Resumen sobre el metabolismo de los lípidos.

Los lípidos tienen un rol fundamental en el metabolismo, son fuentes de energía que rinden casi el
doble de energía que los carbohidratos por gramo. Las células pueden obtener ácidos grasos
combustibles de tres fuentes importantes:

 Los lípidos propios de la dieta.

 Los reservas lipídicas presentes en las células en forma de gotículas.

OM
 Las reservas lipídicas presentes en ciertos tejidos, como el tejido adiposo o sintetizadas en
el hígado.

1. Ingreso de los ácidos Grasos a las células

Los triglicéridos son la fuente principal de energía de órganos como el corazón, el hígado y los
músculos esqueléticos en reposo. Los triglicéridos son la única fuente de energía de los animales en

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hibernación y por las aves migratorias. Las plantas son capaces de movilizar grasas en las semillas
durante la germinación pero para las plantas plenamente fotosintéticas los lípidos no son esenciales
para las necesidades energéticas de las plantas.
DD
En los vertebrados, antes de la absorción por medio de la
pared del intestino, los triacilgliceroles ingeridos están en
forma de partículas macroscópicas no solubles en agua,
para ser absorbidas deben estar presentes como micelas.
La solubilización se debe a las sales biliares que son
LA

sintetizadas a partir del colesterol, las sales biliares son

compuestos con propiedades similares a los detergentes
que pueden efectivamente formar micelas.

La formación de micelas facilita la acción de las enzimas

FI

lipasas hidrosolubles en el intestino, que transforma los

triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol, pero también
se forman monoacilgliceroles y diacilgliceroles. Los
productos generados ingresan pasivamente a las células


intestinales donde se convierten nuevamente en triacilgliceroles y se empaquetan en agregados

llamados quilomicrones junto a colesterol y proteínas.

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Los quilomicrones pasan desde la mucosa intestinal hasta el sistema linfático, donde luego ingresan a
la sangre para ser transformado en el músculo y en el tejido adiposo. Los vasos capilares de estos

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.C
DD
LA

tejidos presentan un enzima extracelular llamada lipoproteína lipasa, que es activada por una proteína
FI

de los quilomicrones (concretamente la proteína ApoC-II) que hidroliza los triacilgliceroles a ácidos
grasos y glicerol para ser asimilados por las células de los tejidos adiposo y muscular. En el músculo los
ácidos grasos se oxidan para obtención de energía, mientras que en los adipocitos los ácidos grasos se
esterifican nuevamente en triacilgliceroles.


Los lípidos almacenados en los adipocitos en forma de goticulas de lípidos que contiene en su núcleo
esteres de colesterol y en la periferia los triacilgliceroles rodeada de una capa de fosfolípidos. La
superficie de estas gotículas está revestida con perilipinas que es una familia de proteínas que impiden
el acceso a los lípidos por parte de las enzimas. La necesidad de energía es censada por la presencia de
hormonas en la sangre concretamente glucagón y adrenalina. En el adipocito la unión de hormonas a
su receptor desencadena la activación de la adenilato ciclasa, mediada por la proteína G, los elevados
niveles de cAMP activan a la proteína PKA que fosforila a las perilipinas, esta fosforilación activa a la

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triacilglicerol lipasa sensible a acción hormonal. Esta enzima citosólica se acerca a la gotícula de
lípidos y cataliza la liberación de glicerol y ácidos
grasos.

A medida que la lipasa sensible a hormonas

hidroliza triacilgliceroles, los ácidos grasos son
liberados y pasan a la sangre, estos ácidos grasos se
unen a la albúmina sérica que es capaz de
transportar 10 moléculas de ácidos grasos por

OM
molécula de albúmina, esto permite el transporte de
los ácidos grasos a los tejidos hepático, muscular y
de la corteza suprarrenal.

Una vez en la célula es posible obtener energía de

los ácidos grasos y del glicerol. La energía obtenida

.C
desde el glicerol se logra fosforilando el glicerol
(reacción catalizada por la glicerol quinasa) y el
glicerol-3-fosfato generado se oxida a
DD
dihidroxilacetona fosfato gracias a la enzima
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, la enzima
triosafosfato isomerasa (de la glucolisis) transforma
la dihidroxilacetona en glicealdehido-3-fosfato que es capaz de continuar la glucolisis.

La β-oxidación de los ácidos grasos.

