CANCER DE MAMA

Estructuras principales: conductos y lobulillos

células epiteliales: luminal y mío epiteliales
estroma interlobulillar intra lobulillares

Las porciones superficiales de los conductos principales están revestidas por epitelio
escamoso queratinizado que cambia de forma brusca a un epitelio de doble capa
(células luminales y mioepiteliales), que reviste el resto del sistema
lobulillar/conductos.

Así como el endometrio aumenta de tamaño y luego se retrae en cada ciclo menstrual,
también lo hace la mama. En la primera mitad del ciclo menstrual, los lobulillos se
encuentran relativamente inactivos. Después de la ovulación, bajo la influencia de los
estrógenos y el incremento de las concentraciones de progesterona, aumenta la
proliferación celular, al igual que el número de ácinos por lobulillo. Tras la
menstruación, la caída de las concentraciones hormonales provoca la regresión de los
lobulillos.

Solo con el embarazo, la mama madura por completo y se vuelve totalmente funcional.
Los lobulillos aumentan progresivamente en número y tamaño. Al final de un embarazo
a término, la mama está compuesta casi en su totalidad por lobulillos separados por
escaso estroma. Después del parto, los lobulillos inicialmente producen calostro (rico
en proteínas), cambiando a leche (más rica en grasas y calorías) durante los siguientes
10 días a medida que disminuyen las concentraciones de progesterona. Tras el cese de
la lactancia, las células epiteliales experimentan apoptosis y los lobulillos se reducen de
tamaño, pero solo parcialmente. Los cambios permanentes que produce el embarazo
pueden explicar la reducción del riesgo de cáncer de mama que se observa en las
mujeres que tienen hijos en edades tempranas.

Después de la tercera década, mucho antes de la menopausia, los lobulillos y su

estroma especializado comienzan a involucionar, y el estroma interlobulillar pasa de un
estroma fibroso radiodenso a un tejido adiposo radiotransparente.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO

- Restos de la línea de la leche
- Tejido mamario axilar accesorio
- Inversión congénita del pezon

PRESENTACIONES CLINICAS DE LA MASTOPATIA

- Los signos y síntomas mamarios más frecuentes comunicados por las mujeres
son dolor, cambios inflamatorios, secreción por el pezón, «aparición o
formación de bultos» o una masa palpable
- Dolor
- Inflamacon
- Secreción
- Bultos
 - Masa palpable Los tumores benignos más frecuentes son los fibroadenomas y
los quistes. Por el contrario, los tumores malignos invaden a través de los
planos tisulares, suelen tener una consistencia dura (escirrosa) y habitualmente
presentan bordes irregulares.

Los principales signos mamográficos del carcinoma de mama son densidades y

calcificaciones.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS
-infrecuentes
- producidas por infecciones, enfermedades autoinmunitarias o reacciones de tipo
cuerpo extraño a la queratina o secreciones extravasadas.

Mastiris aguda : bacteriana

Desde esta puerta de entrada, Staphylococcus aureus o, con menor frecuencia,
estreptococos invaden el tejido mamario. La mama se encuentra eritematosa y
dolorosa, y suele asociarse a fiebre.

Metaplasia escamosa de los conductos galactóforos

que se extiende hacia el conducto del pezón mucho más allá del punto habitual de
transición del epitelio escamoso al glandular ( fig. 23.3 ). La queratina desprendida de
estas células queda atrapada y obstruye el sistema de conductos, lo que provoca la
dilatación y, finalmente, la rotura del conducto. Una vez que la queratina se extravasa
hacia el tejido periductal circundante, aparece una intensa respuesta inflamatoria
granulomatosa crónica. Con las recidivas, puede sobrevenir una infección bacteriana
anaeróbica secundaria y producir una inflamación aguda.

Ectasia ductal

Diagnóstico diferencial de carcinoma infiltrante.

