuadro clínico de déficit de inmunidad humora l
(neumonías, sinusitis, otitis ... ). También son muy sensibles a las infecciones
Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro cl ínico por Cryptosporidium. Los niveles de IgM están elevados, mientras que los de
evidencia un fal lo en la formación de anticuerpos específicos. La inmunidad IgG, IgA e IgE están muy bajos y a diferencia de los pacientes con síndrome
mediada por las células T suele ser normal. La sintomatología más habitua l de Bruton, los li nfocitos B se encuentran en número normal.
consiste en infecciones de repetición causadas por bacterias extracelula-
res en tractos mucosos naturales. La localización más frecuente de estas Inmunodeficiencia variable común
infecciones es el tracto respirator io (neumonías y bronquitis de repetición),
seguido del digestivo (diarreas intermit entes). Es la segunda IDP más frecuente (M IR 08-09, 246) Y la más frecuente con
sintomatología infecciosa. Se cons idera que, en realidad, es un síndrome
Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y pioder- que agrupa var ias enfermedades que aparecen después de la infancia,
mitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunitarias (citope- cuya expresión primaria es una producción de anticuerpos solubles alte-
nias, gastritis atróficas), los eczemas y los tumores, en particular carcinomas rada, en base a un defecto en la diferenciación de las célu las plasmáticas.
gástricos. Las complicaciones más frecuentes son las bronquiectasias, otitis y Aunque puede haber niños afectos (> 4 años), suele debutar con más fre-
sinusitis crón icas, así como síndromes malabsortivos. cuencia a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo más hab i-
tua l entre los 20 y los 30 años. Afecta tanto a varones como a mujeres. Los
Agammaglobulinemia ligada al sexo hal lazgos inmunológicos son muy variables. Las cifras de IgG son bajas,
(slndrome de Bruton)
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pueden oscilar entre su ausencia y 500 mgjd l; la IgM e IgA pueden tener
valores muy variables. Los linfocitos B suelen ser normales en número,
Etiología aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede tenerlos disminu idos
(MIR 07-08, 245).
Se debe a deleciones en el gen de la tiros ina-cinasa de Bruton (BTK), loca li-
zado en el cromosoma X. Esta deficiencia condiciona un NstopN en la diferen- La etiología es, por lo general, desconocida (se han descrito mutaciones en
ciación de los linfocit os B a nivel intramedular. genes relacionados con la d iferenciación de linfocitos B en el 20-40% de los

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 08. Inmunodeficiencias

pacientes); existe un defecto intrínseco del linfocito B, que es incapaz de Pronóstico


madurar a célu la plasmática o, si lo hace, las células plasmáticas no segregan
las IG que producen. Un dato característico es la ausencia de células plasmá- La enfermedad suele pasar desapercibida (el 85% de los pacientes está asin-
ticas en tejidos. tomático). Si los pacientes son sintomáticos, el pronóstico depende de las
enfermedades asociadas (infecciones recurrentes bacterianas de vías altas
El cuadro clínico corresponde al reseñado para las deficiencias de anti- resp iratorias, alergia, autoinmunidad).
cuerpos (bronquitis y sinusitis crón icas, neumonías de repetición ... ). Las
infecciones más frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares, Diagnóstico diferencial
seguidas por las intestina les. La incidencia de enfermedades autoinmu-
nitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhi- Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidantoí-
dria gástrica que, probab lemente, tenga que ver con la alta incidencia nas suprimen la producción de IgA. Los criterios d iagnósticos establecidos
de carcinomas gástricos en estos pacient es. Son tamb ién frecuentes los (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) re quiere n que el paciente tenga
linfomas. En un subgrupo de pacientes pueden aparecer fenómenos más de 4 años de edad.
inflamatorios granulomat osos (sarcoidosis, poliangeitis granulomat osa,
... ) (MIR 14-15, 220). Tratamiento
RECUERDA Las infecciones de re petición se tratarán con antibióticos; no debe emplearse

Es una inmunodeficiencia de anticuerpos primaria y ad - gammaglobulina. Las vacunas contra Haemophilus spp y neumococos pueden
quirida. ser de utilidad en pacientes con síndrome infeccioso de repetición. Se reco-
m ienda portar identificación con el diagnóstico de deficiencia selectiva de IgA.

El pronóstico (principa lmente infeccioso), bien tratada, es re lativamente Deficiencia selectiva de subclases de IgG
bueno, pud iendo llegar a la octava década, pero siendo muy variable en
función de las complicac iones a d iferentes niveles (bronquiectasias, hiper- Definición
tensión portaL) ya presentes al momento del diagnóstico. Una de las cau -
sas principales de morta lidad en estos pacientes es el linfoma. Los hijos de Se define como la existencia de valores inferiores a los norma les de una o
enfermas (no tratadas) nacen con niveles bajos de inmunoglobulinas, que más subclases de IgG, con norma lidad de la cantidad total de IgG sérica. Es
progresivamente van aument ando hasta llegar a igua larse con los de niños frecuente la inmunodeficiencia conjunta de subclases IgG2 e IgG4 y en un
nacidos de madres san as. importante número de casos asociado a déficit parcial o total de IgA. Suelen
pre sentar clínica infecciosa recurrente ORL y de vías altas respiratorias. Los
Algunos pacientes que han recibido tratamiento con rituximab (anti -CD20) criter ios d iagnósticos requieren que la edad del paciente sea mayor de 7
presentan de forma prolongada hipogammaglobulinemia en rangos simi la- años y dos subclases de IgG (GI, G2 o G3) disminuidas.
res a la inmunodeficiencia variable común, asociando además infecciones
típ icas de este tipo de inmunodeficiencia (MIR 16-17, 100-HM). Tratamiento

Deficiencia selectiva de IgA El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobu li na, si
existe una clínica infecciosa suficientemente grave y deficiencia en la capaci-
La producción, niveles sanguíneos y funcionalidad del resto de inmunoglobu- dad de producción de anticuerpos frente a antígenos proteicos y polisacári-
linas, así como la inmun idad celular, son normales. dos.

