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Farmacología clínica de las resinas de intercambio iónico

J. C. Laguna Egea

Unidad de Farmacología y Farmacognosia. Departamento de Farmacología y Química Terapéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

Resumen

Las resinas de intercambio iónico se utilizan desde ha- ce varias décadas para el tratamiento de las hiperco- lesterolemias. Encontramos dentro de este grupo cua- tro fármacos o principios activos aprobados para su

utilización en España: colestiramina, colestipol, filicol

y detaxtrano. Actúan en el lumen intestinal por un

mecanismo de intercambio iónico a través del cual se- cuestran las formas aniónicas, con carga neta negati-

va, de los ácidos biliares. Ello facilita la eliminación de los mismos por vía fecal al interrumpir el ciclo ente- rohepático de los ácidos biliares. Como consecuen- cia, se incrementa la captación hepática de las lipo- proteínas de baja densidad (LDL) y así disminuye el colesterol-LDL plasmático (hasta un 20%). También se incrementa la producción hepática de triglicéridos, la cual conduce a aumentos variables de la concen- tración de triglicéridos plasmáticos, en particular en las personas con hipertrigliceridemia previa. Las resi- nas de intercambio iónico, en concreto la colestirami- na, reducen en monoterapia la mortalidad cardiovas- cular en los pacientes con hipercolesterolemia. Su principal inconveniente es que con cierta frecuencia pueden producir intolerancia digestiva o estreñimien-

to de carácter leve y reversible y que su toma debe se-

pararse de otros medicamentos. Hoy día las resinas están indicadas para el tratamiento de la hipercoles- terolemia, especialmente en forma combinada con las estatinas, incluyendo la hipercolesterolemia fami- liar heterozigota, la hipercolesterolemia poligénica y las formas hipercolesterolémicas de la hiperlipemia familiar combinada.

Introducción

Desde hace más de 40 años las resinas de intercam- bio iónico se vienen utilizando en el tratamiento far- macológico de la hipercolesterolemia, en un principio en monoterapia y, desde el advenimiento de fár- macos hipocolesteremiantes más potentes, como las estatinas, en terapia combinada. Dado que en esta monografía se dedican capítulos específicos a los en- sayos clínicos realizados con resinas, a su asociación

Correspondencia: J. C. Laguna Egea. Unidad de Farmacología y Farmacognosia. Departamento de Farmacología y Química Terapéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona. Avda. Diagonal, 643. 08028 Barcelona. Correo electrónico: jclagunae@ub.edu

con otros fármacos y a la eficacia, seguridad e indica- ciones de las mismas, la presente revisión hará hin- capié específicamente en la estructura química, el me- canismo de acción, la farmacocinética y los efectos adversos e interacciones de las resinas de intercambio iónico.

Resinas de intercambio iónico: principios activos comercializados y estructura química

En nuestro país se encuentran comercializadas diver- sas especialidades farmacéuticas que contienen resi- nas de intercambio iónico como principio activo. En concreto, encontramos dentro de este grupo cuatro fármacos o principios activos aprobados para su utili- zación en España: colestiramina, colestipol, filicol y detaxtrano 1 . Todos ellos son moléculas poliméricas de elevado peso molecular y carga neta positiva. La co- lestiramina es un copolímero de estireno-divinilbence- no que contiene grupos amonio cuaternarios neutra- lizados en forma de clorhidrato; el colestipol es un polímero de dietilenotriamina y cloroepoxipropano en el que las aminas terciarias se encuentran también neutralizadas en forma de clorhidrato; el filicol es un análogo microporoso de la colestiramina y, finalmen- te, el detaxtrano es un polisacárido inerte unido co- valentemente a residuos de dietilamiloetilo en el que la neutralización de la amina terciaria también se rea- liza en forma de clorhidrato. Los tres primeros se dis- pensan en forma de polvo hidroscópico, mientras que el detaxtrano se dispensa en forma de cápsulas 1,2 . Los dos principios activos más utilizados son la colestira- mina y, en menor medida, el colestipol, por lo que, salvo indicación contraria, la información presentada en esta revisión deriva, básicamente, del conocimien- to sobre estos dos fármacos. Existe otra molécula de resina de intercambio iónico, el colesevelam, que al no estar aprobada su utilización en nuestro país no será incluida en la presente revisión 3 .