La ectasia ductal se manifiesta como una masa periareolar
palpable que, a menudo, se asocia a secreciones blancas y
espesas del pezón y, en ocasiones, a retracción cutánea

Mastopatía linfocítica
Este trastorno es más frecuente en mujeres con diabetes de tipo 1
(insulinodependiente) o enfermedad tiroidea autoinmunitaria, y se cree que tiene una
base autoinmunitaria. Su única importancia clínica es que debe distinguirse del cáncer
de mama.

Mastitis granulomatosa
manifestación de enfermedades granulomatosas generalizadas
LESIONES EPITELIALES BENIGNAS

Las lesiones epiteliales benignas se clasifican en tres grupos,

cada uno con un riesgo diferente de posterior aparición de un
cáncer de mama: 1) cambios mamarios no
proliferativos; 2) mastopatía proliferativa, y 3) hiperplasia
atípica.

1.cambios mamarios no proliferativos

mamas «llenas de bultos» en la palpación; para el radiólogo, una mama densa con
quistes, y para el anatomopatólogo, hallazgos histológicos benignos.

• Quistes. La dilatación de los lobulillos condiciona la formación de pequeños quistes

que, a su vez, pueden unirse para formar quistes más grandes. Los quistes que no se
han roto contienen líquido turbio, semitranslúcido de color marrón o azul (quistes de
cúpula azul) ( fig. 23.5 B). Los quistes están revestidos por un epitelio atrófico aplanado
o por células apocrinas metaplásicas. Estas células presentan abundante citoplasma
eosinófilo granular y se parecen mucho al epitelio apocrino normal de las glándulas
sudoríparas ( fig. 23.5 C). Las calcificaciones son frecuentes ( fig. 23.5 A). Los quistes
pueden resultar preocupantes cuando son solitarios y duros. El diagnóstico se confirma
por la desaparición de la masa tras la aspiración con aguja fina de su contenido.
• Fibrosis. Los quistes se rompen con frecuencia, liberando material secretor al
estroma contiguo. La inflamación crónica y la fibrosis resultante contribuyen a la
nodularidad palpable de la mama.
• Adenosis. La adenosis se define como un aumento en el número de ácinos por
lobulillo. Es una característica normal del embarazo. En mujeres no embarazadas, la
adenosis puede aparecer como un cambio focal. Los ácinos están revestidos por células
epiteliales cilíndricas y, en ocasiones, existen calcificaciones dentro de las luces.
Distintas alteraciones morfológicas se clasifican como cambios «no proliferativos». Los
adenomas de la lactancia se manifiestan como masas palpables en mujeres
embarazadas o lactantes y remiten tras el cese de la lactancia materna. Consisten en
tejido mamario de aspecto normal con cambios por la lactancia. Su nombre puede ser
inapropiado, ya que estas lesiones pueden ser una respuesta local exagerada a las
hormonas gestacionales más que neoplasias verdaderas. La atipia epitelial plana es un
proceso clonal caracterizado por la presencia de ácinos dilatados y quistes revestidos
por células epiteliales que muestran atipia citológica leve. Se asocia a una deleción del
cromosoma 16q y es la lesión clonal morfológicamente reconocible más temprana de
la mama. La atipia epitelial plana a menudo se asocia a lesiones que aumentan el
riesgo de cáncer (p. ej., hiperplasia atípica, que se describe más adelante), pero no se
ha demostrado que aumente el riesgo de forma aislada.