Según las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1:800 en ind ividuos cau- Hipogammaglobulinemia transitoria
cásicos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP más frecuente. de la Infancia
Dichos estud ios se suelen referir a EE.UU.
Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna pasa a través de
Clínica la placenta med iante un mecanismo activo y persiste en la sangre del recién
nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera Ig que produce el niño es la IgM,
La gran mayoría de los pacientes est án asintomáticos, pero algunos presen- seguida por IgG e IgA. La IgG adquirida pasivamente se cataboliza, mientras
tan infecciones respiratorias o digestivas de repetic ión, de origen general- que el lactante inicia su propia producción de IgG.
mente bacteriano.
Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida, existe una hipogammag-
En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmun itarios lobu linemia fisiológica, con va lores de IgG bajos. En algunos niños, este défi-
(especialmente diabetes tipo 1), alergia y enfermedad celíaca que en la cit fisiológico se prolonga hasta los 3 años, en cuyo caso se d ice que padecen
población genera l (uno de cada 200 alérgicos es deficiente en IgA). una hipogammaglobu linemia transitor ia de la infancia (Figura 15). El origen
de este trastorno no est á aclarado, aunque parece existir una mayor frecuen-
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Se han descrito reacc iones graves tras la administración de hemoderivados. cia en niños con familiares afectos de inmunodeficiencias primari as de anti-
cuerpos.
RECUERDA
Si la inmunodeficiencia cursa con clínica, hay que sospechar La hipogammaglobul inemia transitoria produce sintomatología muy raras
e investigar otro déficit de anticuerpos asociado, como el veces, y genera lmente los pacientes conservan una adecuada respuesta f rente
déficit de subclases de IgG2 e IgG4. Si se confirma, puede a vacunas. No está indicado administrar gammaglobulina, excepto en los casos
recibir tratam iento con gammaglobu linas.
extraordinarios en que se producen infecciones muy graves y repetidas.

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INMUNOLOGÍA

Inmunodeficiencia combinada grave


Es un síndrome que agrupa varias enfermedades congénitas con ausencia
mg/dI
virtual t anto de inmunidad med iada por cé lulas T, como la subsigu iente alte-
1.200 ración en una correcta respuesta humora l.

IIlOO Patogenia
Ig totale~
IgGmatema La patogen ia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aun-
800
.\. que recientemente se van identificando muchos de los genes responsables
19G del niño y se han defin ido, por tanto, entidades clínicas concretas. En la mayoría de
los casos, los linfocitos T est án ausentes o muy disminuidos. El timo de estos
pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visualiza en la rad iografía de
400
tórax (MIR 16-17, 52).
I,M

~
200
Diagnóstico
---1
Se establece ante una historia clínica sugerente. Entre los datos de laborato-
01234567 8 O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101 1 12
rio, destacan los sigu ientes:
Nacimiellto M.~ • Hipogammaglobulinemia intensa. Afecta por lo general a todas las IG
(aunque, en algún caso, la IgM puede estar conservada).
Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia
• Linfopenia. Más intensa a medida que se deteriora el estado genera l
del paciente.
• Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T
o haberlos en bajo número. Cuando existen linfocitos T, éstos presen-
tan incapacidad, prácticamente tota l, de responder con prol iferac ión a
Inmunodeficiencias primarias mitógenos como fítohemag lutinina o concanava lina.

combinadas Tratamiento

• Trasplante de médula ósea (MIR 07.<JS, 242):


Representan cerca del 25% de las IOP. Todas son hered itarias y están causa- Inmunodeficiencia comb inada grave ligada al sexo. Es la más fre -
das por la ausencia o por una alteración funcional grave de los linfocitos T y cuente. Se debe a mutaciones en e l gen de la cadena y común del
B. Cuando se conoce el gen responsable, es posible su diagnóstico prenata l receptor de la IL-2 (situado en e l cromosoma X). Los linfocitos T
est udiando el genotipo tras obtener cé lulas por amniocentesis, y en algu - de sangre periférica están ausentes o en número muy bajo; los
nos casos se ha real izado, incluso, el tratamiento con trasplante de médu la linfocitos B suelen estar norma les o elevados.
intraútero. Inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva. Se trata
de un grupo de enfermedades con heterogeneidad genética. Los
La ausencia o la alteración grave de la inmun idad mediada por las células linfocitos T están muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden
T, así como la escasa o nula producción de Ac, ocasiona cuadros clínicos de ser norma les, muy bajos o estar ausentes.
extrema gravedad, que, en ausencia de tratam iento correctivo, suelen con-
ducir al fallecimiento durante la infancia. Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)
Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las más frecuentes El cuadro clínico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia combi-
suelen ser las de origen vírico, así como las producidas por hongos y por bac- nada grave. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas ori-
ter ias de crecimiento intracelular (MIR 07-0S, 182). gina la acumu lación, en los linfocitos T y S, de metabolitos (dATP), por lo
que se bloquea la síntesis de ADN y los linfocitos pierden su capac idad de
Los datos que permiten sospechar una ID comb inada son: proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalías en los cartílagos.
• Aparic ión temprana de infecciones graves repetidas y de difícil con -
tro l. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se debe a deleción, o
• Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrol lo ponderoestatural y mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos
síndrome d iarreico. sólo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al 5% de la
• Candidiasis oral resistente al tratamiento tópico. normal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmu-
• Neumonías intersticiales. nitaria.
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• Historia familiar de fallecimientos tempranos.