LA

Las enzimas que permiten la oxidación de los ácidos

grasos están confinadas a la mitocondria, por ende
los ácidos grasos deben ser capaces de ingresar a la
matríz mitocondrial. En el caso de los ácidos grasos
FI

C-14 o superiores los ácidos grasos deben entrar

por medio de lanzadera de Carnitina. En la
membrana mitocondrial externa se encuentra la
enzima acil-Coa sintetasa que lleva a cabo la


reacción:

Ácido Graso + Coa + ATP => acil graso Coa + AMP +

PPi.

Los ésteres así formados en el lado citosólico

pueden ser transportados al interior de la
mitocondria para ser oxidados para generar ATP
pero también pueden permanecer en el citosol para
la síntesis de lípidos de membrana. Los ácidos
grasos destinados a oxidación se unen de modo

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transitorio de la carnitina (formando acilcarnitina) ello es posible por la reacción catalizada por la
enzima carnitina-aciltransferasa I de la membrana externa. El ester de carnitina atraviesa el espacio
transmembrana para luego ingresar a la matriz mitocondrial por transporte facilitado mediante el
transportador de acil-carnitina/carnitina de la membrana mitocondrial interna. Finalmente, el grupo
acil graso es transferido enzimáticamente a la coenzima A por la reacción catalizada por la carnitina
acetiltransferasa II.

Este proceso de ingreso de los ácidos grasos es el paso limitante de la oxidación de los ácidos grasos y
además es el punto de regulación del catabolismo de los ácidos grasos.

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DD
LA

La beta oxidación ocurre en cuatro pasos enzimáticos que generan cofactores reducidos y acetilCoa
que es capaz de ingresar al ciclo de Krebs para generar más cofactores reducidos, con los cuales se
podrá sintetizar ATP mediante la fosforilación oxidativa.

La primera reacción que tiene lugar es la deshidrogenación del acil graso Coa, ello produce un doble
FI

enlace entre los átomos de carbono α y β (C-2 y C-3) dando origen al trans Δ2-enoil Coa siendo una
reacción catalizada por la acilCoa deshidrogenasa que es una flavoproteína que al tener su cofactor
reducido, transfiere los electrones a la flavoproteína trasnportadora de los electrones.


El segundo paso del ciclo es la adición de agua para el doble enlace que origina el β-hidroxiacil Coa que
una reacción catalizada por la enoil-Coa hidratasa.

El tercer paso es la deshidrogenación del β-hidroxiacil-Coa que es catalizada por la β-hidroxilacilCoa

deshidrogenasa; el cofactor aceptor de los electrones es el NAD+.

Finalmente el paso final es la reacción catalizada por la enzima acil-CoA acetiltransferasa o la tiolasa,
que promueve la reacción entre el β-cetoacil-Coa y una molécula de CoA, ello genera una molécula de
AcetilCoA y un Acil-CoA con dos átomos de carbono menos.

Rcordemos que el AcetilCoa es capaz de ingresar al ciclo de Krebs y oxidarse completamente hasta
CO2.

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 OM
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DD
Si hacemos los balances correspondientes podemos concluir lo siguiente:
LA

Si consideramos la oxidación del ácido Palmítico (C-16), en un ciclo de β oxidación obtenemos como
resultado lo siguiente.

Palmitil CoA (C-16) + CoA + FAD + NAD+ + H2O => miristil Coa (C-14) + AcetilCoA + FADH2 + NADH + H+
FI

Si dejamos que terminen todas las reacciones de β oxidación se obtiene como resultado neto.
+ +
PalmitilCoA (C-16) + 7CoA + 7FAD + 7NAD +7 H2O => 8AcetilCoa +8 AcetilCoA +7 FADH2 +7 NADH + 7H

Pero cada acetilCoA es capaz de ingresar al ciclo de Krebs, lo cual produce:



8 AcetilCoA + 24NAD + + 8FAD + 8GDP + 8Pi =>8CoA + 16 CO2 + 24 NADH + 24H+ + 8FADH2 + 8GTP

Si consideramos la transferencia de electrones en la cadena respiratoria.

8 AcetilCoA + 16O2 + 80 Pi + 80 ADP => 8CoA + 80 ATP + 16H 2O + 16CO2

En suma total tenemos que la oxidación del ácido palmítico tenemos el siguiente balance de
cofactores.

