UNIVERSIDAD CATOLICA DE HONDURAS

NUESTRA SEÑORA REINA DE LA PAZ

Tema:
Gen AKT1

Asignatura:
Genética 1001

Alumna:
Yailin María Ramírez Rivera
0319-2000-00662

Catedrático:
Lic. Carlos Augusto Andino Galeano

Domingo 13 de junio del 2021

1
 Índice
Introducción.............................................................................................................................................................3
Justificaciones..........................................................................................................................................................4
Objetivos..................................................................................................................................................................4
Palabras Claves........................................................................................................................................................4
Desarrollo de la revisión..........................................................................................................................................5
Función................................................................................................................................................................5
Historia.................................................................................................................................................................6
Función genética..................................................................................................................................................6
Ubicación cromosómica del Gen AKT1................................................................................................................7
Función molecular del Gen AKT1........................................................................................................................7
AKT/ proteína kinasa B (PKB)..............................................................................................................................9
Isoformas de la proteína quinasa AKT...............................................................................................................10
Enfermedades:...................................................................................................................................................11
Síndrome de Proteus.....................................................................................................................................11
El síndrome de sobrecrecimiento asociado a PI3K, (PROS)..........................................................................13
Canceres.........................................................................................................................................................14
Síndrome de Cowden 6..................................................................................................................................16
Enfermedades Mentales................................................................................................................................17
Diabetes.........................................................................................................................................................18
Clonación y expresión........................................................................................................................................18
Conclusiones..........................................................................................................................................................19
Bibliografía.............................................................................................................................................................20

2
 Introducción
El gen AKT1 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada quinasa AKT1. Esta proteína
se encuentra en varios tipos de células en todo el cuerpo, donde desempeña un papel fundamental en
muchas vías de señalización. Por ejemplo, la cinasa AKT1 ayuda a regular el crecimiento y la división
celular (proliferación), el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones
específicas (diferenciación) y la supervivencia celular. La cinasa AKT1 también ayuda a controlar la
apoptosis, que es la autodestrucción de las células cuando se dañan o ya no son necesarias.

La señalización que involucra a la cinasa AKT1 parece ser esencial para el desarrollo y la función
normales del sistema nervioso. Los estudios han sugerido un papel de la cinasa AKT1 en la
comunicación de célula a célula entre las células nerviosas (neuronas), la supervivencia neuronal y la
formación de recuerdos.

El gen AKT1 pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando mutan, los oncogenes
tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas.

La vía de señalización de la fosfatidilinositol3-kinasa (PI3K) es crucial en numerosos aspectos celulares

involucrados en el crecimiento y la supervivencia celular. La vía de la PI3K es estimulada
fisiológicamente como consecuencia de la activación de receptores de membrana tirosina kinasa, los
cuales autofosforilan y fosforilan el sustrato del receptor de insulina (IRS); éste último, a la vez,
fosforilara la subunidad p85 de la PI3K. La fosforilación de la subunidad p85 conduce a un cambio
conformacional de dicha proteína que conduce a la unión de la subunidad catalítica (p110). La PI3K
activa, fosforila el fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2) convirtiéndolo en el segundo mensajero
fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), el cual, corriente abajo, conduce a la activación de la proteína
Akt. La Akt tiene múltiples blancos, responsables de los efectos de la activación de la vía. La activación
anormal de esta vía conduce a una respuesta proliferativa y antiapoptótica que se relaciona con el
desarrollo de múltiples tipos de cáncer; por esto, su estudio es parte crucial para el entendimiento de
los procesos de carcinogénesis. (1)

3
 Justificaciones
Los motivos que llevaron a desarrollar la presente investigación enfocada en el Gen AKT1 se debe a
que este oncogén se ha asociado con el crecimiento de diversos canceres (de mama, ovario,
colorrectal, pulmón) como en otras enfermedades (síndrome de Cowden, síndrome de Proteus y
enfermedades mentales).

La mutación en el gen AKT1 se encuentran asintomáticos hasta los dos años; entonces, la mutación
altera la capacidad de las células para regular su propio crecimiento, lo que da lugar a que unas partes
del organismo se desarrollen de forma anómala. Este sobrecrecimiento irregular empeora con la edad
y eleva la predisposición a que aparezcan tumores, por lo es importante poder comprender las vías de
señalización, Leslie Biesecker, jefe de la Rama de Enfermedades Genéticas del Nhgri, incide en que
"ahora tenemos más posibilidades de desarrollar un fármaco que controle el sobrecrecimiento y
retrase la progresión de la enfermedad"; un mecanismo de acción aplicable potencialmente en el
cáncer. (2)

Objetivos
1. Conocer las enfermedades causadas por el gen AKT1 y que otros genes implicados en estas
enfermedades interactúan con AKT1.
2. Conocer que procesos regula la proteína relacionada a este gen, que procesos controla y en que
procesos AKT1 tiene un papel fundamental.
3. Conocer la ubicación cromosómica del gen AKT1 y otros de la familia de este gen, así como
también conocer la composición del gen AKT1
4. Conocer la proteína implicada con este gen y en donde codifica el Gen AKT1 y que problemas
causa

Palabras Claves
AKT1, Cáncer, Proteína quinasa, Polimorfismo, AKT, Síndrome de Proteus, Síndrome de cowden 6, PKB,
PROS, PI3K, familia AKT, CWS6, PKB-ALPHA, PRKBA, RAC, RAC-ALPHA (3)

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 Desarrollo de la revisión
El gen AKT1 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada quinasa AKT1. Esta proteína
se encuentra en varios tipos de células en todo el cuerpo, donde desempeña un papel fundamental en
muchas vías de señalización. Por ejemplo, la cinasa AKT1 ayuda a regular el crecimiento y la división
celular (proliferación), el proceso por el cual las células maduran para llevar a cabo funciones
específicas (diferenciación) y la supervivencia celular. La cinasa AKT1 también ayuda a controlar la
apoptosis, que es la autodestrucción de las células cuando se dañan o ya no son necesarias.

