Química de los

productos naturales

Curso de Máster
 Introducción
Productos Naturales: los aislados de fuentes naturales vivas
⇒ bacterias, hongos, plantas, animales… Amanita muscaria
(matamoscas)

— La mayoría son “orgánicos” (esqueletos carbonados)

— Se denominan también metabolitos: resultados de la actividad Muscarina
metabólica
— Desde el siglo XIX, los químicos orgánicos han procedido a:
- Su aislamiento y purificación
- Su determinación estructural
- Su síntesis (Wöhler, urea, 1828)
O
Pb(OCN)2 + 2 H2O + 2 NH3 2 + Pb(OH)2
H2N NH2
Cianato Agua Amoníaco Urea Hidróxido
de plomo de plomo

- Estudiar su biosíntesis (biogénesis)

Friedrich Wöhler (1800 -1882)
- Estudiar su actividad biológica y farmacológica
Clasificación de los Productos Naturales:

— Primarios ⇒ - los más abundantes

- base fundamental de los procesos vitales
- se encuentran en todo tipo de organismos
- proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos
y lípidos más frecuentes
Tirosina

— Secundarios ⇒ - menos abundantes

- no son esenciales para la vida (aunque sí
útiles)
- se encuentran sólo en ciertos organismos
- generalmente son los designados como
“Productos Naturales”
- estructuralmente muy variados y casi
nunca poliméricos
Penicilina G - generalmente pesos moleculares inferiores
a 1000 uma
Clasificación de los metabolitos secundarios:

— Por características estructurales: fenólicos, esteroidales, etc.

— Por propiedades químicas: ácidos, básicos…
— Por procedencia: glicósidos cardiotónicos de Digitalis,
sesterterpenos de esponjas, etc.

Resveratrol Colesterol

— Por origen biogenético

Reacciones biológicas: consideraciones

— Fuentes de los elementos presentes en los metabolitos:

— Aire (C, H, O, N)
— Agua (H, O)
— Suelo (S, P, halógenos, oligoelementos)

Nota: oligoelementos ⇒ aquellos presentes en muy pequeñas proporciones, a veces

a nivel catalítico

— Organismos como fuente de metabolitos:

— Autótrofos: generan sus propios materiales (fotosíntesis) ⇒

plantas, algas

— Heterótrofos: necesitan ingerir alimentos ⇒ animales, etc.

— Los metabolitos secundarios son generados fundamentalmente por

plantas, hongos, bacterias…y en menor medida, por animales (por
ej., invertebrados marinos)
— La mayoría de las reacciones de construcción de metabolitos (fotosíntesis,
etc.) en seres autótrofos son endergónicas (endotérmicas) ⇒ el sol como
fuente de energía (tambien en chimeneas volcánicas submarinas, materiales
radiactivos…)

— La mayoría de las reacciones de degradación oxidante (con O2 del aire)

de metabolitos en seres autótrofos y heterótrofos son exergónicas
(exotérmicas)
⇒ generan energía para mantener los procesos vitales
— Los elementos C, H, O forman parte de esas reacciones (CO2, H2O, O2)
Nota: repasar sus ciclos

— El N sigue ciclos distintos:

- N2 atmosférico ⇒ bacterias simbióticas (leguminosas) ⇒ sales
amónicas
- N2 atmosférico ⇒ rayos de tormenta (+ H2O, O2) ⇒ nitratos
- Aportación humana: abonos orgánicos e inorgánicos
— Los mecanismos de las reacciones biológicas (in vivo) son los mismos que
en reacciones “no biológicas” (in vitro) : sustitución, eliminación, adición…
— Restricciones de los procesos in vivo:

- Tienen lugar en medio acuoso

- pH próximo a 7
- Ta de reacción moderada ( ≈ 37o C)

— Solución de la Naturaleza para hacerlas viables: las enzimas

— Las enzimas son catalizadores biológicos (aumentos en la velocidad de

hasta 108):
- Polipéptidos (proteínas) de tamaño variable
- Muchos incorporan un cofactor o coenzima (naturaleza no
proteica). Su unión a la apoenzima (parte proteica) suele ser no
covalente (enlaces de H, fuerzas electrostáticas, Van der
Waals…)
— Aceleran las reacciones modificando magnitudes cinéticas:
- disminuyendo la entalpía de activación (ΔH# menos positivo:
bajando la E del estado de transición o elevando la del estado inicial)
- aumentando la entropía de activación (ΔS# más positivo o menos
negativo)
- ambas cosas simultáneamente
 Ej.: Metaloenzima

Química de los productos naturales

J. Alberto Marco, Ed. Síntesis
Medicinal Natural Products. A biosynthetic Approach,
Paul M. Dewick, 3ª ed., Wiley
-Tamaño del binding pocket: aa terminal
- C=O más electrófilo por el Zn
- Catálisis acido-básica
Rutas (vías) biosintéticas

- Existen unos “bloques sintéticos”

o “precursores clave” en la
biosíntesis de PN
- Sólo en plantas tienen lugar
todos los procesos
- Hay metabolitos que se generan
por varias vías (mixtos)

Penicillium Numerosas Strychnos nux-

brevicompactum plantas vomica (planta)
Determinación de las secuencias de biosíntesis
- Las secuencias pueden tener más de 20 pasos
- Muchas técnicas de estudio válidas in vitro no sirven para in vivo
- Uso de moléculas marcadas isotópicamente:
Hasta hace 30 años:
3H (vida media, 12,26 años); 14C (5.600 años); 32P (14,3 días) ⇒ emisión β

Inconvenientes: radiactividad, degradaciones para localizar posiciones…

Actualmente: RMN ⇒ 2H, 13C, 15N, 17O…
EM
Usos biogenéticos y biodegradativos de 13C y 14C

Estudios de biosíntesis, química enzimática, metabolismo de fármacos, etc.

Ej.:
OMe O OMe
O CoA-SH O
CoA O
OH S
MeO O
Cl Me
Acetato
Griseofulvina
Antibiótico de
Penicillium
griseofulvum
Ej.:

in vivo

4
HO Actinia equina HO O
O

J.Nat.Prod. 52, 619, 1989

También se emplea el 13C (seguimiento por 13C RMN).

 • * �
3 CH3COOH + 2 C1

Shanorellin

�norellin is a benzoquinone pigment synthesized by Shanore/la spirotricha. Hongo

13
C NMR data for labelled shanorellin, o. Positions
for enhanced intensity

Position l - 1 3 C-acetate 2- 13C-acetate 13

C-formate
Ci 187.7
C2 146.8
Ca 137.8
e,. 183.3
Cs 152.0
Ce 117.4
CH 2 OH 54.8
CH a 12.0
C Ha 7.8
Hongo unicelular (levadura):
fabricación de pan, vino, cerveza...
Pesticida: Insecticida, acaricida, antilemíntico
Streptomyces avermitilis (Premio Nobel 2015)
Antibiótico y antifúngico extraído de Streptomyces nodosus (bacteria)

Medicamento antifúngico (infecciones de boca o estómago: candidiasis)

De Streptomyces hygroscopicus (bacteria) de
la Isla de Pascua
Medicamento inmunosupresor: evita el
rechazo de órganos trasplantados (riñón)
SCoA
L-Cys

---- ◄

o OH O o OH O
R = Me, epothilone B
R = H, epothílone A

Antitumorales: de la mixobacteria Sorangium cellulosum

La distancia biosintética entre el precursor marcado y el metabolito
estudiado determina la cantidad de marca isotópica final.

Cuanto más avanzado esté el intermedio marcado, mayor % de marca

isotópica se incorporará al producto final.