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Factores de riesgo y patogenia

ARTÍCULO DE REVISIÓN

-
CONTINUOAUDIO
ENTREVISTA DISPONIBLE
EN LÍNEA
de la esclerosis múltiple
Por Bardia Nourbakhsh, MD, MAS; Ellen M. Mowry, MD, MCR, FAAN, FANA
Descargado de https://journals.lww.com/continuum por RI4p12YnJTtXHAJnk1pcIeUwsS5UOZtYNvyRXojXL1yzRESNRxw4isenNYgGnYSafyScz7zknLG4IQhVMShOgmxFhe/06IfXL69/8MmEq7US6CCHk1kGsG5pwVwo0ChMNl 5FBziuw38= el 10/08/2019

ABSTRACTO
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN:Este artículo resume los avances recientes en la identificación de
factores genéticos y ambientales que afectan el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple
(EM) y los procesos patogénicos involucrados en las recaídas agudas y la progresión de
la discapacidad independiente de las recaídas.

HALLAZGOS RECIENTES:El número de polimorfismos de un solo nucleótido asociados con un

CITAR COMO:
CONTINUUM (MINNEAP MINN)
2019;25(3, ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y
OTRAS ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS DEL SNC):596–610.
Dirija la correspondencia a Bardia
Nourbakhsh, 600 N Wolfe St,
Pathology 627, Baltimore, MD
21287,bnourba1@jhmi.edu .
mayor riesgo de EM ha aumentado a más de 200 variantes. La evidencia de la asociación
de la infección por el virus de Epstein-Barr, la deficiencia de vitamina D, la obesidad y el
tabaquismo con un mayor riesgo de EM se ha ido acumulando y, en los casos de
obesidad y deficiencia de vitamina D, se ha fortalecido la evidencia de una asociación
causal. Las interacciones entre factores genéticos y ambientales se han estudiado más
ampliamente. Los factores dietéticos y los cambios en la microbiota intestinal emergen
como posibles moduladores del riesgo de enfermedad. Se han investigado
recientemente o de manera más exhaustiva varios procesos importantes para la
patogénesis de la EM, incluido el papel de las células B, las células inmunes innatas, la
inflamación meníngea, la desmielinización de la materia cortical y gris y la pérdida
axonal y neuronal temprana.

DIVULGACIÓN DE RELACIÓN:
El Dr. Nourbakhsh ha formado parte de RESUMEN:La EM es una enfermedad compleja en la que la interacción entre factores
un consejo asesor científico de Jazz genéticos y ambientales causa una cascada de eventos, incluida la activación del sistema
Pharmaceuticals Inc y ha recibido
subvenciones y apoyo para investigación
inmunológico adaptativo e innato, la ruptura de la barrera hematoencefálica, la
de la Sociedad Nacional de Esclerosis desmielinización del sistema nervioso central y el daño axonal y neuronal con grados
Múltiple y el Instituto de Investigación de
variables de deterioro. reparar. Estos eventos se manifiestan como síntomas
Resultados Centrados en el Paciente. El
Dr. Mowry es editor deFronteras en neurológicos focales potencialmente reversibles o discapacidad física y cognitiva
Neuroepidemiología, ISRN Neurociencia,y progresiva no remitente, o ambas. Los avances en la comprensión de los factores de
Revista de neurociencia.El Dr. Mowry
riesgo y los mecanismos patogénicos de la EM han dado como resultado mejores
recibe apoyo para investigación y
subvenciones de Biogen, el estrategias terapéuticas. Se necesitan los resultados de estudios en curso o futuros para
Departamento de Defensa, la Sociedad traducir exitosa y plenamente estos avances en la práctica clínica.
Nacional de Esclerosis Múltiple y Sanofi.

Genzyme y Sun Pharmaceuticals

Industries Ltd y regalías de
publicación de UpToDate, Inc.

USO SIN ETIQUETA DE INTRODUCCIÓN

DECLARACIÓN DE PRODUCTOS/USO DE La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica caracterizada
INVESTIGACIÓN:
por inflamación y desmielinización del sistema nervioso central (SNC)
Los doctores Nourbakhsh y Mowry no

informan ninguna divulgación.
© 2019 Academia Estadounidense
de Neurología.
METRO
asociada con grados variables de daño axonal y neuronal. Suele
presentarse con síntomas y signos neurológicos focales, subagudos
y recurrentes que mejoran (al menos hasta cierto punto).
medida) durante varias semanas o meses. La enfermedad puede presentarse inicialmente con (menos

596 JUNIO 2019

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a menudo) o evolucionar hacia (más común) una disminución progresiva e implacable del PUNTO CLAVE

funcionamiento neurológico, que comúnmente afecta la locomoción, la función de la vejiga y

● A diferencia de otros
la cognición.1
trastornos neurológicos comunes
Aunque no hay duda de que los mecanismos inmunitarios y la inflamación son enfermedades (como la enfermedad
fundamentales para la patogénesis de la EM,2Todavía se debate si la inflamación es el de Alzheimer, la enfermedad de

evento inicial en la cascada de eventos fisiopatológicos o es una respuesta secundaria a Parkinson y la esclerosis lateral
amiotrófica), hasta ahora no se ha
un agente infeccioso aún desconocido o una degeneración intrínseca/primaria del SNC.
informado de ninguna forma
Aunque la EM no tiene algunas de las características típicas de las enfermedades mendeliana de esclerosis múltiple.
autoinmunes,2,3la mayoría de los investigadores de EM creen que el principal evento
patogénico es el acceso de las células inmunitarias autorreactivas a los componentes de
la vaina de mielina en el SNC y su ataque. Se postula que una falla en la tolerancia
inmune resulta en la persistencia de linfocitos autorreactivos. Sin embargo, está menos
claro cómo estas células se activan, proliferan, acceden al SNC y organizan los eventos
patológicos que conducen a la disfunción neurológica. Una interacción compleja entre
factores genéticos y ambientales y eventos estocásticos afecta no sólo la probabilidad de
estos eventos patogénicos sino también la fuerza de los mecanismos de reparación del
SNC, la plasticidad funcional y la reserva física y cognitiva. Todos estos factores afectan la
probabilidad de que una persona presente síntomas debido a la desmielinización
inflamatoria y, por lo tanto, se le diagnostique EM.
A diferencia de otras enfermedades neurológicas comunes (como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica), hasta ahora no se ha informado de
ninguna forma mendeliana indiscutible de EM.4,5Además, a pesar de décadas de investigación para
evaluar los agentes infecciosos como causa de la EM, no se ha determinado que ningún patógeno
sea necesario para el desarrollo de la EM. Los datos de estudios preclínicos y observacionales
(incluidos estudios de cohortes y de casos y controles) han dado como resultado el descubrimiento
de asociaciones entre muchos loci genéticos y varios factores ambientales con el riesgo de
desarrollar EM. Sin embargo, demostrar la causalidad de estas asociaciones es más difícil,
particularmente porque realizar estudios experimentales (intervencionistas) en humanos sanos es
extremadamente difícil/inviable, costoso o poco ético. Además, debido a que, en la mayoría de los
pacientes, la EM tiene un período subclínico prolongado (como lo demuestra la presencia de lesiones
silenciosas en la resonancia magnética en el momento del inicio clínico y déficits sutiles en las
pruebas clínicas años antes del inicio de los síntomas),6Los factores ambientales específicos que
predisponían a una persona determinada a desarrollar EM probablemente estaban presentes
muchos años antes del inicio clínico. Esto hace que sea más difícil identificar estos factores. A pesar
de estos obstáculos, la identificación de factores de riesgo ambientales y genéticos proporciona
conocimientos mecanicistas que pueden examinarse como supuestos tratamientos
complementarios para la EM. El descubrimiento de factores de riesgo modificables también permite
considerar estudios o intervenciones relacionadas con la prevención de enfermedades.