La señalización que involucra a la cinasa AKT1 parece ser esencial para el desarrollo y la función
normales del sistema nervioso. Los estudios han sugerido un papel de la cinasa AKT1 en la
comunicación de célula a célula entre las células nerviosas (neuronas), la supervivencia neuronal y la
formación de recuerdos.

El gen AKT1 pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando mutan, los oncogenes
tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. (4)

Función
La proteína quinasa de serina-treonina AKT1 es catalíticamente inactiva en fibroblastos primarios e
inmortalizados privados de suero. AKT1 y la AKT2 relacionada se activan mediante el factor de
crecimiento derivado de plaquetas. La activación es rápida y específica, y se anula por mutaciones en el
dominio de homología pleckstrina de AKT1. Se demostró que la activación se produce a través de la
fosfatidilinositol 3-quinasa . En el sistema nervioso en desarrollo, la AKT es un mediador crítico de la
supervivencia neuronal inducida por el factor de crecimiento. Los factores de supervivencia pueden
suprimir la apoptosisde manera independiente de la transcripción activando la serina / treonina
quinasa AKT1, que luego fosforila e inactivas componentes de la maquinaria apoptótica. Los ratones
que carecen de Akt1 muestran una reducción del 25% en la masa corporal, lo que indica que Akt1 es
fundamental para transmitir señales que promueven el crecimiento, muy probablemente a través del
receptor IGF1 . Los ratones que carecen de Akt1 también son resistentes al cáncer: experimentan un
retraso considerable en el crecimiento del tumor iniciado por el antígeno T grande o el oncogén Neu .
Un polimorfismo de un solo nucleótido en este gen causa el síndrome de Proteus. (5)

5
Historia
AKT (ahora también llamado AKT1) se identificó originalmente como el oncogén en el retrovirus
transformante, AKT8. AKT8 se aisló de una línea celular de timoma espontáneo derivada de ratones
AKR mediante cultivo con una línea celular indicadora de visón. Las secuencias celulares
transformantes, v-akt, se clonaron a partir de un clon de células de visón transformadas y estas
secuencias se usaron para identificar Akt1 y Akt2 en una biblioteca de clones humanos. AKT8 fue
aislado por Stephen Staal en el laboratorio de Wallace P. Rowe; Posteriormente clonó v-akt y AKT1 y
AKT2 humanos mientras formaba parte del personal del Centro de Oncología Johns Hopkins.

En 2011, una mutación en AKT1 se asoció fuertemente con el síndrome de Proteus, la enfermedad que
probablemente afectó al Hombre Elefante.

El nombre Akt significa transformación de la cepa Ak. Los orígenes del nombre Akt se remontan a 1928,
cuando J. Furth realizó estudios experimentales en ratones que desarrollaron linfomas tímicos
espontáneos. Se estudiaron ratones de tres cepas diferentes, y las cepas se designaron A, R y S. Se
observó que la cepa A producía muchos cánceres, y las familias consanguíneas se designaron
posteriormente con una segunda letra minúscula (Aa, Ab, Ac, etc.) , y así surgió la cepa de ratones Ak.
Se llevó a cabo una mayor endogamia con ratones Ak en el Instituto Rockefeller en 1936, lo que llevó a
la designación de la cepa de ratón AKR. En 1977, se aisló un retrovirus transformante del ratón AKR.
Este virus se llamó Akt-8, la "t" que representa sus capacidades de transformación. (5)

Función genética
La proteína quinasa serina-treonina codificada por el gen AKT1 es catalíticamente inactiva en
fibroblastos primarios e inmortalizados privados de suero. Franke y col. (1995) mostraron que AKT1 y
el AKT2 relacionado ( 164731 ) son activados por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF;
190040 ). La activación es rápida y específica, y se anula mediante mutaciones en el dominio de
homología pleckstrina de AKT1. Otros experimentos mostraron que la activación también depende de
PDGFRB ( 173410 ) tirosinas 740 y 751, que se unen a PIK3 tras la fosforilación. (6)

6
Ubicación cromosómica del Gen AKT1

(7)

Banda citogenética: 14q32.33

Staal y col. (1988) mapearon el gen AKT1 en el cromosoma 14q32.3 mediante análisis de híbridos de
células somáticas de hámster humano y mediante hibridación in situ de extensiones cromosómicas en
metafase humana normales con una sonda de AKT1 radiactiva. El gen AKT1 está próximo a los loci de
cadena pesada de inmunoglobulina. Por hibridación fluorescente in situ, Bellacosa et al. (1993) mapeó
akt con el cromosoma 12 de ratón; además, demostraron que el gen está en el cromosoma 6 de la rata
y que ambos están muy cerca del locus Igh. (6)