2. mastopatía proliferativa sin atipia

Se reconocen varios patrones morfológicamente distintos de mastopatía proliferativa
sin atipia:

• Hiperplasia epitelial. Los conductos y lobulillos mamarios normales están revestidos

por una doble capa de células mioepiteliales y células luminales ( fig. 23.6 A). En la
hiperplasia epitelial, un mayor número de células tanto de tipo luminal como
mioepitelial llenan y distienden los conductos y lobulillos. A menudo se pueden
distinguir luces irregulares en la periferia de las masas celulares ( fig. 23.6 B). La
hiperplasia epitelial suele ser un hallazgo casual.
• Adenosis esclerosante. En la parte central de la lesión existe un mayor número de
ácinos comprimidos y distorsionados. En ocasiones, la fibrosis estromal comprime
completamente las luces para crear el aspecto de cordones sólidos o hileras dobles de
células que se encuentran dentro de un estroma denso, un patrón que recuerda
superficialmente al carcinoma infiltrante ( fig. 23.7 ). La adenosis esclerosante puede
manifestarse como una masa palpable, una densidad radiológica o calcificaciones.
• Lesión esclerosante compleja. Estas lesiones presentan componentes de adenosis
esclerosante, papiloma e hiperplasia epitelial. Un miembro de este grupo, la lesión
esclerosante radial («cicatriz radial»), tiene una forma irregular y, desde los puntos de
vista mamográfico, macroscópico e histológico, se asemeja mucho al carcinoma
infiltrante ( fig. 23.8 ). Un nido central de glándulas atrapadas en un estroma
hialinizado se encuentra rodeado por largas proyecciones irradiadas hacia el estroma.
El término cicatriz radial es inapropiado, ya que no se asocia a traumatismos o cirugía
previos.
• Papiloma. Los papilomas crecen dentro de un conducto dilatado y se componen de
múltiples ejes fibrovasculares ramificados ( fig. 23.9 ). Con frecuencia se encuentran
hiperplasia epitelial y metaplasia apocrina. Los papilomas de grandes conductos se
sitúan en los senos galactóforos del pezón y suelen ser solitarios. Los papilomas de
conductos pequeños suelen ser múltiples y se localizan más profundamente dentro del
sistema ductal. Más del 80% de los papilomas de conductos grandes producen
secreción a través del pezón, que puede ser hemorrágica debido a la torsión del eje, lo
que provoca un infarto. La secreción serosa es consecuencia del bloqueo y la liberación
intermitente de secreciones mamarias normales o de la irritación del conducto por el
papiloma. La mayoría de los papilomas de conductos pequeños se manifiestan como
pequeñas masas palpables o como densidades o calcificaciones que se ven en las
mamografías.

La ginecomastia (hipertrofia de la mama masculina) es la única lesión benigna que se

observa con alguna frecuencia en la mama masculina. Se manifiesta como una
hipertrofia subareolar en forma de botón y puede ser unilateral o bilateral. A nivel
microscópico, existe un aumento del tejido conjuntivo colágeno denso asociado a
hiperplasia epitelial del revestimiento del conducto ( fig. 23.10 ). Casi nunca se observa
formación de lobulillos.

3. hiperplasia atípica

La hiperplasia atípica es una proliferación clonal que tiene algunas, pero no todas, las
características histológicas del carcinoma in situ. Se asocia a un riesgo moderadamente
aumentado de carcinoma y se divide en dos formas, hiperplasia ductal atípica e
hiperplasia lobulillar atípica.

La hiperplasia ductal atípica y la hiperplasia lobulillar tienen un

alto nivel de expresión del receptor de estrógeno (RE),
presentan una baja tasa de proliferación y pueden haber
adquirido anomalías cromosómicas, como pérdidas de 16q y 17p
o ganancias de 1q, características que también se encuentran
en el carcinoma in situ bien diferenciado y en el cáncer de
mama infiltrante y positivo para RE. La hiperplasia lobulillar
atípica también muestra pérdidaI de expresión de cadherina E,
una característica que comparte con el CLIS
CARCINOMA DE MAMA

El carcinoma de mama es la neoplasia maligna más frecuente y

mortal de las mujeres en todo el mundo

Se cree que los factores que subyacen a esta tendencia son

cambios sociales que aumentan el riesgo de cáncer de mama
(en concreto, retrasos en la maternidad, menos embarazos y
reducción de la lactancia materna) combinados con la falta de
acceso a una asistencia sanitaria óptima.