Disgenesia reticular
Ante la sospecha de la tríada: candid iasis, diarreas y neumonías debe evi-
tarse la vacunac ión con gérmenes v ivos. En el caso de tener que transfundir- Es la más infrecuente y grave de las ID combinadas. Est os pacientes presen-
los, y para evitar la enfermedad del injerto contra el huésped, la sangre o sus tan pancitopen ia: carecen de linfocitos T y S Y de células mielomonocíticas,
derivados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de eliminar lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde los primeros
la func iona lidad de los linfocitos T. d ías de vida. Sin trasplante de médu la ósea, fallecen en el primer tr imestre.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 08. Inmunodeficiencias

ill;;'iJ;;:::=.========= Déficit de adhesión leucocitaria (LAD,)


Defectos primarios de la función fagocítica Se produce por mutaciones en el gen de la 132 integrina (CDl8). Provoca sín-
tomas desde el nacimiento, con el dato característico de retraso en la caída
del cordón umbilical, onfa litis y alteración en la cicatrización. El pronóstico en
Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios los casos de deficiencia grave de CD18 es deletéreo a los 2 años de vida sin
de los pasos secuencia les de la fagocitosis. Las anomalías del funcionalismo tratamiento (trasplante de progenitores hematopoyéticos).
leucocit ario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagoc itosis o a la capacidad
bactericida; existen también trastornos de carácter mixto:
• Trastornos de la quimiotaxis. Debidos a la deficiencia de adhesión leu-
coc itaria.
ill;;~
: =====
• Trastornos de la capacidad bactericida. Destacan la deficiencia de glu- Defectos primarios por disregulación
cosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa y la
enfermedad granulomatosa crónica. inmunológica
Enfermedad granulomatosa crónica
Síndrome de Chediak-Higashi
Se caracteriza por la falta de capacidad bactericida de los granulocitos y la
falta de producción de radicales libres de oxígeno. La cl ínica infecciosa suele Las células fagocíticas presentan gránu los gigantes, debido a la fusión anó-
comenzar durante el primer año y las localizaciones más frecuentes son las ma la de lisosomas (cuerpos de inclusión gigantes en todas las células con
pulmonares, hepáticas, genit ourinarias, en ganglios linfáticos y óseas. gránu los, dato patognomónico). El cuadro clínico se caracteriza por infec-
ciones piógenas recurrentes con frecuente loca lización cutánea, nistagmo,
Los gérmenes más frecuentes son los que habitua lmente no son patóge- fotofobia y albin ismo parcial. En ocasiones asocian diátesis hemorrágica y
nos para personas sanas como est afilococos coagulasa (+) y (-), Escher;chla neuropatía. Su herencia es autosómica recesiva. El tratam iento comprende
co/I, Serratia marcescens y hongos. Son típicas las infecciones por bacterias desde la administración de factores estimu lantes de granulocitos (G -CSF),
catalasa -positivas. Paradójicamente, las bacterias como el neumococo y el hasta el trasplante de progen itores hematopoyéticos.
estreptococo J3 -hemolítico rara vez infectan a estos pacientes, ya que pro-
ducen su propio peróxido de hidrógeno, que acabará siendo leta l para ellos. Síndrome hemofagocítico
Fisiopatología El síndrome hemofagocítico es una condición clínica, que se caracteriza por
fiebre, adenopatías/esplenomegal ia, h ipertransa m insasem ia, h iperferriti-
A nivel molecular, existe un fal lo en la activación del complejo NADPH-oxi- nemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia, y citopenias sanguíneas,
dasa, enzima formada por cuatro cadenas peptídicas: el citocromo b558 además de poder observarse hemofagocitosis en médula ósea, bazo y/o
(heterodímero: p9l y p22) Y otras dos prote ínas. Su func ión norma l es cat a- adenopatías. Existe una forma adquirida, secundaria a condiciones infeccio-
bolizar el paso de un electrón al oxígeno para formar el an ión superóxido; sas (VEB, listeria, ... ), tumora les (Iinfomas) e inflamatorias (artritis idiopática
con posterioridad se forma peróxido de hidrógeno. juvenil, lupus eritematoso sistémico, ... ) y otra fam iliar o primaria (ésta es la
La mieloperoxidasa de la célula utiliza el H,.0, para formar el anión hipocloroso, inmunodeficiencia primaria), en la que se han caracterizado diversas altera-
que es tremendamente oxidantey microbicida. En el transcurso del metabolismo ciones genéticas en genes re lacionados con la citotoxicidad T y NK, como en
microbiano, las bacterias producen peróxido de hidrógeno, y aquéllas que son los genes de las perforinas. Como datos inmunológicos destaca la elevación
catalasa -positivas lo degradan inmediatamente. Sin embargo, las catalasa -ne- de CD25s (CD25 soluble o cadena alfa del receptor de la IL2) y ausencia o
gativas no lo degradan y aportan a la cé lula enferma el peróxido de hidrógeno marcado descenso de la citotoxicidad NK en test funcionales.
que necesitaba para poder activar la maquinaria de destrucción microbiana. Por
tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias cata lasa-negativas. Este síndrome tiene una altísima mortal idad. Su tratamiento incluye el uso de
corticoides sistém icos, qu imioterapia (etopósido) e inmunosupresión (gene-
Genética ralmente con ciclosporina, aunque se han util izado otros como rituximab,
abatacept ... ). El tratamiento curativo definitivo en el caso de la forma fam iliar
Es una enfermedad con heterogeneidad genética. El 70% de los casos se o primaria confirmada, debe incluir la búsqueda inmediata de un donante
debe a alteraciones en el gen de la p9 1 del citocromo b588, situado en el para trasp lante de progenitores hematopoyéticos (MIR 14-15, 219).
cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes del
complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosómica recesiva. o
o
Diagnóstico
Síndromes bien definidos que cursan
El diagnóstico se determina ante la negatividad repetida de la prueba de reduc-
con inmunodeficiencia (primaria)
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ción del nitro-azul de tetrazolio (NBT). En la actualidad, se han desarrollado


test que emplean la citometría de flujo para estudiar la capacidad oxidativa.