Función molecular del Gen AKT1

AKT1 es una de las 3 serina / treonina-proteína quinasas estrechamente relacionadas (AKT1, AKT2 y
AKT3) llamadas quinasas AKT, y que regulan muchos procesos, incluido el metabolismo, la
proliferación, la supervivencia celular, el crecimiento y la angiogénesis. Esto está mediado por la
fosforilación de serina y / o treonina de una variedad de sustratos posteriores. Hasta ahora se han
informado más de 100 candidatos a sustrato, pero para la mayoría de ellos, no se ha informado de
especificidad de isoforma. AKT es responsable de la regulación de la captación de glucosa mediando la
translocación inducida por insulina del transportador de glucosa SLC2A4 / GLUT4 a la superficie celular
(por similitud). La fosforilación de PTPN1 en 'Ser-50' modula negativamente su actividad fosfatasa
evitando la desfosforilación del receptor de insulina y la atenuación de la señalización de la insulina
(por similitud). La fosforilación de TBC1D4 desencadena la unión de este efector a las proteínas
inhibidoras 14-3-3, que son necesarias para el transporte de glucosa estimulado por insulina. AKT
también regula el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno mediante la fosforilación de
GSK3A en 'Ser-21' y GSK3B en 'Ser-9', lo que da como resultado la inhibición de su actividad quinasa
(por similitud). También se cree que la fosforilación de las isoformas de GSK3 por AKT es un mecanismo
por el cual se impulsa la proliferación celular (por similitud). AKT también regula la supervivencia

7
celular mediante la fosforilación de MAP3K5 (quinasa relacionada con la señal de apoptosis).
Fosforilación de ' Ser-83 'disminuye la actividad de la quinasa MAP3K5 estimulada por el estrés
oxidativo y por lo tanto previene la apoptosis. AKT media la síntesis de proteínas estimulada por
insulina mediante la fosforilación de TSC2 en 'Ser-939' y 'Thr-1462', activando así la señalización de
mTORC1 y conduciendo tanto a la fosforilación de 4E-BP1 como a la activación de RPS6KB1. AKT
participa en la fosforilación de miembros de los factores FOXO (familia de factores de transcripción
Forkhead), lo que conduce a la unión de proteínas 14-3-3 y a la localización citoplasmática. En
particular, FOXO1 se fosforila en 'Thr-24', 'Ser-256' y 'Ser-319'. FOXO3 y FOXO4 se fosforilan en sitios
equivalentes. AKT tiene un papel importante en la regulación de la transcripción de genes
dependientes de NF-kappa-B y regula positivamente la actividad de CREB1 (proteína de unión al
elemento de respuesta de AMP cíclico (cAMP)). La fosforilación de CREB1 induce la unión de proteínas
accesorias que son necesarias para la transcripción de genes pro-supervivencia como BCL2 y MCL1.
AKT fosforila 'Ser-454' en ATP citrato liasa (ACLY), por lo que potencialmente regula la actividad de
ACLY y la síntesis de ácidos grasos (por similitud). Activa la isoforma 3B de la fosfodiesterasa de
nucleótidos cíclicos (PDE3B) mediante la fosforilación de 'Ser-273', lo que resulta en niveles reducidos
de AMP cíclico e inhibición de la lipólisis (por similitud). Fosforila PIKFYVE en 'Ser-318', lo que da como
resultado un aumento de la actividad de PI (3) P-5 (por similitud). La proteína activadora de Rho
GTPasa DLC1 es otro sustrato y su fosforilación está implicada en la regulación de la proliferación y el
crecimiento celulares. AKT desempeña un papel como modulador clave de la vía de señalización de
AKT-mTOR que controla el ritmo del proceso de integración de las neuronas del recién nacido durante
la neurogénesis adulta, incluido el posicionamiento correcto de las neuronas, el desarrollo dendrítico y
la formación de sinapsis (por similitud). Señala aguas abajo del fosfatidilinositol 3-quinasa (PI (3) K)
para mediar los efectos de varios factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), la insulina y el factor de crecimiento
similar a la insulina I (IGF) -I). AKT media los efectos antiapoptóticos de IGF-I (por similitud). Esencial
para la regulación mediada por SPATA13 de la migración celular y el ensamblaje y el desensamblaje de
la adhesión. Puede estar involucrado en la regulación del desarrollo placentario (por similitud).
Fosforila STK4 / MST1 en 'Thr-120' y 'Thr-387' conduciendo a la inhibición de su actividad quinasa,
translocación nuclear, autofosforilación y capacidad para fosforilar FOXO3. Fosforila STK3 / MST2 en

8
'Thr-117' y 'Thr-384' conduciendo a la inhibición de su: escisión, actividad quinasa, autofosforilación en
Thr-180, unión a RASSF1 y translocación nuclear. Fosforila SRPK2 y mejora su actividad quinasa hacia
SRSF2 y ACIN1 y promueve su translocación nuclear. Fosforila RAF1 en 'Ser-259' y regula
negativamente su actividad. La fosforilación de BAD estimula su actividad proapoptótica. Fosforila
KAT6A en 'Thr-369' y esta fosforilación inhibe la interacción de KAT6A con PML y regula negativamente
su actividad de acetilación hacia p53 / TP53. Fosforila la paladina (PALLD), modula la organización
citoesquelética y la motilidad celular. Fosforila prohibitina (PHB), que desempeña un papel importante
en el metabolismo y la proliferación celular. Fosforila CDKN1A, por lo que la fosforilación en 'Thr-145'
induce su liberación de CDK2 y la relocalización citoplasmática. Estos hallazgos recientes indican que la
isoforma AKT1 tiene un papel más específico en la motilidad y proliferación celular. Fosforila CLK2
controlando así la supervivencia celular a la radiación ionizante. Fosforila PCK1 en 'Ser-90', reduciendo
la afinidad de unión de PCK1 a oxaloacetato y cambiando PCK1 en una actividad de proteína quinasa
atípica usando GTP como donante. (7)