Mecanismos de acción

Las resinas de intercambio iónico actúan en el lumen intestinal por un mecanismo de intercambio iónico en el que liberan los iones cloruro que neutralizan su car- ga neta positiva, intercambiándolos por las formas aniónicas, con carga neta negativa, de los ácidos bi- liares, con lo que facilitan la eliminación de los mis- mos por vía fecal. La consecuencia directa de este proceso es la interrupción del ciclo enterohepático de los ácidos biliares (fig. 1).

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Resinas de intercambio iónico

LDL + HMG-CoA + HMG- COL CoA Rd Col-7α- COL hidroxilasa AB Resinas AB Bloqueo
LDL
+
HMG-CoA
+
HMG-
COL
CoA Rd
Col-7α-
COL
hidroxilasa
AB
Resinas
AB
Bloqueo reabsorción
AB
Excreción AB
Efecto neto:
c-LDL
Otros efectos:
TG

Fig. 1. Mecanismo de acción de las resinas de intercambio ióni- co. c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; COL: colesterol; AB: ácidos biliares; HMG-CoA Rd: 3-hidroxi- 3-metilglutaril-CoA reductasa; TG: triglicéridos.

Los ácidos biliares son esteroles anfipáticos con ca- pacidad espontánea de formar estructuras micelares con otros lípidos, facilitando así la digestión de los mismos en el tubo digestivo. Igualmente, los ácidos biliares actúan como cofactores de lipasas pancreáti- cas, facilitando la hidrólisis de los glicéridos dietéticos poliinsaturados. Los ácidos biliares pueden ser dihi- droxilados (ácidos deoxicólico y quenodeoxicólico) o trihidroxilados (ácido cólico), presentándose en la bilis humana en forma de conjugados con taurina o glici- na. Como los valores de sus constantes de disocia- ción, ya sea en forma libre o conjugada, son menores que el pH fisiológico del lumen intestinal, esto hace que todos ellos se encuentren mayoritariamente en forma disociada. Los ácidos biliares son sintetizados en las células hepáticas a partir de colesterol y alma- cenados en la vesícula biliar, constituyendo parte inte- grante de la bilis. La composición típica de la bilis hu- mana se presenta en la tabla 1, en la que se puede apreciar que los tres ácidos biliares mayoritarios son el ácido cólico (40%), el ácido quenodeoxicólico (40%) y el ácido deoxicólico (20%). La composición molar aproximada de la bilis humana es de 72:21:7 para ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol, respecti- vamente 4 . Después de la ingestión de alimentos, los ácidos bilia- res almacenados en la vesícula biliar son liberados al

TABLA 1 Composición de la bilis humana

   

Ácidos

 

Lípidos

(mol %)

Media ± DE

biliares

(mol%)

Media ± DE

Total ácidos biliares

72,0 ± 5,4%

Cólico

38,5 ± 8,0

Fosfolípidos

21,1 ± 4,6%

Quenodeoxicólico 36,5 ± 8,3

Colesterol Fosfolípidos/ácidos

6,9 ± 2,3%

Deoxicólico

15,8 ± 8,4

biliares Colesterol/ácidos

0,30 ± 0,09

Ursodeoxicólico

2,1 ± 1,4

biliares

0,10 ± 0,04

Litocólico

1,3 ± 0,4

DE: desviación estándar.

duodeno, facilitando la digestión de las grasas y su ab- sorción en el yeyuno y el íleum. Posteriormente son reabsorbidos mayoritariamente por un sistema de transporte activo en el íleum mediado por el trans- portador apical de ácidos biliares dependiente de so-