Tratamiento Síndrome de Di George


Es sintomático. IFN-ycomo profilaxis infecciosa. En algunos casos, se ha logrado Es una embriopatía causada por microdeleciones en el brazo largo del cro-
la corrección del defecto mediante trasplante alogénico de médula ósea. mosoma 22, que afecta a los órganos derivados del tercer y cuarto arcos

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INMUNOLOGÍA

faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una amplia gama asociar, además, clínica compatible de enfermedades mediadas por inmu-
de anomalías en su fenotipo: ausencia total o parcia l de la glándula timica, nocomplejos.
ausencia total o parcia l de paratiroides, facies con micrognatia, hipertelo-
rismo e im plantación baja de pabellones auriculares. La manifestación cl ínica Además de las deficiencias en factores que intervienen en la activación del
más temprana es la tetan ia, debida a la hipoca lcemia por ausencia de para- complemento, se han identificado múltiples defectos de proteínas regula-
tiroides. Otras malformaciones frecuentes son las card íacas, en particular en doras ("inhibidoras") del mismo, cuyos cuadros clín icos no cursan con infec-
la sal ida de los grandes vasos. Pueden asociar ade más retraso menta l leve, ciones sino con síntomas derivados de un "exceso de func ión", como el
déficit de atención e hiperactividad, alteraciones esqueléticas (polidactilia ... ). síndrome hemolítico urémico atípico (factor I y factor H).

Es frecuente que el número de linfocitos T esté disminuido y que éstos pre- Angioedema hereditario (AEH)
senten características de inmadurez. Las cifras de IG séricas suelen ser nor-
ma les o discretamente d isminuidas; en general, la producción de anticuerpos Se trata de un angioedema med iado por bradiquinina, no por histamina (no
no está abol ida, pero sí alterada. El espectro de in fecciones depende del subyace patología alérgica). De características clínicas típicamente no erite-
grado de afección del sistema inmunita r io de cada paciente, habiendo casos matosas, no pru rig inosas, sin respuesta a tratamiento con antih istamínicos ni
sin sintomatología infecciosa. El pronóstico es diferente para cada paciente, corticoides. Cursa típic amente en brotes en ocasiones preced idos de facto-
así como la estrategia terapéutica, incluyendo en los casos de síndrome com- res desencadentes (traumatismos, intervenciones qu irúrg icas, procedim ien-
pleto (con afectación grave del sistema inmunológico) el trasplante de proge- tos odontológicos). Si los brotes afectan localizaciones faciales y cervicales
nito res hematopoyéticos (MIR 12-13, 214; MIR 15-16, 44). (angioedema lingual, de glotis ... ), pueden comprometer seriamente la vía
aérea, siendo potencialmente mortales si no re ciben el diagnóstico y trata-
Síndrome hiper-lgE miento adecuados. Se han descrito tres tipos principa les de AEH, todos ellos
con herencia autosómica dominante (MIR 15-16, 48; MIR 16-17, 51):
Suelen ser casos esporádicos, aunque existe una form a autosómica domi- • Tipo l. Por mutaciones en el gen del Cl inhibidor, que condicionan una
nante (síndrome de Job, con mutaciones en el gen STAT3) con penetrancia d isminución en la concentración sérica del C1 inhibidor.
incompleta. Se caracteriza por derm atitis crónica pruriginosa e infecciones • Tipo 11 . Por mut aciones en el gen del Cl inh ibidor, que cond icionan una
bacterianas sinopulmonares y cutáneas, acompañadas de cifras elevadas de d isminución en la función del Cl inhibidor, con concentrac iones séricas
IgE y eosinofilia. La manifestación clínica más típica es la aparición de absce- normales.
sos cutáneos recidivantes por Staphylococcus aureus. • Tipo 111. Hasta hace pocos años se incluían aquellos AEH sin alterac ión
cuantitativa o funcional en Cl inhibidor. Rec ientemente se ha identi-
El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y cor- ficado una mutación en el gen del factor XII de la co agu lación (factor
pora les característicos (hiperte lorismo, ensancham iento del puente nasal, de Hageman) como causante de AEH -III en parte de estos pacientes.
retenc ión de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamentosa, El estímulo hormonal estrogénico parece desempeñar un papel como
escoliosis ... ). desencadenante.

Síndrome de Wiskott-Aldrich
Su herencia está ligada al cromosoma X (gen WASP). Cursa con eczema,
~1l~=========
trombocitopenia e infecciones recurrentes. Con datos de diátesis hemorrá- Síndromes autoinflamatorios
gica (epistaxis, melenas, hematomas, petequias). Produce infecciones de
loca lización ORL, neumonías, sepsis y candidiasis. El defecto inmunológico
es complejo, con dism inución de IgM, aumento de IgE y disminución de la Incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Se deben a
respuesta proliferativa de lin foc itos T. El tratamiento curativo cons iste en el mutaciones en genes que intervienen en la respuesta inmune innata. Se dife-
trasplante de progen itores hematopoyéticos (MIR 11-12, 139). re ncian dos grandes grupos, los que se deben a defectos en el inflamosoma
y las no relacionadas con el inflamososma.
Síndrome de ataxia-telangiectasia
Entre las inflamosomopatías se encuentran la fiebre mediterránea fam iliar,
Se encuadra dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias con defectos el síndrome hiper-l gO V el síndrome de Muckle-Wells. De las no relac ionadas
en la reparación del AON. Su herencia es autosómica recesiva, con muta- con el inflamosoma, destacan el síndrome periódico asociado al receptor
ciones en el gen ATM. Se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasias del TNF (TRAPS), enfermedad inflamatoria intestinal de inicio precoz, el sín-
cutáneo-mucosas (frecuentemente con local ización ocular), in fecc iones drome PAPA (pioderma gangrenoso, acné, artritis piogénica estéril), déficit
(sinopulmonares) V neoplasias. Presenta disminución de la concentrac ión del ant agon ista del receptor de la IL-1 (síndrome OIRA).
sérica de IgA, linfopen ia T y aumento de alfafetoproteína (AFP).
De forma genera l, cursan con brotes recur re ntes de fiebre sin causa infec-
ciosa o tumoral conocida, ni autoinmune. Se acompaña de elevación de los
reactantes de fase aguda, como la PCR (proteína C reactiva), entre otras, o la
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SAA (sustancia amiloidea A) con normal ización generalmente entre brotes.