RESUMEN DE LA PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La EM, como muchas otras enfermedades neurológicas crónicas, tiene una etiopatogenia compleja.
Se han incriminado tanto la susceptibilidad genética como la exposición ambiental.7La tasa de
concordancia de la EM en gemelos monocigóticos del norte de Europa (con una similitud genética
cercana al 100%) es sólo del 20% al 30%.8Aunque es mucho más alto que el riesgo de EM en la
población general (sólo del 0,1% al 0,2% en los europeos del norte), lo que sugiere una fuerte
evidencia de un alto grado de heredabilidad de la enfermedad, esto proporciona evidencia de que
las exposiciones ambientales o la genética no mendeliana deben desempeñar un papel importante.
en la patogénesis de la EM. Algunos expertos han propuesto que la EM se desarrolla en un individuo
genéticamente susceptible

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FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM

que experimenta un “conjunto suficiente” de factores ambientales. Este “conjunto suficiente”

puede ser diferente para personas con diferentes antecedentes genéticos,9e incluso los
constituyentes del conjunto pueden diferir de una persona a otra. Se supone que los
acontecimientos de la vida temprana en presencia de este genotipo predisponente y la
interacción de algunos de estos factores ambientales y genéticos dan lugar a una tolerancia
inmunitaria defectuosa, con persistencia y activación de células inmunitarias adaptativas
autorreactivas que acceden al SNC y desencadenan los acontecimientos patológicos que
resultan. en desmielinización, daño axonal y neuronal y gliosis. Con el tiempo, se cree que la
reparación incompleta, la activación de la inmunidad innata en el SNC, el daño oxidativo, el
metabolismo energético anormal y posiblemente el desarrollo de estructuras similares a
folículos linfoides en las meninges propagan la lesión y agotan los mecanismos
compensatorios, lo que resulta en implacables alteraciones neurológicas. empeorando.10

Hasta ahora, ningún autoantígeno, autoanticuerpo o agente infeccioso se ha asociado de

manera inequívoca con la EM. Sin embargo, como muchos genes de susceptibilidad a la EM son
compartidos por otros trastornos autoinmunes y las terapias inmunosupresoras modifican el curso
de la enfermedad, la mayoría de los investigadores consideran la EM una enfermedad autoinmune
primaria específica de un órgano. También existe un mayor riesgo de varias enfermedades
autoinmunes (incluidas la enfermedad autoinmune de la tiroides, la enfermedad inflamatoria
intestinal y la psoriasis) en pacientes con EM.11
Los linfocitos autorreactivos que acceden al SNC inician una cascada patógena que culmina
en desmielinización, degeneración neuroaxonal, pérdida sináptica, oligodendrogliopatía
regresiva y, finalmente, pérdida de tejido y astrogliosis.12Se cree que las recaídas son
causadas por el desarrollo subagudo de agregados inflamatorios en un área elocuente del
SNC. Estas áreas inflamadas, que también están asociadas con la ruptura de la barrera
hematoencefálica, aparecen como lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia
magnética en el momento en que se desarrollan.13
Los eventos inmunopatológicos posteriores conducen al desarrollo de áreas desmielinizadas
confluentes en la sustancia blanca y gris, lo que indica la pérdida de oligodendrocitos, pérdida de
vainas de mielina y cicatrices astrocíticas, lo que produce los marcadores patológicos de la EM:
placas desmielinizadas.12La desmielinización en la EM no se limita a la sustancia blanca. La
desmielinización cortical y de la materia gris profunda se puede detectar patológicamente y está
presente incluso en las primeras etapas de la enfermedad.14
Históricamente, se pensaba que la EM era una enfermedad mediada por linfocitos T. Los
modelos animales de EM habían proporcionado amplia evidencia del papel de las células T en la
patogénesis de la neuroinflamación.15,16Sin embargo, como los ensayos clínicos en pacientes con EM
demostraron una eficacia inequívoca de los anticuerpos que agotan los linfocitos B para disminuir la
actividad de la enfermedad e incluso algunos efectos para retardar la acumulación de discapacidad
en la enfermedad progresiva,17,18Parece que las células B también desempeñan un papel importante
en la patogénesis de la enfermedad.19,20La rápida respuesta a los anticuerpos que agotan las células
B sugiere que la presentación de antígenos y la producción de quimiocinas y citocinas
proinflamatorias por parte de los linfocitos B (en comparación con su papel en la producción de
anticuerpos) podrían ser más relevantes para la patogénesis de la EM.21

Aunque la desmielinización es la característica distintiva de la enfermedad, la lesión axonal

está presente, incluso desde las primeras etapas de la EM, y parece contribuir de manera
importante a los síntomas y la discapacidad.22,23En modelos de desmielinización en ratones,
se ha demostrado que las células T CD8+ dañan los axones al liberar perforina y granzima.24
Otros mecanismos subyacentes a la lesión neuronal y axonal incluyen la excitotoxicidad
glutamatérgica,25liberación de citocinas,26hipoxia y generación de

598 JUNIO 2019

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Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.27,28Estos eventos provocan una entrada de calcio en los PUNTOS CLAVE

axones y las neuronas, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. En última instancia, la

● Hasta ahora, ningún
redistribución de los canales iónicos y la deficiencia de energía dan como resultado inflamación
autoantígeno, autoanticuerpo o
celular, activación de enzimas degradantes y eventual daño neuronal apoptótico y necrótico.10 agente infeccioso se ha
asociado de manera inequívoca
En las etapas progresivas de la enfermedad, cuando los infiltrados inflamatorios agudos se con la esclerosis múltiple.

desarrollan con menos frecuencia o dejan de ocurrir por completo, no está claro qué impulsa
● autorreactivo
la discapacidad neurológica progresiva. Algunos argumentan que los cambios relacionados linfocitos que ganan
con la edad en un cerebro y una médula espinal ya lesionados son la base de la progresión. El El acceso al sistema nervioso
descubrimiento más reciente de agregados similares a folículos linfoides meníngeos,29que se central inicia una cascada
patógena que culmina en
puede visualizar con resonancia magnética,30ha planteado la posibilidad de que la inflamación
desmielinización, degeneración
intratecal secuestrada en curso pueda ser un factor que contribuya a la progresión. Estos neuroaxonal, pérdida sináptica,
agregados linfoides no son accesibles a las terapias antiinflamatorias e inmunosupresoras oligodendrogliopatía regresiva
administradas sistémicamente. Otro mecanismo propuesto de neurodegeneración continua y, finalmente, pérdida de tejido
en ausencia de una aparente actividad inmune adaptativa es la activación de la inmunidad y astrogliosis.

innata del SNC, particularmente de las células microgliales.10El desarrollo de terapias efectivas
para la EM progresiva requiere una mejor comprensión de la contribución relativa de cada ● La desmielinización en la
mecanismo patogénico, una comprensión de cuándo en la enfermedad es importante alterar esclerosis múltiple no se limita
cada mecanismo y el desarrollo de medicamentos que atraviesen la barrera hematoencefálica a la sustancia blanca y
La desmielinización cortical y de la
y se dirijan a la mecanismos de manera efectiva. Alternativamente, los medicamentos que
materia gris profunda se puede
protegen las mitocondrias o se dirigen a los canales iónicos o agentes antioxidantes pueden detectar patológicamente y está
resultar beneficiosos para retardar las etapas progresivas de la enfermedad. presente incluso en las primeras
etapas de la enfermedad.

● Tanto los linfocitos T como los

FACTORES DE RIESGO GENÉTICO
linfocitos B, así como los
Hace décadas que se sabía que existían contribuciones genéticas al riesgo de EM. La agrupación mecanismos inmunes innatos,
familiar de la enfermedad, con un mayor riesgo que depende del grado de similitud genética con el participan en múltiples
patogénesis de la esclerosis.
probando, y una mayor prevalencia de EM en algunos grupos raciales son pruebas sólidas de una
base genética de la enfermedad.31Los datos familiares y poblacionales sugirieron que múltiples
● Aunque la desmielinización en el
variantes de ADN que son relativamente frecuentes en la población son la base de la heredabilidad sistema nervioso central es la
de la EM.32 característica distintiva de la esclerosis

Durante décadas, sólo se sabía que varias variantes del antígeno HLA afectaban el riesgo de EM. múltiple, la lesión axonal está presente
desde las primeras etapas de la
Los genes en el locus del antígeno HLA tienen el efecto más fuerte sobre el riesgo de EM. Portar
enfermedad y contribuye de manera
HLA-DRB1*1501 se asocia con aproximadamente tres veces más probabilidades de desarrollar EM, importante a la
mientras que portar HLA-A*02 se asocia con probabilidades significativamente reducidas de físico y cognitivo
desarrollar EM.33 discapacidad.