dio 5 , reincorporándose al hígado por vía portal, cerrán- dose así el ciclo enterohepático. Diariamente circulan por este sistema entre 18-50 g de ácidos biliares, con una pérdida fecal inferior al 1%, que es reemplazada por síntesis hepática de novo a partir de colesterol. Esto es así debido a que el sistema de transporte acti- vo presenta una alta eficacia, con elevados valores de velocidad de transporte y afinidad para la mayoría de ácidos biliares 4 . In vitro, las resinas de intercambio iónico presentan una elevada eficiencia de unión a los ácidos biliares. Debido a la participación en la unión con los ácidos biliares no sólo de fuerzas electrostáticas, sino tam- bién de fuerzas hidrofóbicas, la colestiramina presen- ta una elevada constante de afinidad por los ácidos biliares dihidroxilados y, en menor medida, trihidroxi- lados, que se ve incrementada por la derivatización con taurina. El colestipol al no presentar la compo- nente de interacción hidrofóbica no muestra valores tan elevados para sus constantes de afinidad. Este he- cho hace que, progresivamente, el perfil de ácidos bi- liares de los pacientes tratados con estos fármacos evolucione hacia un enriquecimiento relativo en áci- dos biliares trihidroxilados, lo que, proporcionalmen- te, reduce en cierta medida la eficacia terapéutica de

las resinas 6 .

In vivo la eficiencia de unión de las resinas a los áci- dos biliares se reduce drásticamente. Así, por ejem- plo, la administración de 10 g de colestiramina al perro consigue la unión de 335-509 mg de ácidos bi- liares diarios, lo que representa un 1,8-2,8% de su ca- pacidad teórica de unión in vitro. Esto hace necesaria la elevada dosis diaria de estos fármacos para conse- guir un efecto hipocolesterolémico apreciable. ¿Cuál es la razón de esta discrepancia entre los datos in vitro e in vivo? La respuesta se encuentra en la ele- vada eficacia del sistema de transporte activo de ácidos biliares intestinal que durante el tiempo de tránsito intestinal de las resinas es capaz de disociar y recaptar una gran mayoría de las moléculas de ácidos biliares secuestradas por las resinas. En cualquier ca- so hay que destacar que sólo con doblar la pérdida diaria de ácidos biliares por las heces del 1% al 2% se consiguen reducciones del colesterol plasmático signi- ficativas, por lo que a pesar de la competencia con el sistema de transporte activo las resinas consiguen ma- nifestar un efecto hipocolesteremiante evidente 4 . La ezetimiba es un fármaco inhibidor de la absorción de colesterol que en monoterapia produce cambios en el perfil lipídico muy similares a los producidos por las resinas de intercambio iónico, excepto en el caso de los triglicéridos plasmáticos, que se ven ligeramente reducidos por la administración de ezetimiba. Dado que los mecanismos de acción de ambos fármacos, ezetimiba y resinas, pueden considerarse complemen- tarios, se ha realizado recientemente un estudio de te- rapia combinada ezetimiba + colestiramina, en el que

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se observó una mayor reducción del colesterol LDL

producido por la asociación de ambos fármacos 7 . Hasta ahora hemos visto la consecuencia directa de

la presencia de las resinas de intercambio iónico en la

luz intestinal, la interrupción del ciclo enterohepático

de los ácidos biliares. De forma indirecta este hecho comporta una serie de cambios metabólicos que son responsables de las modificaciones en los lípidos plas- máticos producidas por las resinas de intercambio iónico:

