FARMACOCINETICA Y FUNCIONES DE LA L-CARNITINA

El mayor conocimiento sobre la farmacocinética de la L-carnitina permitirá el empleo más eficaz del compuesto
en el tratamiento de las deficiencias primarias y secundarias.

Evans AM, Fornasini G. Pharmacokinetics of L-carnitine. Clin Pharmacokinet.

2003;42(11):941-967.

Introducción: Otras entidades que se benefician con la

administración del aminoácido incluyen
La L-carnitina es un compuesto natural
anorexia, fatiga crónica, infertilidad
presente en todas las especies de
masculina y difteria. El compuesto se
mamíferos. Su función principal es la de
administra por vía oral o intravenosa, con
facilitar el transporte de ácidos grasos a
dosis que varían entre los 10 a 50
través de la membrana mitocondrial interna
mg/kg/día.
para su beta-oxidación mitocondrial. Este
proceso constituye una fuente fundamental
de energía celular, particularmente en las En la presente exposición los autores
células cardíacas y del músculo describen la farmacocinética de la L-
esquelético. carnitina administrada por vía oral e
intravenosa, teniendo en cuenta los
mecanismos de homeostasis que controlan
La L-carnitina también actuaría como grupo
las reservas endógenas.L-carnitina
receptor de grupo acil para el
endógenaComo compuesto endógeno, la
mantenimiento de niveles celulares
L-carnitina es un cofactor vital en la
suficientes de la coenzima A (CoA) libre,
oxidación mitocondrial de los ácidos
como osmoprotector en el riñón y como
grasos. El aminoácido recibe grupos acil
estabilizador de membrana. En los últimos
derivados de los acil-CoA tioésteres,
años aumentó la atención por los posibles
reacción catalizada por carnitina
usos de la L-carnitina como fármaco y
aciltransferasas. Las acilcarnitinas son
como suplemento nutricional. El interés
transportadas a través de la membrana
como agente farmacológico se remonta al
mitocondrial interna, y su
descubrimiento de síndromes deficitarios
transesterificación genera el CoA tioéster
que responden notablemente a su
correspondiente, disponible para la
administración. El aminoácido también ha
betaoxidación intramitocondrial. La L-
sido utilizado en deficiencias secundarias
carnitina posee además otras funciones de
asociadas con trastornos metabólicos de
importancia en la sobrevida de los
origen genético, y en patologías adquiridas
mamíferos.
vinculadas con menor ingesta o biosíntesis,
mayor pérdida renal o alteración de su
transporte a través de las membranas. La Los niveles plasmáticos y tisulares del
L-carnitina también captó la atención como compuesto tienden a mantenerse dentro de
fármaco en el tratamiento de diversas límites relativamente estrechos. Los
patologías cardiovasculares y de la procesos involucrados en su homeostasis
toxicidad por valproato, y en la prevención comprenden síntesis endógena, absorción
o terapia de miopatías inducidas por de las fuentes dietarias, reabsorción renal y
drogas en pacientes con infección por HIV. distribución mediada por transportadores.
Las carnes, particularmente las rojas, y los
lácteos constituyen la principal fuente
alimentaria de L-carnitina; las frutas y
vegetales contienen cantidades
insignificantes. Aunque los niveles
endógenos del aminoácido pueden verse
afectados por variaciones en la dieta y en
el estado nutricional, en condiciones
normales el ser humano puede sintetizar
cantidades suficientes.
La evidencia indica que la biosíntesis y los
mecanismos de conservación renal son
adecuados para evitar la deficiencia del
compuesto en individuos con dietas
restrictivas. En los seres humanos, varios
tejidos convierten a la trimetil-lisina en
gamma-butirobetaína, aunque la síntesis
completa de L-carnitina, que involucra la
hidroxilación final de la butirobetaína, se
produce principalmente en el hígado. El
riñón y el cerebro también están
involucrados en la síntesis, mientras que
los músculos cardíaco y esquelético no son
capaces de sintetizarla. Sin embargo, los
niveles en el músculo se mantienen
mediante la captación del aminoácido de la
circulación. Además de su conversión
reversible a las distintas acil carnitinas, no
hay metabolismo sistémico apreciable, con
excepción de un grado menor de
decarboxilación.
Empero, la L-carnitina no absorbida en el
aparato digestivo sufre metabolismo
bacteriano, que aumenta con la ingesta del
compuesto. La eliminación de la L-carnitina