En los últimos 15 años, las colaboraciones internacionales para realizar estudios de

● Se han identificado más de
asociación de todo el genoma han estudiado decenas de miles de pacientes y controles de EM 200 variantes genéticas.
y han proporcionado pruebas sólidas de la asociación de aproximadamente 200 variantes de Se ha descubierto que está
susceptibilidad autosómica fuera del complejo genético del complejo mayor de asociado con la modificación del
riesgo de esclerosis múltiple.
histocompatibilidad. Además, se descubrió una variante en el cromosoma X y 32 variantes
independientes en la región ampliada del complejo mayor de histocompatibilidad.34Casi todas
estas variantes se encuentran en las regiones no codificantes del genoma y muchas de ellas
en regiones intergénicas. Se cree que estas variantes afectan los mecanismos reguladores y la
actividad genética. Curiosamente, muchas variantes genéticas asociadas a la EM se
encuentran cerca de los genes que regulan la inmunidad innata o adaptativa y son
compartidas por varias otras enfermedades autoinmunes.
Todas estas variantes solo explican entre el 20% y el 30% de la heredabilidad de la EM, lo que sugiere que
el resto de la heredabilidad probablemente esté relacionada con factores epigenéticos e interacciones gen-
gen o gen-ambiente.35

CONTINUUMJOURNAL.COM 599

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FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM

FACTORES DE RIESGO AMBIENTAL

Se ha informado que docenas de factores y exposiciones ambientales están asociados con el
riesgo de desarrollar EM. Sin embargo, sólo unos pocos se han estudiado en estudios con el
poder estadístico adecuado y menos sesgados; incluso menos de esos hallazgos se han
replicado de manera consistente. Este artículo revisa los factores con mayor evidencia
incriminatoria de un papel en la EM, incluyendo la baja exposición a la luz solar, la deficiencia
de vitamina D, la obesidad y el tabaquismo, centrándose en aquellos que han sido implicados
más recientemente.MESA1-136yCASO1-1).

Virus de Epstein Barr

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un herpesvirus humano ubicuo. Se ha demostrado
consistentemente que la seropositividad al VEB, o la presencia de anticuerpos que indican una
exposición previa al VEB, está asociada con la EM de inicio en adultos y pediátricos en personas de
diferentes razas y etnias.37,38De hecho, casi todos los pacientes adultos con EM tienen evidencia
serológica de infección previa por EBV. Las personas con EM tienen títulos más altos de anticuerpos
contra el antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr (EBNA1).39En un estudio de casos y controles anidado,
todos los adultos con EM que inicialmente tenían anticuerpos EBNA1 negativos se habían vuelto
positivos para los anticuerpos antes de la aparición de la enfermedad.40Si bien la infección infantil
por EBV suele ser asintomática, la infección por este virus en etapas posteriores de la vida puede
asociarse con mononucleosis infecciosa clínica. El riesgo de EM en personas con antecedentes
clínicos de mononucleosis infecciosa es más del doble que el de la población general.41De hecho, se
ha sugerido que la infección por EBV durante la adolescencia o la edad adulta, quizás más que
durante la niñez, aumenta el riesgo de EM.42

TABLA 1-1 Factores de riesgo ambientales para la esclerosis múltiplea

Razón de probabilidades Interacción con Fuerza de

Factor de riesgo (Aproximado) Gen del antígeno HLA Evidencia

Virus de Epstein Barr 3.6 Sí +++

seropositividad

Obesidad adolescente 2 Sí +++

De fumar 1.6 Sí +++

deficiencia de vitamina D 1.4 Probablemente +++

Baja exposición a la luz solar 2 Probablemente ++

Trabajo por turnos 1.7 No ++

Mononucleosis infecciosa 2 Sí ++

Fumador pasivo 1.3 Desconocido +

Tabaco oral 0,5 Desconocido +

Café 0,7 Desconocido +

Alcohol 0,6 Desconocido +

aModificado con autorización de Olsson T, et al, Nat Rev Neurol.36© 2016 Springer Naturaleza.

600 JUNIO 2019

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 Una mujer de 27 años, por lo demás sana, acudió a la clínica con visión borrosa en el CASO 1-1
ojo derecho que había comenzado 5 días antes. No tenía antecedentes médicos o
familiares significativos. En la exploración presentaba una agudeza visual de 20/200 en
el ojo derecho y un defecto pupilar aferente derecho. La resonancia magnética del
cerebro y la columna cervical mostró lesiones hiperintensas en T2 en la sustancia
blanca yuxtacortical y periventricular y en la médula espinal cervical en un patrón
sugestivo de desmielinización inflamatoria. Algunas de las lesiones cerebrales
mejoraron después de la administración de gadolinio. Su análisis del LCR fue notable
sólo por más de cinco bandas oligoclonales que no estaban presentes en el suero.

Le diagnosticaron esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente. Durante

una visita a la clínica, preguntó sobre el riesgo de EM en su hijo de 3 años y su
hermana de 30 años y si se podía hacer algo para reducir el riesgo de
desarrollar EM.

Los familiares de una persona con EM tienen un mayor riesgo de desarrollar EM. El riesgo COMENTARIO

depende del grado de similitud genética con el paciente. Los familiares de primer grado
tienen entre un 2% y un 5% de posibilidades de desarrollar EM. Muchos factores de riesgo
ambientales para la EM parecen ser más importantes en los adultos jóvenes. Aunque hasta
la fecha no se han realizado estudios preventivos, es lógico que, en teoría, la modificación de
los factores ambientales y las exposiciones podría tener un efecto más profundo sobre el
riesgo de EM en personas más jóvenes (p. ej., para el hijo de 3 años de este paciente, a
diferencia de su hermana de 30 años). En otras palabras, disminuir las posibilidades de
desarrollar EM mediante la reducción de la exposición a los factores de riesgo de la EM
probablemente será más eficaz en los niños que en los adultos mayores.

A pesar de la falta de datos de intervención que respalden los cambios en el estilo de

vida para prevenir la EM, la mayoría o todos aquellos que tienen un mayor riesgo de
desarrollar EM pueden considerar evitar fumar y prevenir y tratar la obesidad y la deficiencia
de vitamina D, ya que es poco probable que sean perjudiciales. . En particular en el caso de
los niños, la decisión de iniciar la suplementación con vitamina D con el objetivo de reducir
el riesgo de EM debe tomarse en colaboración con el proveedor de atención primaria. La
exposición a la radiación ultravioleta, debido a sus efectos cancerígenos, no puede
recomendarse de forma rutinaria. No se conoce ninguna intervención eficaz para la
prevención de la infección por el virus de Epstein-Barr. No existe evidencia suficiente para
recomendar de manera rutinaria otras exposiciones ambientales (como dietas, factores
dietéticos o nutrientes) para la prevención de la EM. No se recomiendan las pruebas
genéticas (p. ej., para los alelos de riesgo de EM del antígeno HLA).

CONTINUUMJOURNAL.COM 601

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FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM

El estudio de aleatorización de Amendelian ha demostrado que los factores genéticos

asociados con títulos más altos de EBNA1 están asociados positivamente con el riesgo de EM (CAJA1-1
).46También existe una interacción aditiva entre el título de EBNA1 (o un historial autoinformado de
mononucleosis infecciosa) y las variantes genéticas de riesgo de EM del antígeno HLA, así como
entre estos marcadores de EBV y la obesidad. Específicamente, tener un título más alto de EBNA1 o
antecedentes de mononucleosis infecciosa es un factor de riesgo mayor en quienes portan alelos de
riesgo de EM del antígeno HLA, o entre quienes son obesos, que en quienes no poseen esas
características.47,48Estos resultados se interpretan como evidencia de una asociación causal entre la
infección por EBV y el riesgo de EM. En la EM pediátrica, los anticuerpos contra el VEB tuvieron una
interacción multiplicativa con la raza.49El anticuerpo positivo contra el VEB está más fuertemente
asociado con las probabilidades de desarrollar EM pediátrica en personas de raza blanca que en
afroamericanos. A pesar de la sólida evidencia epidemiológica sobre la importancia de la infección
por EBV en el desarrollo de la EM, el mecanismo por el cual el EBV aumenta el riesgo de EM no está
claro. Se han propuesto varios mecanismos, incluida la infección directa del SNC por el virus, el
mimetismo molecular y la reacción cruzada entre el virus y los antígenos humanos y la infección
latente de las células B.