AKT/ proteína kinasa B (PKB)

AKT (además conocida como proteína kinasa B–PKB) es una subfamilia de proteínas serina/treonina
kinasas y en los mamíferos los genes que las codifican son equivalentes al oncogen viral murino v-akt,
donde fue identificado por primera vez. Existen tres isoformas de AKT: Akt1 (AKTα), Akt2 (AKTβ), Akt3
(AKTγ), codificadas por tres genes diferentes situados en distintos cromosomas. La isoforma Akt1 es la
de expresión más generalizada; Akt2 se expresa predominantemente en tejidos de respuesta a insulina
y Akt3 en cerebro (Vanhaesebroeck y Alessi, 2000). Cada miembro contiene un domino N-terminal de
homología a plectina (PH), una corta α-hélice de unión y un dominio kinasa C-terminal (Testa y
Bellacosa, 2001). Si bien estas isoformas comparten estructuras similares (aproximadamente un 80%
de los aminoácidos), su expresión y actividad biológica difieren significativamente (Brodbeck et al.,
1999; Chan et al., 1999; Brodbeck et al., 2001). Tanto en células normales como cancerígenas, los
estímulos que activan PI3K inducen el reclutamiento de AKT a la membrana plasmática por interacción
directa con el dominio de homología a plectina (PH) de AKT (Fresno Vara et al., 2004).
Subsecuentemente, los aminoácidos reguladores de AKT: Thr 308 es fosforilado por la kinasa
dependiente de PI3K-1 (PDK1) y la Ser 473 por autofosforilación u otras kinasas para alcanzar la

9
activación máxima (Brazil et al., 2004). Una vez fosforilada y activada, AKT puede trasladarse a varias
localizaciones subcelulares donde puede fosforilar sus blancos en varias vías. AKT juega un rol crítico
en la supervivencia celular interactuando negativamente con proteínas promotoras de la apostosis
(BAD, BAX, Caspasas-9) y con proteínas involucrados en la proliferación celular (p21 y p27),
crecimiento celular (mTOR), movilidad celular e invasión (GSK-3beta). Estas proteínas además juegan
un rol crítico en carcinogénesis y metástasis (Kumar et al., 2013). (8)

Isoformas de la proteína quinasa AKT

Hasta la actualidad, se han identificado tres isoformas de Akt en células de mamíferos: Akt1/PKBȽ,
Akt2/PKBȾ y Akt3/PKBγ (Figura I3)(Brazil y Hemmings, 2001) involucradas en el metabolismo de la
glucosa, regulación de la transcripción, proliferación celular, apoptosis, migración y angiogénesis. Las
tres isoformas son muy similares en cuanto a secuencia aminoacidica y estructura proteica, y poseen
los tres dominios antes descriptos. Se encuentran codificadas por genes ubicados en distintas regiones
cromosómicas, correspondiendo en humanos a la ubicación 14q32.32 para Akt1, 19q13.1-q13.2 para
Akt2, y 1q43-q44 para Akt3. Estos tres genes dan lugar mayoritariamente a una sola isoforma de mRNA
cada uno. Se han reportado variantes por splicing alternativo de los tres genes, pero estos mRNAs son
poco abundantes. Mientras que el gen de Akt1 se expresa casi ubicuamente en todos los tejidos, la
expresión de Akt2 es elevada en tejidos que responden a la insulina, como la grasa parda, el músculo
esquelético y el hígado. La distribución de Akt3 es más restringida, principalmente se encuentra en
testículos y cerebro (Hers et al., 2011). Muchos esfuerzos se están realizando para conocer la actividad
y/o sustratos específicos para cada una de estas isoformas pero aún esto no ha podido ser
profundamente comprendido. Estudios recientes con ratones knockout para las diferentes isoformas
proveyeron información valiosa para comenzar a entenderlo. Ratones knockout para la isoforma Akt1
muestran un incremento en la tasa de mortalidad neonatal y un retardo en el crecimiento (los ratones
son más pequeños), y además, células nulas para Akt1 muestran mayores niveles de apoptosis. Esto
indica un rol crítico para Akt1 en crecimiento y supervivencia celular. Ratones knockout para la
isoforma Akt2 desarrollan resistencia a la insulina, síndrome símil a la diabetes tipo II y pérdida del
tejido adiposo en edades avanzadas. Más aún, células derivadas de estos ratones muestran una
utilización defectuosa de la glucosa. Todo esto sugiriere un rol central de Akt2 en el mantenimiento de

10
la homeostasis de glucosa. Los ratones knockout para Akt3 se caracterizan por tener una reducción en
el tamaño y peso del cerebro, lo que indica un rol esencial de esta isoforma en el desarrollo pos-natal
del cerebro. Aunque estos datos apoyan fuertemente la hipótesis de que diferentes procesos celulares
están principalmente bajo el control de distintas isoformas de Akt, análisis fenotípicos de ratones doble
knockout para más de una isoforma de Akt revelan redundancia (o compensación) entre las isoformas.
La depleción simultánea de Akt1 y Akt2 causa letalidad rápidamente luego del nacimiento. Ratones
dobles knockout para Akt1 y Akt3 son letales embrionarios. Sin embargo ratones con un único alelo
funcional de Akt1 (Akt1+/- Akt2 -/- Akt3 -/-) son viables aunque muestran peso corporal reducido e
intolerancia a la glucosa e insulina (9)

Enfermedades:
AKT1 (homólogo 1 del oncogén viral del timoma murino v-akt) es un gen que codifica la proteína RAC-
alfa serina / treonina-proteína quinasa. AKT1 juega un papel clave en múltiples procesos celulares,
incluido el crecimiento, la proliferación, la supervivencia y la angiogénesis. Las mutaciones de AKT1 se
observan en muchos tipos de cáncer.