Todos los cánceres de mama se pueden separar en tres grupos

principales definidos por la expresión de dos proteínas, RE y
HER2 (también conocida como ERBB2). En este capítulo, los
cánceres «luminales» se definen como positivos para RE y
negativos para HER2. Los cánceres «HER2» se definen como
cánceres que sobreexpresan HER2 y pueden ser positivos o
negativos para RE. Los «cánceres de mama triple negativos»
(TNBC) son tumores malignos negativos para RE y HER2. Estos
cánceres se denominan «triple negativos», porque tampoco
expresan el receptor de progesterona (RP), que está bajo el
control de RE. Estos tres grupos de cánceres difieren con
respecto a las características de la paciente, las características
anatomopatológicas, la respuesta al tratamiento, las
distribuciones metastásicas, el tiempo hasta la recaída y el
pronóstico, y se analizarán con más detalle más adelante. Sin
embargo, es importante señalar que el cáncer de mama es
biológicamente heterogéneo y que cada uno de estos tres
grupos comprende numerosos subtipos clínicamente
importantes.

La mastectomía profiláctica bilateral disminuye el riesgo

aproximadamente en un 90%. La quimioprofilaxis que utiliza
antagonistas de RE reduce la incidencia de cánceres positivos
para RE. Estas intervenciones se ofrecen principalmente a
mujeres con un riesgo muy alto de cáncer de mama.

Clasificación molecular y patogenia

 Según el perfil de expresión génica, los cánceres de mama se
agrupan en tres grupos principales: «luminal»
(predominantemente positivo para RE/negativo para HER2),
«enriquecido con HER2» (predominantemente positivo para
HER2) y «basaloide» (predominantemente negativo para
RE/negativo para HER2). Dado que estos subtipos moleculares
se correlacionan razonablemente bien con la expresión de las
proteínas RE y HER2

Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son responsables del 80 al

90% de los cánceres de mama familiares monogénicos y
aproximadamente del 3 al 6% de todos los cánceres de
mama. La penetrancia, la edad de aparición y la predisposición
a otros tipos de cáncer varían según la mutación específica
de BRCA1 y BRCA2 que se hereda, pero la mayoría de las
portadoras padecen un cáncer de mama a los 70 años.

Los cánceres de mama asociados a BRCA1 suelen ser poco

diferenciados, a menudo presentan rasgos morfológicos
característicos (v. más adelante) y, habitualmente, se clasifican
en el subgrupo de TNBC. Los carcinomas de mama asociados
a BRCA2 también tienden a ser poco diferenciados, pero
suelen expresar RE con más frecuencia que los
cánceres BRCA1.

BRCA1 , BRCA2 y CHEK2 tienen funciones importantes en la reparación de roturas de

ADN bicatenario. Si alguna de estas funciones se altera, aumenta la probabilidad de
daño permanente del ADN, lo que conduce a mutaciones potencialmente oncógenas
que se transmitirán a las células hijas.

PATOGENIA DEL CANCER ESPORADICO DE MAMA

Los cánceres luminales (positivos para RE/negativos para HER2)

surgen a través de la vía dominante de aparición del cáncer de
mama y constituyen del 50 al 65% de los casos

El principal factor de riesgo del cáncer de mama luminal es la

exposición a estrógenos

Los cánceres positivos para HER2 surgen a través de una vía

que está claramente asociada con la amplificación del
gen HER2 en el cromosoma 17q. HER2 (también conocido como
ERBB2) es un receptor tirosina cinasa que favorece la
proliferación celular y se opone a la apoptosis al estimular las
vías de señalización RAS y PI3K-AKT. Los cánceres con
amplificación de HER2constituyen aproximadamente el 20%
de todos los cánceres de mama y pueden ser positivos o
negativos para RE. Este es el subtipo más frecuente de cáncer
de mama en pacientes con mutaciones germinales
de TP53 (síndrome de Li-Fraumeni).