A diferencia del EBV, la evidencia de la asociación del citomegalovirus (CMV) y el virus del
herpes simple no es convincente. Aunque se informó que la serología positiva para CMV se
asocia con un menor riesgo de EM pediátrica,50un estudio más amplio no replicó este
resultado.49Un estudio de casos y controles también informó una asociación negativa entre la
seropositividad para CMV y el riesgo de EM en adultos en Suecia.51pero un estudio de 2017 en
California mostró una asociación entre la infección por CMV y un menor riesgo de EM en los
hispanos, pero no en los blancos no hispanos ni en los afroamericanos.52Los resultados se
interpretaron como un signo de asociación no causal. Entre los niños blancos, se ha
demostrado que la serología positiva para el virus del herpes simple se asocia con un mayor
riesgo de EM pediátrica solo en aquellos que son negativos para el alelo de riesgo de EM del
antígeno HLA (HLA-DRB1*15:01).50Estos resultados requieren replicación.

Exposición a la radiación ultravioleta y vitamina D

La incidencia y prevalencia de la EM son mayores en latitudes más altas.53Esta observación fue la
base de muchos estudios que analizaron los efectos de la exposición al sol y la vitamina D sobre el
riesgo de EM. La radiación ultravioleta sintetiza la vitamina D en la piel, por lo que es difícil estudiar
los efectos independientes de estas variables sobre las probabilidades de desarrollar EM. Sin
embargo, parece que tanto la radiación ultravioleta como la vitamina D están asociadas con
menores probabilidades de padecer EM y que no todo el efecto de la radiación ultravioleta puede
explicarse completamente por su contribución a la síntesis de vitamina D.54

Múltiples estudios han demostrado la asociación negativa entre la exposición a la radiación ultravioleta
y la EM, cuando se evalúa en el momento del inicio o del diagnóstico de la EM. Esta asociación se mantiene
incluso después de ajustar los modelos estadísticos para los niveles séricos de vitamina D.55,56Estos
resultados están en línea con estudios preclínicos, en los que la exposición a la radiación ultravioleta,
independientemente de la vitamina D, tiene un efecto protector en un modelo animal de EM. Estos efectos
podrían estar mediados por los efectos de la radiación ultravioleta sobre las células T reguladoras y las
células dendríticas presentadoras de antígenos.57
La vitamina D, en parte, puede mediar algunos de los efectos protectores de la radiación ultravioleta en
la EM. Si el efecto de la radiación ultravioleta fuera completamente independiente de la vitamina D,
entonces la ingesta oral de vitamina D no debería tener ningún efecto sobre el riesgo de EM. Sin embargo,
se ha demostrado que una dieta rica en pescado graso (una buena fuente de vitamina D) se asocia con
menores probabilidades de padecer EM en personas con baja exposición al sol.58

602 JUNIO 2019

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Además, la aparente asociación entre los niveles séricos de vitamina D y el riesgo de EM persiste PUNTOS CLAVE

incluso cuando se incluyeron en los modelos medidas de exposición a la radiación ultravioleta.56Se

● Baja exposición a la luz solar,
ha demostrado que los niveles séricos más altos de vitamina D (particularmente en la edad adulta
deficiencia de vitamina D,
joven) se asocian con un menor riesgo de desarrollar EM en el futuro, aunque estos análisis no la obesidad y el tabaquismo son
tuvieron en cuenta la exposición a la radiación ultravioleta.59Por otro lado, el efecto de la deficiencia factores con fuerte evidencia de

de vitamina D de la madre durante el embarazo sobre el riesgo de EM en la descendencia es asociación con el riesgo de
esclerosis múltiple.
controvertido.60,61
Varios estudios de aleatorización mendeliana han demostrado la asociación de variantes ● Se ha informado que muchos
genéticas que afectan los niveles séricos de vitamina D y el riesgo de EM. Estos estudios son la agentes infecciosos están asociados

evidencia más sólida de una asociación causal entre el nivel de vitamina D y la EM.62,63Sin con el riesgo de esclerosis múltiple; sin
embargo, sólo se ha demostrado
embargo, estas conclusiones no son indiscutibles. Por ejemplo, la asociación entre los niveles
sistemáticamente que la infección por
séricos de vitamina D y la EM solo se ha demostrado en personas de raza blanca y no se el virus de Epstein-Barr es un factor de
observó en afroamericanos o hispanos.54La ausencia de asociación en algunos grupos raciales riesgo.
o étnicos ha arrojado algunas dudas sobre la asociación causal entre la vitamina D y el riesgo
de EM, al menos como un factor universalmente importante. ● Exposición a varios factores de
riesgo para desarrollar
esclerosis múltiple (incluida la
infección por el virus de Epstein-
Obesidad Barr y la obesidad) durante

Varios estudios de cohortes y de casos y controles han demostrado la asociación entre la La adolescencia parece ser
más perjudicial que
obesidad y el riesgo de EM.64–66Al igual que muchos otros factores de riesgo ambientales, la
exposición en la edad adulta.
obesidad en la adolescencia y la edad adulta temprana, pero no más tarde en la vida adulta,
parece estar asociada con un riesgo posterior de EM.64El riesgo es mayor en personas ● Las interacciones estadísticas

manifiestamente obesas, aunque un grado más leve de sobrepeso también puede asociarse entre los factores de riesgo y los
estudios de aleatorización
con un mayor riesgo.
mendeliana han proporcionado
Al mostrar una asociación entre las variantes genéticas que afectan el índice de masa corporal y
evidencia de la asociación
el riesgo de EM, los estudios de aleatorización mendeliana han proporcionado pruebas más sólidas causal de varios
de la causalidad de la asociación entre la obesidad y la EM.67,68 Factores ambientales y
Al igual que la enfermedad que comienza en la edad adulta, se ha demostrado que la obesidad está asociada con la
riesgo de esclerosis múltiple.

EM de inicio pediátrico.69La obesidad también puede interactuar con las variantes de riesgo de EM del antígeno
● La irritación pulmonar por la
HLA: en un estudio, la obesidad fue un factor de riesgo más fuerte en personas portadoras de HLA-DRB1*1501.64 inhalación del humo del cigarrillo es
probablemente el mediador de la

También puede existir una interacción entre la infección por EBV y la obesidad. En una cohorte, asociación entre
fumar y múltiples
mientras que la obesidad y la infección por EBV se asociaron con aproximadamente el doble de
riesgo de esclerosis.
probabilidades de padecer EM, la coexistencia de ambos factores de riesgo en la misma persona
aumentó las probabilidades 14 veces.48Se interpreta que estas interacciones proporcionan pruebas
más sólidas de la causalidad de estos factores de riesgo ambientales.