PalmitilCoA + 15FAD + 31NAD+ + 8GDP + 8Pi => 16CO2 + CoA + 15FADH2 + 31NADH + 8GTP

Finalmente si consideramos la oxidación de los cofactores generados.

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PalmitilCoA + 108ADP + 108P i +23O2 => 16CO2 + CoA + 108ATP + 23H2O

Como es claro la oxidación de un mol de ácidos grasos genera una enorme cantidad de ATP, por lo
tanto se debe regular de modo cuidadoso su catabolismo. En el citosol existen reservas de acilCoA,
cuyos destino puede ser:

1. β-oxidación en las mitocondrias para obtener energía.

2. Reserva de acilCoA para síntesis de lípidos de membrana y triacilgliceridos.

OM
Entonces podemos darnos cuenta que la entrada de ácidos grasos a la mitocondrias es el limitante
de la oxidación de los ácidos grasos, dado que una vez en la matriz mitocondrial lo único que pasa
con los lípidos es ser oxidados.

.C
DD
LA
FI

La actividad de la enzima carnitina-acil transferasa I depende fuertemente de la concentración de

malonilCoa, que es el primer intermediario de la síntesis de ácidos grasos, lo que se correlaciona con la
gran disponibilidad de carbohodratos.


Dentro del proceso de β-oxidación existen dos enzimas cuya actividad depende de la presencia de
metabolitos, en el caso de la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa la razón de [NADH]/[NAD+] alta puede
inhibir a la enzima, en el caso de la tiolasa las elevadas concentraciones de acetilCoa inhiben a esta
enzima.

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Los cuerpos cetónicos
Existe otro destino para el acetilCoa formado luego de la β-oxidación en el
hígado, aparte de ser oxidados completamente, los grupos acetilos pueden
transformarse en cuerpos cetónicos para poder ser exportados a los otros tejidos

OM
y poder ser transformados en acetilCoA y de ese modo ingresar al ciclo de Krebs
en tejidos como músculo, corazón, corteza suprarrenal y cerebro (en casos de
inanición). De este modo el hígado puede continuar oxidando ácidos grasos en
caso de que estos grupos acetilos no ingresan al ciclo de Krebs.

.C
El primer paso en la formación de los cuerpos
cetónicos es la condensación enzimática de
dos moléculas de acetilCoA catalizada por la
DD
tiolasa formando acetoacetilCoA. La
condensación de un tercer acetilCoa origina β-
Hidroxil-β-metilglutarilCoA en la reacción
catalizada por la β-Hidroxil-β-metilglutarilCoA
sintasa (HMG sintasa), posteriormente se
LA

rompe para formar acetoacetato y acetilCoA lo

que es catalizado por la β-Hidroxil-β-
metilglutarilCoA liasa (HMG liasa). El
acetoacetato puede ser liberado a la sangre o
optar por dos reacciones posibles. O bien se
FI

reduce hasta β-hidroxibutirato gracias a la

enzima D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa o
bien sufre descarboxilación para
transformarse en acetona en una reacción


catalizada por la acetoacetato descarboxilasa,

sin embargo esta descarboxilación también
puede ser espontanea sin mediación de
enzimas.

En los tejidos extrahepáticos, el β-

hidroxibutirato es oxidado hasta acetoacetato
por medio de la enzima D-β-hidroxilbutirato
deshidrogenasa, este acetoacetato es activado
por el transferencia de acetilCoA proveniente
desde el succinilCoA lo que es catalizado por la

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enzima β-cetoacil-CoA transferasa, finalmente el acetoacetilCoA generado se rompe obteniendo dos
acetilCoA gracias a la tiolasa.

La formación de cuerpos cetónicos se ve favorecida en condiciones de inanición debido a que cae la

concentración de malonilCoA y por ende la β-oxidación está desinhibida por lo que los ácidos grasos
sufren oxidación, pero sin embargo no pueden ser completamente oxidados dado que el ciclo de Krebs
está detenido dado que sus intermediarios están siendo destinados a gluconeogénesis, por ende los
grupos acetilCoA preferentemente forman cuerpos cetónicos.

OM
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DD
LA
FI


La Biosíntesis de los ácidos grasos

La biosíntesis de ácidos grasos no debe verse como la
ruta inversa de la β-oxidación presenta importantes
diferencias, una de ellas es que el precursor de la
síntesis de ácidos grasos es la molécula de malonilCoA.