endógena se produce principalmente
mediante excreción renal en forma de L-
carnitina, acetil L-carnitina y ésteres de
cadenas más largas. En 24 horas, una
persona sana que consume una dieta
normal elimina de 100 a 300 µmol de
carnitina total.
Debido a que no está unida a proteínas
plasmáticas, la filtración glomerular es
importante. Sin embargo, la reabsorción
tubular asegura que sólo una discreta
fracción de la carga filtrada sea excretada
en orina. Por ello, en caso de trastornos en
la reabsorción tubular, el incremento de la
pérdida urinaria puede producir deficiencia
sistémica.
En otro orden, el aminoácido está presente
en la mayoría de los tejidos del organismo.
Estudios recientes revelaron que
transportador de carnitina dependiente de
N2 (OCTN2) es el principal agente
involucrado en la captación tisular del
compuesto. Los pacientes con deficiencia
primaria del aminoácido presentan
mutaciones en el gen del OCTN2, que
conducen a alteraciones en la reabsorción
tubular renal y en la recaptación muscular.
Respecto de las reservas, cabe destacar
que la concentración en el músculo
esquelético (2 000 a 4 000 µmol/l) es 100
veces superior a la plasmática. El riñón,
hígado, corazón y cerebro contienen
niveles intermedios, que varían entre 300 a
1 000 µmol/l, mientras que los mayores se
encuentran en epidídimo.
Las reservas de carnitina en un hombre
sano de 70 kg ascienden a 128 mmol o 21
g, con menos del 1% en plasma. La
concentración total de L-carnitina (L-
carnitina más acetil-L-carnitina) en adultos
sanos varía entre 50 y 60 µmol/l. Los
niveles plasmáticos del compuesto
aumentan en la disfunción renal,
posiblemente por retención, mientras que
los pacientes con enfermedad renal
terminal (ERT) en hemodiálisis presentan
bajos niveles en plasma y músculo
esquelético.Farmacocinética de la L-
carnitina exógenaLa L-carnitina exógena
presenta las características
farmacocinéticas de los compuestos
endógenos, polares, pequeños, incluyendo
un sistema mediado por transportadores
que permite su movimiento a través de las
membranas biológicas.
El sistema de transporte específico
conduce a una disposición dependiente de
la concentración en ciertas circunstancias.
Esta posibilidad de comportamiento no
lineal debe tomarse en cuenta en la
evaluación de la farmacocinética de la L-
carnitina exógena. La concentración
plasmática del aminoácido determinada
luego de la administración de una dosis
exógena representa la suma del material
endógeno y exógeno. Este fenómeno le
agrega mayor complejidad a la derivación
de los parámetros farmacocinéticos
descriptivos (volumen de distribución,
eliminación y biodisponibilidad).
La evidencia indica que la captación de L-
carnitina por el epitelio intestinal se
produce mediante transporte activo y
difusión pasiva, mientras que en el colon
estaría restringida a la difusión pasiva. La
absorción del compuesto se caracteriza por
la lenta captación mucosa, retención
prolongada en la mucosa y salida lenta
hacia la sangre. Por lo tanto, en los seres
humanos, las concentraciones plasmáticas
máximas se producen entre las 4 y 6 horas
posteriores a su administración oral. Los
resultados de varios estudios
farmacocinéticos con dosis terapéuticas
indican que la biodisponibilidad absoluta
varía entre el 10% y 20%,
significativamente inferior a los valores
mayores del 75% obtenidos con la
administración de L-carnitina radiomarcada
a individuos con dieta normal.
Debido a su escasa biodisponibilidad, la
administración oral del agente constituye
una forma relativamente ineficiente para
elevar los niveles plasmáticos, salvo que
se empleen dosis comprendidas entre 2 y 4
g. Por otra parte, la L-carnitina y sus
ésteres de cadena corta no se unen a
proteínas plasmáticas, y la tasa y alcance
de distribución del plasma hacia los
eritrocitos es menor o insignificante. Luego
de la administración venosa, el volumen de
distribución inicial varía entre 0.2 y 0.3 l/kg.
Los niveles plasmáticos de la dosis
intravenosa disminuyen de forma bi o
triexponencial, con vida media inicial de 0.5
a 1 hora y vida media terminal de 3 a 12
horas. Una fracción de la dosis es
eliminada por vía renal, mientras que el
resto es incorporado a las reservas
endógenas. Cabe destacar que incluso una
dosis intravenosa de 1 g representa menos
del 5% de la reserva de carnitina en un
sujeto sano.
El movimiento del aminoácido hacia el