Deficiencias primarias del complemento Cada entidad asocia otra sintomatología como eritema migrans, poliserosi-
tis, urticar ia, úlceras en mucosas, afectación neurológica, artr itis, ...

De forma general, las inmunodeficiencias de l complemento se caracter i- El tratamiento de la mayor parte de ellos incluye el uso de colchicina, y el
zan por incremento a la susceptibilidad por infec ciones bacterianas por bloqueo de la vía de la inter l eucina - l- ~, con canakinumab y/o anakinra. En
bacterias encapsuladas. Los déficits de los factores de la vía clásica pueden general, los corticoides son muy poco eficaces en ellos.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 08. Inmunodeficiencias

• Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de Ig se


alteran no sólo en los déficits de func ión humoral, sino también en
Evaluación de la inmunidad los de función celular: las inmunodeficiencias primarias de función
celular casi siempre se acompañan de alteraciones de las Ig, y en el
SIDA existe hipergammaglobul inemia po liclonal. Ante un caso de sos -
Un diagnóstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con una pech a de déficit de inmunidad humoral con niveles de Ig norma les, se
historia clín ica/exploración y una serie de analíticas básicas; encabezadas por deben cuantificar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales
fórmula, recuento y velocidad de sedimentación y cuantificación de inmu- para evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunac ión con toxo ide
noglobul inas. Deben seguir pruebas más específicas, según la clín ica del tetánico o virus gripal. Se deben cuantificar las concentraciones de
paciente. anticuerpos específicos frente a los microorgan ismos más habituales,
así como la respuest a frente a vacunas de antígenos proteicos y poli-
Valoración de la inmunidad celular sacarídicos. Hay que realizar cuantificación de LB en sangre, mediante
citometría de flujo.
Se establece mediante cuantificación de las poblaciones de linfocitos T CD4, • Complemento. Para determin ar si existe déficit de complemento, se
T CD8 y NK Y el cociente CD4/CD8, mediante citometría de flujo. Puede rea liza la prueba CH50 y la cuantific ación de C3 y C4. El CH50 es un
orientar hacia un d iagnóstico de déficit de inmunidad ce lular, pero la norma- test que cons iste en utilizar el complemento del su ero del paciente
lidad en el número y proporción de las cé lulas no descarta la existencia de en un ensayo de hemólisis. Se enfrentan hematíes de carnero y un
una alteración funcional. anticuerpo d irigido contra ellos (sólo pueden lisarse en presencia de
complemento), y luego se añaden diluciones del suero de l pac iente,
Pruebas funcionales aportando comp lemento en concentraciones decrecientes. La CH50
es la dilución del su ero en la que se consigue el 50% de hemólis is.
Las pruebas más empleadas en la clínica son: En las fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmun itarias,
• Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a antígenos como puede haber cifras bajas de CH50 por el consumo de factores de com -
PPD, cand idina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al ser reco- pl em ento. Si la sospecha clín ica persiste a pesar de un CH50 normal,
nocida la sustancia como extraña, los monocitos -m acrófagos secretan se debe testar mediante estudios funcionales las vías alternativa y
citocin as que atraen a otras células y desencadenan la típica reacción MBL.
inflamatoria con induración del área afectada.
Un individuo sano, mayor de 3 años, debe responder al menos a uno de Valoración de la función fagocítica
estos antígenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir alguna
infección por estreptococos o Candida y debe tener memoria inmunita- Las dos pruebas más empleadas son el test de reducc ión de azul de tetrazo-
ria de los citados antígenos. La tubercu li na (PPD) contiene, entre otros, lio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de est as célu las de
muramildipéptidos que activan a los macrófagos y célu las de Langerhans. experimentar la #explosión metabólica") y el test de inhibición de la migra-
• Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in v itro los li nfocitos del ción (MIT). Existen en la actua lidad pruebas desarrolladas para citometría
paciente con mitógenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina o concana- de flujo, para estud iar la combustión oxidativa, la capacidad fagocítica y la
valina A) o estimulando directamente el RCT con un anticuerpo anti -CD3, quim iotaxis.
o con antígenos específicos. La proli fe ración obtenida en los li nfocitos del
paciente y las moléculas secretadas en los sobrenadantes de estos culti-
vos ce lulares se comparan con la de las célu las de personas sanas. .1 MIR 16-17, 51, 52, 100· HM
.1 MIR 15· 16, 44, 48
Valoración de la inmunidad humoral .1 MIR 14--15, 219, 220
.1 MIR 12· 13, 214
Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que existe défi- .1 MIR 11· 12, 139
.1 MIR 08-09, 236, 246
cit de comp lemento que tiene sintomatología parecida a algunos déficit de
.1 MIR 07· 08,182,242,245
anticuerpos.

.1 Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen como .1 Además de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a ve-
consecuenc ia de una descoordinación de la respuesta inmunitaria. ces es e l cuadro predominante), anafilaxia y tumores (sobre todo, el
linfoma no Hodgkin) .
.1 Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio sis-
tema inmun itario) y secundarias a otras patologías. Aunque las se- .1 Existen diversos grupos de ID primarias, destacando de forma prác-
cundarias son las más f recuentes, las ID primarias son las más pre- tica las predominantemente de anticuerpos, las comb inadas, las del
guntadas en el MIR . comp lemento y las de la fagocitos is.
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.1 Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congén ito y las .1 Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repetición
secundarias sue len ser adqu iridas. por bacterias de crecimiento extracelular que afectan al aparato res-
piratorio (neumonías, otitis, etc.) y digestivo (diarreas) .
.1 La clínica que más destaca en las inmunodeficiencias es el aumento
en el número de infecciones.