La síntesis de malonilCoA es a partir de AcetilCoA

siendo un proceso irreversible catalizado por la enzima
acetilCoA carboxilasa. Esta enzima tiene como grupo
prostético una biotina, el grupo carboxilo es obtenido
desde el bicarbonato HCO3- que es transferido a la

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 biotina en una reacción dependiente de ATP, el grupo biotinilo es
un transportador temporal de CO 2, siendo transferido al
acetilCoA en un segundo paso para dar lugar al malonilCoA.

Las cadenas carbonadas largas de los ácidos grasos se forman

mediante una secuencia repetida de reacciones en cuatro
etapas. Un grupo acilo saturado formado en este conjunto de
reacciones constituye el sustrato de la siguiente condensación
con un nuevo grupo malonil activado. En cada paso la cadena de

OM
ácidos grasos se alarga dos átomos de carbonos, cuando la
cadena alcanza una longitud de 16 átomos de carbono termina el
ciclo.

Tanto el cofactor que transporta los electrones como los grupos

activadores de la secuencia anabólica son diferentes a los

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observados en la β-oxidación, es decir el agente reductor es
NADPH y los grupos activadores son grupos tioles unidos en la
enzima ácido graso sintasa.
DD
Todas las reacciones del proceso están catalizadas por un
complejo multienzimático llamado la ácido graso sintasa.

En el caso de la ácido graso sintasa de E coli tiene varias enzimas

que actúan conjuntamente catalizando la síntesis de ácidos grasos a partir de AcetilCoa y malonilCoA.
LA

A lo largo del proceso los intermediarios permanecen unidos covalentemente en forma de tioésteres a
uno de los dos grupos tioles del complejo enzimático. Un sitio de unión es el grupo tiol de un residuo
de Cys en una de las siete proteínas de la sintasa el otro grupo tiol está en la proteína portadora de
acilos.
FI

La proteína portadora de los grupos acilos de E coli es una proteína pequeña que contiene el grupo
prostético 4-fosfopanteteína.

Antes que puedan empezar las reacciones de condensación que constituyen la cadena de ácido graso
se han de cargar los dos grupos tiol del complejo enzimático con los grupos acilo correctos. En primer


lugar se transfiere el grupo acetilo del acetilCoA al grupo tiol de la cisteína de la β-cetoacil-ACP
sintetasa. Esta reacción es catalizada por la acetilCoA-ACP transacetilasa. La segunda reacción, la
transferencia del grupo malonilo desde el malonil CoA tiol de la ACP que está catalizada por la malonil-
CoA-ACP transferasa que también forma parte del complejo.

Ahora puede comenzar la secuencia de cuatro pasos para la elongación de los ácidos grasos:

1. Condensación : la primera reacción en la formación de las cadenas de ácidos grasos es la

condensación del grupo acetilo y malonilo activados para formar el acetoacil-ACP, es decir un
grupo acetilo unido a la ACP a través del grupo tiol de la fosfopanteina; simultáneamente, se

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 produce una molécula de CO2. En esta reacción hay catálisis por parte de la β-cetoacil-ACP
sintasa, se transfiere el grupo acetilo desde el grupo tiol de la cisteína de la enzima al grupo
malonilo que se encuentra unido al tiol del ACP, convirtiéndose en la unidad metilo terminal
de los dos carbonos del nuevo grupo acetoacetilo.
El átomo de carbono del CO2 formado en esta reacción es el mismo que fue introducido como
HCO3- mediante la reacción de la acetilCoA carboxilasa. Así el CO2 solo se encuentra
transitoriamente en enlace covalente durante la biosíntesis de ácidos grasos, se elimina a
medida que se inserta cada unidad de dos carbonos. La reacción de condensación es

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termodinámicamente favorable gracias a la intervención del malonilo activado en el lugar de
los grupos acetilo. El carbono metilénico (C-2) del grupo malonilo, situado entre dos carbonos
carbonilo y carboxílico, es un nucleofilo muy bueno. En el paso de la condensación, la
descarboxilación del grupo malonilo facilita el ataque nucleofílico del carbono metilénico
sobre el tioester que une el grupo acetilo a la β-cetoacil-ACP sintasa desplazando el grupo tiol
de la enzima. El acoplamiento de la condensación a la descarboxilación del grupo malonilo