Los cánceres luminales (positivos para RE/negativos para HER2)

surgen a través de la vía dominante de aparición del cáncer de
mama y constituyen del 50 al 65% de los casos.Mediante el
perfil de expresión génica, los cánceres positivos para RE se
clasifican en el subgrupo «luminal», un patrón de expresión
génica que está dominado por una gran cantidad de genes
regulados por los estrógenos. El cáncer de mama luminal
presenta el espectro más amplio de grados histológicos y tasas
de proliferación de los tres tipos moleculares.

TIPOS DE CARCINOMA DE MAMA

Casi todas las neoplasias malignas de mama son

adenocarcinomas. Para describir subgrupos de carcinomas
tanto infiltrantes como in situ todavía se utilizan los
términos ductal y lobulillar, pero la mayoría de los datos
indican que todos los carcinomas de mama se originan a partir
de células en la unidad lobulillar del conducto terminal.
Inicialmente, el carcinoma in situ fue clasificado como un
carcinoma ductal in situ (CDIS) o carcinoma lobulillar in
situ (CLIS) según la semejanza de los espacios afectados con
los conductos o lobulillos normales, pero actualmente se
reconoce que estos patrones de crecimiento no se relacionan
con la célula de origen, sino que reflejan diferencias en la
genética y la biología de las células tumorales. Por actual
convención, «lobulillar» se refiere a carcinomas infiltrantes que,
desde el punto de vista biológico, se relacionan con el CLIS, y
«ductal» se utiliza de forma más general para adenocarcinomas
que no pueden ser clasificados como un tipo histológico
especial.

Carcinoma in situ
El carcinoma in situ (literalmente, «carcinoma en su lugar
original») se refiere a células cancerosas encerradas dentro de
conductos y lobulillos por una membrana basal. Este tipo
de cáncer no tiene capacidad para metastatizar, ya que su
situación impide el acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos.
Dado que muchos, si no todos, los cambios moleculares
encontrados en los carcinomas infiltrantes también se hallan en
estas lesiones, carcinoma in situ es una descripción acertada.

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Carcinoma ductal in situ
El CDIS es una proliferación clonal de células epiteliales limitada a conductos y
lobulillos por la membrana basal. Las células mioepiteliales se encuentran conservadas
en los conductos/lobulillos afectados, aunque pueden estar disminuidas en número. El
CDIS puede diseminarse por todo el sistema ductal y producir lesiones extensas que
afectan a todo un sector de la mama.

El CDIS crece en varios patrones arquitecturales, que varían en

grado nuclear y la presencia y extensión de la necrosis
( fig. 23.17 ). Algunos casos de CDIS presentan un patrón de
crecimiento único, pero la mayoría se componen de una
combinación de patrones. En ocasiones, el CDIS
comedoniano puede producir una nodularidad imprecisa, aunque
más a menudo se detecta como áreas de calcificación
agrupadas o lineales y ramificadas (v. fig. 23.17 A). Se define
por dos características: 1) células tumorales con núcleos
polimorfos de gran malignidad, y 2) áreas de necrosis central
(v. fig. 23.17B). El CDIS cribiforme presenta espacios
redondeados (como hechos con un molde), a menudo llenos de
material secretor calcificado (v. fig. 23.17 C). El CDIS
micropapilar produce protuberancias bulbosas complejas sin ejes
fibrovasculares (v. fig. 23.17 D). El CDIS papilar produce
papilas verdaderas con ejes fibrovasculares que carecen de una
capa de células mioepiteliales. Cada patrón arquitectural se
puede asociar a diversos grados de necrosis y calcificación, que
aparecen en relación con las secreciones intraluminales o la
necrosis.