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INMUNOLOGÍA

./ En las ID combinadas destaca e l fal lo en la inmunid ad celular (infec- ,/ De forma genera l, el trat amient o de las deficiencias de anticuerpos
ciones por vi rus, hongos, parásitos u nicelula res y mico bacterias) que consiste en la admin istración susti tu tiva de inmunoglobul inas (con -
conlleva una deficienci a de la inm unidad humoral (d e ahí el nombre traind icación en déficit ai slad o de IgA).
d e combina das).
,/ Generalmente, el t rat amient o de las deficiencias combina d as conl le-
./ La ID p rima ria más f recuente es el déficit ai slado de IgA, asint omátic a va el traspl ante de progenit o res hematopoyéticos.
e n la mayoría de los pacientes. No requiere tratami en to espe cífi co,
pero se recomi en da segu imie nto. Se debe ten er precaución co n la ,/ El sín d rome d e Bru ton es una deficiencia de anticuerpos (agammag-
adm inistración de hemoderivados. La ID combinada más f recuent e es lob uli nemia ligada al X) que se caracteriza por la ausencia de linfoci-
la ID combinad a grave ligada a l X. tos B en la sangre periférica .

Casosclínicos
Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener mugue! de Javier es un joven de 30 años que acude al médico porqu e desde hace
repetición, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una 1 año viene presentando otitis y sinusitis con cada vez más frecu e ncia.
neumonía por Pneumocystis corinU. En la analítica, se objetiva hipogam - El paciente com e nta que nunca hasta ahora había sido propenso a este
maglobullnem ia, IInfopen ia grave con ausencia de linfocitos T y de célu las tipo de infecciones. Al leer la histori a clínica del paciente, figura que
NK, y linfocitos B elevados. ¿Cuál sería el diagnóstico? hace 4 m eses tuvo un episodio de encefalitis vírica que requirió ingre·
so. Ademá s, cuenta que hace 1 año tuvo una mononucleosi s infecc iosa
1) Síndrome de hiper-lgM ligado al cromosoma X. diagnosticada por serología, que le tuvo en cama 2 semanas y de la cual
2) Infección por VIH. no cree habe rse recupe rado : el paciente refiere que, desde entonces,
3) Inmunodefkiencia comb inada grave ligada al cromosoma X. cada dos por t r es está enfermo. A la vista de los datos, ¿qué prueba
4) Síndrome de Wiscott-Aldrich. solicitaría para confirmar su diagnóstico de sospecha?

RC: 3 1) Cuantificación del comp lemento.


2) Cuantificación de inmunoglobul inas.
Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano V un primo ma- 3) Determinación por citometría de flujo de CD40l en los linfocitos del pa-
terno muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 ciente.
meses de vida, 2 neumonías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra 4) Punción de médu la ósea ante la sospecha de proceso hematológico ma·
marcada hipogammaglobulinemia con recuento y fórmula leucocitaria ligno.
normales. ¿Cuál de los siguientes estudios solicitaría, en primer lugar, en
el proceso diagnóstico del paciente? RC: 2

1) Gammagrafía con captación de Ga.


2) Biopsia del tejido linfoide am igdal ino/adenoideo.
3) Cuantificación de linfocitos circulantes 1, B Y NK.
4) Biopsia de timo.

RC:3
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Inmunoterapia

De fOOllil aislada SI' han ~untado cuestiones re!acÍOOi!c!as con inmunotl'fapia.


Es Jll'a'SilOO t!'fll'f Urlil ideaglobal, lo que pueOe ser de ayuda también paraotras
asignaturas. La inm u notf'lil~ es unGlm~ muy am~i<l y cada vez dema)l)f
ltIeva ncii! dínKa.

En la actua lidad, son múltiples las patologías con base inmunológica, Inhibidores de m-Tor
cuyos pacientes son susceptib les de recibir tratamientos con fármacos que
poseen la capacidad de modular y/o disminu ir diferentes componentes Están impl icados en el desarrollo correcto del ciclo celular y, por lo tanto,
de la respuesta inmuno lógica. El manejo clínico correcto de estos fárma- cuentan con efecto antiproliferativo. Everolimus y sirolimus son los dos fár-
cos requiere un conocim iento tanto de su mecanismo de acción, como de macos principales de este grupo. Se uti li zan principalmente en diferentes
las vías inmuno lógicas a las que afectan, además de sus posibles efect os pautas de prevención de rechazo de trasplante, aprovechando su menor
adversos V riesgos derivados de su uso, especialmente la susceptibilidad a nefrotoxicidad, respecto a los inhibidores de la calcineurina.
ciertas infecciones.
Inhibidores principalmente antiproliferativos
Por tanto, se intentará plasmar de forma resumida V clara los principales
grupos de fármacos que se utilizan en inmunología. En muchos casos sus Inh iben el metabolismo de los nucleótidos, mediante la interrupción de
ind icaciones aprobadas, especialmente en el caso de los biológicos, se van la síntesis de pirimidinas o purinas. Por su mecanismo de acción, algunos
ampliando a lo largo de los años, V suelen situarse en esca lones terapéuti- poseen mayor especificidad sobre la proliferación de los linfocitos T y B,
cos finales, tras el fracaso de otros fármacos V/o en comb inación con ellos como el micofeno lato y la leflunam ida, mientras que otros son de acción
(con diferencias y matices en re lación con cada molécu la V con cada indica- más inespecífica sobre diversas estirpes celulares, como el metotrexato
ción, que no competen a este manua l). Su uso fuera de indicación, o como y la azatioprina. Su uso es diverso en mú ltip les enfermedades de etio lo-
tratamiento compasivo no es infrecuente, atendiendo al posible beneficio gía auto inmune, aunque principalmente el metrotexato es de amplio uso
en pacientes en los que las med icaciones habitualmente utilizadas no son en enfermedades con afectación articu lar, V la azatioprina se emplea en
eficaces. enfermedades autoinmunes e inflamatorias del aparato digestivo. El mico-
fenolato parece ser úti l en enfermedades autoinmunes que cursan con
autoanticuerpos patogénicos.