De fumar
Un gran estudio de casos y controles y un análisis conjunto de varios estudios más pequeños han
demostrado que fumar es un factor de riesgo para la EM.70,71Esta asociación depende de la dosis:
fumar más cigarrillos al día se asocia con un riesgo más sustancial de EM. Incluso el tabaquismo
pasivo ha sido considerado un factor de riesgo, incluso en la EM de inicio pediátrico. Además del
tabaquismo autoinformado, se ha demostrado que los niveles elevados de cotinina sérica (un
marcador del tabaquismo) en muestras obtenidas antes de desarrollar EM están asociados con un
mayor riesgo de EM.72
Un estudio demostró que el uso de tabaco oral se asociaba con menores probabilidades de
EM, particularmente entre fumadores concomitantes de cigarrillos.73Esta observación ha
llevado a la conclusión de que la irritación pulmonar por la inhalación del humo del cigarrillo
es el mediador de la asociación entre fumar y el riesgo de EM. Esto es similar a varias otras
enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, en

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FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM

RECUADRO 1-1 Variables instrumentales, estudios de aleatorización mendeliana e

interacción estadística

Los estudios observacionales pueden proporcionar evidencia de la asociación entre una

exposición (p. ej., un factor de riesgo potencial) y un resultado (p. ej., el desarrollo de
esclerosis múltiple [EM]). Sin embargo, para demostrar la causalidad, normalmente se
necesitan estudios controlados aleatorios. Aunque los ensayos controlados aleatorios
para demostrar la eficacia de una intervención con fines de tratamiento son factibles y
se realizan comúnmente, los estudios aleatorios de los factores de riesgo de
enfermedades son extremadamente difíciles de realizar, pueden ser poco éticos y, a
menudo, no son factibles. El uso de variables instrumentales en estudios
observacionales se ha convertido en una tendencia creciente en epidemiología para
demostrar una asociación causal. Una variable instrumental es un factor que está
asociado con la exposición de interés pero no está asociado con el resultado de interés,
ya sea directamente o a través de otra vía. Si estos supuestos son correctos, entonces
mostrar la asociación entre la variable instrumental y el resultado de interés demuestra
la asociación causal de la exposición del interés y el resultado.43Por ejemplo, cuando

FIGURA 1-1
Representación esquemática del concepto de variable instrumental. En este ejemplo hipotético, si se
demostrara que imponer un impuesto a los cigarrillos en un área geográfica se asocia con una menor
incidencia de EM en esa área, ya que un impuesto a los cigarrillos no puede asociarse con el riesgo de
esclerosis múltiple a través de ningún otro mecanismo además de cambiar (probablemente reducir)
hábitos de fumar, proporcionaría pruebas sólidas de la asociación causal entre el tabaquismo y la
esclerosis múltiple.

604 JUNIO 2019

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 Teniendo en cuenta el papel del tabaquismo en el riesgo de EM, los estudios de casos y
controles o de cohortes han demostrado una clara asociación entre el tabaquismo y la EM.
Sin embargo, variables de confusión podrían explicar esta asociación. El uso de una variable
instrumental puede eliminar el efecto de posibles factores de confusión. En este caso, si
algunas áreas del país comenzaran a imponer un impuesto muy alto a los cigarrillos y se
observara una disminución posterior en la incidencia de EM en esas áreas, el impuesto a los
cigarrillos, como variable instrumental, demostraría una asociación causal entre el
tabaquismo y el riesgo. de EM (FIGURA 1-1).
La aleatorización mendeliana es un método para utilizar variables instrumentales. La
segregación aleatoria de alelos durante la meiosis brinda la oportunidad de realizar estudios
de variables instrumentales para muchos factores de riesgo diferentes.44
Por ejemplo, si se demuestra que la heterogeneidad en un gen está asociada con un
rasgo (como la altura) y no existe ninguna posibilidad de que el gen pueda estar
asociado con el riesgo de EM a través de cualquier otra vía, se muestra la asociación de
la heterogeneidad de este gen y El riesgo de EM sugiere una asociación causal entre la
altura y el riesgo de EM (FIGURA 1-2).
En epidemiología, los efectos de una variable independiente sobre un resultado
pueden depender del nivel de otra variable (independiente), fenómeno conocido como
interacción. La interacción puede
ser aditivo o multiplicativo.45En la interacción
aditiva de dos factores de riesgo, el riesgo de
un resultado en una persona expuesta a
ambos factores es mayor (o menor) que la
suma de los efectos de cada factor en
ausencia del otro. Por ejemplo, si el riesgo
inicial de EM en un individuo no expuesto a
los factores de riesgo A y B es x, un individuo
expuesto únicamente al factor de riesgo A es
x + a y en un individuo expuesto únicamente
al factor de riesgo B es x + b; Si existe una
interacción aditiva entre A y B, el riesgo de EM
en un individuo expuesto tanto a A como a B
será x + a + b + c, donde c es el efecto de la
interacción. También pueden existir
interacciones multiplicativas entre un factor
de riesgo y uno o más factores demográficos.
Por ejemplo, el factor A podría ser un factor
de riesgo de EM en la población general, pero
FIGURA 1-2
puede tener una interacción multiplicativa Aleatorización mendeliana. La
con la raza. Por ejemplo, en un análisis más aleatorización mendeliana es el uso de la
detallado, un investigador podría encontrar segregación aleatoria de alelos que afectan
un rasgo como variable instrumental para
que el factor A es sólo un factor de riesgo en
demostrar la asociación causal de ese rasgo
una raza pero no en otras. Los conceptos de y un resultado específico. En este ejemplo
interacción aditiva y multiplicativa se analizan, hipotético, si se demostrara que la
cuando corresponde, en las siguientes variabilidad genética que se sabe que
afecta la altura está asociada con el riesgo
secciones.
de esclerosis múltiple, sería evidencia de
una asociación causal entre la altura y el
riesgo de esclerosis múltiple.

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FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM

cuya irritación pulmonar puede desencadenar respuestas inflamatorias y autoinmunidad. En

el modelo de ratón de EM (encefalomielitis autoinmune experimental), los linfocitos que
atacan el SNC adquieren sus capacidades migratorias en los pulmones, lo que les permite
ingresar al SNC.
De manera similar a la infección por EBV y la obesidad, un estudio no replicado encontró
que fumar interactúa con los alelos de riesgo de EM del antígeno HLA.74Fumar y albergar HLA-
DRB1*15:01 juntos aumentan las probabilidades de desarrollar EM aproximadamente 14
veces, mucho más que la suma del efecto absoluto de cada factor de riesgo por sí solo. Se
informó una interacción similar con un gen del antígeno no HLA (NAT1).75Estas interacciones
gen-ambiente aumentan la probabilidad de que la asociación entre fumar y la EM sea causal.

FACTORES DE RIESGO DEL ESTILO DE VIDA

Múltiples sesgos (incluido el sesgo de recuerdo, el sesgo de medición y, en particular, los factores de
confusión) pueden afectar el estudio de la asociación entre diferentes nutrientes o factores
dietéticos y el riesgo de una enfermedad. Es particularmente difícil demostrar de manera
convincente la causalidad de las asociaciones observadas. Los ensayos controlados aleatorios de
dietas, nutrientes y factores dietéticos pueden ser poco éticos o inviables. No obstante, aquí se
revisan brevemente los factores dietéticos más comúnmente estudiados.

Dieta
Los estudios in vitro y experimentales de encefalomielitis autoinmune (un modelo de EM en ratones)
demostraron que las condiciones elevadas de sal inducen un estado proinflamatorio y un
empeoramiento de la enfermedad en el modelo animal.76Entre aquellos con EM existente, un
estudio realizado en Argentina informó una mayor actividad clínica y radiológica de la enfermedad
en pacientes con mayor consumo de sal.77una observación que no se replicó en estudios
posteriores.78,79Un estudio pediátrico de casos y controles tampoco mostró una asociación entre una
mayor ingesta de sal en la dieta y el riesgo de EM.80Por lo tanto, aún falta evidencia de que la ingesta
de sal sea un importante contribuyente al riesgo (o pronóstico) de la EM.

Dos estudios poblacionales informaron que el alto consumo de café reduce el riesgo de
EM.81Esta observación está en línea con la observación preclínica de la actividad
neuroprotectora y antiinflamatoria de la cafeína. De manera similar, un estudio de casos y
controles demostró que el alcohol, de forma dosis dependiente, disminuye el riesgo de EM.82
Sin embargo, un estudio prospectivo no mostró una asociación entre el consumo de alcohol o
café y la EM.83Los factores de confusión desconocidos y no medidos, como afecciones que a
menudo son comórbidas con la EM (p. ej., migraña) que influyen en la ingesta de cafeína o
alcohol, podrían explicar fácilmente la disparidad en los resultados de estos estudios.

Trabajo por turnos

Al menos dos estudios han sugerido que el trabajo por turnos aumenta el riesgo de EM.84,85
La melatonina ha sido implicada en la inhibición de la diferenciación de células T patógenas y en la
reducción de la gravedad de la enfermedad en el modelo experimental de encefalomielitis
autoinmune. La desregulación de la melatonina puede ser el mediador de los efectos del trabajo por
turnos sobre el riesgo de EM.