1) El incremento en la síntesis hepática de ácidos bi- liares a partir de colesterol produce un descenso efec- tivo de la concentración hepatocelular de colesterol, activándose la maduración del factor de transcripción Sterol Response Element Binding Protein-2 (SREBP-2). Como consecuencia se incrementa la transcripción y expresión de los genes controlados por SREBP-2 8 , entre los que se encuentran los genes de dos proteí- nas capitales en el control del metabolismo del coles- terol: el receptor a las LDL (rLDL) y la enzima 3-hi- droxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA Rd), enzima limitante en la vía sintética del colesterol. El incremento de la expresión de rLDL en la superficie de los hepatocitos acelera la captación hepática de las LDL circulantes, con lo que se consigue una disminu- ción efectiva del colesterol LDL. El aumento de la ex- presión de HMG-CoA Rd incrementa la síntesis hepá- tica de colesterol, contrarrestando en parte el efecto hipocolesterolemiante de las resinas. Por ello la com- binación de resinas de intercambio iónico y estatinas es, desde el punto de vista mecanístico, óptima, ya que potencia el efecto hipocolesterolemiante de am- bos fármacos. Las estatinas, inhibidores competitivos y reversibles de la HMG-CoA Rd 9 , evitan el incremento de la actividad de la enzima inducido por las resinas y las resinas potencian el aumento de la maduración del factor SREBP-2 producido por el bloqueo de la HMG-CoA Rd por las estatinas. 2) Los ácidos biliares son agonistas endógenos del receptor nuclear FXR (Farnesoid X Receptor) 10 . Entre las múltiples consecuencias de la activación de este receptor se encuentra la represión de la expresión del gen que codifica la enzima colesterol 7α hidroxilasa (C7αOH), enzima limitante de la síntesis de ácidos bi- liares, y el incremento de la expresión del receptor nuclear PPARα en humanos 11,12 . Las resinas, al de- plecionar las concentraciones hepáticas de ácidos bi- liares, reducen la activación endógena del receptor FXR. Como consecuencia, se desreprime la expre- sión de la C7αOH, incrementándose la síntesis hepá- tica de ácidos biliares y, como ya hemos indicado, el consumo de colesterol y, por otra parte, se reduce la actividad PPARα hepática. Dado que este último re- ceptor controla la oxidación hepática de ácidos gra- sos y su activación comporta un marcado efecto

hipotrigliceremiante 13 , la resultante final de este pro- ceso es que las resinas de intercambio iónico tienden

a incrementar las concentraciones plasmáticas de tri-

glicéridos, de forma más acusada cuando mayor es la concentración basal de los mismos. Por ello, e igual- mente desde el punto de vista mecanístico, es idónea la combinación de resinas de intercambio iónico y

fármacos hipotrigliceremiantes, como la niacina y los fibratos, ya que se combina el efecto de ambos sobre los lípidos plasmáticos y se anula la hipertrigliceride- mia secundaria a la administración de resinas. En el caso de los fibratos, al ser agonistas PPARα 14 , actúan directamente impidiendo el déficit de actividad PPARα asociado a la reducción de la actividad FXR por las resinas 12 . Por último cabe señalar que a nivel intestinal las resi- nas de intercambio iónico promueven la formación de lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes, lo que podría explicar el ligero incremento en la con- centración de colesterol HDL que produce la utiliza- ción terapéutica de estos fármacos 15 .

Características farmacocinéticas, vías de administración y posología

Las resinas de intercambio iónico se administran por

vía oral y presentan una acción local, en la luz intes- tinal, sin que sean absorbidas y produzcan efectos a nivel sistémico. Las dosis máximas diarias habituales de colestiramina

y colestipol son de 16 y 20 g, aunque pueden obte-

nerse efectos apreciables con dosis menores. Por ejemplo, la dosis más baja de resina puede inducir un 50% del efecto hipocolesterolémico que se consigue

al doblar dos veces dicha dosis 16 . A efectos terapéuti-

cos, aproximadamente 5 g de colestipol son equiva-

lentes a 4 g de colestiramina 17 .

Efectos adversos e interacciones

Debido a sus peculiares características fisicoquímicas, los principales efectos adversos de las resinas son gas- trointestinales, con aparición de meteorismo, sensa- ción de plenitud, constipación, etc., efectos que cuan- do se administran a dosis plenas pueden afectar a un 30% de los pacientes. Estos efectos son más intensos en pacientes con problemas gastrointestinales pre- existentes y en los ancianos, en particular el estreñi- miento. El aumento en el consumo de fibra vegetal y

el consumo de las resinas disueltas en zumo de cirue-

las o de otras frutas puede ayudar a reducir dichas manifestaciones 18 . Se han descrito elevaciones reversibles y transitorias de las transaminasas plasmáticas con la utilización de resi- nas, efecto probablemente debido a la alteración del metabolismo hepático producido por estos fármacos, más que a una toxicidad hepática directa 19 , ya que estos fármacos no se absorben y actúan en la luz intestinal. Como efectos adversos excepcionales, que pueden aparecer cuando se mantienen tratamientos prolon- gados a las dosis máximas permitidas en monotera- pia, cabe destacar:

1) Esteatorrea y malabsorción de vitaminas liposolu- bles, lo que puede ser preocupante, en el caso de un déficit en vitamina K, si existe una terapia concomi- tante con anticoagulantes orales. 2) Acidosis hiperclorémica, especialmente en niños o en pacientes con insuficiencia renal.