AKT1 está alterado en el 1,78% de todos los cánceres con carcinoma ductal invasivo de mama,
adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma endometrioide endometrial, adenocarcinoma de pulmón y
carcinoma de mama invasivo que tiene la mayor prevalencia de alteraciones (10)

Síndrome de Proteus
Utilizando la secuenciación del exoma seguida de un ensayo de enzima de restricción personalizado,
Lindhurst et al. (2011) demostraron que la mutación activadora de AKT1 E17K ( 164730.0001 ) estaba
presente en una o más muestras de 26 (90%) de 29 pacientes con síndrome de Proteus ( 176920 ) que
fueron evaluados; Además, sus datos no sugirieron una etapa específica durante el desarrollo en la que
surgió la mutación en estos pacientes. Lindhurst y col. (2011)señalaron que sus hallazgos respaldaban
la hipótesis del mosaicismo que había sido propuesta anteriormente por Happle (1987) , quien sugirió
que los trastornos que ocurren esporádicamente con una distribución irregular de la afectación de la
piel, como el síndrome de Proteus, podrían ser el resultado de un gen letal autosómico dominante que
fue compatible con la supervivencia solo en el estado de mosaico. (6)

11
El síndrome de Proteus (PS) fue descrito en 1979. (1,4) Esta condición clínica inicia entre los 6 a 18
meses de vida, tiene como característica principal el crecimiento excesivo, progresivo, y segmentario a
partir de tejidos de todas las capas germinales. Afecta con mayor frecuencia el tejido óseo, piel,
sistema nervioso central y tejido adiposo. (11)

Trastorno grave y muy variable de sobrecrecimiento asimétrico y desproporcionado de partes del

cuerpo, nevos del tejido conectivo, nevos epidérmicos, tejido adiposo desregulado y malformaciones
vasculares. Muchas características del síndrome de Proteus se superponen con otros síndromes de
crecimiento excesivo. (7)

El SP podría estar asociado con el mosaicismo con activación somática, mutación en el gen AKT1,
ubicado en cromosoma 14q32.3. Su prevalencia va desde 1:1 000 000 a 1: 10 000 000 de habitantes,
mas menos de 100 a 500 casos se han publicado en la literatura en países desarrollados y en Cuba se
notificó un caso en año 2015 (12)

Existen distintas manifestaciones cutáneas entre las que se incluyen nevo cerebriforme de tejido co-
nectivo plantar, nevo epidérmico, malformaciones vasculares y trastornos del tejido adiposo que
pueden alertar al dermatólogo para poder diagnosticar esta condición, permitiendo un manejo precoz
que impida el desarrollo de complicaciones y la muerte temprana. (13)

Hay tres características generales que deben estar presentes para que los médicos consideren un
diagnóstico del síndrome de Proteus:

Distribución en mosaico: Esto significa que sólo algunas partes del cuerpo muestran signos de
crecimiento excesivo mientras que otras áreas no se ven afectadas.

Ocurrencia esporádica: Esto significa que nadie más en la familia de la persona afectada tiene
características similares de este crecimiento excesivo.

Curso progresivo: Esto significa que el crecimiento excesivo altera la apariencia de las partes afectadas
del cuerpo cada vez más con el pasar del tiempo, o que nuevas áreas de crecimiento excesivo aparecen
con el tiempo.

12
Si una persona tiene estas tres características generales además de algunas características específicas,
los médicos pueden considerar el diagnóstico del síndrome de Proteus. (14)

El síndrome de sobrecrecimiento asociado a PI3K, (PROS)

puede derivar en diversas enfermedades raras provocadas por un sobrecrecimiento de diversas partes
del cuerpo.

Las células se dividen obedeciendo a un amplio espectro de vías de señalización extra e intracelulares.
La señalización externa incluye estímulos de hormonas, factores inflamatorios u otras influencias
externas que pueden alterar las funciones celulares. Estos estímulos le dicen a la célula cómo
comportarse, qué genes transcribir o qué proteínas segregar y regulan un sinfín de funciones que se
encuentran en proceso de estudio en la actualidad por su particular relevancia en biomedicina.

Los mecanismos de señalización interna se activan en respuesta a los estímulos externos, y son
básicamente una cadena de reacciones que involucran ciertas proteínas y normalmente terminan
inhibiendo o activando los factores de transcripción en nuestro genoma, por lo que la célula activa o
inhibe la síntesis de proteínas y sus funciones según las señales que reciba.

Un ejemplo muy claro sería la activación de la muerte celular, también conocida como apoptosis. En
situaciones de estrés, cuando las células están faltas de oxígeno o cuando detectan demasiadas copias
incorrectas en su ADN, inducen su propia muerte. Este proceso se ejecuta a través de este tipo de vías
de señalización.

Dentro de estas vías (se han descrito cientos de ellas) hay ciertas proteínas que actúan como puntos de
control, puntos donde la vía puede detenerse o continuar. Estas proteínas son relevantes para el
síndrome de sobrecrecimiento asociado a PI3K (PROS) y el síndrome de Proteus.