MICROBIOTA
La observación de que los ratones libres de gérmenes son resistentes al desarrollo de
neuroinflamación86despertó el interés en estudiar la asociación entre

606 JUNIO 2019

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La microbiota humana y la EM. Como 1014Los microbios viven sobre o dentro del cuerpo
humano.87Los rápidos avances en la tecnología de secuenciación de ácidos nucleicos han
permitido la identificación de estos microorganismos. La mayoría de los estudios se han
centrado en la población microbiana más abundante del cuerpo: la microbiota intestinal.
Estudios preliminares en poblaciones adultas y pediátricas han informado diferencias en la
composición de la microbiota intestinal entre pacientes con EM y controles sanos.88,89
No está claro si los cambios en la microbiota intestinal tuvieron un papel causal en el
desarrollo de la EM o si tener EM provoca cambios en la microbiota intestinal. No obstante,
existe una sólida justificación científica para realizar estudios más definitivos. Se han
propuesto varios mecanismos para esta asociación, incluido el efecto de la microbiota
intestinal sobre el sistema inmunológico, la producción de compuestos y metabolitos
neuromoduladores e inmunomoduladores por parte de estos organismos y la alteración de la
permeabilidad intestinal. Se espera que varios estudios en curso sobre la microbiota humana,
incluida la microbiota respiratoria y otras microbiotas específicas de sitios, arrojen luz sobre el
papel de estos microorganismos en la patogénesis de la EM en los próximos años.

CONCLUSIÓN
La EM es una enfermedad con una etiopatogenia compleja. A pesar de los enormes avances
en el descubrimiento de factores de riesgo genéticos y ambientales de la enfermedad, los
mecanismos por los cuales estos factores cambian el riesgo de EM siguen siendo en gran
medida desconocidos. Comprender estos mecanismos puede conducir al descubrimiento de
vías patogénicas y objetivos de tratamiento nuevos y más específicos. Se cree que muchas de
las variantes genéticas y factores ambientales incriminados afectan el sistema inmunológico,
lo que destaca la importancia de la respuesta inmune periférica en el inicio de la
neuroinflamación. Las formidables tareas que afrontan los epidemiólogos de la EM son
estudiar cómo interactúan los factores genéticos y ambientales conocidos para cambiar el
riesgo de EM, estudiar cómo la microbiota intestinal y la epigenética humana afectan el riesgo
de la enfermedad y determinar cómo traducir estos datos en estrategias preventivas,
particularmente para aquellos con alto riesgo de desarrollar EM.

REFERENCIAS

1 Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH.
Diagnóstico de la esclerosis múltiple: avances y
desafíos. Lanceta 2017;389(10079):1336–1346.
doi:10.1016/S0140-6736(16)30959-X.
2 Wootla B, Eriguchi M, Rodriguez M. ¿Es la esclerosis múltiple
una enfermedad autoinmune? Enfermedades autoinmunes
2012:969657. doi:10.1155/2012/969657.
3 Rodríguez M. ¿Hemos identificado finalmente una
enfermedad desmielinizante autoinmune? Ann Neurol
2009;66(5):572–573. doi:10.1002/ana.21838.
4 Wang Z, Sadovnick AD, Traboulsee AL, et al.
Receptor nuclear NR1H3 en la esclerosis
múltiple familiar. Neurona 2016;92(2):555.
doi:10.1016/j.neuron.2016.09.028.
5 Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis
Múltiple. NR1H3 p.Arg415Gln no se asocia con riesgo de
esclerosis múltiple. Neurona 2016;92(4): 333–335.
doi:10.1016/j.neuron.2016.11.010.
6 Cortese M, Riise T, Bjørnevik K, et al. Actividad preclínica
de la enfermedad en esclerosis múltiple: un estudio
prospectivo del rendimiento cognitivo antes del primer
síntoma. Ann Neurol 2016;80(4):616–624. doi:10.1002/
ana.24769.
7 Van der Mei I, Lucas RM, Taylor B, et al. Fracciones
poblacionales atribuibles y efectos conjuntos de factores
de riesgo clave para la esclerosis múltiple. Mult Scler
2016; 22(4):461–469. doi:10.1177/1352458515594040.
8 Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, et al. Concordancia
de gemelos y tasas de recurrencia entre hermanos
en la esclerosis múltiple. Proc Natl Acad Sci EE.UU.
2003;100(22):12877–12882. doi:10.1073/pnas.
1932604100.
9 Bueno en DS. La cascada causal de la esclerosis
múltiple: un modelo para la patogénesis de la EM.
PLoS One 2009;4(2):e4565. doi:10.1371/diario.
teléfono.0004565.