.C
hace que el proceso neto sea muy espontaneo.
Mediante la utilización del grupo malonilo activados en la síntesis de ácidos grasos y de
acetato activado en su degradación, la célula consigue que ambos procesos sean favorables
energéticamente aunque uno sea efectivamente el inverso del otro. La energía extra necesaria
DD
para la síntesis de ácidos grasos es provista por el ATP gastado en formar el malonilCoA.
2. Reducción del grupo carbonilo : El acetoacil-ACP formado en la etapa de condensación
se reduce seguidamente en el grupo carbonilo en C-3 formando D-β-hidroxibutiril-ACP. Esta
reacción es catalizada por la enzima β-cetoacil-ACP-reductasa, siendo el cofactor utilizado el
NADPH.
LA

3. Des hidratación : Se elimina ahora el agua entre el carbono C-3 y C-2 del D-β-hidroxibutiril-
ACP, formándose un doble enlace en el producto trans-Δ2-butenoil-ACP. La enzima que cataliza
la reacción es la β-hidroxiacil-ACPdeshidratasa.
4. Reducción del doble enlace : Finalmente, el doble enlace del trans-Δ2-butenoil-ACP se
FI

reduce (se satura) formando butiril-ACP por acción de la enoil-ACP reductasa; donde el nuevo
dador electrónico es el NADPH.


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 OM
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La producción del acil graso saturado ACP de cuatro carbonos completa un paso a través del
complejo de la ácido graso sintasa. El grupo butirilo es transferido ahora desde el grupo tiol de la
ACP al grupo tiol de la cisteína de la β-cetoacil-ACP sintasa, el cual era el portador inicial del grupo
acetilo. Para empezar el siguiente ciclo se debe unir otro malonilo al grupo tiol de la ACP que ahora
está desocupado. Se requiere de siete ciclos de condensación y reducción que producen el grupo
saturado parmitilo de 16 carbonos, aún unido a la ACP, por razones no bien conocidas al alcanzar
un largo de 16 carbonos usualmente la enzima suelta la cadena de ácido graso.

La reacción global para la síntesis de palmitato a partir de AcetilCoA se puede separar en dos

OM
partes. Primero la formación de siete moléculas de malonilCoA:

7 Acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP => 7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi

A continuación hay siete ciclos de condensación y reducción:

AcetilCoA + 7 malonilCoA + 14 NADPH + 14 H + => palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + 6H2O

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El proceso global queda:

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+ => palmiato + 8CoA + 7ADP + 7 Pi + 14NADP+ + 6H 2O

DD
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 OM
.C
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FI


En los organismos eucariontes no fotosintéticos casi todo el AcetilCoA proviene de la mitocondria

producto de la oxidación del piruvato. NO es AcetilCoA formado por la degradación de ácidos grasos.
Dado que la membrana interna mitocondrial es impermeable al acetilCoA, existe una lanzadera que
transfiere acilos equivalentes a través de la membrana externa. El acetil CoA reacciona con el
oxaloacetato formando citrato a través de la reacción de la citrato sintasa. El citrato pasa por medio
de un transportador de citrato. En el citosol la citrato liasa rompe el citrato regenerando el acetilCoA

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con el gasto de un ATP. El oxaloacetato debe ser reducido a malato para poder re-ingresar a la
mitocondria.

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La síntesis de ácidos grasos tiene como paso limitante la obtención de malonilCoA por ende la enzima
Acetil-CoA carboxilasa es uno de los puntos de regulación esta enzima es inhibida por palmitil-CoA y
es activada por el citrato. Cuando hay un incremento de de las concentraciones mitocondriales de ATP
y de acetilCoA entonces el citrato se transporta fuera de las mitocondrias, siendo convertido en el
precursor de acetilCoA citoplasmático y como señal alostérica para activar la acetilCoA carboxilasa.
Recordemos que el citrato es además un fuerte inhibidos de la fosfofructoquinasa I de la glucolisis.

La AcetilCoA carboxilasa está además regulada por modificaciones covalentes. La fosforilación,

desencadenada por el efecto de glucagón y adrenalina tiene un efecto inhibidor sobre la enzima
reduciendo su respuesta ante el citrato lo que hace muy lenta la síntesis de ácidos grasos. En su forma

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activa (desfosforilada), la enzima acetilCoA carboxilasa polimeriza formando largos filamentos. La
enzima fosforilada sufre disociación en unidades monoméricas con pérdida de actividad.

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