músculo esquelético, el principal
compartimiento de almacenamiento, es un
proceso muy lento. El modelo
farmacocinético identifica 3
compartimientos distintivos que
comprenden líquido extracelular, que
representa el volumen de distribución
inicial, tejidos equilibradores rápidos
(hígado y riñón) y tejidos equilibradores
lentos (músculos esquelético y cardíaco).
Los tiempos de recambio en estos
compartimientos ascienden a 1, 12 y 191
horas, respectivamente, mientras que el
recambio en todo el cuerpo es de 66 días.
El contenido de L-carnitina en músculo se
modifica muy poco luego de la
administración exógena por un período
breve en individuos sanos debido a que el
movimiento del compuestos hacia afuera y
adentro del músculo es un proceso lento
con tiempos de recambio que se
aproximan a semanas o meses. Sin
embargo, la administración crónica por vía
oral o venosa incrementa los niveles
musculares del aminoácido. En otro orden,
luego de la su administración intravenosa,
la L-carnitina es principalmente eliminada
por vía renal, obteniéndose entre 70% a
90% de una dosis de 2 g intacta en orina.
El resto de la dosis es incorporada en los
tejidos como L-carnitina o como otros
componentes a las reservas del
aminoácido.
Las investigaciones en seres humanos no
detectaron metabolitos del compuesto,
sugestivo de metabolismo sistémico
insignificante.Farmacocinética en
pacientesLa deficiencia primaria del
aminoácido -sistémica, miopática o
miocardiopática- puede deberse a
biosíntesis defectuosa, eliminación renal
excesiva, trastornos en la captación tisular,
catabolismo excesivo y malabsorción. Las
deficiencias secundarias son la
consecuencia de pérdidas importantes
debido a hemodiálisis o a la alteración del
metabolismo asociada con la alimentación
parenteral total. Algunos fármacos también
pueden producir deficiencia secundaria,
entre los que se encuentran pivampicilina,
ácido valproico, zidovudina e ibuprofeno.
Debido al papel del hígado en la síntesis
de L-carnitina y del riñón en su
conservación, no sorprende que las
alteraciones en la disposición del
aminoácido se produzcan en sujetos con
patologías hepáticas o renales. Sin
embargo, la farmacocinética de las dosis
terapéuticas de L-carnitina sólo se
estudiaron en pacientes con ERT que
requieren hemodiálisis por tiempo
prolongado. Con el deterioro de la función
renal se incrementan las concentraciones
plasmáticas de L-carnitina, aunque las
elevaciones significativas (mayores de 100
µmol/l) se producen cuando la depuración
de creatinina es menor de 20 ml/min.
Una vez que el paciente presenta ERT con
necesidad de hemodiálisis, los niveles
plasmáticos vuelven a los valores normales
para descender posteriormente a cifras que
corresponden al 30% a 60% de las
normales. La L-carnitina es eficientemente
eliminada de la sangre durante la
hemodiálisis. En el período interdiálisis, se
produciría un movimiento neto del
compuesto desde el compartimiento
muscular hacia el plasma, que conduce a
reducción de los depósitos tisulares con
deficiencia secundaria. La reducción de los
niveles de L-carnitina en el músculo
alcanza el 30%. La disminución de las
concentraciones del compuesto en plasma
y tejidos de sujetos sometidos hemodiálisis
crónica se debería a la alteración de la
biosíntesis, disminución de la ingesta y
eliminación por el proceso de hemodiálisis.
Los individuos dializados con signos de
deficiencia secundaria de carnitina son
tratados con un suplementos por vía
intravenosa (10 a 20 mg/kg) después de
cada sesión. La evidencia indica que esta
medida produce aumentos de las
concentraciones de L-carnitina en músculo
que varían entre el 60% y
200%.ConclusiónAlgunas formas de
deficiencia secundaria de carnitina son
producidas por alteraciones en el
metabolismo del aminoácido endógeno y
como consecuencia de la farmacocinética
de la carnitina exógena.
Sin embargo, muy pocos estudios
analizaron la farmacocinética en sujetos
con deficiencia secundaria y es escasa la
información sobre las estrategias
terapéuticas para restaurar los niveles
tisulares normales.
Actualmente, las intervenciones están
basadas en hechos empíricos más que en
una teoría farmacocinética sólida. Por ello,
el mayor conocimiento del tema facilitará el
empleo más eficaz de la L-carnitina para
evitar las posibles complicaciones de la
deficiencia primaria y secundaria.