Agentes alquilantes
Inmunosupresores clásicos
Su efecto es altamente inespecífico; sin embargo, a pesar de su potencial
toxic idad, son de uso frecuente en situaciones que pueden cursar con alta
Corticoides morbimortalidad. Requ iere especial mon itorización la leucopenia que pro-
ducen de forma habitu al. Los fármacos de este grupo más usados en enfer-
De acción inespecífica sobre varios componentes del sistema inmunológico. medades de etiología inmunológica son la ciclofosfamida V el clorambucilo.
Tienen una potente acción antiinflamatoria al actuar sobre la producción de Algunas situaciones de posible riesgo vital donde se emplean son vasculitis
factores proinflamatorios. En dosis altas, añaden un efecto inmunosupresor. sistémic as (principalmente con afectación renal) V nefropatía lúpica grave.
Suelen utilizarse para el control rápido en fases agudas de inflamación. Su
uso prolongado conl leva múltiples efectos adversos (a lteraciones metabóli- RECUERDA
cas, entre otras), por lo que tienden a ser re emplazados por fármacos inmu- No todos los inmunosupresores clásicos tienen el mismo
nomoduladores, que ayuden a disminuir su dosis y retirarlos, una vez que mecanismo de acción.
han pasado las fases in iciales de la inflamación.

Inhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una molécula que interviene, principalmente, en diver-
Anticuerpos monoclonales
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sas seña les de activación intracitoplasmática del linfocito T. Los fármacos de


este grupo desarrol lan su acción inmunosupresora de forma muy específica
sobre los linfocitos T. Son principalmente la ciclosporina y el tacrolimus. Se y proteínas de fusión
utilizan en mú ltiples enfermedades de base inmunológica, así como en la
prevención del rechazo de algunos órganos trasplantad os V médula ósea. Su
toxic idad es principalmente nefrológica (mayor en el caso de la ciclosporina) Comprendidos dentro de los denominados fármacos biológicos, en la
y neurológica (MIR 12· 13, 213). actualidad existen múltiples fármacos que se dirigen contra diferentes

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INMUNOLOGÍA

moléculas implicadas en la respuesta inmunológica, tanto citocinas, Otras moléculas


como otras, como son algunas moléculas de adhesión leucocitaria V pro-
teínas presentes en las membranas linfocita ri as. Su uso no se lim it a a • Tocilizumab. Anti -I L-6R (antirreceptor de IL-6), con ind icación en artritis
las enfermedades inmunomediadas, sino que se uti lizan en otras pato- reumatoide, artritis id iopática juvenil sistémica y poliarticular.
logías principalmente t umorales. Conceptualmente, su respuesta es más • Ustekinumab. Dirigida contra la subunidad p40, común a la IL-12 e
espe cífica que la de los inmunosupreso res tradicionales, y potencial- IL-23. Indicación en psori asis en placa y artritis psori ásica.
mente con menores reacciones adve rsas inespecíficas, al dirigirse con- • Belimumab. Oirigido contra la molécu la BAFF o BLys, implicada en la
tra moléculas concretas, inhibiendo acciones específi cas de la respuesta supervivencia de los linfocitos B. Ind icación en lupus eritematoso sisté-
inmunológica. Dest acan por la importancia en número y diversidad de mico.
patologías aprobadas y pacient es a tratamiento, las molécu las dirigidas • Natalizumab. Anti -u4 integrina (molécula re lacionada con la migración
contra el TNF. y adhesión leucocitaria), indicado en escleros is múltiple remitente-re-
cur rente.
RECUERDA • Eculizumab. Anti -CS (factor de l sistema del complemento), impide su

Dentro de los fármacos biológicos se incluyen diferentes ti - escisión en CSa y CSb y la formación del complejo de at aque a la mem-
pos de moléculas. bran a (CAM). Indicado en dos patologías relacionadas con deficiencias
de factores regu ladores del comp lemento, la hemoglobinuria paroxís-
tica nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico.
Anti-TNF • Omalizumab. Anti-lgE, indicado en asma med iado por IgE con sensibili -
dad al érgica demostrada. Fuera de indicación, parece ser útil en algunos
Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos monoclonales anti- pacientes con otros trastornos dentro del espectro de la atopia, urticaria
TNF. Todas ellas son molécu las comp letas de anticuerpo, la primera de ellas crónica id iopática y trastornos eosinofflicos.
con un componente quimérico murino y humano (y más antigua), mientras • Mepolizumab. Anti-ILS, indicado en asma atópico.
que las dos últimas son comp let amente human izadas. • Secukinumab e ixekizumab. Anti -IL17, con indicaciones en el ámbito de
la psoriasis y espondi loartritis. Se han descrito casos de re activación de
Otras molécu las que bloquean TNF son certolizumab-pegol y etanercept. En enfermedad de Crohn en algunos pacientes tratados con secukinumab.
ambos casos, no son moléculas completas de anticuerpo. El etanercept, con- • Abatacept. Proteína de f usión formada por un fragmento Fe de IgGl
cretamente, es una proteína de fusión, formada por un fragmento Fc de una humana y una molécu la CTLA4 humana, que inh ibiría la coestimulación
IgGl humana y una molécula de receptor soluble de TNF humano. de los linfocitos T por med io de su receptor C028, compitiendo con las
molécu las C080;C086 (B7). Ind icacion es en artritis reumatoid e y artritis
Sus ind icaciones aprobadas se encuentran en el ámbito de las espondilo ar- idiopática j uvenil poliarticul ar.
tropatías: artritis reumatoide, enferm edad inflamatoria intestinal, psoria- • Basiliximab. Anti -CD2S (cadena a del receptor de la IL-2), indicado en el
sis..., pudiendo variar entre unas moléculas y otras, principalmente por su rechazo agudo de trasplante renal alogénico de novo.
d iferente antigüedad dentro del arsenal terapéutico, y los resultados obte- • Ranibizumab y bevacizumab. Anti -VEGF (vascular endotelial growth
nidos en ensayos en diferentes patologías. Adalimumab tien e indicación en factor). Ranibizumab es una molécula incompleta de anticuerpo indi-
ficha técnica para su uso en uveítis no infecciosas y en hidradenitis (mode- cado en DMAE neovascular (degeneración macu lar asociada a la edad
rada -grave). Es obligado, previo a la utilización de este grupo de fárm acos, en su forma exudativa, edema macular secundario a ocl usión venosa
descartar la existencia de tuberculosis latente en el paciente, debido al alto retitiniana). Bevacizumab es un anticuerpo completo con ind icación,
riesgo de reactivación de la infección. entre otras, en cáncer de mama, colon y recto, metastásicos.
• Muromonab (OKT3). Anti -C03 murino, produce depleción de linfocitos
Anti-CD20 T. Ha sido usado en el rech azo agudo de trasp lantes alogén icos, princi -
palmente rena l y ca rdíaco.
El ritu ximab es una anticuerpo completo con componente quimérico murino • Vedolizumab. Se d irige f re nte a a4[37 . Sus indicaciones actuales en
y humano, dirigido contra la molécula CD20, presente en cé lulas linfoides de ficha técnica es enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tanto col itis
estirpe B. Su uso inicial fue en neoplasias linfoides B, pero actualmente sus ulcerosa (CU), como enfermedad de Crohn (EC) en pacientes adultos
ind icacion es aprobadas comp re nden enfermedades autoinmunes que son que hayan ten ido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o
linfoma no Hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumato ide, granu- sean intolerantes al tratam iento convenc iona l o con un antagonista del
lomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica. Se destaca el riesgo factor de necros is tumoral alfa (TNFa ).
de reactivación de VHB (virus hepatitis B) y de leucoencefa lopatía multifoca l Es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestina l sin actividad
progre siva (virus JC) (MIR 14-15, 217; MIR 16-17, 100). inmunosupresora sistém ica identificada.