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Un problema específico de estos fármacos es el aban-

dono del tratamiento por los pacientes debido a la in- cidencia de los mencionados efectos gastrointestinales

y su forma de administración como una suspensión

pulverulenta que requiere ser disuelta en agua u otros líquidos y su textura, granulosa en el caso del colesti- pol. Esto hace que se recomiende la ingestión de es- tos fármacos con zumos e incluso incorporados a ali- mentos para mejorar su palatabilidad y facilitar su tolerancia 20 . Debido a sus características moleculares, las resinas de intercambio iónico pueden interferir en la absor- ción oral de los fármacos de naturaleza aniónica que se administren conjuntamente, incrementando la ex- creción fecal de los mismos. Entre ellos se encuentran distintos fármacos que afectan al sistema cardiovas- cular, como la digoxina, el propranolol, la amiodaro-

na, los diuréticos tiazídicos, los anticoagulantes orales,

la

ezetimiba, etc. La simple precaución de administrar

el

fármaco una hora previa o 3-4 horas con posterio-

ridad a la administración de la resina evita la aparición

de esta interacción farmacocinética.

Utilización terapéutica

El efecto sobre los lípidos plasmáticos de las resinas de intercambio iónico ha sido contrastado por nume- rosos estudios que han demostrado su eficacia para disminuir el colesterol plasmático 21 . En promedio, y a las dosis habituales en terapéutica, la administración de resinas consigue reducciones entre el 10%-25% del colesterol LDL plasmático, incrementos entre el 3%- 5% en las concentraciones de colesterol HDL, e in- crementos variables (0%-30%) en los triglicéridos cir- culantes, estos últimos en particular en los pacientes con hipertrigliceridemia previa (tabla 2). La colestira- mina ha demostrado ser efectiva en la prevención del infarto de miocardio no fatal y la mortalidad por en- fermedad cardiovascular en un estudio de prevención primaria realizado en 3.806 hombres hipercolestero- lémicos con edades comprendidas entre los 35-59 años, el estudio LRC-CPPT (Lipid Research Clinics- Coronary Primary Prevention Trial) 19-22 . En preven- ción secundaria, las resinas han demostrado ser efec- tivas en la reducción de la progresión de la lesión arteriosclerótica en asociación con lovastatina o nia- cina 23 . La utilización terapéutica de resinas de inter- cambio iónico no se ha relacionado con un incre-

TABLA 2 Efectos comparativos de los diferentes fármacos hipolipemiantes sobre los lípidos plasmáticos

 

Colesterol

Colesterol

Colesterol

 

Fármaco

total

LDL

HDL

Triglicéridos

Resinas

20%

10%-25%

3%-5%

0%-30%

Ezetimiba

18%

18%

3%-5%

0%-6%

Ácido nicotínico

25%

10%-25%

15%-35%

20%-50%

Fibratos

15%

5%-15%

14%-20%

20%-50%

Estatinas

15-50%

20%-60%

5%-15%

10%-40%

LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad.

mento de la mortalidad no asociada a enfermedad cardiovascular 24 . Hoy día las resinas se utilizan asociadas a estatinas en el tratamiento de las hipercolesterolemias graves, in- cluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigota y las formas hipercolesterolémicas de la hiperlipemia familiar combinada 17 . En monoterapia se emplean en el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes con intolerancia, efectos secundarios o contraindica- ción a las estatinas y en las mujeres que puedan iniciar una gestación durante el tratamiento hipolipemiante. También se prescriben en niños con hipercolesterole- mia familiar, en los que no se han detectado efectos adversos en el desarrollo y el crecimiento 25 .

Conclusiones

Las resinas de intercambio iónico son fármacos efica- ces y seguros para el tratamiento de la hipercolestero- lemia, especialmente en combinación con estatinas.

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