CONTINUUMJOURNAL.COM 607

Copyright © Academia Estadounidense de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM
10 Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Patológico
Mecanismos en la esclerosis múltiple progresiva.
Lancet Neurol 2015;14(2):183–193. doi:10.1016/
S1474-4422(14)70256-X.
11 Dobson R, Giovannoni G. Enfermedad autoinmune en
personas con esclerosis múltiple y sus familiares: una
revisión sistemática y un metanálisis. J Neurol 2013;
260(5):1272–1285. doi:10.1007/s00415-012-6790-1.
12 Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Múltiple
esclerosis: la placa y su patogénesis. N Engl J
Med 2006;354(9):942–955. doi:10.1056/
NEJMra052130.
13 Sormani MP, Bruzzi P. Lesiones por resonancia magnética como sustituto
para las recaídas en la esclerosis múltiple: un metanálisis
de ensayos aleatorios. Lancet Neurol 2013;12(7): 669–
676. doi:10.1016/S1474-4422(13)70103-0.
14 Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al.
Desmielinización cortical inflamatoria en la esclerosis
múltiple temprana. N Engl J Med 2011;365(23): 2188–
2197. doi:10.1056/NEJMoa1100648.
15 Huseby ES, Liggitt D, Brabb T, et al. un patógeno
papel de las células T CD8(+) específicas de mielina en un
modelo para la esclerosis múltiple. J Exp Med 2001;194(5):
669–676. doi:10.1084/jem.194.5.669.
16 Pettinelli CB, McFarlin DE. Transferencia adoptiva de
Encefalomielitis alérgica experimental en ratones SJL/J
después de la activación in vitro de células de ganglios
linfáticos por la proteína básica de mielina: requerimiento de
linfocitos Lyt 1+ 2-T. J Immunol 1981;127(4):1420–1423.
17 Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. células B
agotamiento con rituximab en la esclerosis múltiple
remitente-recurrente. N Engl J Med 2008;358(7): 676–
688. doi:10.1056/NEJMoa0706383.
18 Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. ocrelizumab
versus interferón beta-1a en la esclerosis múltiple
recurrente. N Engl J Med 2017;376(3):221–234.
doi:10.1056/NEJMoa1601277.
19 Células Wekerle H. B en la esclerosis múltiple.
Autoinmunidad 2017;50(1):57–60. doi:10.1080/
08916934.2017.1281914.
20 KrumbholzM, Derfuss T, Hohlfeld R, Meinl E. Células B
y anticuerpos en la patogénesis y terapia de la
esclerosis múltiple. Nat Rev Neurol 2012;8(11):613–623.
doi:10.1038/nrneurol.2012.203.
21 Greenfield AL, Hauser SL. Terapia de células B para
Esclerosis múltiple: entrando en una era. Ann Neurol
2018;83(1):13–26. doi:10.1002/ana.25119.
22 Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, et al. Agudo
Lesión axonal en la esclerosis múltiple. Correlación
con desmielinización e inflamación. Cerebro 2000;
123 (parte 6): 1174–1183. doi:10.1093/cerebro/
123.6.1174.
23 Lassmann H. Lesión axonal en la esclerosis múltiple.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(6):
695–697. doi:10.1136/jnnp.74.6.695.
24 Neumann H, Medana IM, Bauer J, Lassmann H.
Linfocitos T citotóxicos en enfermedades autoinmunes
y degenerativas del SNC. Tendencias Neurosci
2002;25(6):313–319. doi:10.1016/
S0166-2236(02)02154-9.
608
Copyright © Academia Estadounidense de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
25 Pitt D, Werner P, Raine CS. Glutamato
Excitotoxicidad en un modelo de esclerosis múltiple.
Nat Med 2000;6(1):67–70. doi:10.1038/71555.
26 Hu S, Peterson PK, Chao CC. Mediado por citoquinas
apoptosis neuronal. Neurochem Int 1997;30(4–5):
427–431. doi:10.1016/S0166-2236(02)02154-9.
27 Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. El papel de
Estrés oxidativo en la patogénesis de la esclerosis
múltiple: la necesidad de una terapia antioxidante
eficaz. J Neurol 2004;251(3):261–268.
doi:10.1007/s00415-004-0348-9.
28 Lassmann H. Lesión tisular similar a la hipoxia como
componente de las lesiones de esclerosis múltiple. J
Neurol Sci 2003;206(2):187–191. doi:10.1016/
S0022-510X(02)00421-5.
29 Magliozzi R, Howell O, Vora A, et al. meníngeo
Los folículos de células B en la esclerosis múltiple secundaria
progresiva se asocian con la aparición temprana de la
enfermedad y patología cortical grave. Cerebro 2007; 130
(parte 4): 1089–1104. doi:10.1093/cerebro/awm038.
30 AbsintaM, Vuolo L, Rao A, et al. A base de gadolinio
Caracterización por resonancia magnética de la
inflamación leptomeníngea en la esclerosis múltiple.
Neurología 2015;85(1):18–28. doi:10.1212/WNL.
0000000000001587.
31 Ebers GC, Sadovnick AD, Risch Nueva Jersey. una genética
base para la agregación familiar en la esclerosis múltiple.
Grupo de estudio colaborativo canadiense. Naturaleza
1995;377(6545):150–151. doi:10.1038/377150a0.
32 pequeños cm. Avances recientes y desafíos futuros
en la genética de la esclerosis múltiple. Frente Neurol
2014;5:130. doi:10.3389/fneur.2014.00130.
33 Moutsianas L, Jostins L, Beecham AH, et al.
Las interacciones HLA de clase II modulan el riesgo genético
de esclerosis múltiple. Nat Genet 2015;47(10):1107–1113.
doi:10.1038/ng.3395.
34 Patsopoulos N, Baranzini SE, Santaniello A, et al.
El mapa genómico de la esclerosis múltiple: papel de las
células inmunes periféricas y la microglía residente en la
susceptibilidad. bioRxiv 2017;2017. doi:10.1101/143933.
35 Baranzini SE, Oksenberg JR. la genética de
Esclerosis múltiple: de 0 a 200 en 50 años.
Tendencias Genet 2017;33(12):960–970.
doi:10.1016/ j.tig.2017.09.004.
36 Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L. Interacciones
entre factores de riesgo genéticos, de estilo de vida y
ambientales para la esclerosis múltiple. Nat Rev Neurol
2017;13(1):25–36. doi:10.1038/nrneurol.2016.187.
37 Sundqvist E, Sundström P, Lindén M, et al.
Virus de Epstein-Barr y esclerosis múltiple:
interacción con HLA. Genes Immun 2012;13(1):
14–20. doi:10.1038/gene.2011.42.
38 Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, et al. Epstein-Barr
virus en la esclerosis múltiple pediátrica. JAMA 2004;
291(15):1875–1879. doi:10.1001/jama.291.15.1875.
39 Munger KL, Levin LI, O'Reilly EJ, et al.
Anticuerpos anti-virus Epstein-Barr como marcadores
serológicos de esclerosis múltiple: un estudio
prospectivo entre personal militar de los Estados
Unidos. Mult Scler 2011;17(10):1185–1193. doi:10.1177/
1352458511408991.
JUNIO 2019
40 Levin LI, Munger KL, O'Reilly EJ, et al. Primario 55 Bäärnhielm M, Hedström AK, Kockum I, et al.
infección por el virus de Epstein-Barr y riesgo de La luz solar se asocia con una disminución del riesgo de
esclerosis múltiple. Ann Neurol 2010;67(6): 824– esclerosis múltiple: no hay interacción con el antígeno
830. doi:10.1002/ana.21978. leucocitario humano DRB1*15. Eur J Neurol 2012;19(7):955–
962. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03650.x.
41 Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, et al. Un
Metanálisis actualizado del riesgo de esclerosis múltiple 56 Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, et al. Sol
después de la mononucleosis infecciosa. PLoS One la exposición y la vitamina D son factores de riesgo
2010;5(9). doi:10.1371/journal.pone.0012496. independientes para la desmielinización del SNC. Neurología
2011;76(6): 540–548. doi:10.1212/WNL.0b013e31820af93d.
42 Ascherio A, Munger KL. EBV y autoinmunidad.
Curr Top Microbiol Immunol 2015; 390 (parte 1): 57 Breuer J, Schwab N, Schneider-Hohendorf T,
365–385. doi:10.1007/978-3-319-22822-8_15. et al. La luz ultravioleta B atenúa la respuesta
inmune sistémica en la autoinmunidad del sistema
43 Groenlandia S. Una introducción al instrumental.
nervioso central. Ann Neurol 2014;75(5):739–758.
Variables para epidemiólogos. Int J Epidemiol
doi:10.1002/ana.24165.
2000;29(6):722–729. doi:10.1093/ije/29.4.722.
58 Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Pescado graso
44 Smith GD, Ebrahim S. Aleatorización mendeliana:
La ingesta se asocia con una menor aparición de
variantes genéticas como instrumentos para fortalecer la
esclerosis múltiple. Mult Scler 2014;20(6): 726–732.
inferencia causal en estudios observacionales. En:
doi:10.1177/1352458513509508.
Encuestas biosociales. Washington DC: National
Academies Press (EE. UU.), 2008. 59 Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Suero
Niveles de 25-hidroxivitamina D y riesgo de
45 Rothman KJ, Groenlandia S, Walker AM. Conceptos de
esclerosis múltiple. JAMA 2006;296(23):2832–2838.
interacción. Am J Epidemiol 1980;112(4):467–470.
doi:10.1001/jama.296.23.2832.
46 Zhou Y, Zhu G, Charlesworth JC, et al. Genético
60 Munger KL, Åivo J, Hongell K, et al. Vitamina D
los loci para el antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr
Estado durante el embarazo y riesgo de esclerosis
están asociados con el riesgo de esclerosis múltiple. Mult
múltiple en la descendencia de mujeres de la cohorte
Scler 2016;22(13):1655–1664. doi:10.1177/
de maternidad finlandesa. JAMA Neurol 2016;73(5):
1352458515626598.
515–519. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4800.
47 Nielsen TR, Rostgaard K, Askling J, et al. Efectos de
61 Ueda P, Rafatnia F, Bäärnhielm M, et al. neonatal
mononucleosis infecciosa y HLA-DRB1*15 en
Estado de vitamina D y riesgo de esclerosis múltiple. Ann
esclerosis múltiple. Mult Scler 2009;15(4):431–436.
Neurol 76(3):338–346. doi:10.1002/ana.24210.
doi:10.1177/1352458508100037.
62 Mokry LE, Ross S, Ahmad OS, et al. Vitamina D
48 Hedström AK, Bomfim IL, Hillert J, et al. Obesidad
y riesgo de esclerosis múltiple: un estudio de
interactúa con la mononucleosis infecciosa en riesgo de
aleatorización mendeliana. PLoS Med 2015;12(8):
esclerosis múltiple. Eur J Neurol 2015;22(3): 578–e38.
e1001866. doi:10.1371/journal.pmed.1001866.
doi:10.1111/ene.12620.
63 Rhead B, Bäärnhielm M, Gianfrancesco M, et al.
49 Taleb S, Nourbakhsh B, Graves J, et al. Ambiental
La aleatorización mendeliana muestra un efecto causal de los
Factores de riesgo asociados con la EM pediátrica: revisión del
niveles bajos de vitamina D sobre el riesgo de esclerosis
papel de las infecciones virales remotas y la vitamina D.
múltiple. Neurol Genet 2016;2(5):e97. doi:10.1212/NXG.
(S10.003). Neurología 2017;88(16 supl.):S10.003.
0000000000000097.
50 Waubant E, Mowry EM, Krupp L, et al. Común
64 Hedström AK, Bomfim IL, Barcellos L, et al.
virus asociados con un menor riesgo de esclerosis
Interacción entre la obesidad adolescente y los genes de
múltiple pediátrica. Neurología 2011;76(23):1989–1995.
riesgo HLA en la etiología de la esclerosis múltiple.
doi:10.1212/WNL.0b013e31821e552a.
Neurología 2014;82(10):865–872. doi:10.1212/
51 Sundqvist E, Bergström T, Daialhosein H, et al. WNL.0000000000000203.
La seropositividad al citomegalovirus se asocia
65 Munger KL, Bentzen J, Laursen B, et al. Infancia
negativamente con la esclerosis múltiple. Mult Scler
Índice de masa corporal y riesgo de esclerosis múltiple: un
2014;20(2):165–173. doi:10.1177/1352458513494489.
estudio de cohorte a largo plazo. Mult Scler 2013;19(10):
52 Langer-Gould A, Wu J, Lucas R, et al. Epstein-Barr 1323–1329. doi:10.1177/1352458513483889.
Susceptibilidad a virus, citomegalovirus y
66 Munger KL, Chitnis T, Ascherio A. Tamaño del cuerpo
esclerosis múltiple: un estudio multiétnico.
y riesgo de EM en dos cohortes de mujeres
Neurología 2017;89(13):1330–1337. doi:10.1212/
estadounidenses. Neurología 2009;73(19):1543–1550.
WNL. 0000000000004412.
doi:10.1212/ WNL.0b013e3181c0d6e0.
53 Simpson S Jr, Blizzard L, Otahal P, et al. La latitud es
67 Mokry LE, Ross S, Timpson NJ, et al. Obesidad y
asociado significativamente con la prevalencia de la
esclerosis múltiple: un estudio de aleatorización
esclerosis múltiple: un metanálisis. J Neurol Neurosurg
mendeliana. PLoS Med 2016;13(6):e1002053. doi:10.1371/
Psychiatry 2011;82(10):1132–1141. doi:10.1136/
journal.pmed.1002053.
jnnp.2011.240432.
68 Gianfrancesco MA, Glymour MM, Walter S, et al.
54 Langer-Gould A, Lucas R, Xiang AH, et al. EM
Efecto causal de variantes genéticas asociadas con el índice de
Estudio sobre la luz del sol: la exposición al sol, pero no a la
masa corporal sobre la susceptibilidad a la esclerosis múltiple.
vitamina D, se asocia con el riesgo de esclerosis múltiple en
Am J Epidemiol 2017;185(3):162–171. doi:10.1093/aje/kww120.
negros e hispanos. Nutrientes 2018;10(3):E268. doi:10.3390/
nu10030268.