PI3K es la abreviatura del nombre de la molécula fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), una de las proteínas
clave en la vía de señalización de AKT. Esta vía no puede funcionar sin esta enzima.

AKT, también conocida como proteína quinasa B (PKB), es otra molécula clave en la señalización
intracelular de esta vía. Se activa por fosforilación y si la ruta funciona correctamente, AKT se activa
después de que lo haga PI3K.

13
Es muy útil saber cómo funcionan e interactúan estas dos moléculas para comprender por qué los
niños desarrollan algunos tumores vasculares.

Las mutaciones en las moléculas de esta vía son muy comunes en muchos tumores. PI3K es un
oncogén, por lo que su activación desencadena la proliferación y el crecimiento celular, lo que significa
que una mutación que expresa demasiado PI3K conducirá a una proliferación incontrolada y al
crecimiento de las células. Además, una mutación en cualquier etapa de esta vía que induzca una
sobreexpresión probablemente desencadenará la proliferación descontrolada de células.

PTEN es el último paso de este proceso y podemos encontrarlo en cualquier parte del cuerpo debido a
su importancia como gen supresor de tumores. PTEN convierte PIP3 en PIP2 inhibiendo la señalización
de AKT, lo que significa que contrarresta el efecto de señalización de AKT, deteniendo la proliferación
celular y el crecimiento. Una mutación del gen PTEN conduce a un mal funcionamiento y, en
consecuencia, a la pérdida del control sobre el ciclo celular. Aquí es cuando aparecen los tumores.
Muchos tumores manifiestan mutaciones en el gen PTEN.

Como su nombre indica, PROS es un grupo de enfermedades que comparten la mutación característica
en PI3K en la ruta PI3K/AKT, que conduce a un crecimiento excesivo o tumor. Para poder gestionar de
la mejor manera posible las anomalías vasculares el objetivo final es mantener una baja morbilidad y
mortalidad, mantener una buena funcionalidad y una apariencia dentro de la normalidad en el
paciente.

Muchas enfermedades están incluidas dentro del PROS, como la malformación capilar difusa con
sobrecrecimiento (MCAP), macrodactilia, CLOVES, hiperplasia fibroadiposa (FAO) y otros síndromes
raros. En todos ellos podemos ver el crecimiento excesivo en tamaño o forma de estructuras
corporales que comprometen la vida del paciente en la mayoría de los casos. (15)

Canceres
Carpten y col. (2007) informaron de la identificación de una mutación somática en cánceres de mama,
colorrectal y ovario humanos que da como resultado una sustitución de ácido glutámico por lisina en el
aminoácido 17 (ver 164730.0001 ) en el bolsillo de unión a lípidos de AKT1. Lys17 altera las
interacciones electrostáticas del bolsillo y forma nuevos enlaces de hidrógeno con un ligando
fosfoinosítido. Esta mutación activa AKT1 mediante localización patológica en la membrana plasmática,

14
estimula la señalización aguas abajo, transforma células e induce leucemia en ratones. Carpten y col.
(2007) concluyeron que este mecanismo indica un papel directo de AKT1 en el cáncer humano, y se
suma a las alteraciones genéticas conocidas que promueven la oncogénesis a través de la vía
fosfatidilinositol-3-OH quinasa / AKT. Además,Carpten y col. (2007) sugirieron que la sustitución de
E17K disminuye la sensibilidad a un inhibidor de quinasa alostérico, por lo que esta mutación puede
tener una utilidad clínica importante para el desarrollo de fármacos AKT (6) . Una mutación somática
en el codón 17 de AKT1 (E17K) se ha detectado en cáncer colorectal, de mama, de pulmón y de ovario.
La mutación E17K resulta en la activación constitutiva de AKT1 y disminuye la sensibilidad a un
inhibidor de la quinasa alostérica. El estudio del estado mutacional de AKT1 en tumores puede
utilizarse para predecir la respuesta del paciente a ciertos regímenes terapéuticos (16)

Mutación E17K en AKT1: La proteína de AKT1 (56 kDa) consiste de 480 aminoácidos y está constituida
por una dominio PH, una región helicoidal corta, un dominio kinasa catalítico y un motivo hidrofóbico
regulador. El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma 14q32.33 y está compuesto por 14
exones, abarcando aproximadamente 26,4 kb. Si bien las mutaciones en AKT son raras, se han
descriptos diferentes tipos de alteraciones y varias patologías humanas, especialmente en cáncer
humanos (Testa y Bellascosa, 2001; Altomare y Testa, 2005; Bellascosa et al., 2005; Plas y Thomson,
2005). Sin embargo, se ha identificado una mutación somática recurrente (G>A) en el exón 3 del gen de
AKT, que involucra la sustitución de ácido glutámico (E) por lisina (K) en el aminoácido 17 (E17K) en el
dominio de homología a plectina de la proteína. Esta mutación puntual fue identificada en el 8% de los
cánceres de mama, 6% colorectal y 2% de ovario. Se ha observado que la presencia de la mutación es
mutuamente excluyente con respecto a las mutaciones de PIK3CA y pérdida de expresión de PTEN.
Funcionalmente, se ha observado que la presencia de esta mutación estimula la señalización de AKT,
induciendo transformación celular y produciendo leucemia en ratones, sugiriendo que podría jugar un
rol crucial en el desarrollo del cáncer (8)