Anti-IL-1a y p y SUS receptoreS


Anak inra y canakinumab pertenecen a este grupo, algunos de ellos se
di rigen contra receptores de IL- l y otros di rectament e contra IL-1 13- Su Gammaglobulinas
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uso gira, p rincipalmente, en torno a un grupo de patologías denomi-


nadas inflamosomopatías pertenecientes a los síndromes autoinflama-
to rios, incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primari as Son inmunoglobulinas obtenidas de la fracc ión no celul ar de la sangre de
(crioporinopatías). Anak in ra y canakinumab tienen d iversas indicaciones donantes. En el las están representadas, por tanto, las especific idades más
en e l campo de la artritis reumatoide, síndromes periódicos asociados a prevalentes en la población. Sufren procesos en la industria farmacéutica
criop irinopatías (CAPS), artritis idiopática Juvenil de comienzo sistémico pa ra estabi lizar las inmunoglobu li nas, purificar la IgG y dejar la menor con-
y gota artrítica. centración posible de otras clases de inmunoglobulinas (relacionad as con

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 09 . Inmunoterapia

un mayor número de reacciones adversas relac ionadas con la infusión) y • Interferones. IFN-(l con propiedades antivirales, usado en el trata-
cump lir con los contro les microbiológicos establecidos. Se utilizan principal- miento de algunas hepatitis víricas (VHB, VHC). IFN- I} de uso en escle-
mente con dos finalidades: sustitutivas en inmunodeficiencias primarias y rosis múltiple remit ente-recurrente. IFN - V usado en la enfermedad
secundarias, y como inmunomoduladoras en algunas enfermedades inmu- granulomatosa crónica (inmunodeficiencia primaria) y la osteopetrosis
nomediadas (MIR 13-14, 53). ma ligna grave.

En su uso como terapia sustitutiva existe, además de preparados para uso Además de las citados en este capítulo, existen otras molécu las y tratamien-
intravenoso, algunas para adm inistración subcutánea. tos que se utilizan en enfermedades inmunomediadas, como las terapias de
desensibilización en pacientes con hipersensibilidad alérgica, la plasmafére-
Entre las indicaciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, se encuentran sis en enfermedades autoinmunes con anticuerpos patogén icos (vascu litis
la púrpura trombocitopén ica idiopática, el síndrome de Gui llain-Barré y la ANCA positivos ... ) y leucocitoaféresis (granulocitoaféresis), con indicación
enfermedad de Kawasaki. en enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Beh¡;:et ocular, entre
otras.
RECUERDA

Las inmunoglobulinas tienen indicaciones en inmunodefi· Otras moléculas


ciencias y en patologías inflamatorias y/o autoinmunitarias.
Apremila st . Es una molécu la pequeña. Su mecanismo de acción se basa en
la inhibición de la fosfodiesterasa 4, implicada en el metabol ismo del AMPc
y la expresión de genes de citoquinas proinflamatorias y anti-i nflamatorias.
Reciente incorporación en el arsenal terapéutico frente a la forma de espon-
d iloartritis de artritis psoriásica y psoriasis en placas.
Otros fármacos
.1 MIR 16-17, 100
Citocinas PREGUNTAS . .1 MIR 14-15, 217
.1 MIR 13-14, 53
• IL-2. De ind icación en el carc inoma metastásico de células renales. Se MIR .1 MIR 12-13, 213

emplea fuera de indicación en el mela noma .

.1 La inmunoterapia es un campo muy amp lio que engloba desde los corticoides hasta modernos fármacos biológicos .

.1 Su aplicación es diversa y se extiende mayoritariamente en el campo de las enfermedades inmunomed iadas (autoinmunidad, inflamación, tras-
plante, atopia ... ).

.1 Los inmunosupresores clásicos poseen diferentes mecanismos que los hacen más efectivos frente a distintas dianas inmunológicas .

.1 Los fármacos biológicos no sólo engloban a los anticuerpos monoclonales (mab), sino también a otras molécu las como ciertas proteínas de fusión
(cept), entre otras .

.1 El uso de inmunoglobu linas puede ser no sólo sustitutivo (en el caso de las inmunodeficiencias), también pueden utilizarse como inmunomodula-
dores I ~~,~"~t~o~io~m
~"~o~it~'é,i~'~'é'Ci~~~~~~ _______________________________________________________________'
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Bibliografía

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ISBN: 97B-84-1709S-16-1 ISBN: 978-84-17095-17-B ISBN: 978-84-1 7095-OO-Q

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