CONTINUUMJOURNAL.COM 609

Copyright © Academia Estadounidense de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
FACTORES DE RIESGO Y PATOGENIA DE LA EM
69 Langer-Gould A, Brara SM, Beaber BE, Koebnick C.
Obesidad infantil y riesgo de esclerosis múltiple
pediátrica y síndrome clínicamente aislado.
Neurología 2013;80(6):548–552. doi:10.1212/
WNL.0b013e31828154f3.
70 Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, et al.
Tabaquismo y esclerosis múltiple: un metanálisis
actualizado. PLoS One 2011;6(1):e16149.
doi:10.1371/journal.pone.0016149.
71 Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T,
Alfredsson L. Fumar tabaco, pero no el consumo de rapé
sueco, aumenta el riesgo de esclerosis múltiple.
Neurología 2009;73(9):696–701. doi:10.1212/
WNL.0b013e3181b59c40.
72 Salzer J, Hallmans G, Nyström M, et al. De fumar
como factor de riesgo para la esclerosis múltiple. Mult
Scler 2013;19(8):1022–1027. doi:10.1177/
1352458512470862.
73 Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L.
La nicotina podría tener un efecto protector en la
etiología de la esclerosis múltiple. Mult Scler 2013;
19(8):1009–1013. doi:10.1177/1352458512471879.
74 Hedström AK, Sundqvist E, Bäärnhielm M, et al.
El tabaquismo y dos genes de antígenos leucocitarios
humanos interactúan para aumentar el riesgo de esclerosis
múltiple. Cerebro 2011; 134 (parte 3): 653–664. doi:10.1093/
cerebro/awq371.
75 Briggs FB, Acuña B, Shen L, et al. Fumar y riesgo
de esclerosis múltiple: evidencia de modificación
por variantes NAT1. Epidemiología 2014;25(4):
605–614. doi:10.1097/EDE.0000000000000089.
76 Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, et al. Sodio
El cloruro impulsa enfermedades autoinmunes mediante la
inducción de células TH17 patógenas. Naturaleza 2013;
496(7446):518–522. doi:10.1038/naturaleza11868.
77 Farez MF, Fiol MP, Gaitán MI, et al. Ingesta de sodio
se asocia con una mayor actividad de la enfermedad en
la esclerosis múltiple. J Neurol Neurosurg Psychiatr
2015;86(1):26–31. doi:10.1136/jnnp-2014-307928.
78 Fitzgerald KC, Munger KL, Hartung HP y otros.
Ingesta de sodio y actividad y progresión de la esclerosis
múltiple en BENEFICIO. Ann Neurol 2017;82(1): 20–29.
doi:10.1002/ana.24965.
610
Copyright © Academia Estadounidense de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
79 Nourbakhsh B, Graves J, Casper TC, et al. Dietético
Ingesta de sal y tiempo hasta la recaída en la esclerosis
múltiple pediátrica. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2016;87(12):1350–1353. doi:10.1136/jnnp-2016-313410.
80McDonald J, Graves J, Waldman A, et al. A
Estudio de casos y controles sobre la ingesta dietética de sal en
la esclerosis múltiple de inicio pediátrico. Trastorno de la
relación multiesclerótica 2016;6:87–92. doi:10.1016/j.
msard.2016.02.011.
81 Hedström AK, Mowry EM, Gianfrancesco MA,
et al. El alto consumo de café se asocia con un
menor riesgo de esclerosis múltiple; resultados de
dos estudios independientes. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2016;87(5):454–460. doi:10.1136/
jnnp-2015-312176.
82 Hedström AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L.
El alcohol como factor modificable del estilo de vida que afecta
el riesgo de esclerosis múltiple. JAMA Neurol 2014;71(3): 300–
305. doi:10.1001/jamaneurol.2013.5858.
83 Massa J, O'Reilly EJ, Munger KL, Ascherio A.
La ingesta de cafeína y alcohol no tiene asociación con el
riesgo de esclerosis múltiple. Mult Scler 2013; 19(1):53–
58. doi:10.1177/1352458512448108.
84 Hedström AK, Åkerstedt T, Hillert J, et al. Cambio
Trabajar a una edad temprana se asocia con un mayor
riesgo de esclerosis múltiple. Ann Neurol 2011;70(5):
733–741. doi:10.1002/ana.22597.
85 Hedström AK, Åkerstedt T, Olsson T, Alfredsson
L. El trabajo por turnos influye en el riesgo de esclerosis
múltiple. Mult Scler 2015;21(9):1195–1199. doi:10.1177/
1352458514563592.
86 Berer K, Mues M, Koutrolos M, et al. Comensal
La microbiota y el autoantígeno de mielina cooperan para
desencadenar la desmielinización autoinmune. Naturaleza
2011;479(7374):538–541. doi:10.1038/naturaleza10554.
87 Thursby E, Juge N. Introducción al intestino humano
microbiota. Biochem J 2017;474(11):1823–1836.
doi:10.1042/BCJ20160510.
88 Chen J, Chia N, Kalari KR, et al. Esclerosis múltiple
Los pacientes tienen una microbiota intestinal distinta en comparación
con los controles sanos. Representante de ciencia ficción 2016;6: 28484.
doi:10.1038/srep28484.
89 Tremlett H, Fadrosh DW, Faruqi AA, et al. Intestino
microbiota en la esclerosis múltiple pediátrica temprana: un
estudio de casos y controles. Eur J Neurol 2016;23(8): 1308–
1321. doi:10.1111/ene.13026.
JUNIO 2019