La enfermedad de Paget del pezón es una manifestación

infrecuente de cáncer de mama (del 1 al 4% de los casos) que
se manifiesta como una erupción eritematosa unilateral con una
costra descamativa. El prurito es frecuente y la lesión puede
confundirse con un eccema. Las células malignas (células de
Paget) se extienden desde el CDIS dentro del sistema ductal a
través de los senos galactóforos hasta la piel del pezón sin
romper la membrana basal ( fig. 23.18 ). Las células tumorales
rompen la barrera epitelial normal, permitiendo que el líquido
extracelular se filtre hacia la superficie del pezón. Las células
de Paget se detectan fácilmente mediante biopsia del pezón o
preparaciones citológicas del exudado.

La mastectomía es curativa en más del 95% de las mujeres.

Para la mayoría de las mujeres, la conservación de la mama
resulta adecuada, pero presenta un riesgo ligeramente mayor de
recidiva (aproximadamente la mitad de los cuales son CDIS y la
mitad carcinomas infiltrantes). Los principales factores de
riesgo de recidiva son: 1) alto grado nuclear y necrosis; 2)
extensión de la enfermedad, y 3) márgenes de resección
afectados por tumor. Asegurar la extirpación completa del CDIS
no es sencillo, ya que su distribución en la mama no se predice
de manera fiable mediante pruebas de imagen y no suele ser
muy evidente en la cirugía. La radioterapia postoperatoria y el
tamoxifeno también reducen el riesgo de recidiva; dichos
tratamientos se reservan para los casos con un riesgo
especialmente alto de recidiva. Se están realizando ensayos
para identificar a las pacientes que pueden ser sometidas a
observación de forma segura en lugar de tratamiento.
CANCER DE MAMA MASCULINO

El factor familiar más importante que confiere un mayor riesgo

de cáncer de mama masculino es la mutación en la línea
germinal del gen supresor tumoral BRCA2.
Más del 90% de los cánceres de mama en los hombres son de
tipo luminal, mientras que los cánceres de TNBC y HER2 son
muy infrecuentes (< 5%). Dado que en los hombres el epitelio
mamario se encuentra limitado a los grandes conductos cerca
del pezón, los carcinomas se suelen manifestar como una masa
subareolar palpable de 2 a 3 cm de tamaño y/o como secreción
del pezón. Los carcinomas de mama masculinos se sitúan cerca
de la piel y la pared torácica, e incluso pequeños tumores
pueden invadir estas estructuras y producir úlceras cutáneas.
La diseminación sigue la misma distribución que en las mujeres.
Se encuentra una afectación de los ganglios linfáticos axilares
aproximadamente en la mitad de los casos en el momento del
diagnóstico, y son frecuentes las metástasis a distancia a los
pulmones, el encéfalo, los huesos y el hígado. Aunque los
hombres presentan una enfermedad en estadio más avanzado,
el pronóstico es similar al de las mujeres cuando se empareja
por estadio. La mayoría de los cánceres se tratan localmente
con mastectomía y linfoadenectomía axilar. Se utilizan las
mismas pautas de tratamiento general para hombres que para
mujeres, y las frecuencias de respuesta son parecidas.

TUMORES ESTROMALES
Fibroadenoma y philloides
Bifásicos
Los fibroadenomas varían en tamaño desde menos de 1 cm
hasta tumores grandes que sustituyen la mayor parte de la
mama. Suelen manifestarse como una masa palpable en
mujeres jóvenes y como una densidad mamográfica ( fig. 23.23
A) o como calcificaciones agrupadas en mujeres mayores. Los
tumores son nódulos de color blanco grisáceo, elásticos y bien
delimitados que sobresalen del tejido circundante y, a menudo,
contienen espacios en forma de hendidura revestidos por
epitelio ( fig. 23.23 B). El estroma frágil y a menudo mixoide se
parece al estroma intralobulillar normal. El epitelio puede estar
rodeado por estroma (patrón pericanalicular) o comprimido y
distorsionado por él (patrón intracanalicular) ( fig. 23.23 C). En
las mujeres mayores, el estroma suele volverse densamente
hialinizado, y el epitelio, atrófico.

Fibroadenoma
Tumor benigno ams frecuente de la mama femenina