Cáncer de mama y ovario: una neoplasia maligna común que se origina en el tejido epitelial de la
mama. Las neoplasias mamarias se pueden distinguir por su patrón histológico. El carcinoma ductal
invasivo es, con mucho, el tipo más común. El cáncer de mama es etiológica y genéticamente
heterogéneo. Se han indicado factores genéticos importantes por la presencia familiar y la afectación

15
bilateral. Las mutaciones en más de un locus pueden estar involucradas en diferentes familias o incluso
en el mismo caso. (7)

El cancer hereditario de mama y de ovario (SCHMO) es una afección genética hereditaria. Esto significa
que el riesgo de cáncer pasa de una generación a otra en una familia. Hay 2 genes principales
relacionados con la mayoría de las familias que tienen SCHMO: BRCA1 y BRCA2. La sigla BRCA
corresponde a cáncer de mama (BReast CAncer). Una “mutación”, o cambio genético perjudicial, ya
sea en BRCA1 o en BRCA2, implica para la mujer un aumento del riesgo de por vida de desarrollar
cáncer de mama y de ovario. Los hombres con estas mutaciones genéticas también tienen un mayor
riesgo de desarrollar cáncer de mama y cáncer de próstata. Existe un leve aumento en el riesgo de
desarrollar otros tipos de cáncer, incluidos cáncer de páncreas y melanoma, en personas con
mutaciones en BRCA1 o BRCA2. No todas las familias con múltiples casos de cáncer de mama y ovario
tienen mutaciones en BRCA1 o BRCA2. Existen también otros genes que se han relacionado con un
mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y de otro tipo, como mutaciones en los genes supresores
de tumores TP53, PTEN, CDH1, ATM, CHEK2 o PALB2 y otros genes. Los análisis de sangre actuales
incluyen muchos de estos genes, como BRCA1 o BRCA2, en una única serie de pruebas para múltiples
genes. (17)

Cáncer colorrectal: enfermedad compleja caracterizada por lesiones malignas que surgen de la pared
interna del intestino grueso (el colon) y el recto. Las alteraciones genéticas a menudo se asocian con la
progresión de una lesión premaligna (adenoma) a un adenocarcinoma invasivo. Los factores de riesgo
de cáncer de colon y recto incluyen pólipos en el colon, colitis ulcerosa de larga duración y
antecedentes familiares genéticos (7)

Síndrome de Cowden 6
El síndrome de Cowden o síndrome del hamartoma múltiple, es un trastorno autosómico dominante
con expresión inconstante que puede asociarse con una mutación en el gen PTEN en brazo 10q. (18)
Entre 91 personas con síndrome de Cowden que resultaron negativas para mutaciones en genes
conocidos causantes de enfermedades, Orloff et al. (2013) encontraron que 2 portaban mutaciones en
el gen AKT1. Ninguna de estas mutaciones se detectó en 96 controles de población, la base de datos de
polimorfismo de nucleótido único (dbSNP) o el conjunto de datos disponible del Proyecto 1000

16
Genomas. Los ensayos funcionales demostraron que estas mutaciones dieron como resultado una
regulación positiva de AKT1 fosforilada en thr308 (P-AKT1-Thr308). (6)

El síndrome de Cowden se caracteriza por lesiones hamartomatosas que afectan a derivados de las
capas ectodérmica, mesodérmica y endodérmica, macrocefalia, triquilemomas faciales (tumores
benignos del infundíbulo del folículo piloso), queratosis acrales, pápulas papilomatosas y riesgo
elevado de desarrollo de varios tipos de neoplasias, especialmente de mama. carcinoma en mujeres y
carcinoma de tiroides tanto en hombres como en mujeres. También se han notificado casos de cáncer
de colon y carcinoma de células renales. Los hamartomas se pueden encontrar en prácticamente todos
los órganos, pero con mayor frecuencia en la piel, el tracto gastrointestinal, la mama y la tiroides. (7)

Se han identificado otras mutaciones en los pacientes con enfermedad de Cowden. Estos fenotipos
incluyen el gen PIK3CA, AKT1, BMPR1A (proteínas morfo-génicas del hueso), y KLLN (18)

Enfermedades Mentales
Las enfermedades mentales, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pueden compartir similares
mecanismos subyacentes, según indican investigadores de la Universidad de Columbia en Nueva York
(Estados Unidos) en la última edición de la revista Nature Genetics. Los autores del nuevo estudio han
encontrado una asociación entre la vulnerabilidad a la esquizofrenia y un gen que codifica a una
molécula señalizadora, AKT1. El equipo ha observado que los individuos con esquizofrenia portan
menos niveles de AKT1. Los animales de laboratorio que carecen de la molécula son más susceptibles a
la anfetamina, un fármaco que causa efectos parecidos a la esquizofrenia en los seres humanos. El
haloperidol utilizado en esquizofrenia se ha comprobado que influye en la actividad normal de AKT1. El
litio, empleado para tratar el trastorno bipolar, se sabe que afecta la ruta bioquímica regulada por
AKT1. Por ello, según los especialistas, este estudio indica que el trastorno bipolar y la esquizofrenia
pueden ejercer ambos sus efectos a través de la ruta molecular de AKT1. (19)

La señalización de AKT-GSK3B es un objetivo del litio y, como tal, se ha implicado en la patogenia de los
trastornos del estado de ánimo. Emamian y col. (2004) proporcionaron evidencia de que esta vía de
señalización también tiene un papel en la esquizofrenia (SCZD; 181500 ). Específicamente, presentaron
evidencia convergente de una disminución en los niveles de proteína ATK1 y los niveles de fosforilación
de GSK3B en la serina-9 en los linfocitos periféricos y cerebros de individuos con esquizofrenia; una

17
asociación significativa entre la esquizofrenia y un haplotipo AKT1 asociado con una proteína AKT1 más
bajaniveles; y una mayor sensibilidad al efecto disruptor sensoriomotor de la anfetamina, conferido
por la deficiencia de AKT1. Los hallazgos respaldaron la propuesta de que las alteraciones en la
señalización de AKT1-GSK3B contribuyen a la patogénesis de la esquizofrenia e identificaron a AKT1
como un posible gen de susceptibilidad a la esquizofrenia. De acuerdo con esta propuesta, Emamian et
al. (2004) también mostraron que el haloperidol induce un aumento gradual en la fosforilación
reguladora de AKT1 en los cerebros de los ratones tratados que podría compensar una función
alterada de esta vía de señalización en la esquizofrenia.

Schwab y col. (2005) investigaron la asociación entre las variantes del gen AKT1 en una muestra de 79
de sus familias con esquizofrenia utilizando los 5 polimorfismos de un solo nucleótido descritos por
Emamian et al. (2004) y 2 SNP adicionales. Obtuvieron significancia estadística para los marcadores
únicos (p = 0,002) y los haplotipos multilocus (p = 0,0013) ubicados en la misma región informada en el
estudio anterior. (6)

Diabetes
AKT1 es una proteína quinasa de serina / treonina que juega un papel importante en la vía de la
insulina. Con el fin de determinar si el gen AKT1 juega un papel en la patogenia de la diabetes mellitus
tipo 2 caracterizada por resistencia a la insulina, en este trabajo analizamos el polimorfismo del gen
AKT1 c.-350G> T rs1130214 como factor de riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en una población adulta
del occidente de México. Lo hallazgos sugieren que el polimorfismo c.-350G> T del gen AKT1 está
asociado con la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 2 (20)

Clonación y expresión
El oncogén AKT se aisló del retrovirus murino de transformación directa AKT8, que se aisló de una línea
celular de timoma de ratón AKR. Staal (1987) clonó el homólogo celular humano, AKT1.

La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares.

La acción coordinada de las proteínas quinasas y las fosfatasas controla los niveles de fosforilación y,
por lo tanto, la actividad de proteínas diana específicas. Una de las funciones predominantes de la
fosforilación de proteínas es la transducción de señales, donde las señales extracelulares se amplifican

18
y propagan mediante una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas. Dos de
las vías de transducción de señales mejor caracterizadas involucran la proteína quinasa dependiente de
AMPc (188830) y la proteína quinasa C (PKC; 176960). Cada vía utiliza una molécula de segundo
mensajero diferente para activar la proteína quinasa, que, a su vez, fosforila moléculas diana
específicas. Las comparaciones extensas de las secuencias de quinasas definieron un dominio catalítico
común, que variaba de 250 a 300 aminoácidos. Este dominio contiene aminoácidos clave conservados
entre quinasas y se cree que desempeñan un papel esencial en la catálisis. Jones y col. (1991) aislaron
un ADNc parcial que codifica una proteína quinasa que denominaron rac (relacionada con las quinasas
A y C). La secuenciación del ADN identificó un marco de lectura abierto de 1.440 pb que codifica una
proteína de 480 aminoácidos. En un sistema de traducción in vitro que utilizó ARN transcrito a partir de
ADNc clonados, demostraron la síntesis de una proteína del tamaño correspondiente. La proteína
predicha contiene secuencias consenso características de un dominio catalítico de proteína quinasa y
muestra 73% y 68% de similitud con la proteína quinasa C y la proteína quinasa dependiente de cAMP,
respectivamente. (6)

Conclusiones
1. Este gen es asociado a varias enfermedades sobre todo a las oncológicas, como cáncer
colorrectal, de mama, de pulmón y de ovario, como a síndromes como el de Proteus y Couwden
6, así mismo en enfermedades mentales como el trastorno bipolar y la esquizofrenia y Con la
diabetes mellitus tipo 2. (6) (7) (11) (16) (19) (20)

2. La cinasa AKT1 ayuda a regular el crecimiento y la división celular (proliferación), el proceso por
el cual las células maduran para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación) y la
supervivencia celular. La cinasa AKT1 también ayuda a controlar la apoptosis, que es la
autodestrucción de las células cuando se dañan o ya no son necesarias. La señalización que
involucra a la cinasa AKT1 parece ser esencial para el desarrollo y la función normales del
sistema nervioso. Los estudios han sugerido un papel de la cinasa AKT1 en la comunicación de

19
 célula a célula entre las células nerviosas (neuronas), la supervivencia neuronal y la formación
de recuerdos. (4)

3. Este gen AKT1 está ubicado en el cromosoma 14q32.3 La proteína de AKT1 (56 kDa) consiste de
480 aminoácidos y está constituida por una dominio PH, una región helicoidal corta, un
dominio kinasa catalítico y un motivo hidrofóbico regulador. El gen que lo codifica está
compuesto por 14 exones, abarcando aproximadamente 26,4 kb. (6) (7) (8)

4. Este gen codifica una proteína denominada quinasa AKT1, esta proteína se encuentra en
diversos tipos de células en todo el organismo y desempeña un papel crítico en muchas vías de
señalización; el gen de Akt1 se expresa casi ubicuamente en todos los tejidos, (21)

Bibliografía
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